SA93140130B1 - مركبات الاسيل acyl - Google Patents

مركبات الاسيل acyl Download PDF

Info

Publication number
SA93140130B1
SA93140130B1 SA93140130A SA93140130A SA93140130B1 SA 93140130 B1 SA93140130 B1 SA 93140130B1 SA 93140130 A SA93140130 A SA 93140130A SA 93140130 A SA93140130 A SA 93140130A SA 93140130 B1 SA93140130 B1 SA 93140130B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
biphenyl
cyanobiphenyl
amine
ylmethyl
Prior art date
Application number
SA93140130A
Other languages
English (en)
Other versions
SA93140130A (ar
Inventor
بيتر بوهلماير
فرانز اوستر ماير
تيبور شميدلين
Original Assignee
نوفارتيس ايه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25684817&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA93140130(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by نوفارتيس ايه جي filed Critical نوفارتيس ايه جي
Publication of SA93140130B1 publication Critical patent/SA93140130B1/ar
Publication of SA93140130A publication Critical patent/SA93140130A/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

الملخص: مركبات لها الصيغة:وفيها R1 تكون شق هيدروكربون أليفاتي aliphatic hydrocarbon غير مستبدل أو مستبدل ب halogen أو hydroxyl ، أو شق cycloaliphatic hydrocarbon أو أليفاتي أروماتي araliphatic ؛ وتكون X1 عبارة عن SO2 ، CO أو -(O-C(=O مع كون ذرة الكربون الخاصة بمجموعة الكربونيل carbonylتكون متصلة بذرة النيتروجين المبينة في الصيغة I ؛ X2 هي عبارة عن شق هيدروكربون أليفاتي ثنائي التكافؤ غير مستبدل أو مستبدل ب، guanidino ، amino ، carboxyl ، hydroxylشق أروماتي ، أليفاتي حلقي أو تكون شق هيدروكربون أليفاتي حلقى cycloaliphatic ثنائي التكافؤ ، ويكون من الممكن أن تجسر (تقنطر) bridged ذرة كربون شق الهيدروكربون الأليفاتي بشق هيدروكربون أليفاتي aliphatic hydrocarbon ثنائي التكافؤ ؛ تكون R2 عبارة عن carboxyl، وحسب الرغبة، يتم تحويله لإستر esterified أوأميد amidated ، أمين amin مستبدل أو غير مستبدل أو formyl ، والذي حسب الرغبة ، ( يتم تحويله لأسيتيل (يؤستل) 1H- ، (acetalized hydroxyl، pyridyl،tetrazol-5-yl والذي حسب الرغبة ، يتم تحويله لإيثر، S(O)m-R حيث تكون m عبارة عن صفر ، ١ أو ٢ وتكون R هيدروجين hydrogen أو شق هيدروكربون أليفاتي aliphatic hydrocarbon radical أو alkanoyl او sulfamoyl غير مستبدل أو مستبدل sulfamoyl عند ذرة النيتروجين أو POnH2 حيث تكون n عبارةعن ٢ أو ٣ ؛ X3 تكون هيدروكربون أليفاتي ثنائيالتكافؤ ؛ R3 عبارة عن 5-tetrazolyl ، carboxyl ، PO3H2 ، PO2H2، SO3Hأو haloalkylsulfamoyl ؛ والحلقات A و B كل منها باستقلالية عن بعضها البعض تكون أومستبدلة غير مستبدلة؛ فى صورة حرة أو فى صورة ملح ، يمكن تحضيرها باسلوب معروف لذوي الخبرة فى هذا المجال ويمكن استخدامها ، على سبيل المثال ، في صورة. مكونات دوائية منشطة.

