JPH0940645A - インドール−2−カルボン酸誘導体 - Google Patents
インドール−2−カルボン酸誘導体Info
- Publication number
- JPH0940645A JPH0940645A JP7212422A JP21242295A JPH0940645A JP H0940645 A JPH0940645 A JP H0940645A JP 7212422 A JP7212422 A JP 7212422A JP 21242295 A JP21242295 A JP 21242295A JP H0940645 A JPH0940645 A JP H0940645A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- vivo
- residue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 脳移行性に優れる、副作用の少ないNMDA
(N−メチル−D−アスパラギン酸)受容体−グリシン
結合部位拮抗剤を提供する。 【解決手段】 例えば、式 【化1】
(N−メチル−D−アスパラギン酸)受容体−グリシン
結合部位拮抗剤を提供する。 【解決手段】 例えば、式 【化1】
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明はNMDA(N−メチ
ル−D−アルパラギン酸)受容体のグリシン結合部位の
選択的拮抗剤である新規なインドール−2−カルボン酸
誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は全
身投与下でNMDA受容体の励起に対してインビボで拮
抗作用を示し、そのため例えば脳卒中、低血糖症、心臓
停止、周産期仮死等の際の虚血あるいは低酸素状態によ
り引き起こされる中枢神経系の損傷を最小にするのに特
に有用である(J.マッキュロッホ、Br.J.Cli
n.Pharmacol.,34,106(199
2))。またNMDA受容体のグリシン結合部位の選択
的拮抗剤は癲癇、ハンチントン舞踏病、パーキンソン氏
病、アルツハイマー病等を含む多くの神経細胞変性障害
の治療剤としても有用である(G.ジョンソン、Ann
u.Rep.Med.Chem.,24,41(198
9)およびG.ジョンソンおよびC.F.ビッグ、同,
26,11(1991))。最近では、これらNMDA
−グリシン拮抗作用に基づく鎮痛作用、抗鬱作用、抗不
安作用および抗精神分裂作用も報告されている(例え
ば、A.H.ディッケンソンおよびE.アイダー、Ne
urosciene Lett.,121,263(1
991)、R.チュルラスおよびP.スコルニック、E
ur.J.Pharmacol.,185,1(199
0)、J.H.ケーンら、Eur.J.Pharmac
ol.,193,283(1991)、P.H.ハトソ
ンら、Br.J.Pharmacol.,103,20
37(1991))。
ル−D−アルパラギン酸)受容体のグリシン結合部位の
選択的拮抗剤である新規なインドール−2−カルボン酸
誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は全
身投与下でNMDA受容体の励起に対してインビボで拮
抗作用を示し、そのため例えば脳卒中、低血糖症、心臓
停止、周産期仮死等の際の虚血あるいは低酸素状態によ
り引き起こされる中枢神経系の損傷を最小にするのに特
に有用である(J.マッキュロッホ、Br.J.Cli
n.Pharmacol.,34,106(199
2))。またNMDA受容体のグリシン結合部位の選択
的拮抗剤は癲癇、ハンチントン舞踏病、パーキンソン氏
病、アルツハイマー病等を含む多くの神経細胞変性障害
の治療剤としても有用である(G.ジョンソン、Ann
u.Rep.Med.Chem.,24,41(198
9)およびG.ジョンソンおよびC.F.ビッグ、同,
26,11(1991))。最近では、これらNMDA
−グリシン拮抗作用に基づく鎮痛作用、抗鬱作用、抗不
安作用および抗精神分裂作用も報告されている(例え
ば、A.H.ディッケンソンおよびE.アイダー、Ne
urosciene Lett.,121,263(1
991)、R.チュルラスおよびP.スコルニック、E
ur.J.Pharmacol.,185,1(199
0)、J.H.ケーンら、Eur.J.Pharmac
ol.,193,283(1991)、P.H.ハトソ
ンら、Br.J.Pharmacol.,103,20
37(1991))。
【0002】
【従来の技術】ある種のインドール−2−カルボン酸誘
導体はグルタミン酸受容体とくにNMDA受容体サブタ
イプの拮抗剤として作用することが知られている(J.
Med.Chem.,33,2944(1990)参
照)。またGB2266091A号、WO94/204
65号、WO94/27964号とWO95/1051
7号などの公報にもインドール−2−カルボン酸誘導体
がNMDA受容体のグルタミン酸レセプター拮抗作用を
有することが記載されている。
導体はグルタミン酸受容体とくにNMDA受容体サブタ
イプの拮抗剤として作用することが知られている(J.
Med.Chem.,33,2944(1990)参
照)。またGB2266091A号、WO94/204
65号、WO94/27964号とWO95/1051
7号などの公報にもインドール−2−カルボン酸誘導体
がNMDA受容体のグルタミン酸レセプター拮抗作用を
有することが記載されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は副作用
の少ない、イン・ビボ(in vivo)活性の高い、
優れたNMDA受容体のグリシン結合部位の選択的拮抗
剤を提供することにある。
の少ない、イン・ビボ(in vivo)活性の高い、
優れたNMDA受容体のグリシン結合部位の選択的拮抗
剤を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは下記一般式
(1)で示される新規なインドール−2−カルボン酸誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩が目的とする薬理
諸作用を有することを見出し、本発明を完成した。即
ち、本発明は一般式(1)
(1)で示される新規なインドール−2−カルボン酸誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩が目的とする薬理
諸作用を有することを見出し、本発明を完成した。即
ち、本発明は一般式(1)
【化2】 (式中、X1 およびX2 は独立して水素原子、アルキル
基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基ま
たはニトロ基を表す。R1 は水素原子、またはカルボキ
シル基の保護基を表す。R2 は水素原子またはアルキル
基を表す。Aは酸性残基または生体内で酸性残基に変換
され得る基を表す。Eは塩基性残基または生体内で塩基
性残基に変換され得る基を表す。Jはジメチレン基また
はビニレン基を表す。Yは単結合、アルキレン基、アル
ケニレン基、置換されたアルキレン基または式:Y1 −
Q−Y2 (Y1 は単結合またはアルキレン基を、Y2 は
アルキレン基を、Qは酸素原子またはイオウ原子を表
す)を表す。Zは単結合またはアルキレン基を表す)で
表されるインドール−2−カルボン酸誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩に関する。本発明化合物は、Aで
表される基とEで表される基が同時に分子内に存在する
ことで、それらが単独で存在する場合と比べ、より高い
イン・ビボ活性を実現させることができる。
基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基ま
たはニトロ基を表す。R1 は水素原子、またはカルボキ
シル基の保護基を表す。R2 は水素原子またはアルキル
基を表す。Aは酸性残基または生体内で酸性残基に変換
され得る基を表す。Eは塩基性残基または生体内で塩基
性残基に変換され得る基を表す。Jはジメチレン基また
はビニレン基を表す。Yは単結合、アルキレン基、アル
ケニレン基、置換されたアルキレン基または式:Y1 −
Q−Y2 (Y1 は単結合またはアルキレン基を、Y2 は
アルキレン基を、Qは酸素原子またはイオウ原子を表
す)を表す。Zは単結合またはアルキレン基を表す)で
表されるインドール−2−カルボン酸誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩に関する。本発明化合物は、Aで
表される基とEで表される基が同時に分子内に存在する
ことで、それらが単独で存在する場合と比べ、より高い
イン・ビボ活性を実現させることができる。
【0005】本発明における置換基を以下に説明する。
アルキル基としては低級アルキル基が挙げられ、具体的
には例えばメチル、エチル、プロピル、2−プロピル、
ブチル、2−ブチル、3−メチルプロピル、1,1−ジ
メチルエチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖または分枝
した炭素原子数6個以下のアルキル基が挙げられる。ハ
ロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
が挙げられる。シクロアルキル基としては低級シクロア
ルキル基が挙げられ、具体的には例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル等の炭素原子数3〜7個のシクロアルキ
ル基が挙げられる。シクロアルキルアルキル基としては
低級シクロアルキルアルキル基が挙げられ、具体的には
例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、
シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロピル等の炭
