JPH0940645A - インドール−２−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 脳移行性に優れる、副作用の少ないＮＭＤＡ
（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体−グリシン
結合部位拮抗剤を提供する。 【解決手段】 例えば、式 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はＮＭＤＡ（Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アルパラギン酸）受容体のグリシン結合部位の
選択的拮抗剤である新規なインドール−２−カルボン酸
誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は全
身投与下でＮＭＤＡ受容体の励起に対してインビボで拮
抗作用を示し、そのため例えば脳卒中、低血糖症、心臓
停止、周産期仮死等の際の虚血あるいは低酸素状態によ
り引き起こされる中枢神経系の損傷を最小にするのに特
に有用である（Ｊ．マッキュロッホ、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４，１０６（１９９
２））。またＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位の選択
的拮抗剤は癲癇、ハンチントン舞踏病、パーキンソン氏
病、アルツハイマー病等を含む多くの神経細胞変性障害
の治療剤としても有用である（Ｇ．ジョンソン、Ａｎｎ
ｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，４１（１９８
９）およびＧ．ジョンソンおよびＣ．Ｆ．ビッグ、同，
２６，１１（１９９１））。最近では、これらＮＭＤＡ
−グリシン拮抗作用に基づく鎮痛作用、抗鬱作用、抗不
安作用および抗精神分裂作用も報告されている（例え
ば、Ａ．Ｈ．ディッケンソンおよびＥ．アイダー、Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉｅｎｅ Ｌｅｔｔ．，１２１，２６３（１
９９１）、Ｒ．チュルラスおよびＰ．スコルニック、Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８５，１（１９９
０）、Ｊ．Ｈ．ケーンら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，１９３，２８３（１９９１）、Ｐ．Ｈ．ハトソ
ンら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０３，２０
３７（１９９１））。

【０００２】

【従来の技術】ある種のインドール−２−カルボン酸誘
導体はグルタミン酸受容体とくにＮＭＤＡ受容体サブタ
イプの拮抗剤として作用することが知られている（Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２９４４（１９９０）参
照）。またＧＢ２２６６０９１Ａ号、ＷＯ９４／２０４
６５号、ＷＯ９４／２７９６４号とＷＯ９５／１０５１
７号などの公報にもインドール−２−カルボン酸誘導体
がＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸レセプター拮抗作用を
有することが記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は副作用
の少ない、イン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）活性の高い、
優れたＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位の選択的拮抗
剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは下記一般式
（１）で示される新規なインドール−２−カルボン酸誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩が目的とする薬理
諸作用を有することを見出し、本発明を完成した。即
ち、本発明は一般式（１）

【化２】 （式中、Ｘ¹ およびＸ² は独立して水素原子、アルキル
基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基ま
たはニトロ基を表す。Ｒ¹ は水素原子、またはカルボキ
シル基の保護基を表す。Ｒ² は水素原子またはアルキル
基を表す。Ａは酸性残基または生体内で酸性残基に変換
され得る基を表す。Ｅは塩基性残基または生体内で塩基
性残基に変換され得る基を表す。Ｊはジメチレン基また
はビニレン基を表す。Ｙは単結合、アルキレン基、アル
ケニレン基、置換されたアルキレン基または式：Ｙ¹ −
Ｑ−Ｙ² （Ｙ¹ は単結合またはアルキレン基を、Ｙ² は
アルキレン基を、Ｑは酸素原子またはイオウ原子を表
す）を表す。Ｚは単結合またはアルキレン基を表す）で
表されるインドール−２−カルボン酸誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩に関する。本発明化合物は、Ａで
表される基とＥで表される基が同時に分子内に存在する
ことで、それらが単独で存在する場合と比べ、より高い
イン・ビボ活性を実現させることができる。