Description

‎—y —‏ مركبات الأسيل ‎acyl‏ ‏الوصف الكامل خلفية الإختراع: ويتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة : ‎Ri—X1 PA Ry 0‏ 3 2 ‎Lead‏ .1 تكون شق ‎aliphatic hydrocarbon‏ غير مستبدل أو مستبدل ب ‎hydroxyl sl halogen‏ « أى شق ‎hydrocarbon cycloaliphatic‏ أو شق ‎araliphatic‏ ؛ وتكون ,3 عبارة عن ‎CO‏ « 0 أو - ‎O-C(=0) ©‏ مع كون ذرة الكربون الخاصة بمجموعة الكربونيل 500([1:»هعتكون متصلة بذرة ‎nitrogen‏ المبينة في الصيغة 1 ؛ وتكون ‎Xp‏ عبارة عن شق ‎aliphatic hydrocarbon‏ ثنائي التكافؤ غير مستبدل أو مستبيدل ب ‎guanidino « amino « carboxyl ¢ hydroxyl‏ أو فق ‎cycloaliphatic aromatic‏ » أو تكون شق ‎hydrocarbon cycloaliphatic‏ ثنائي التكافؤ ؛ ومن الممكن أن تكون ذرة الكربون الخاصة بشق الهيدروكربون الأليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon‏ ‎٠‏ مجسرة بشق هيدروكربون أليفاتي ثنائي التكافؤ ؛ و ‎Ry‏ عبارة عن ‎«carboxyl‏ وحسب , الرغبة ؛ يتم تحويله لإستر 10 أو أميد ‎amidated‏ « أمين ‎amin‏ غير مستبدل أو مستبدل ؛ فورميل ‎formyl‏ ؛ وحسب الرغبة ؛ يتم تحويله لأسيتيل ‎1H-tetrazol-5- « acetalised‏ انب ‎hydroxyl ٠ pyridyl‏ وحسب الرغبة ؛ يتم تحويله لإيثر ‎m Cua S(O)m-R ¢ etherified‏ عبارة عن ‎١ «Lia‏ أو ؟ وتكون ‎R‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو شق هيدروكربون أليفاتي ‎aliphatic‏ ‏مد ‎sulfamoyl (J sells ¢ alkanoyl » hydrocarbon radical‏ غير مستبدل أو ‎N‏ - مستبدل (الاستبدال عند ذرة النيتروجين) أو ‎POH,‏ حيث تكون « عبارة عن ؟ أو © ؛ 755 تكون هيدروكربون أليفاتي ثنائي التكاتؤ ‎divalent aliphatic hydrocarbon‏ ؛ ‎Ry‏ عبارة عن كربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ -5 ‎POH, « SO3H « tetrazolyl‏ » :20,13 أو هالو ألكيل سلفامويل ‎haloalkylsulfamoyl‏ ؛ والحلقات ‎A‏ و 8 كل منها تكون مستبدلة بشكل مستقل عن بعضها البعض أو تكون غير مستبدلة فى > صورة حرة أو فى صورة ملح ؛ ويتعلق هذا الاختراع بعملية تحضير هذه المركبات ؛
داس واستخدام تلك المركبات ويتعلق بالمستحضرات الدوائية التي تحتوي على هكذا مركب 1 في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلياً. وصف عام للاختراع: قد توجد المركبات 1 في صورة أملاح؛ خاصة أملاح مقبولة صيدلياً. وإذا احتوت المركبات 1. مثلاً؛ على مركز قاعدي واحد على الأقل ؛ فإنه ‎Logie‏ تكوين أملاح إضافة حمض . وهذه الأملاح تتكون ؛ مثلاً بإضافة أحماض غير عضوية قوية ؛ مثل الأحماض المعدنية ¢ على سبيل المثال حمض الكبريتيك ‎sulfuric acid‏ » حمض الفوسفوريك ‎phosphoric acid‏ أو حمض الهيدروكلوريك ‎hydrohalic acid‏ » أو بإضافة مع أحماض كربوكسيلية ‎carboxylic‏ ‎acids /‏ عضوية قوية ؛ مثل أحماض ألكان كربوكسيلية بها ١-؛‏ ذرات كربون ‎carboxylic‏ ‎Ci-C4 alkane acids ٠‏ التي تكون غير مستبدلة أو مستبدلة ¢ على سبيل المثال ¢ بهالوجين ‎halogen‏ ‎٠‏ مثل حمض الخليك ‎acetic acid‏ ؛ مثل أحماض ثنائية الكربوكسيلية ‎carboxylic‏ مشبعة أو غير مشبعة ؛ ‎Jie‏ حمض الأوكساليك ‎oxalic acid‏ « المالونيك ‎malonic‏ » السكسينيك ‎succinic‏ ¢ المالييك ‎maleic‏ ؛ الفيوماريك ‎fumaric‏ « الفثاليك ‎phtholic‏ أو حمض