素原子数13個以下のシクロアルキルアルキル基が挙げ
られる。カルボキシル基の保護基としては、生体内で容
易に加水分解して水素原子を供する基または所望化合物
の合成中の好ましくない副反応を予防するために用いら
れる保護基を意味する。生体内で容易に加水分解して水
素原子を供する基としてはアルキル基および置換された
アルキル基が挙げられ、このアルキル基としては前記の
アルキル基と同じものが挙げられる。置換されたアルキ
ル基の置換基としては、例えばメトキシ、エトキシ、t
ert−ブトキシなどの炭素数1〜6の直鎖または分岐
鎖アルコキシ基、アセトキシ、エチルカルボニルオキ
シ、ピバロイルオキシ等の炭素数1〜6の直鎖または分
岐鎖のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等の
炭素数11までのアロイルオキシ基が挙げられる。合成
中の好ましくない副反応を予防するために用いる保護基
としては、非置換または置換されたベンジル基が挙げら
れ、このときの置換基としては例えば前記のアルキル基
および置換されたアルキル基の他に、ベンジル、p−メ
トキシベンジルおよびp−ニトロベンジルが挙げられ
る。塩基性残基とは、生体内でプロトン化され得る基で
あり、例えば式−NH2 、−NHR3E、−NR3ER4E、
−NH−C(=NH)−NH2 、−NH−C(=NH)
−NHR3Eまたは−NH−C(=NH)−NR3ER
4E(R3E、R4Eは互いに独立して、アルキル基、シクロ
アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキルアルキ
ル基であるか、またはR3EおよびR4Eは互いに結合して
窒素原子と共に環状アミンを形成する)で表される基が
挙げられる。
アルキル基としては低級アルキル基が挙げられ、具体的
には例えばメチル、エチル、プロピル、2−プロピル、
ブチル、2−ブチル、3−メチルプロピル、1,1−ジ
メチルエチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖または分枝
した炭素原子数6個以下のアルキル基が挙げられる。ハ
ロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
が挙げられる。シクロアルキル基としては低級シクロア
ルキル基が挙げられ、具体的には例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル等の炭素原子数3〜7個のシクロアルキ
ル基が挙げられる。シクロアルキルアルキル基としては
低級シクロアルキルアルキル基が挙げられ、具体的には
例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、
シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロピル等の炭
素原子数13個以下のシクロアルキルアルキル基が挙げ
られる。カルボキシル基の保護基としては、生体内で容
易に加水分解して水素原子を供する基または所望化合物
の合成中の好ましくない副反応を予防するために用いら
れる保護基を意味する。生体内で容易に加水分解して水
素原子を供する基としてはアルキル基および置換された
アルキル基が挙げられ、このアルキル基としては前記の
アルキル基と同じものが挙げられる。置換されたアルキ
ル基の置換基としては、例えばメトキシ、エトキシ、t
ert−ブトキシなどの炭素数1〜6の直鎖または分岐
鎖アルコキシ基、アセトキシ、エチルカルボニルオキ
シ、ピバロイルオキシ等の炭素数1〜6の直鎖または分
岐鎖のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等の
炭素数11までのアロイルオキシ基が挙げられる。合成
中の好ましくない副反応を予防するために用いる保護基
としては、非置換または置換されたベンジル基が挙げら
れ、このときの置換基としては例えば前記のアルキル基
および置換されたアルキル基の他に、ベンジル、p−メ
トキシベンジルおよびp−ニトロベンジルが挙げられ
る。塩基性残基とは、生体内でプロトン化され得る基で
あり、例えば式−NH2 、−NHR3E、−NR3ER4E、
−NH−C(=NH)−NH2 、−NH−C(=NH)
−NHR3Eまたは−NH−C(=NH)−NR3ER
4E(R3E、R4Eは互いに独立して、アルキル基、シクロ
アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキルアルキ
ル基であるか、またはR3EおよびR4Eは互いに結合して
窒素原子と共に環状アミンを形成する)で表される基が
挙げられる。
【0006】アルケニル基としては、例えば炭素数3〜
6の直鎖または分岐鎖アルケニル基でそのオレフィン炭
素は窒素原子と直接には結合していないものが挙げら
れ、具体例としてはアリル、2−ブテニルおよび3−ブ
テニルが挙げられる。生体内で塩基性残基に変換され得
る基としては、例えば、式−NHL、−NLR3E、−N
H−C(=NL)−NH2 、−NH−C(=NL)−N
HR3Eまたは−NH−C(=NL)−NR3ER4E(R3E
およびR4Eは前記と同じ意味を表し、Lは生体内で加水
分解される基、例えばアルカノイル基またはアルコキシ
カルボニル基である)で表される基などが挙げられる。
アルカノイル基としては、例えば炭素数1〜6の直鎖ま
たは分岐鎖アルカノイル基が挙げられ、具体例としては
ホルミル、アセチル、プロパノイル、n−ブタノイルお
よびピバロイルが挙げられる。アルコキシカルボニル基
としては、例えば炭素数2〜6の直鎖または分岐鎖アル
コキシカルボニル基が挙げられ、具体例としてはメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、sec−ブトキシカ
ルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルが挙げら
れる。酸性残基とは生体内で容易に脱プロトン化しアニ
オンになり得る基であり、具体的にはカルボキシル基ま
たはテトラゾリル基が挙げられる。生体内で酸性残基に
変換され得る基としては、例えば、式−COOR3J、−
CONH2 、−CONHR3Jまたは−CONR3JR
4J(R3J、R4Jは互いに独立して、アルキル基、シクロ
アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキルアルキ
ル基であるか、またはR3JおよびR4Jは互いに結合して
窒素原子と共に環状アミンを形成する)で表される基な
どが挙げられる。R3EとR4E、またはR3JとR4Jが互い
に結合して形成する環状アミンとしては、例えばアゼチ
ジン、ピロリジン、ピペリジンなどの窒素原子を1〜2
個含む3〜7員環状アミンや、ピペラジン、N−メチル
ピペラジン、モルホリン等の窒素原子または酸素原子等
の少なくとも一つの他のヘテロ原子を含有した5〜7員
環状アミンが挙げられる。アルキレン基としては低級ア
ルキレン基が挙げられ、具体的には例えばメチレン、ジ
メチレン、トリメチレン、テトラメチレン、2−メチル
トリメチレン、3−メチルトリメチレン、1,1−ジメ
チルジメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等の
直鎖または分枝した炭素原子数6個以下のアルキレン基
が挙げられる。
6の直鎖または分岐鎖アルケニル基でそのオレフィン炭
素は窒素原子と直接には結合していないものが挙げら
れ、具体例としてはアリル、2−ブテニルおよび3−ブ
テニルが挙げられる。生体内で塩基性残基に変換され得
る基としては、例えば、式−NHL、−NLR3E、−N
H−C(=NL)−NH2 、−NH−C(=NL)−N
HR3Eまたは−NH−C(=NL)−NR3ER4E(R3E
およびR4Eは前記と同じ意味を表し、Lは生体内で加水
分解される基、例えばアルカノイル基またはアルコキシ
カルボニル基である)で表される基などが挙げられる。
アルカノイル基としては、例えば炭素数1〜6の直鎖ま
たは分岐鎖アルカノイル基が挙げられ、具体例としては
ホルミル、アセチル、プロパノイル、n−ブタノイルお
よびピバロイルが挙げられる。アルコキシカルボニル基
としては、例えば炭素数2〜6の直鎖または分岐鎖アル
コキシカルボニル基が挙げられ、具体例としてはメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、sec−ブトキシカ
ルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルが挙げら
れる。酸性残基とは生体内で容易に脱プロトン化しアニ
オンになり得る基であり、具体的にはカルボキシル基ま
たはテトラゾリル基が挙げられる。生体内で酸性残基に
変換され得る基としては、例えば、式−COOR3J、−
CONH2 、−CONHR3Jまたは−CONR3JR
4J(R3J、R4Jは互いに独立して、アルキル基、シクロ
アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキルアルキ
ル基であるか、またはR3JおよびR4Jは互いに結合して
窒素原子と共に環状アミンを形成する)で表される基な
どが挙げられる。R3EとR4E、またはR3JとR4Jが互い
に結合して形成する環状アミンとしては、例えばアゼチ
ジン、ピロリジン、ピペリジンなどの窒素原子を1〜2
個含む3〜7員環状アミンや、ピペラジン、N−メチル
ピペラジン、モルホリン等の窒素原子または酸素原子等
の少なくとも一つの他のヘテロ原子を含有した5〜7員
環状アミンが挙げられる。アルキレン基としては低級ア
ルキレン基が挙げられ、具体的には例えばメチレン、ジ
メチレン、トリメチレン、テトラメチレン、2−メチル
トリメチレン、3−メチルトリメチレン、1,1−ジメ
チルジメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等の
直鎖または分枝した炭素原子数6個以下のアルキレン基
が挙げられる。