【０００５】本発明における置換基を以下に説明する。
アルキル基としては低級アルキル基が挙げられ、具体的
には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、
ブチル、２−ブチル、３−メチルプロピル、１，１−ジ
メチルエチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖または分枝
した炭素原子数６個以下のアルキル基が挙げられる。ハ
ロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
が挙げられる。シクロアルキル基としては低級シクロア
ルキル基が挙げられ、具体的には例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル等の炭素原子数３〜７個のシクロアルキ
ル基が挙げられる。シクロアルキルアルキル基としては
低級シクロアルキルアルキル基が挙げられ、具体的には
例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、
シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロピル等の炭
素原子数１３個以下のシクロアルキルアルキル基が挙げ
られる。カルボキシル基の保護基としては、生体内で容
易に加水分解して水素原子を供する基または所望化合物
の合成中の好ましくない副反応を予防するために用いら
れる保護基を意味する。生体内で容易に加水分解して水
素原子を供する基としてはアルキル基および置換された
アルキル基が挙げられ、このアルキル基としては前記の
アルキル基と同じものが挙げられる。置換されたアルキ
ル基の置換基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシなどの炭素数１〜６の直鎖または分岐
鎖アルコキシ基、アセトキシ、エチルカルボニルオキ
シ、ピバロイルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖または分
岐鎖のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等の
炭素数１１までのアロイルオキシ基が挙げられる。合成
中の好ましくない副反応を予防するために用いる保護基
としては、非置換または置換されたベンジル基が挙げら
れ、このときの置換基としては例えば前記のアルキル基
および置換されたアルキル基の他に、ベンジル、ｐ−メ
トキシベンジルおよびｐ−ニトロベンジルが挙げられ
る。塩基性残基とは、生体内でプロトン化され得る基で
あり、例えば式−ＮＨ₂ 、−ＮＨＲ^3E、−ＮＲ^3EＲ^4E、
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂ 、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）
−ＮＨＲ^3Eまたは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ^3EＲ
^4E（Ｒ^3E、Ｒ^4Eは互いに独立して、アルキル基、シクロ
アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキルアルキ
ル基であるか、またはＲ^3EおよびＲ^4Eは互いに結合して
窒素原子と共に環状アミンを形成する）で表される基が
挙げられる。

【０００６】アルケニル基としては、例えば炭素数３〜
６の直鎖または分岐鎖アルケニル基でそのオレフィン炭
素は窒素原子と直接には結合していないものが挙げら
れ、具体例としてはアリル、２−ブテニルおよび３−ブ
テニルが挙げられる。生体内で塩基性残基に変換され得
る基としては、例えば、式−ＮＨＬ、−ＮＬＲ^3E、−Ｎ
Ｈ−Ｃ（＝ＮＬ）−ＮＨ₂ 、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＬ）−Ｎ
ＨＲ^3Eまたは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＬ）−ＮＲ^3EＲ^4E（Ｒ^3E
およびＲ^4Eは前記と同じ意味を表し、Ｌは生体内で加水
分解される基、例えばアルカノイル基またはアルコキシ
カルボニル基である）で表される基などが挙げられる。
アルカノイル基としては、例えば炭素数１〜６の直鎖ま
たは分岐鎖アルカノイル基が挙げられ、具体例としては
ホルミル、アセチル、プロパノイル、ｎ−ブタノイルお
よびピバロイルが挙げられる。アルコキシカルボニル基
としては、例えば炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖アル
コキシカルボニル基が挙げられ、具体例としてはメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカ
ルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げら
れる。酸性残基とは生体内で容易に脱プロトン化しアニ
オンになり得る基であり、具体的にはカルボキシル基ま
たはテトラゾリル基が挙げられる。生体内で酸性残基に
変換され得る基としては、例えば、式−ＣＯＯＲ^3J、−
ＣＯＮＨ₂ 、−ＣＯＮＨＲ^3Jまたは−ＣＯＮＲ^3JＲ
^4J（Ｒ^3J、Ｒ^4Jは互いに独立して、アルキル基、シクロ
アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキルアルキ
ル基であるか、またはＲ^3JおよびＲ^4Jは互いに結合して
窒素原子と共に環状アミンを形成する）で表される基な
どが挙げられる。Ｒ^3EとＲ^4E、またはＲ^3JとＲ^4Jが互い
に結合して形成する環状アミンとしては、例えばアゼチ
ジン、ピロリジン、ピペリジンなどの窒素原子を１〜２
個含む３〜７員環状アミンや、ピペラジン、Ｎ−メチル
ピペラジン、モルホリン等の窒素原子または酸素原子等
の少なくとも一つの他のヘテロ原子を含有した５〜７員
環状アミンが挙げられる。アルキレン基としては低級ア
ルキレン基が挙げられ、具体的には例えばメチレン、ジ
メチレン、トリメチレン、テトラメチレン、２−メチル
トリメチレン、３−メチルトリメチレン、１，１−ジメ
チルジメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等の
直鎖または分枝した炭素原子数６個以下のアルキレン基
が挙げられる。