تيرفتثاليك ‎terephthalic acid‏ ‎٠‏ ومشثل أحماض هيدروكسي كربوكسيلية ‎carboxylic hydroxy acids‏ ¢ على سبيل المثال ‎Yo‏ حمض أسكوربيك ‎ascorbic acid‏ ؛ جليكوليك ‎glycolic‏ ¢ حمض لاكتيك ‎lla » lactic acid‏ ‎aes ¢ malic‏ ترتريك ‎tartaric acid‏ أو حمض سيتريك ‎citric acid‏ + ومثل أحماض أمينية ‎amino acids‏ » على سبيل المثال حمض أسبارتيك ‎aspartic acid‏ أو جلوتاميك ‎glutamic acid‏ » أو ‎Jie‏ حمض البنزويك ‎benzoic acid‏ ¢ أو بأضافة أحماض سلفونيك عضوية ‎organic sulfonic‏ ‎acids ْ‏ » مثل ألكان عصوالة©-© أو أريل سلفونيك ‎arylsulfonic‏ التي تكون غير مستبدلة أو ‎٠‏ مستبدلة ؛ مثلاً بهالوجين ‎halogen‏ ؛ مثل حمض مثشسان ‎methane acid‏ - أو بارا- تولوين سلفونيك ‎p-toluenesulfonic‏ . أملاح بإضافة حمض ‎Bilan‏ يمكن تكوينها أيضاً وبها » حسب الرغبة + يوجد مركز قاعدي إضافي . والمركبات 1 التي تحتوي على مجموعة حامضية واحدة على الأقل (على سبيل المثال ‎COOH‏ أو ©- تترازوليل ‎(5-tetrazolyl‏ يمكن أن تكون أملاح مع القواعد . الأملاح المناسبة التي تتكون مع القواعد تكون ؛ مثلاً ؛ أملاح ‎Yo‏ معدنية ؛ ‎Jie‏ أملاح معدن قلوي ‎alkali metal‏ 0 أملاح معدن أرضي قلوي ‎alkaline earth‏ ‎metal salts‏ ¢ على سبيل المثال أملاح الصوديوم ‎sodium salts‏ ¢ البوتاسسيوم ‎potassium‏ أو الماغنسيوم ‎magnesium‏ » أو أملاح تتكون مع ‎ammonia Ls sal‏ أو أمين عضوي ‎organic amine‏ ؛ مثل مورفولين ‎morpholine‏ ؛ ثيومورفولين ‎thiomorpholine‏ ؛ بيبريدين
0 ‎piperidine‏ » بيروليدين ‎pyrrolidine‏ « أحادي » ثنائي أو ثلاثي ألكيل أمين منخفض الألكيل ‎lower‏ ‎alkylamine‏ + مثل الإيثل ‎ethyl‏ » 0 بيوتيسل ‎diethyl Ju) AW «tert-butyl‏ ؛ ثنائي أيزو بروبيل ‎diisopropyl‏ ¢ ثلاثتي ‎triethyl J‏ ؛ ثلاشي بيوتيل ‎tributyl‏ أو ثنائي مثيل بروبيل الأمين ‎dimethyl propylamine‏ » أو أحادي - ؛ ثنائي - أو ثلاثي هيدروكسي ألكيل أمين منخفض ‎di-or trihydroxy lower alkylamine ©‏ « على سبيل المثال أحادي ؛» ثنائي أو ‎ob‏ إيثانول الأمين . الأملاح الداخلية المماثلة يمكن تكوينها أيضاً . الأملاح التي لا تكون مناسبة للاستخدامات الدوائية ‎therapeutic‏ لكن يمكن استخدامها ؛ مثلاً ؛ لعزل أو تنقية المركبات الحرة 1 أو أملاحها المقبولة صيدلياً ؛ هي أيضاً ضمن في الاختراع . ٍ يكون شق الهيدروكربون الأليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon radical‏ ؛ على سبيل المثال ؛ ‎١١‏ ألكيل متخفض ‎lower alkyl‏ » ألكنيل منخفض ‎lower alkenyl‏ أو ألكاينيل منخفض ثانوي ‎-secondarily lower alkynyl‏ الشق الأليفاتي المستبدل بهالوجين ‎halogen‏ أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ يكون ؛ ‎٠ Mia‏ هالو ألكيل منخفض ‎halo-lower alkyl‏ » = ألكنيل منخفض ‎lower alkenyl‏ أو ألكاينيل منخفقض ‎lower alkynyl‏ « أو هيدروكسي ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ » ألكتيل منخفض ‎lower alkenyl‏ أو ‎١٠‏ ألكاينيل منخفض ‎Jower alkynyl‏ شق الهيدروكربون الأليفاتي الحلقي ‎cycloaliphatic hydrocarbon‏ يكون بصفة خاصة ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ وألكنيل حلقي ثانوي ‎-secondarily cycloalkenyl‏ الشق الأليفاتي الأروماتي ‎ararliphatic radical‏ المناسب يكون ‎diay‏ خاصة فنيل ألكيل ‎J‏ منخفض الألكيل ‎phenyl lower alkyl‏ « أيضاً فنيل ألكتيل منخفض ‎phenyl-lower alkenyl‏ أو ‎Y.