【0007】アルケニレン基としては低級アルケニレン
基が挙げられ、具体的には例えばビニレン、1−プロペ
ニレン、2−プロペニレン、3−ブテニレン、2−エチ
ル−3−ブテニレン、4−ペンテニレン、3−メチル−
4−ペンテニレン等の直鎖または分枝した炭素原子数2
〜6個のアルケニレン基が挙げられる。置換されたアル
キレン基の置換基としては、例えば水酸基、式:−OR
3S、−OCOR3S、アミノ、−NHCOR3S、−NHC
O2 R3S、カルボキシル基および式:CO2 R3S(R3S
はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基または
シクロアルキルアルキル基を表す)で表される基が挙げ
られ、置換されたアルキレン基の具体例としては、式:
−CH(OH)−、−CH(OAc)−、−CH(CO
2 −tert−Bu)−および−CH2 −CH2 −CH
(CO2 Et)−で表される基が挙げられる。置換され
たアルキレン基の置換基はAで表される基と同一炭素原
子に結合しているのが望ましい。Y1 −Q−Y2 の具体
例としては式:−O−CH2 −、−S−CH2 −、−C
H2 −O−CH2 −、−CH2 −S−CH2 −および−
CH2 CH2 −O−CH(CH3 )−で表される基が挙
げられる。本発明化合物は塩を形成する場合がある。塩
としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マ
グネシウム、アルミニウム、アンモニア等の無機塩基と
の塩、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジ
ン、ピロリジン等の有機塩基との塩等が挙げられる。ま
た、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、
酢酸、しゅう酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、フマー
ル酸、マレイン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。
基が挙げられ、具体的には例えばビニレン、1−プロペ
ニレン、2−プロペニレン、3−ブテニレン、2−エチ
ル−3−ブテニレン、4−ペンテニレン、3−メチル−
4−ペンテニレン等の直鎖または分枝した炭素原子数2
〜6個のアルケニレン基が挙げられる。置換されたアル
キレン基の置換基としては、例えば水酸基、式:−OR
3S、−OCOR3S、アミノ、−NHCOR3S、−NHC
O2 R3S、カルボキシル基および式:CO2 R3S(R3S
はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基または
シクロアルキルアルキル基を表す)で表される基が挙げ
られ、置換されたアルキレン基の具体例としては、式:
−CH(OH)−、−CH(OAc)−、−CH(CO
2 −tert−Bu)−および−CH2 −CH2 −CH
(CO2 Et)−で表される基が挙げられる。置換され
たアルキレン基の置換基はAで表される基と同一炭素原
子に結合しているのが望ましい。Y1 −Q−Y2 の具体
例としては式:−O−CH2 −、−S−CH2 −、−C
H2 −O−CH2 −、−CH2 −S−CH2 −および−
CH2 CH2 −O−CH(CH3 )−で表される基が挙
げられる。本発明化合物は塩を形成する場合がある。塩
としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マ
グネシウム、アルミニウム、アンモニア等の無機塩基と
の塩、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジ
ン、ピロリジン等の有機塩基との塩等が挙げられる。ま
た、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、
酢酸、しゅう酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、フマー
ル酸、マレイン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。
【0008】本発明の化合物は例えば以下の方法で合成
することができる。 合成法1 一般式(1)で表される本発明化合物はWO92/16
205号に記載する方法により合成することができる一
般式(2)
することができる。 合成法1 一般式(1)で表される本発明化合物はWO92/16
205号に記載する方法により合成することができる一
般式(2)
【化3】 (式中、R1 、X1 およびX2 は前記と同じ意味を表
す。)または一般式(3)
す。)または一般式(3)
【化4】 (式中、R1 、X1 およびX2 は前記と同じ意味を表
す。)で表される化合物を特開平06−084415に
記載する方法により合成することができる一般式(4)
す。)で表される化合物を特開平06−084415に
記載する方法により合成することができる一般式(4)
【化5】 (式中、Y、ZおよびR2 は前記と同意義であり、E0
は式:−NHL1 または−NHC(=NL1 )NHL1
(L1 はアミノ基、グアニジノ基などの塩基性基の保護
基、好ましくはt−ブトキシカルボニルなどのアルコキ
シカルボニル基である)で示される基、A0 は保護され
たカルボキシル基、好ましくは式:−CO2 R6 (R6
はアルキル基である)で示される基である)と縮合し脱
保護を行うことで合成することができる。すなわち、E
が塩基性残基であり、AがCO2 Hである一般式(1)
の化合物は一般式(2)または一般式(3)の化合物と
一般式(4)の化合物を縮合し、ついで水酸化ナトリウ
ムや水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ水溶液を用い
て、室温下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン(THF)あるいはジメトキシエタンなどのプロト
ン性または非プロトン性溶媒中アルカリ加水分解し、必
要ならば1N〜12N塩酸、5〜48%臭化水素酸など
の強酸水溶液で酢酸やジオキサンなどのプロトン性また
は非プロトン性溶媒中、室温〜100℃で処理するなど
の酸加水分解することにより合成できる。
は式:−NHL1 または−NHC(=NL1 )NHL1
(L1 はアミノ基、グアニジノ基などの塩基性基の保護
基、好ましくはt−ブトキシカルボニルなどのアルコキ
シカルボニル基である)で示される基、A0 は保護され
たカルボキシル基、好ましくは式:−CO2 R6 (R6
はアルキル基である)で示される基である)と縮合し脱
保護を行うことで合成することができる。すなわち、E
が塩基性残基であり、AがCO2 Hである一般式(1)
の化合物は一般式(2)または一般式(3)の化合物と
一般式(4)の化合物を縮合し、ついで水酸化ナトリウ
ムや水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ水溶液を用い
て、室温下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン(THF)あるいはジメトキシエタンなどのプロト
ン性または非プロトン性溶媒中アルカリ加水分解し、必
要ならば1N〜12N塩酸、5〜48%臭化水素酸など
の強酸水溶液で酢酸やジオキサンなどのプロトン性また
は非プロトン性溶媒中、室温〜100℃で処理するなど
の酸加水分解することにより合成できる。
【0009】ここでの縮合反応は、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、THFまたはジメチル
ホルムアミド等の有機溶媒中で行うことができる。反応
温度としては−10℃から60℃の範囲が挙げられる。
脱水縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミドなどが挙げられ、反応助剤とともに
用いられる。反応助剤としては例えばN−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール、N,N−ジメチル−4−アミノピリ
ジン等が挙げられる。また、脱水縮合剤として例えば
N,N−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホ
スフィン酸クロリドを例えばトリエチルアミンの様な有
機塩基と組み合わせて用いることもできる。脱水縮合反
応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用
いることができる。保護、脱保護の技術は一般的方法
(例えばT.W.Greene and P.G.M.
Wuts, ”Protecting Groups
inOrganic Synthesis”, 199
0に詳しく記されている)を利用することができる。
ン、クロロホルム、酢酸エチル、THFまたはジメチル
ホルムアミド等の有機溶媒中で行うことができる。反応
温度としては−10℃から60℃の範囲が挙げられる。
脱水縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミドなどが挙げられ、反応助剤とともに
用いられる。反応助剤としては例えばN−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール、N,N−ジメチル−4−アミノピリ
ジン等が挙げられる。また、脱水縮合剤として例えば
N,N−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホ
スフィン酸クロリドを例えばトリエチルアミンの様な有
機塩基と組み合わせて用いることもできる。脱水縮合反
応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用
いることができる。保護、脱保護の技術は一般的方法
(例えばT.W.Greene and P.G.M.