【０００７】アルケニレン基としては低級アルケニレン
基が挙げられ、具体的には例えばビニレン、１−プロペ
ニレン、２−プロペニレン、３−ブテニレン、２−エチ
ル−３−ブテニレン、４−ペンテニレン、３−メチル−
４−ペンテニレン等の直鎖または分枝した炭素原子数２
〜６個のアルケニレン基が挙げられる。置換されたアル
キレン基の置換基としては、例えば水酸基、式：−ＯＲ
^3S、−ＯＣＯＲ^3S、アミノ、−ＮＨＣＯＲ^3S、−ＮＨＣ
Ｏ₂ Ｒ^3S、カルボキシル基および式：ＣＯ₂ Ｒ^3S（Ｒ^3S
はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基または
シクロアルキルアルキル基を表す）で表される基が挙げ
られ、置換されたアルキレン基の具体例としては、式：
−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＡｃ）−、−ＣＨ（ＣＯ
₂ −ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−および−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ
（ＣＯ₂ Ｅｔ）−で表される基が挙げられる。置換され
たアルキレン基の置換基はＡで表される基と同一炭素原
子に結合しているのが望ましい。Ｙ¹ −Ｑ−Ｙ² の具体
例としては式：−Ｏ−ＣＨ₂ −、−Ｓ−ＣＨ₂ −、−Ｃ
Ｈ₂ −Ｏ−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −Ｓ−ＣＨ₂ −および−
ＣＨ₂ ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−で表される基が挙
げられる。本発明化合物は塩を形成する場合がある。塩
としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マ
グネシウム、アルミニウム、アンモニア等の無機塩基と
の塩、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジ
ン、ピロリジン等の有機塩基との塩等が挙げられる。ま
た、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、
酢酸、しゅう酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、フマー
ル酸、マレイン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。

【０００８】本発明の化合物は例えば以下の方法で合成
することができる。 合成法１ 一般式（１）で表される本発明化合物はＷＯ９２／１６
２０５号に記載する方法により合成することができる一
般式（２）

【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｘ¹ およびＸ² は前記と同じ意味を表
す。）または一般式（３）

【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｘ¹ およびＸ² は前記と同じ意味を表
す。）で表される化合物を特開平０６−０８４４１５に
記載する方法により合成することができる一般式（４）

【化５】 （式中、Ｙ、ＺおよびＲ² は前記と同意義であり、Ｅ⁰
は式：−ＮＨＬ¹ または−ＮＨＣ（＝ＮＬ¹ ）ＮＨＬ¹
（Ｌ¹ はアミノ基、グアニジノ基などの塩基性基の保護
基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキ
シカルボニル基である）で示される基、Ａ⁰ は保護され
たカルボキシル基、好ましくは式：−ＣＯ₂ Ｒ⁶ （Ｒ⁶
はアルキル基である）で示される基である）と縮合し脱
保護を行うことで合成することができる。すなわち、Ｅ
が塩基性残基であり、ＡがＣＯ₂ Ｈである一般式（１）
の化合物は一般式（２）または一般式（３）の化合物と
一般式（４）の化合物を縮合し、ついで水酸化ナトリウ
ムや水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ水溶液を用い
て、室温下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）あるいはジメトキシエタンなどのプロト
ン性または非プロトン性溶媒中アルカリ加水分解し、必
要ならば１Ｎ〜１２Ｎ塩酸、５〜４８％臭化水素酸など
の強酸水溶液で酢酸やジオキサンなどのプロトン性また
は非プロトン性溶媒中、室温〜１００℃で処理するなど
の酸加水分解することにより合成できる。