‏ ألكاينيل منخفض ‎lower alkynyl‏ شق الهيدروكربون ثنائي التكافؤ ‎divalent hydrocarbon radical‏ الذي يجسّر (يوصل) 8 ذرة كربون لشق الأليفاتي ‎Xo‏ يكون ؛ ‎Co-Cy « Sia‏ الكايلين ‎C1-Cs alkylene‏ ؛ بصفة خاصة ,0-. الكايلين ‎.C4-Cs alkylene‏ ‎Gall‏ الأليفاتي الحلقي ‎cycloaliphatic radical‏ يكون ؛ على سبيل المثال ؛ ألكيل حلقي م ‎cycloalkyl‏ أو ألكنيل حلقي ثانوي ‎secondarily cycloalkenyl‏ الذي يكون غير مستبدل » أحادي الإستبدال أو علاوة على ذلك ؛ عديد الاستبدال ؛ على سبيل المثال ‎Js‏ الاستبدال ؛ مكلا بكربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ والذي يتم تحويله حسب الرغبة إلى إستر ‎esterified‏ أو أميد ‎amidated‏ ‏أو فورميل ‎formyl‏ حيث ؛ والذي حسب الرغبة ؛ يتم تحويله إلى أسيتيل ‎acetalised‏
الشق الأروماتي ‎aromatic radical‏ يكون ¢ على سبيل المثال ¢ شق أروماتي ‎aromatic‏ ‎radical‏ كربو حلقي أو أروماتي حلقي غير متجانس ‎heterocyclic‏ ؛ بصفة خاصسة الفنيل ‎phenyl‏ أو بالتحديد شق مناسب أحادي الحلقية خماسية أو سداسية الأركان والذي تتضمن حتى أربعة ذرات غير متجانسة متماظة ‎symmetrical hetero‏ أو مختلفة ؛ ‎Jota‏ ذرات م النيتروجين ‎٠ nitrogen atoms‏ الأكسجين ‎oxygen‏ أو الكبريت ‎«sulfur‏ المفضل وذرة » ذرتان ¢ ثلاث ذرات 0 أربع ذرات نيتروجين ‎nitrogen atoms‏ ؛ ذرة أكسجين ‎oxygen atom‏ أو ذرة كبريت ‎sulfur atom‏ . شقوق أريل ‎aryl radicals‏ غير متجانس المتغاير خماسية المناسبة ‎S-membered heteroaryl‏ تكون ¢ على سبيل ‎Jal‏ ؛ شقوق أريل حلقية - تحوي ذرة : نيتروجين أزا ‎monooza‏ ¢ ذرتي نيتروجين 11828 ؛ ثلاث ذرات نيتروجين ‎triaza‏ ؛ أربع ‎ay |‏ ذرات نيتروجين ‎tetraaza‏ ؛ وذرة أكسجين ‎monooxa‏ ؛ مثل البيروليل ‎pyrrolyl‏ » بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ » ايميدازوليل ‎imidazolyl‏ « تريازوليل ‎triazolyl‏ ؛ تترازوليل ‎tetrazolyl‏ » فيوريل ‎furyl‏ و ثيائيل ‎thienyl‏ ؛ بينما الشقوق السداسية الأركان المناسبة هي بالتحديد البيريديل ‎pyridyl‏ الشوقوق الأروماتية ‎aromatic radicals‏ المناسبة تكون شقوق التي قد تكون أحادية الاستبدال أو عديدة الاستبدال ؛ على سبيل المثال ثنائية أو ثلاثية الاستبدال ‏ على سبيل ‎١‏ _ المثال بشقوق متماثلة ‎symmetrical‏ أو مختلفة ؛ تختار ‎Ma‏ من المجموعة التي تتضمن : هالوجين ‎halogen‏ « هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ الذي ¢ حسب الرغبة »؛ يتم تحويلها لإيشثر ‎S(O)mR + etherified‏ وشق هيدر وكربون ‎aliphatic hydrocarbon lal‏ ‎sl radical‏ يمكن أن يقطع بواسطة ‎—O—‏ ويكون غير مستبدل أو مستبدل بهالوجين ‎halogen‏ ‏: أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ويمكن استبداله بزيادة ؛ على سبيل المثال بكربوكسيل ‎carboxyl‏ الذي ‎YL‏ ء حسب الرغبة ؛ يتم تحويله لإستر ‎of esterified‏ أميد ‎amidated‏ أو فورميل ‎formyl‏ « والذي حسب الرغبة » ‎Jims‏ (يتم تحويله إلى أسيتيل ‎(acetalised‏ . شق الهيدروكربون الأليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon‏ ثنائي التكافؤ ‎(Xp)‏ يكون ؛ على سبيل المثال ؛ ألكيلين ‎alkylene‏ أو ألكيليدين ‎.alkylidene‏ ‏شق الهيدروكربون الأليفاتي الحلقي ‎cycloaliphatic hydrocarbon radical‏ ثتنائي التكافؤ ‎Yo‏ يكون ¢ ‎Mia‏ ألكيلين حلقي ‎.cyclo alkylene‏ الكربوكسيل المؤوستر ‎55S esterified carboxyl‏ ؛ على سبيل المثال ؛ كربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ الذي يؤستر بواسطة كحول ‎alcohol‏ والذي يكون مشتقاً من شق هيدروكربون أليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon radical‏ أو أليفاتي أروماتي ‎araliphatic‏ مثال ألكيل منخفض
+ - ‎lower alkyl‏ « فنيل ألكيل ‎lower alkyl phenyl (ia iii‏ » ألكليل منخفض ‎lower‏ ‎alkenyl‏ ألكاينيل منخفض ‎lower alkynyl‏ ثانوي ¢ ويمكن أن يقطع بواسطة -0- ¢ مثل ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ — ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ » ألكنيل منخفض ‎lower‏ ‎alkenyl‏ وألكايثيل منخفض ‎Tower alkynyl‏ . الأمثلة التي يمكن ذكرها هي ألكوكسي منخفشض ‎lower alkoxy ٠‏ » فنيل ألكوكسي منخفض ‎Jus » phenyl-lower alkoxy‏ أوكسي منخفض ‎lower alkenyloxy‏ وألكوكسي منخفض ‎lower aloxy‏ — ألكوكسي كربونيل منخفض ‎lower‏ ‎-alkoxy carbonyl‏ يكون الكربوكسيل الأميدي ‎amidated carboxyl‏ ؛ على سبيل المثال « عبارة عن كربامويل ‎carbamoyl :‏ والذي فيه تكون المجموعة الأمينية ‎amino group‏ غير مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو ‎٠١‏ ؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض ؛ ثنائية الاستبدال بشق هيدروكربون أليفاتي أو أليفاتى أروماتى ‎araliphatic‏ أو ‎Ala‏ الإستبدال بشق هيدروكربون أليفاتى ‎AU aliphatic hydrocarbon‏ التكافؤ الذي قد يقطع بواسطة -0- أو يمكن أن يتكاتقف عند ذرتي كربون متجاورتين مع حلقة بنزين ؛ بصفة خاصة ألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ أو ألكيلين أوكسي منخفسض ‎lower alkyleneoxy‏ - الكيلين متخفض ‎Tower alkyleneoxy-lower alkylene‏ .4840 المجموعات ‎vo‏ الأمينية المستبدلة بشكل مناسب التي يمكن ذكرها هي ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ؛ ألكنيل منخفض ‎lower alkenyl‏ » ألكاينيل منخفض ‎lower alkynyl‏ « فنيل ألكيل منخفض ‎lower‏ ‎phenyl alkyl‏ ؛» فتيل ألكتيل متخف_ض ‎phenyl-lower alkenyl‏ » فنيل ألكاينيسل منخفض ‎phenyl-lower alkynyl‏ « ثنائي ‎J SI‏ متنخفض ‎di-lower alkyl‏ ¢ - ألكيسل و منخفض - ن- فنيل منخفض ‎N-lower alkyl-N-phenyl-lower alkyl‏ ونائي فنيل ‎٠‏ منخفض ألكيل أميني ‎diphenyl lower alkylamino‏ وأيضاً ‎-١- Jes‏ يل « أيزوكينول - "- يل ‎quinol-1-yl, isoquinol-2-yl‏ » ألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ وألكيلين منخفض أوكسي ألكيلين أميني منخفض ‎lower alkyleneoxy-lower alkylene amino‏ يكون الأمنيو ‎amino‏ المستبدل المعاني المشار إليها بالنسبة كربامويل ‎carbamoyl‏ ‏المستبدل وأيضاً الأمينو أسيل ‎acylamino‏ ؛ مثل ألكانويل منخفض ‎lower alkanoyl‏ ¢ فنيل ‎vo‏ منخفض ألكانويل ‎٠ phenyl-lower alkanoyl‏ بنزويل ‎benzoyl‏ » سلفونيل ألكان منخفض ‎of lower alkanesulfonyl‏ بنزين سلفونيل أميني ‎benzenesulfonylamino‏ .