Wuts, ”Protecting Groups
inOrganic Synthesis”, 199
0に詳しく記されている)を利用することができる。
【0010】Eが塩基性残基でありAがCO2 Hである
一般式(1)の化合物は、ジ炭酸ジ−t−ブチルなどの
ジ炭酸ジアルキルでジクロロメタンなどの不活性溶媒中
室温下処理して再保護して、EがE0 でありAがCO2
Hである一般式(1)の化合物に変換できる。EがE0
でありAがCO2 Hである一般式(1)の化合物を、N
H3 、NH2R3J、HNR3JR4J、HN(OH)R3J、
HN(OR5J)R3J、H2 NOHあるいはHOR3Jと縮
合して、各々AがCONH2 、CONHR3J、CONR
3JR4J、CON(OH)R3J、CON(OR5J)R3J、
CON(OH)HあるいはCO2 R3Jである一般式
(1)の化合物を得る(R3J、R4JおよびR5Jは互いに
独立してアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル
基、シクロアルキルアルキルを表すか、またはR3Jおよ
びR4Jは窒素原子と共に結合して環状アミンを形成す
る)。縮合反応は、例えば1−エチル−3−(3’−ジ
メチルアミノプロピル)カルボキシイミド−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、イソ酪酸無水物−トリエチルアミ
ン、またはN,N−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリ
ジニル)ホスフィン酸クロリド−トリエチルアミンなど
の縮合剤の存在下DMF、THF、ジクロロメタンなど
の不活性溶媒中0℃〜室温で実施できる。同様にEがE
0 で、AがCO2 Hである一般式(1)の化合物を、3
−アミノプロピオニトリルと縮合し、ついで室温下トリ
フェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよび
シアン化トリメチルシリルで処理して、アルカリ加水分
解してAがテトラゾリル基でEがE0 である一般式
(1)の化合物を得る。EがE0 である一般式(1)の
化合物を、緩和な酸加水分解により選択的に脱保護し、
Eが−NH2 あるいは−NHC(=NH)NH2 である
一般式(1)の化合物を得る。加水分解は、例えば0.
1〜4N塩化水素で1,4−ジオキサンや酢酸エチルな
どの不活性溶媒中室温で処理して実施できる。
一般式(1)の化合物は、ジ炭酸ジ−t−ブチルなどの
ジ炭酸ジアルキルでジクロロメタンなどの不活性溶媒中
室温下処理して再保護して、EがE0 でありAがCO2
Hである一般式(1)の化合物に変換できる。EがE0
でありAがCO2 Hである一般式(1)の化合物を、N
H3 、NH2R3J、HNR3JR4J、HN(OH)R3J、
HN(OR5J)R3J、H2 NOHあるいはHOR3Jと縮
合して、各々AがCONH2 、CONHR3J、CONR
3JR4J、CON(OH)R3J、CON(OR5J)R3J、
CON(OH)HあるいはCO2 R3Jである一般式
(1)の化合物を得る(R3J、R4JおよびR5Jは互いに
独立してアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル
基、シクロアルキルアルキルを表すか、またはR3Jおよ
びR4Jは窒素原子と共に結合して環状アミンを形成す
る)。縮合反応は、例えば1−エチル−3−(3’−ジ
メチルアミノプロピル)カルボキシイミド−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、イソ酪酸無水物−トリエチルアミ
ン、またはN,N−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリ
ジニル)ホスフィン酸クロリド−トリエチルアミンなど
の縮合剤の存在下DMF、THF、ジクロロメタンなど
の不活性溶媒中0℃〜室温で実施できる。同様にEがE
0 で、AがCO2 Hである一般式(1)の化合物を、3
−アミノプロピオニトリルと縮合し、ついで室温下トリ
フェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよび
シアン化トリメチルシリルで処理して、アルカリ加水分
解してAがテトラゾリル基でEがE0 である一般式
(1)の化合物を得る。EがE0 である一般式(1)の
化合物を、緩和な酸加水分解により選択的に脱保護し、
Eが−NH2 あるいは−NHC(=NH)NH2 である
一般式(1)の化合物を得る。加水分解は、例えば0.
1〜4N塩化水素で1,4−ジオキサンや酢酸エチルな
どの不活性溶媒中室温で処理して実施できる。
【0011】EがNHR3Eまたは−NHC(=NH)N
HR3Eである一般式(1)の化合物は、Eが−NH2 ま
たは−NHC(=NH)NH2 である一般式(1)の化
合物をR3EI(R3Eは前記と同意義である)で炭酸カリ
ウムや水素化ナトリウムなどの塩基の存在下アルキル化
して合成できる。Eが−NR3ER4Eあるいは−NHC
(=NH)NR3ER4Eである一般式(1)の化合物は、
Eが−NHR3Eあるいは−NHC(=NH)NHR3Eで
ある一般式(1)の化合物をR4EIで前記と同様にさら
にアルキル化して合成できる(R3EおよびR4Eは前記と
同意義である)。Eが−NR3ER4Eあるいは−NHC
(=NH)NR3ER4E(R3EおよびR4Eは互いに結合し
て環状アミンを形成している)である一般式(1)の化
合物は、Eが−NH2 あるいは−NHC(=NH)NH
2 である一般式(1)の化合物をI−Q2 −I(Q2 は
炭素数2〜6の直鎖アルキレン基または酸素原子または
窒素原子を鎖の途中に含む炭素数4〜6のアルキレン基
である。但し、Q2 中の酸素原子または窒素原子は常に
隣接するアルキレン基に結合している)で前記と同様に
アルキル化して合成できる。適当なアルデヒド化合物ま
たはケトン化合物を用いて、水素化ホウ素ナトリウムや
水素化シアノホウ素ナトリウムなどの存在下メタノール
などのアルコール溶媒中室温で行う還元的アミノ化反応
によっても、R3E基およびR4E基を導入することができ
る。Eが−NH2 、−NHR3E、−NHC(=NH)N
H2 、−NHC(=NH)NHR3E、−NHC(=N
H)NR3ER4Eである一般式(1)の化合物は、Eが−
NHL、−NLR3E、−NHC(=NL)NH2 、−N
HC(=NL)NHR3E、−NHC(=NL)NR3ER
4E(LはR17COまたはR17OCO(R17はアルキル
基)であり、R3EおよびR4Eは前記と同意義である)で
ある一般式(1)の化合物に変換できる。変換反応はト
リエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在
下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、室温でR17C
OCl、(R17CO)2 O、R17OCOClまたは(R
17OCO)2 Oで処理して実施できる。
HR3Eである一般式(1)の化合物は、Eが−NH2 ま
たは−NHC(=NH)NH2 である一般式(1)の化
合物をR3EI(R3Eは前記と同意義である)で炭酸カリ
ウムや水素化ナトリウムなどの塩基の存在下アルキル化
して合成できる。Eが−NR3ER4Eあるいは−NHC
(=NH)NR3ER4Eである一般式(1)の化合物は、
Eが−NHR3Eあるいは−NHC(=NH)NHR3Eで
ある一般式(1)の化合物をR4EIで前記と同様にさら
にアルキル化して合成できる(R3EおよびR4Eは前記と
同意義である)。Eが−NR3ER4Eあるいは−NHC
(=NH)NR3ER4E(R3EおよびR4Eは互いに結合し
て環状アミンを形成している)である一般式(1)の化
合物は、Eが−NH2 あるいは−NHC(=NH)NH
2 である一般式(1)の化合物をI−Q2 −I(Q2 は
炭素数2〜6の直鎖アルキレン基または酸素原子または
窒素原子を鎖の途中に含む炭素数4〜6のアルキレン基
である。但し、Q2 中の酸素原子または窒素原子は常に
隣接するアルキレン基に結合している)で前記と同様に
アルキル化して合成できる。適当なアルデヒド化合物ま
たはケトン化合物を用いて、水素化ホウ素ナトリウムや
水素化シアノホウ素ナトリウムなどの存在下メタノール
などのアルコール溶媒中室温で行う還元的アミノ化反応
によっても、R3E基およびR4E基を導入することができ
る。Eが−NH2 、−NHR3E、−NHC(=NH)N
H2 、−NHC(=NH)NHR3E、−NHC(=N
H)NR3ER4Eである一般式(1)の化合物は、Eが−
NHL、−NLR3E、−NHC(=NL)NH2 、−N
HC(=NL)NHR3E、−NHC(=NL)NR3ER
4E(LはR17COまたはR17OCO(R17はアルキル
基)であり、R3EおよびR4Eは前記と同意義である)で
ある一般式(1)の化合物に変換できる。変換反応はト
リエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在
下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、室温でR17C
OCl、(R17CO)2 O、R17OCOClまたは(R
17OCO)2 Oで処理して実施できる。
【0012】R1 が水素原子でありAがCO2 Hである
一般式(1)の化合物を、1当量のR6iOHと縮合し
て、R1 がR6iに変換されAがCO2 Hである一般式
(1)の化合物を合成することができる。(R6iはアル
キル基、アリール基、または置換されたアリール基であ
る。)縮合反応は1−エチル−3−(3’−ジメチルア
ミノプロピル)カルボキシイミド−ヒドロキシベンズト
リアゾール、無水イソ酪酸−トリエチルアミン、N,N
−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィ
ニッククロリド−トリエチルアミン等の縮合剤の存在
下、DMF、THF、ジクロロメタン等の不活性溶媒中
室温下で実施できる。別法として1当量のR6iT(R6i
は前記と同じ意味を表し、Tは塩素、臭素、ヨウ素、メ
タンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基である)
と、水素化ナトリウムや水酸化ナトリウム等の塩基の存
在下、DMF、THF、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホノトリアミド等の非プロトン性溶媒中室温
で反応させても合成できる。R1 が水素原子でありAが
CO2 Hである一般式(1)の化合物を、1当量のR6i
OHと縮合して、R1 が水素原子でありAがCO2 R6i
である一般式(1)の化合物を合成することができる。
(R6iは前記と同じ意味を表す。)縮合反応は前記と同
様にして実施できる。
一般式(1)の化合物を、1当量のR6iOHと縮合し
て、R1 がR6iに変換されAがCO2 Hである一般式
(1)の化合物を合成することができる。(R6iはアル
キル基、アリール基、または置換されたアリール基であ
る。)縮合反応は1−エチル−3−(3’−ジメチルア
ミノプロピル)カルボキシイミド−ヒドロキシベンズト
リアゾール、無水イソ酪酸−トリエチルアミン、N,N
−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィ
ニッククロリド−トリエチルアミン等の縮合剤の存在
下、DMF、THF、ジクロロメタン等の不活性溶媒中
室温下で実施できる。別法として1当量のR6iT(R6i
は前記と同じ意味を表し、Tは塩素、臭素、ヨウ素、メ
タンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基である)
と、水素化ナトリウムや水酸化ナトリウム等の塩基の存
在下、DMF、THF、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホノトリアミド等の非プロトン性溶媒中室温
で反応させても合成できる。R1 が水素原子でありAが
CO2 Hである一般式(1)の化合物を、1当量のR6i
OHと縮合して、R1 が水素原子でありAがCO2 R6i
である一般式(1)の化合物を合成することができる。
(R6iは前記と同じ意味を表す。)縮合反応は前記と同
様にして実施できる。
【0013】本発明の新規インドール−2−カルボン酸
誘導体は経口的または非経口的に投与することができ
る。すなわち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与す
ることができ、あるいは溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の
型にしたものを注射剤として投与することができる。坐
剤の型で直腸投与することもできる。このような投与剤
型は通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などと有効成
分を配合することにより一般的方法に従って製造するこ
とができる。注射剤型で用いる場合には緩衝剤、溶解補
助剤、等張剤等を添加することもできる。投与量、投与
回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なる
が、経口投与する場合には、通常は成人に対し1日あた
り1〜1000mgの範囲、好ましくは10〜500m
gの範囲を1回または数回に分けて投与することができ
る。注射剤として投与する場合には0.1〜500mg
の範囲、好ましくは3〜100mgの範囲を1回または
数回に分けて投与することができる。
誘導体は経口的または非経口的に投与することができ
る。すなわち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与す
ることができ、あるいは溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の
型にしたものを注射剤として投与することができる。坐
剤の型で直腸投与することもできる。このような投与剤
型は通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などと有効成
分を配合することにより一般的方法に従って製造するこ
とができる。注射剤型で用いる場合には緩衝剤、溶解補
助剤、等張剤等を添加することもできる。投与量、投与
回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なる
が、経口投与する場合には、通常は成人に対し1日あた
り1〜1000mgの範囲、好ましくは10〜500m
gの範囲を1回または数回に分けて投与することができ
る。注射剤として投与する場合には0.1〜500mg
の範囲、好ましくは3〜100mgの範囲を1回または
数回に分けて投与することができる。
【0014】本発明の化合物は[ 3H]5,7−ジクロ
ロキヌレン酸(DCKA)および[3H]グリシン両者
のラット脳シナプス膜標本への結合を強く阻害し、その
ことより、これらの化合物はNMDA(N−メチルD−
アルパラギン酸)受容体のストリキニーネ−非感受性グ
リシン調節部位へ強い親和性をもつと言える(例えば、
Y.ヨネダら、J.Neurochem.,60,63
4(1993)参照)。化合物のこの活性は下記に示し
た[ 3H]DCKAと[ 3H]グリシン結合阻害実験に
より測定した。[ 3H]グリシン結合実験 粗ラット脳シナプス膜標本を50mMトリス酢酸緩衝液
(pH7.4)で50,000×gで30分間遠心分離
して3回洗浄した。得られた沈殿物を0.23Mショ糖
溶液に懸濁し、−80℃で保存した。結合実験には、凍
結した懸濁液を融解し、0.08%トリトンX−100
で2℃で10分間処理し、ついで上記のように遠心分離
にて2回洗浄して使用した。こうして得られたシナプス
膜(約150〜200μg蛋白)を10nM[ 3H]グ
リシン(1.11TBq/mmol)と試験化合物(1
0ng/ml〜0.1ng/ml)と、50mMトリス
酢酸緩衝液(pH7.4)中2℃で10分間インキュベ
ートした。インキュベーションをワットマンGF/Bガ
ラスフィルターを用いて吸引濾過して終了させた。フィ
ルター上の膜に結合した放射活性をシンチレーションカ
ウンターにて測定した。非特異的結合を0.1mMD−
セリンの存在下でのインキュベーション時に測定した放
射活性から計算して求めた。[ 3H]グリシン結合は
0.1mMストリキニーネの添加では阻害されなかっ
た。実施例3の化合物はIC50で26nMの値を示し
た。[ 3H]DCKA結合実験 粗ラット脳シナプス膜標本を50mMトリス酢酸緩衝液
(pH7.4)で50,000×gで30分間遠心分離
して3回洗浄した。得られた沈殿物を0.23Mショ糖
溶液に懸濁し、−80℃で保存した。結合実験には、凍
結した懸濁液を融解し、0.08%トリトンX−100
で2℃で10分間処理し、上記のように遠心分離にて2
回洗浄して使用した。こうして得られたシナプス膜(約
100μg蛋白)を10nM[ 3H](DCKA)(6
03GBq/mmol)と試験化合物(10ng/ml
〜0.1ng/ml)と2℃で50mMトリス酢酸緩衝
液(pH7.4)中で10分間インキュベートした。イ
ンキュベーションをワットマンGF/Bガラスフィルタ
ーを用いて吸引濾過して終了させた。フィルター上の膜
に結合した放射活性をシンチレーションカウンターにて
測定した。非特異的結合を0.1mMグリシン存在下で
のインキュベーション時に測定した放射活性から計算し
て求めた。実施例3の化合物はIC50で0.7nMの値
を示した。本発明の化合物は下記のインビボモデルにお
いて全身投与によりNMDA誘発痙攣を強力に抑制し
た。NMDA誘発痙攣モデル 試験化合物(0.3〜30mg/kg)を10匹の各供
試マウスに腹腔内投与30分後、NMDA(5nmo