【０００９】ここでの縮合反応は、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦまたはジメチル
ホルムアミド等の有機溶媒中で行うことができる。反応
温度としては−１０℃から６０℃の範囲が挙げられる。
脱水縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドなどが挙げられ、反応助剤とともに
用いられる。反応助剤としては例えばＮ−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリ
ジン等が挙げられる。また、脱水縮合剤として例えば
Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホ
スフィン酸クロリドを例えばトリエチルアミンの様な有
機塩基と組み合わせて用いることもできる。脱水縮合反
応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用
いることができる。保護、脱保護の技術は一般的方法
（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．
Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， １９９
０に詳しく記されている）を利用することができる。

【００１０】Ｅが塩基性残基でありＡがＣＯ₂ Ｈである
一般式（１）の化合物は、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチルなどの
ジ炭酸ジアルキルでジクロロメタンなどの不活性溶媒中
室温下処理して再保護して、ＥがＥ⁰ でありＡがＣＯ₂
Ｈである一般式（１）の化合物に変換できる。ＥがＥ⁰
でありＡがＣＯ₂ Ｈである一般式（１）の化合物を、Ｎ
Ｈ₃ 、ＮＨ₂Ｒ^3J、ＨＮＲ^3JＲ^4J、ＨＮ（ＯＨ）Ｒ^3J、
ＨＮ（ＯＲ^5J）Ｒ^3J、Ｈ₂ ＮＯＨあるいはＨＯＲ^3Jと縮
合して、各々ＡがＣＯＮＨ₂ 、ＣＯＮＨＲ^3J、ＣＯＮＲ
^3JＲ^4J、ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ^3J、ＣＯＮ（ＯＲ^5J）Ｒ^3J、
ＣＯＮ（ＯＨ）ＨあるいはＣＯ₂ Ｒ^3Jである一般式
（１）の化合物を得る（Ｒ^3J、Ｒ^4JおよびＲ^5Jは互いに
独立してアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル
基、シクロアルキルアルキルを表すか、またはＲ^3Jおよ
びＲ^4Jは窒素原子と共に結合して環状アミンを形成す
る）。縮合反応は、例えば１−エチル−３−（３’−ジ
メチルアミノプロピル）カルボキシイミド−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、イソ酪酸無水物−トリエチルアミ
ン、またはＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル）ホスフィン酸クロリド−トリエチルアミンなど
の縮合剤の存在下ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなど
の不活性溶媒中０℃〜室温で実施できる。同様にＥがＥ
⁰ で、ＡがＣＯ₂ Ｈである一般式（１）の化合物を、３
−アミノプロピオニトリルと縮合し、ついで室温下トリ
フェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよび
シアン化トリメチルシリルで処理して、アルカリ加水分
解してＡがテトラゾリル基でＥがＥ⁰ である一般式
（１）の化合物を得る。ＥがＥ⁰ である一般式（１）の
化合物を、緩和な酸加水分解により選択的に脱保護し、
Ｅが−ＮＨ₂ あるいは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂ である
一般式（１）の化合物を得る。加水分解は、例えば０．
１〜４Ｎ塩化水素で１，４−ジオキサンや酢酸エチルな
どの不活性溶媒中室温で処理して実施できる。