— ا الفووميل ‎acetalised formyl Ji gal‏ يكون + على سبيل المثال ؛ ثنائي الكوكسي مثيل ‎di-lower alkoxymethyl (sa 8iis‏ أو أوكسي - الكيلين أوكسي منخف_ض مثيلنين ‎OXY-‏ ‎lower alkyleneoxymethylene‏ الهيدروكسيل الإيثري ‎5S etherified hydroxyl‏ ؛ على سبيل المثال ؛ هيدروكسيل ° إيثري ‎etherified hydroxyl‏ بواسطة كحول أليفاتي ‎٠‏ بصفة خاصة ألكنيل أوكسي منخفض ‎lower alkenyloxy‏ أو الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ » ويكون أيضاً شق نيل - الكوكسي منخفض ‎phenyl-lower alkoxy‏ أو شق فينوكسي ‎-phenoxy radical‏ وفي سلفامويل ن - مستبدل ‎N-substituted sulfamoyl‏ ¢ يكون للمجموعة الأمينية ‎amino‏ ‏: المستبدلة المعني المشار إليه بالنسبة للكاربامويل ‎carbamoyl‏ المستبدل . ‎٠١‏ شق الهيدروكربون الأليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon‏ الذي يقطع بواسطة -0- هو الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ - الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ » أالكنيل منخفض ‎lower alkenyl‏ أو ألكايتيل منخفض ‎Tower alkynyl‏ أو ألكنيل أوكسي منخفض ‎lower alkenyloxy‏ - ألكيل متنخفض ‎lower alkyl‏ » ألكنيل منخفض ‎lower alkenyl‏ أو ‎Jui‏ منخفض ‎lower alkynyl‏ فيما سبق وفيما يلي + المستبدلات ‎substituents‏ الأليفاتية الغير مشبعة ؛ الأليفاتية الحلقية ‎١‏ والأليفاتية الأروماتية تكون أساساً (في الأصل) غير مرتبطة مع شق أروماتي ‎aromatic‏ ‎radical‏ عن طريق ذرة الكربون ‎Catom‏ التي تمتد من خلالها رابطة متعددة. الوصف التفصيلى : الشقوق الأروماتية (الغير متجانسة) ؛ إذا لم تحدد بشكل مختلف ؛ تكون بصفة خاصة في كل حالة غير مستبدلة أو أحادية أو عديدة الاستبدال ¢ على سبيل المثال ثنائية الاستبدال أو © ثلاثية الاستبدال + بصفة خاصة ؛ مثلاً بمستبدل ‎substitutent‏ مختار من المجموعة المتضمنة هالوجين ‎halogen‏ ¢ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ والذي حسب الرغبة ؛ يتم تحويله لإيشر ‎etherified‏ + 5)01,08 وشق هيدروكربون غير مستبدل أو مستبدل ؛ على سبيل المثال بهالوجين ‎halogen‏ أو ‎hydroxyl‏ ؛ وقد يقطع بواسطة -0- . الحلقات ‎A‏ و ‎B‏ تكون في الأمصل ‎4-biphenyl‏ ¢ أيضاً نظام حلقة ‎or 3-biphenylyl‏ -2 ¢ ‎vo‏ حيث يفضل أن يقع شق ‎Ry‏ في الموضع أورثو من حلقة 3 . بشكل مماثل ؛ الحلقات ىم و 3 تكون غير مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو عديدة الاستبدال ؛ مثلاً ثنائية الاستبدال أو ثلاثية الاستبدال , ‎Sa‏ بشقوق متماثلة ‎symmetrical‏ أو مختلفة ؛ على سبيل المثال تختار من المجموعة المتضمنة : هالوجين ‎halogen‏ ؛ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والذي حسب الرغبة ؛ يتم تحويلها