l)を脳室内投与(i.c.v.)した。試験化合物で
の前処理しない条件下では、すべてのマウスは強直性痙
攣を起こした。NMDAのi.c.v.投与後強直性痙
攣を起こさなかったマウスの数を有効なものとして計数
した。実施例3の化合物は60mg/kg(腹腔内投
与)で強直性痙攣を50%阻止した。
ロキヌレン酸(DCKA)および[3H]グリシン両者
のラット脳シナプス膜標本への結合を強く阻害し、その
ことより、これらの化合物はNMDA(N−メチルD−
アルパラギン酸)受容体のストリキニーネ−非感受性グ
リシン調節部位へ強い親和性をもつと言える(例えば、
Y.ヨネダら、J.Neurochem.,60,63
4(1993)参照)。化合物のこの活性は下記に示し
た[ 3H]DCKAと[ 3H]グリシン結合阻害実験に
より測定した。[ 3H]グリシン結合実験 粗ラット脳シナプス膜標本を50mMトリス酢酸緩衝液
(pH7.4)で50,000×gで30分間遠心分離
して3回洗浄した。得られた沈殿物を0.23Mショ糖
溶液に懸濁し、−80℃で保存した。結合実験には、凍
結した懸濁液を融解し、0.08%トリトンX−100
で2℃で10分間処理し、ついで上記のように遠心分離
にて2回洗浄して使用した。こうして得られたシナプス
膜(約150〜200μg蛋白)を10nM[ 3H]グ
リシン(1.11TBq/mmol)と試験化合物(1
0ng/ml〜0.1ng/ml)と、50mMトリス
酢酸緩衝液(pH7.4)中2℃で10分間インキュベ
ートした。インキュベーションをワットマンGF/Bガ
ラスフィルターを用いて吸引濾過して終了させた。フィ
ルター上の膜に結合した放射活性をシンチレーションカ
ウンターにて測定した。非特異的結合を0.1mMD−
セリンの存在下でのインキュベーション時に測定した放
射活性から計算して求めた。[ 3H]グリシン結合は
0.1mMストリキニーネの添加では阻害されなかっ
た。実施例3の化合物はIC50で26nMの値を示し
た。[ 3H]DCKA結合実験 粗ラット脳シナプス膜標本を50mMトリス酢酸緩衝液
(pH7.4)で50,000×gで30分間遠心分離
して3回洗浄した。得られた沈殿物を0.23Mショ糖
溶液に懸濁し、−80℃で保存した。結合実験には、凍
結した懸濁液を融解し、0.08%トリトンX−100
で2℃で10分間処理し、上記のように遠心分離にて2
回洗浄して使用した。こうして得られたシナプス膜(約
100μg蛋白)を10nM[ 3H](DCKA)(6
03GBq/mmol)と試験化合物(10ng/ml
〜0.1ng/ml)と2℃で50mMトリス酢酸緩衝
液(pH7.4)中で10分間インキュベートした。イ
ンキュベーションをワットマンGF/Bガラスフィルタ
ーを用いて吸引濾過して終了させた。フィルター上の膜
に結合した放射活性をシンチレーションカウンターにて
測定した。非特異的結合を0.1mMグリシン存在下で
のインキュベーション時に測定した放射活性から計算し
て求めた。実施例3の化合物はIC50で0.7nMの値
を示した。本発明の化合物は下記のインビボモデルにお
いて全身投与によりNMDA誘発痙攣を強力に抑制し
た。NMDA誘発痙攣モデル 試験化合物(0.3〜30mg/kg)を10匹の各供
試マウスに腹腔内投与30分後、NMDA(5nmo
l)を脳室内投与(i.c.v.)した。試験化合物で
の前処理しない条件下では、すべてのマウスは強直性痙
攣を起こした。NMDAのi.c.v.投与後強直性痙
攣を起こさなかったマウスの数を有効なものとして計数
した。実施例3の化合物は60mg/kg(腹腔内投
与)で強直性痙攣を50%阻止した。
【0015】
【発明の効果】神経細胞およびグリア細胞からのグルタ
ミン酸および/またはグリシンの過剰遊離はNMDA受
容体−Ca2+チャネル複合体の過剰励起と引き続く細胞
内への大量のCa2+流入を引き起こし、それにより神経
細胞死を起こす。本発明のNMDA−グリシン拮抗剤は
NMDA受容体−Ca2+チャネル複合体のグリシン調節
部位からのCa2+流入量を調節し、神経細胞の正常活性
を保持していると考えられる。従って、本発明化合物は
上記の疾病の他にグルタミン酸および/またはグリシン
の過剰遊離により引き起こされる、ヒトをふくむ動物の
あらゆる疾病の強力な治療剤となりうる。
ミン酸および/またはグリシンの過剰遊離はNMDA受
容体−Ca2+チャネル複合体の過剰励起と引き続く細胞
内への大量のCa2+流入を引き起こし、それにより神経
細胞死を起こす。本発明のNMDA−グリシン拮抗剤は
NMDA受容体−Ca2+チャネル複合体のグリシン調節
部位からのCa2+流入量を調節し、神経細胞の正常活性
を保持していると考えられる。従って、本発明化合物は
上記の疾病の他にグルタミン酸および/またはグリシン
の過剰遊離により引き起こされる、ヒトをふくむ動物の
あらゆる疾病の強力な治療剤となりうる。
【0016】
実施例1 (E)−1−ベンゼンスルホニル−3−[2−(p−t
−ブトキシカルボニルアミノメチル−o−メトキシカル
ボニルメチルフェニル)アミノカルボニル]エテニル−
4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸メチルエ
ステルの合成
−ブトキシカルボニルアミノメチル−o−メトキシカル
ボニルメチルフェニル)アミノカルボニル]エテニル−
4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸メチルエ
ステルの合成
【化6】 (E)−1−ベンゼンスルホニル−3−(2−カルボキ
シ)エテニル−4,6−ジクロロインドール−2−カル
ボン酸メチルエステル(200mg, 0.44mmo
l)、4−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−2−
メトキシカルボニルメチルアニリン(136mg,
0.48mmol)、トリエチルアミン(0.18m
L, 1.3mmol)をジクロロメタン(6mL)に
溶解させ、氷冷下、N,N−ビス(2−オキソ−3−オ
キサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(134mg,
0.53mmol)を加えた。室温で反応混合物を終
夜攪拌した後溶媒を約半分に減圧濃縮し5%硫酸水素カ
リウム水溶液を加え酸性として、THFと酢酸エチルエ
ステルの混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩
水、0.1Nリン酸バッファー(pH7.5)、水、飽
和食塩水で順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。粗結晶をジクロロメタン−ジエチルエーテ
ルで洗浄して表記化合物(225mg)を得た。(収率
71%)1 H nmr(DMSO−d6 ) δ;9.79(s,
1H),8.08(d,2H,J=7.6Hz),8.
02(d,1H,J=0.7Hz),7.92(d,1
H,J=15.6Hz),7.81(t,2H,J=
7.6Hz),7.65(d,1H,J=0.7H
z),7.40(d,1H,J=7.9Hz),7.1
4(d,1H,J=7.9Hz),7.13(s,1
H),6.51(d,1H,J=15.6Hz),4.
10(bs,2H),1.40(s,9H).
シ)エテニル−4,6−ジクロロインドール−2−カル
ボン酸メチルエステル(200mg, 0.44mmo
l)、4−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−2−
メトキシカルボニルメチルアニリン(136mg,
0.48mmol)、トリエチルアミン(0.18m
L, 1.3mmol)をジクロロメタン(6mL)に
溶解させ、氷冷下、N,N−ビス(2−オキソ−3−オ
キサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(134mg,
0.53mmol)を加えた。室温で反応混合物を終
夜攪拌した後溶媒を約半分に減圧濃縮し5%硫酸水素カ
リウム水溶液を加え酸性として、THFと酢酸エチルエ
ステルの混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩
水、0.1Nリン酸バッファー(pH7.5)、水、飽
和食塩水で順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。粗結晶をジクロロメタン−ジエチルエーテ
ルで洗浄して表記化合物(225mg)を得た。(収率
71%)1 H nmr(DMSO−d6 ) δ;9.79(s,
1H),8.08(d,2H,J=7.6Hz),8.
02(d,1H,J=0.7Hz),7.92(d,1
H,J=15.6Hz),7.81(t,2H,J=
7.6Hz),7.65(d,1H,J=0.7H
z),7.40(d,1H,J=7.9Hz),7.1
4(d,1H,J=7.9Hz),7.13(s,1
H),6.51(d,1H,J=15.6Hz),4.