【００１１】ＥがＮＨＲ^3Eまたは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ
ＨＲ^3Eである一般式（１）の化合物は、Ｅが−ＮＨ₂ ま
たは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂ である一般式（１）の化
合物をＲ^3EＩ（Ｒ^3Eは前記と同意義である）で炭酸カリ
ウムや水素化ナトリウムなどの塩基の存在下アルキル化
して合成できる。Ｅが−ＮＲ^3EＲ^4Eあるいは−ＮＨＣ
（＝ＮＨ）ＮＲ^3EＲ^4Eである一般式（１）の化合物は、
Ｅが−ＮＨＲ^3Eあるいは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^3Eで
ある一般式（１）の化合物をＲ^4EＩで前記と同様にさら
にアルキル化して合成できる（Ｒ^3EおよびＲ^4Eは前記と
同意義である）。Ｅが−ＮＲ^3EＲ^4Eあるいは−ＮＨＣ
（＝ＮＨ）ＮＲ^3EＲ^4E（Ｒ^3EおよびＲ^4Eは互いに結合し
て環状アミンを形成している）である一般式（１）の化
合物は、Ｅが−ＮＨ₂ あるいは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ
₂ である一般式（１）の化合物をＩ−Ｑ² −Ｉ（Ｑ² は
炭素数２〜６の直鎖アルキレン基または酸素原子または
窒素原子を鎖の途中に含む炭素数４〜６のアルキレン基
である。但し、Ｑ² 中の酸素原子または窒素原子は常に
隣接するアルキレン基に結合している）で前記と同様に
アルキル化して合成できる。適当なアルデヒド化合物ま
たはケトン化合物を用いて、水素化ホウ素ナトリウムや
水素化シアノホウ素ナトリウムなどの存在下メタノール
などのアルコール溶媒中室温で行う還元的アミノ化反応
によっても、Ｒ^3E基およびＲ^4E基を導入することができ
る。Ｅが−ＮＨ₂ 、−ＮＨＲ^3E、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ
Ｈ₂ 、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ^3E、−ＮＨＣ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＲ^3EＲ^4Eである一般式（１）の化合物は、Ｅが−
ＮＨＬ、−ＮＬＲ^3E、−ＮＨＣ（＝ＮＬ）ＮＨ₂ 、−Ｎ
ＨＣ（＝ＮＬ）ＮＨＲ^3E、−ＮＨＣ（＝ＮＬ）ＮＲ^3EＲ
^4E（ＬはＲ¹⁷ＣＯまたはＲ¹⁷ＯＣＯ（Ｒ¹⁷はアルキル
基）であり、Ｒ^3EおよびＲ^4Eは前記と同意義である）で
ある一般式（１）の化合物に変換できる。変換反応はト
リエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在
下、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、室温でＲ¹⁷Ｃ
ＯＣｌ、（Ｒ¹⁷ＣＯ）₂ Ｏ、Ｒ¹⁷ＯＣＯＣｌまたは（Ｒ
¹⁷ＯＣＯ）₂ Ｏで処理して実施できる。

【００１２】Ｒ¹ が水素原子でありＡがＣＯ₂ Ｈである
一般式（１）の化合物を、１当量のＲ⁶ⁱＯＨと縮合し
て、Ｒ¹ がＲ⁶ⁱに変換されＡがＣＯ₂ Ｈである一般式
（１）の化合物を合成することができる。（Ｒ⁶ⁱはアル
キル基、アリール基、または置換されたアリール基であ
る。）縮合反応は１−エチル−３−（３’−ジメチルア
ミノプロピル）カルボキシイミド−ヒドロキシベンズト
リアゾール、無水イソ酪酸−トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィ
ニッククロリド−トリエチルアミン等の縮合剤の存在
下、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン等の不活性溶媒中
室温下で実施できる。別法として１当量のＲ⁶ⁱＴ（Ｒ⁶ⁱ
は前記と同じ意味を表し、Ｔは塩素、臭素、ヨウ素、メ
タンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基である）
と、水素化ナトリウムや水酸化ナトリウム等の塩基の存
在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホノトリアミド等の非プロトン性溶媒中室温
で反応させても合成できる。Ｒ¹ が水素原子でありＡが
ＣＯ₂ Ｈである一般式（１）の化合物を、１当量のＲ⁶ⁱ
ＯＨと縮合して、Ｒ¹ が水素原子でありＡがＣＯ₂ Ｒ⁶ⁱ
である一般式（１）の化合物を合成することができる。
（Ｒ⁶ⁱは前記と同じ意味を表す。）縮合反応は前記と同
様にして実施できる。

【００１３】本発明の新規インドール−２−カルボン酸
誘導体は経口的または非経口的に投与することができ
る。すなわち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与す
ることができ、あるいは溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の
型にしたものを注射剤として投与することができる。坐
剤の型で直腸投与することもできる。このような投与剤
型は通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などと有効成
分を配合することにより一般的方法に従って製造するこ
とができる。注射剤型で用いる場合には緩衝剤、溶解補
助剤、等張剤等を添加することもできる。投与量、投与
回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なる
が、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あた
り１〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは１０〜５００ｍ
ｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができ
る。注射剤として投与する場合には０．１〜５００ｍｇ
の範囲、好ましくは３〜１００ｍｇの範囲を１回または
数回に分けて投与することができる。

【００１４】本発明の化合物は［ ³Ｈ］５，７−ジクロ
ロキヌレン酸（ＤＣＫＡ）および［³Ｈ］グリシン両者
のラット脳シナプス膜標本への結合を強く阻害し、その
ことより、これらの化合物はＮＭＤＡ（Ｎ−メチルＤ−
アルパラギン酸）受容体のストリキニーネ−非感受性グ
リシン調節部位へ強い親和性をもつと言える（例えば、
Ｙ．ヨネダら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６０，６３
４（１９９３）参照）。化合物のこの活性は下記に示し
た［ ³Ｈ］ＤＣＫＡと［ ³Ｈ］グリシン結合阻害実験に
より測定した。［ ³Ｈ］グリシン結合実験 粗ラット脳シナプス膜標本を５０ｍＭトリス酢酸緩衝液
（ｐＨ７．４）で５０，０００×ｇで３０分間遠心分離
して３回洗浄した。得られた沈殿物を０．２３Ｍショ糖
溶液に懸濁し、−８０℃で保存した。結合実験には、凍
結した懸濁液を融解し、０．０８％トリトンＸ−１００
で２℃で１０分間処理し、ついで上記のように遠心分離
にて２回洗浄して使用した。こうして得られたシナプス
膜（約１５０〜２００μｇ蛋白）を１０ｎＭ［ ³Ｈ］グ
リシン（１．１１ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）と試験化合物（１
０ｎｇ／ｍｌ〜０．１ｎｇ／ｍｌ）と、５０ｍＭトリス
酢酸緩衝液（ｐＨ７．４）中２℃で１０分間インキュベ
ートした。インキュベーションをワットマンＧＦ／Ｂガ
ラスフィルターを用いて吸引濾過して終了させた。フィ
ルター上の膜に結合した放射活性をシンチレーションカ
ウンターにて測定した。非特異的結合を０．１ｍＭＤ−
セリンの存在下でのインキュベーション時に測定した放
射活性から計算して求めた。［ ³Ｈ］グリシン結合は
０．１ｍＭストリキニーネの添加では阻害されなかっ
た。実施例３の化合物はＩＣ₅₀で２６ｎＭの値を示し
た。［ ³Ｈ］ＤＣＫＡ結合実験 粗ラット脳シナプス膜標本を５０ｍＭトリス酢酸緩衝液
（ｐＨ７．４）で５０，０００×ｇで３０分間遠心分離
して３回洗浄した。得られた沈殿物を０．２３Ｍショ糖
溶液に懸濁し、−８０℃で保存した。結合実験には、凍
結した懸濁液を融解し、０．０８％トリトンＸ−１００
で２℃で１０分間処理し、上記のように遠心分離にて２
回洗浄して使用した。こうして得られたシナプス膜（約
１００μｇ蛋白）を１０ｎＭ［ ³Ｈ］（ＤＣＫＡ）（６
０３ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）と試験化合物（１０ｎｇ／ｍｌ
〜０．１ｎｇ／ｍｌ）と２℃で５０ｍＭトリス酢酸緩衝
液（ｐＨ７．４）中で１０分間インキュベートした。イ
ンキュベーションをワットマンＧＦ／Ｂガラスフィルタ
ーを用いて吸引濾過して終了させた。フィルター上の膜
に結合した放射活性をシンチレーションカウンターにて
測定した。非特異的結合を０．１ｍＭグリシン存在下で
のインキュベーション時に測定した放射活性から計算し
て求めた。実施例３の化合物はＩＣ₅₀で０．７ｎＭの値
を示した。本発明の化合物は下記のインビボモデルにお
いて全身投与によりＮＭＤＡ誘発痙攣を強力に抑制し
た。ＮＭＤＡ誘発痙攣モデル 試験化合物（０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ）を１０匹の各供
試マウスに腹腔内投与３０分後、ＮＭＤＡ（５ｎｍｏ
ｌ）を脳室内投与（ｉ．ｃ．ｖ．）した。試験化合物で
の前処理しない条件下では、すべてのマウスは強直性痙
攣を起こした。ＮＭＤＡのｉ．ｃ．ｖ．投与後強直性痙
攣を起こさなかったマウスの数を有効なものとして計数
した。実施例３の化合物は６０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投
与）で強直性痙攣を５０％阻止した。