10(bs,2H),1.40(s,9H).
【0017】実施例2 (E)−3−[2−(p−t−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−o−カルボキシメチルフェニル)アミノカル
ボニル]エテニル−4,6−ジクロロインドール−2−
カルボン酸の合成
ノメチル−o−カルボキシメチルフェニル)アミノカル
ボニル]エテニル−4,6−ジクロロインドール−2−
カルボン酸の合成
【化7】 (E)−1−ベンゼンスルホニル−3−[2−(p−t
−ブトキシカルボニルアミノメチル−o−メトキシカル
ボニルメチルフェニル)アミノカルボニル]エテニル−
4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸メチルエ
ステル(190mg, 0.27mmol)をテトラヒ
ドロフラン(5mL)、メタノール(5mL)の混合溶
液に溶かし、これに5N水酸化ナトリウム水溶液(5m
L)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、約
半分に減圧濃縮し5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて
酸性にし、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。粗結晶をジクロロメタン−ジエチルエー
テルで洗浄して表記化合物(139mg)を得た。(収
率 93%)1 H nmr(DMSO−d6 ) δ;12.54(b
s,1H),9.59(bs,1H),8.24(d,
1H,J=15.6Hz),7.49(bs,2H),
7.39(m,1H),7.31(s,1H),7.1
2(bs,2H),6.84(d,1H,J=15.6
Hz),4.10(bs,2H),3.63(bs,2
H),1.40(s,9H).
−ブトキシカルボニルアミノメチル−o−メトキシカル
ボニルメチルフェニル)アミノカルボニル]エテニル−
4,6−ジクロロインドール−2−カルボン酸メチルエ
ステル(190mg, 0.27mmol)をテトラヒ
ドロフラン(5mL)、メタノール(5mL)の混合溶
液に溶かし、これに5N水酸化ナトリウム水溶液(5m
L)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、約
半分に減圧濃縮し5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて
酸性にし、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。粗結晶をジクロロメタン−ジエチルエー
テルで洗浄して表記化合物(139mg)を得た。(収
率 93%)1 H nmr(DMSO−d6 ) δ;12.54(b
s,1H),9.59(bs,1H),8.24(d,
1H,J=15.6Hz),7.49(bs,2H),
7.39(m,1H),7.31(s,1H),7.1
2(bs,2H),6.84(d,1H,J=15.6
Hz),4.10(bs,2H),3.63(bs,2
H),1.40(s,9H).
【0018】実施例3 (E)−3−[2−(p−アミノメチル−o−カルボキ
シメチルフェニル)アミノカルボニル]エテニル−4,
6−ジクロロインドール−2−カルボン酸塩酸塩の合成
シメチルフェニル)アミノカルボニル]エテニル−4,
6−ジクロロインドール−2−カルボン酸塩酸塩の合成
【化8】 (E)−3−[2−(p−t−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−o−カルボキシメチルフェニル)アミノカル
ボニル]エテニル−4,6−ジクロロインドール−2−
カルボン酸(135mg, 0.24mmol)をジオ
キサン(4mL)に溶かし、これに4N塩化水素ジオキ
サン溶液(4mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜
攪拌した後、ジエチルエーテル(20mL)を加えて生
成した沈殿を瀘取、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾
燥して表記化合物(78mg)を得た。(収率 65
%)1 H nmr(DMSO−d6 ) δ;12.57
(s,1H),9.69(s,1H),8.29(b
s,3H),8.24(d,1H,J=15.8H
z),7.68(d,1H,J=7.3Hz),7.5
0(d,1H,J=2.0Hz),7.38(d,1
H,J=7.3Hz),7.36(s,1H),7.3
0(d,1H,J=2.0Hz),6.87(d,1
H,J=15.8Hz),3.99(s,2H),3.
68(s,2H).
ノメチル−o−カルボキシメチルフェニル)アミノカル
ボニル]エテニル−4,6−ジクロロインドール−2−
カルボン酸(135mg, 0.24mmol)をジオ
キサン(4mL)に溶かし、これに4N塩化水素ジオキ
サン溶液(4mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜
攪拌した後、ジエチルエーテル(20mL)を加えて生
成した沈殿を瀘取、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾
燥して表記化合物(78mg)を得た。(収率 65
%)1 H nmr(DMSO−d6 ) δ;12.57
(s,1H),9.69(s,1H),8.29(b
s,3H),8.24(d,1H,J=15.8H
z),7.68(d,1H,J=7.3Hz),7.5
0(d,1H,J=2.0Hz),7.38(d,1
H,J=7.3Hz),7.36(s,1H),7.3
0(d,1H,J=2.0Hz),6.87(d,1
H,J=15.8Hz),3.99(s,2H),3.
68(s,2H).
【0019】実施例4 3−[2−[(p−t−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−o−メトキシカルボニルメチルフェニル)アミノカ
ルボニル]エチル]−4,6−ジクロロインドール−2
−カルボン酸エチルエステルの合成
ル−o−メトキシカルボニルメチルフェニル)アミノカ
ルボニル]エチル]−4,6−ジクロロインドール−2
−カルボン酸エチルエステルの合成
【化9】 3−(2−カルボキシエチル)−4,6−ジクロロイン
ドール−2−カルボン酸エチルエステル(120mg,
0.36mmol)、4−t−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−2−メトキシカルボニルメチルアニリン
(102mg,0.36mmol)、トリエチルアミン
(0.13mL, 0.91mmol)をジクロロメタ
ン(2mL)に溶解させ、氷冷下、N,N−ビス(2−
オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド
(102mg, 0.40mmol)を加えた。室温で
反応混合物を終夜攪拌した後溶媒を約半分に減圧濃縮し
5%硫酸水素カリウム水溶液を加え酸性として、THF
と酢酸エチルエステルの混合溶媒で抽出した。有機層を
水、飽和食塩水、0.1Nリン酸バッファー(pH7.
5)、水、飽和食塩水で順に洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。粗結晶をジクロロメタン−ジ
エチルエーテルで洗浄して表記化合物(126mg)を
得た。(収率 57%)1 H nmr(DMSO−d6 ) δ;12.08
(s,1H),9.29(s,1H),7.42(d,
1H,J=1.7Hz),7.38(t,1H,J=
6.1Hz),7.25(d,1H,J=7.3H
z),7.20(d,1H,J=1.7Hz),7.1
0(d,1H,J=7.3Hz),7.09(s,1
H),4.36(q,2H,J=7.3Hz),4.0
8(d,2H,J=6.1Hz),3.62(s,2
H),3.57(s,3H),3.52(m,2H),
2.59(m,2H),1.40(s,9H),1.3
7(t,3H,J=7.3Hz).
ドール−2−カルボン酸エチルエステル(120mg,
0.36mmol)、4−t−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−2−メトキシカルボニルメチルアニリン
(102mg,0.36mmol)、トリエチルアミン
(0.13mL, 0.91mmol)をジクロロメタ
ン(2mL)に溶解させ、氷冷下、N,N−ビス(2−
オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド
(102mg, 0.40mmol)を加えた。室温で
反応混合物を終夜攪拌した後溶媒を約半分に減圧濃縮し
5%硫酸水素カリウム水溶液を加え酸性として、THF
と酢酸エチルエステルの混合溶媒で抽出した。有機層を
水、飽和食塩水、0.1Nリン酸バッファー(pH7.
5)、水、飽和食塩水で順に洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。粗結晶をジクロロメタン−ジ
エチルエーテルで洗浄して表記化合物(126mg)を
得た。(収率 57%)1 H nmr(DMSO−d6 ) δ;12.08
(s,1H),9.29(s,1H),7.42(d,
1H,J=1.7Hz),7.38(t,1H,J=
6.1Hz),7.25(d,1H,J=7.3H
z),7.20(d,1H,J=1.7Hz),7.1
0(d,1H,J=7.3Hz),7.09(s,1
H),4.36(q,2H,J=7.3Hz),4.0
8(d,2H,J=6.1Hz),3.62(s,2
H),3.57(s,3H),3.52(m,2H),
2.59(m,2H),1.40(s,9H),1.3
7(t,3H,J=7.3Hz).