【００１５】

【発明の効果】神経細胞およびグリア細胞からのグルタ
ミン酸および／またはグリシンの過剰遊離はＮＭＤＡ受
容体−Ｃａ²⁺チャネル複合体の過剰励起と引き続く細胞
内への大量のＣａ²⁺流入を引き起こし、それにより神経
細胞死を起こす。本発明のＮＭＤＡ−グリシン拮抗剤は
ＮＭＤＡ受容体−Ｃａ²⁺チャネル複合体のグリシン調節
部位からのＣａ²⁺流入量を調節し、神経細胞の正常活性
を保持していると考えられる。従って、本発明化合物は
上記の疾病の他にグルタミン酸および／またはグリシン
の過剰遊離により引き起こされる、ヒトをふくむ動物の
あらゆる疾病の強力な治療剤となりうる。

【００１６】

【実施例】

実施例１ （Ｅ）−１−ベンゼンスルホニル−３−［２−（ｐ−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−メトキシカル
ボニルメチルフェニル）アミノカルボニル］エテニル−
４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸メチルエ
ステルの合成

【化６】 （Ｅ）−１−ベンゼンスルホニル−３−（２−カルボキ
シ）エテニル−４，６−ジクロロインドール−２−カル
ボン酸メチルエステル（２００ｍｇ， ０．４４ｍｍｏ
ｌ）、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−
メトキシカルボニルメチルアニリン（１３６ｍｇ，
０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍ
Ｌ， １．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に
溶解させ、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１３４ｍｇ，
０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を終
夜攪拌した後溶媒を約半分に減圧濃縮し５％硫酸水素カ
リウム水溶液を加え酸性として、ＴＨＦと酢酸エチルエ
ステルの混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩
水、０．１Ｎリン酸バッファー（ｐＨ７．５）、水、飽
和食塩水で順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。粗結晶をジクロロメタン−ジエチルエーテ
ルで洗浄して表記化合物（２２５ｍｇ）を得た。（収率
７１％）¹ Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ；９．７９（ｓ，
１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．
０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．９２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈ
ｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（ｓ，１
Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．
１０（ｂｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．

【００１７】実施例２ （Ｅ）−３−［２−（ｐ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−ｏ−カルボキシメチルフェニル）アミノカル
ボニル］エテニル−４，６−ジクロロインドール−２−
カルボン酸の合成

【化７】 （Ｅ）−１−ベンゼンスルホニル−３−［２−（ｐ−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−ｏ−メトキシカル
ボニルメチルフェニル）アミノカルボニル］エテニル−
４，６−ジクロロインドール−２−カルボン酸メチルエ
ステル（１９０ｍｇ， ０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）の混合溶
液に溶かし、これに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍ
Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、約
半分に減圧濃縮し５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて
酸性にし、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。粗結晶をジクロロメタン−ジエチルエー
テルで洗浄して表記化合物（１３９ｍｇ）を得た。（収
率 ９３％）¹ Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ；１２．５４（ｂ
ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．４９（ｂｓ，２Ｈ），
７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１
２（ｂｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６
Ｈｚ），４．１０（ｂｓ，２Ｈ），３．６３（ｂｓ，２
Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．

【００１８】実施例３ （Ｅ）−３−［２−（ｐ−アミノメチル−ｏ−カルボキ
シメチルフェニル）アミノカルボニル］エテニル−４，
６−ジクロロインドール−２−カルボン酸塩酸塩の合成

【化８】 （Ｅ）−３−［２−（ｐ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−ｏ−カルボキシメチルフェニル）アミノカル
ボニル］エテニル−４，６−ジクロロインドール−２−
カルボン酸（１３５ｍｇ， ０．２４ｍｍｏｌ）をジオ
キサン（４ｍＬ）に溶かし、これに４Ｎ塩化水素ジオキ
サン溶液（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜
攪拌した後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えて生
成した沈殿を瀘取、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾
燥して表記化合物（７８ｍｇ）を得た。（収率 ６５
％）¹ Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ；１２．５７
（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂ
ｓ，３Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．
６８（ｓ，２Ｈ）．

【００１９】実施例４ ３−［２−［（ｐ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−ｏ−メトキシカルボニルメチルフェニル）アミノカ
ルボニル］エチル］−４，６−ジクロロインドール−２
−カルボン酸エチルエステルの合成

【化９】 ３−（２−カルボキシエチル）−４，６−ジクロロイン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ，
０．３６ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−２−メトキシカルボニルメチルアニリン
（１０２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（０．１３ｍＬ， ０．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（２ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ビス（２−
オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
（１０２ｍｇ， ０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で
反応混合物を終夜攪拌した後溶媒を約半分に減圧濃縮し
５％硫酸水素カリウム水溶液を加え酸性として、ＴＨＦ
と酢酸エチルエステルの混合溶媒で抽出した。有機層を
水、飽和食塩水、０．１Ｎリン酸バッファー（ｐＨ７．
５）、水、飽和食塩水で順に洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。粗結晶をジクロロメタン−ジ
エチルエーテルで洗浄して表記化合物（１２６ｍｇ）を
得た。（収率 ５７％）¹ Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ；１２．０８
（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０９（ｓ，１
Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０
８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６２（ｓ，２
Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），
２．５９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３
７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【００２０】実施例５ ３−［２−［（ｐ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−ｏ−カルボキシメチルフェニル）アミノカルボニ
ル］エチル］−４，６−ジクロロインドール−２−カル
ボン酸の合成

【化１０】 ３−［２−［（ｐ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−ｏ−メトキシカルボニルメチルフェニル）アミノカ
ルボニル］エチル］−４，６−ジクロロインドール−２
−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ， ０．１７
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノー
ル（３ｍＬ）の混合溶液に溶かし、これに１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温
で６時間攪拌した後、約半分に減圧濃縮し５％硫酸水素
カリウム水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルエステル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗結晶をジクロロ
メタン−ジエチルエーテルで洗浄して表記化合物（８４
ｍｇ）を得た。（収率 ９０％）¹ Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ；１１．９８
（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．
１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０９（ｂｓ，
２Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．
５５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．６１
（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．

【００２１】実施例６ ３−［２−（ｐ−アミノメチル−ｏ−カルボキシメチル
フェニル）アミノカルボニル］エチル−４，６−ジクロ
ロインドール−２−カルボン酸塩酸塩の合成

【化１１】 ３−［２−［（ｐ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−ｏ−カルボキシメチルフェニル）アミノカルボニ
ル］エチル］−４，６−ジクロロインドール−２−カル
ボン酸（８０ｍｇ， ０．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン
（３ｍＬ）に溶かし、これに４Ｎ塩化水素ジオキサン溶
液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し
た後、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加えて生成した
沈殿を瀘取、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して
表記化合物（４８ｍｇ）を得た。（収率 ６８％）¹ Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ；１１．９２
（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂ
ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．３５
（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），３．９
７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），２．６４
（ｍ，２Ｈ）．

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｘ¹ およびＸ² は独立して水素原子、アルキル
   基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基ま
   たはニトロ基を表す。Ｒ¹ は水素原子、またはカルボキ
   シル基の保護基を表す。Ｒ² は水素原子またはアルキル
   基を表す。Ａは酸性残基または生体内で酸性残基に変換
   され得る基を表す。Ｅは塩基性残基または生体内で塩基
   性残基に変換され得る基を表す。Ｊはジメチレン基また
   はビニレン基を表す。Ｙは単結合、アルキレン基、アル
   ケニレン基、置換されたアルキレン基または式：Ｙ¹ −
   Ｑ−Ｙ² （Ｙ¹ は単結合またはアルキレン基を、Ｙ² は
   アルキレン基を、Ｑは酸素原子またはイオウ原子を表
   す）を表す。Ｚは単結合またはアルキレン基を表す。）
   で表されるインドール−２−カルボン酸誘導体またはそ
   の薬理的に許容しうる塩。