【0020】実施例5 3−[2−[(p−t−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−o−カルボキシメチルフェニル)アミノカルボニ
ル]エチル]−4,6−ジクロロインドール−2−カル
ボン酸の合成
ル−o−カルボキシメチルフェニル)アミノカルボニ
ル]エチル]−4,6−ジクロロインドール−2−カル
ボン酸の合成
【化10】 3−[2−[(p−t−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−o−メトキシカルボニルメチルフェニル)アミノカ
ルボニル]エチル]−4,6−ジクロロインドール−2
−カルボン酸エチルエステル(100mg, 0.17
mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)、メタノー
ル(3mL)の混合溶液に溶かし、これに1N水酸化ナ
トリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を室温
で6時間攪拌した後、約半分に減圧濃縮し5%硫酸水素
カリウム水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルエステル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗結晶をジクロロ
メタン−ジエチルエーテルで洗浄して表記化合物(84
mg)を得た。(収率 90%)1 H nmr(DMSO−d6 ) δ;11.98
(s,1H),9.26(s,1H),7.39(d,
1H,J=1.5Hz),7.34(m,2H),7.
16(d,1H,J=1.5Hz),7.09(bs,
2H),4.07(d,2H,J=5.6Hz),3.
55(m,2H),3.53(s,2H),2.61
(m,1H),1.39(s,9H).
ル−o−メトキシカルボニルメチルフェニル)アミノカ
ルボニル]エチル]−4,6−ジクロロインドール−2
−カルボン酸エチルエステル(100mg, 0.17
mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)、メタノー
ル(3mL)の混合溶液に溶かし、これに1N水酸化ナ
トリウム水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を室温
で6時間攪拌した後、約半分に減圧濃縮し5%硫酸水素
カリウム水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルエステル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗結晶をジクロロ
メタン−ジエチルエーテルで洗浄して表記化合物(84
mg)を得た。(収率 90%)1 H nmr(DMSO−d6 ) δ;11.98
(s,1H),9.26(s,1H),7.39(d,
1H,J=1.5Hz),7.34(m,2H),7.
16(d,1H,J=1.5Hz),7.09(bs,
2H),4.07(d,2H,J=5.6Hz),3.
55(m,2H),3.53(s,2H),2.61
(m,1H),1.39(s,9H).
【0021】実施例6 3−[2−(p−アミノメチル−o−カルボキシメチル
フェニル)アミノカルボニル]エチル−4,6−ジクロ
ロインドール−2−カルボン酸塩酸塩の合成
フェニル)アミノカルボニル]エチル−4,6−ジクロ
ロインドール−2−カルボン酸塩酸塩の合成
【化11】 3−[2−[(p−t−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−o−カルボキシメチルフェニル)アミノカルボニ
ル]エチル]−4,6−ジクロロインドール−2−カル
ボン酸(80mg, 0.14mmol)をジオキサン
(3mL)に溶かし、これに4N塩化水素ジオキサン溶
液(3mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し
た後、ジエチルエーテル(30mL)を加えて生成した
沈殿を瀘取、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して
表記化合物(48mg)を得た。(収率 68%)1 H nmr(DMSO−d6 ) δ;11.92
(s,1H),9.60(s,1H),8.24(b
s,2H),7.52(d,1H,J=7.3Hz),
7.39(d,1H,J=1.3Hz),7.35
(s,1H),7.33(d,1H,J=7.3H
z),7.15(d,1H,J=1.3Hz),3.9
7(s,2H),3.58(m,4H),2.64
(m,2H).
ル−o−カルボキシメチルフェニル)アミノカルボニ
ル]エチル]−4,6−ジクロロインドール−2−カル
ボン酸(80mg, 0.14mmol)をジオキサン
(3mL)に溶かし、これに4N塩化水素ジオキサン溶
液(3mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し
た後、ジエチルエーテル(30mL)を加えて生成した
沈殿を瀘取、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して
表記化合物(48mg)を得た。(収率 68%)1 H nmr(DMSO−d6 ) δ;11.92
(s,1H),9.60(s,1H),8.24(b
s,2H),7.52(d,1H,J=7.3Hz),
7.39(d,1H,J=1.3Hz),7.35
(s,1H),7.33(d,1H,J=7.3H
z),7.15(d,1H,J=1.3Hz),3.9
7(s,2H),3.58(m,4H),2.64
(m,2H).
Claims (1)
- 【請求項1】一般式(1) 【化1】 (式中、X1 およびX2 は独立して水素原子、アルキル
基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基ま
たはニトロ基を表す。R1 は水素原子、またはカルボキ
シル基の保護基を表す。R2 は水素原子またはアルキル
基を表す。Aは酸性残基または生体内で酸性残基に変換
され得る基を表す。Eは塩基性残基または生体内で塩基
性残基に変換され得る基を表す。Jはジメチレン基また
はビニレン基を表す。Yは単結合、アルキレン基、アル
ケニレン基、置換されたアルキレン基または式:Y1 −
Q−Y2 (Y1 は単結合またはアルキレン基を、Y2 は
アルキレン基を、Qは酸素原子またはイオウ原子を表
す)を表す。Zは単結合またはアルキレン基を表す。)
で表されるインドール−2−カルボン酸誘導体またはそ
の薬理的に許容しうる塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7212422A JPH0940645A (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | インドール−2−カルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7212422A JPH0940645A (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | インドール−2−カルボン酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0940645A true JPH0940645A (ja) | 1997-02-10 |
Family
ID=16622335
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7212422A Pending JPH0940645A (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | インドール−2−カルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0940645A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002536362A (ja) * | 1999-02-05 | 2002-10-29 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗炎症剤としてのインドール誘導体 |
WO2018216640A1 (ja) * | 2017-05-22 | 2018-11-29 | 小野薬品工業株式会社 | Ep4アンタゴニスト |
-
1995
- 1995-07-28 JP JP7212422A patent/JPH0940645A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002536362A (ja) * | 1999-02-05 | 2002-10-29 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗炎症剤としてのインドール誘導体 |
WO2018216640A1 (ja) * | 2017-05-22 | 2018-11-29 | 小野薬品工業株式会社 | Ep4アンタゴニスト |
JPWO2018216640A1 (ja) * | 2017-05-22 | 2020-03-26 | 小野薬品工業株式会社 | Ep4アンタゴニスト |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI107921B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyyliyhdisteiden valmistamiseksi | |
JP2005529953A (ja) | アスパルチルプロテアーゼインヒビター | |
JPH10513462A (ja) | トロンビンインヒビター | |
PL166403B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-podstawionych pochodnych imidazolu lub pirymidyny PL PL PL PL PL PL | |
HUT73770A (en) | Aminoacid derivatives, medicaments containing these compounds and process for preparing the same | |
US20140309192A1 (en) | Modulators of the g protein-coupled mas receptor and the treatment of disorders related thereto | |
IE831730L (en) | Quinoline derivatives | |
US6432987B2 (en) | Substituted N-benzylindol-3-ylglyoxylic acid derivatives having antitumor action | |
US7091354B2 (en) | Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto | |
PL180042B1 (en) | Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds | |
IE921526A1 (en) | Substituted 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity | |
JP5247814B2 (ja) | 新規ジアゼニウムジオラート誘導体、それを製造する方法、およびそれを含有する薬学的組成物 | |
AU781837B2 (en) | 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity | |
JPH05213894A (ja) | N−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物 | |
CA2412164C (en) | Amidine derivatives as selective antagonists of nmda receptors | |
AU669462B2 (en) | 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamides, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof | |
JP2002540098A (ja) | 三環性インドール−2−カルボン酸化合物 | |
JP3168566B2 (ja) | Nmda拮抗剤 | |
US6100423A (en) | Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof | |
JP2002517386A (ja) | 新規なニューロキニン拮抗物質、その調製方法及びその化合物を含む医薬組成物 | |
US5719152A (en) | Tricyclic quinoxalinedione derivatives | |
US5496843A (en) | Tricyclic indole-2-carboxylic acid derivatives | |
JP3208141B2 (ja) | 2−複素環式エチルアミン誘導体および医薬としてのそれらの使用 | |
JPH0940645A (ja) | インドール−2−カルボン酸誘導体 | |
AU2005210496B2 (en) | Methods for making 4-Tetrazolyl-4-Phenylpiperidine compounds |