يم - لإيشر ‎etherified‏ © 5)0(,8 وشق هيدروكربون الذي يكون غير مستبدل أو مستبدل بهالوجين ‎halogen‏ أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ وقد يقطع بواسطة -0-. التعريفات العامة المستخدمة سابقاً ولاحقاً؛ إذا لم يحدد بشكل مختلف؛ لها المعاني التالية: التعبير ' منخفض ‎Tower‏ " يعني أن المجموعات والمركبات الممائلة في كل حالة م بخاصة تتضمن ما لا يزيد عن ‎١‏ ذرات كربون ؛ المفضل مالا يزيد عن ؛ ذرات كربون. الهالوجين ‎halogen‏ على وجه التخصيص عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ له عدد ذري لا يزيد عن ‎Yo‏ ء مثال الفلور ‎fluorine‏ » الكلور ‎chlorine‏ أو البروم ‎bromine‏ ؛ ويشمل كذلك اليورد ‎.dodine‏ ‏يكون الألكانويل ‎alkanoyl‏ « على سبيل المثال ؛ ألكانويل ‎alkanoyl‏ متخفض ويكسون ‎ye‏ بصفة خاصة ألكانويل به ‎alkanoyl Y=‏ ب©-0 ذرات كربون ‎٠»‏ مقل الأسيتيل ‎acetyl‏ ¢ بروبيونيل ‎propionyl‏ « بيوتيريل ‎butyryl‏ ؛ أيزو بيوتيريل ‎isobutyryl‏ أو بيفالويل ‎pivaloyl‏ . ويفضل ألكانويل به 5-7 ‎alkanoyl‏ ,02-6 ذرات كربون ‎٠.‏ ‏هالو ألكيل سلفامويل ‎haloalkylsulfamoyl‏ يكون بالتحديد هالو ألكان سلفامويل به ‎Ci- Y=)‏ ‎Csalkanesulfamoyl‏ ذرات كربون ويكون ؛ على سبيل المثال ‎akc‏ فلور الميثشان ‎trifluoromethae Vo‏ » ثتائي فلور الميثان ‎٠0٠١ difluoromethane‏ + 7- ثلاثي فلور الميثان ‎1,1,2-triftuoromethane‏ أو ‎٠. heptafluoropropanesulfamoyl‏ ويفشضل بحرن ‎.alkanesulfamoyl‏ ‏الألكيل المنخفض ‎ower alkyl‏ هو بالتحديد ألكيل به ‎V=F‏ ذرات كربون ‎C3-C7 alkyl‏ ¢ ‎Nia‏ المثيل ‎methyl‏ ؛ الإثيل ‎ethyl‏ ؛ البروبيل العادي ‎n-propyl‏ » أيزو بروبيل ‎isopropyl‏ « ‎٠‏ البيوتيل العادي ‎٠ n-butyl‏ أيزو البيوتيل ‎isobutyl‏ ؛ البيوتيل الثانوي ‎sec-butyl‏ ¢ البيوتيل ‎«tert-butyl (ADU‏ ويتضمن أيضاً شقوق البنتيل ‎pentyl‏ » الهكسيل ‎hexyl‏ والهبتيل ‎heptyl‏ ‏الممائلة . ويفضل ألكيل به ١-؛‏ ذرات كربون ‎.C1-Cyalkyl‏ ‏الألكليل المنخفض ‎lower alkenyl‏ هو بالتحديد ألكنيل به ‎١ =v‏ ذرات كربون ‎C3-Cr‏ ‎alkenyl‏ ويكون ؛ على سبيل المثال ¢ 7- بروبنيل ‎2-propenyl‏ أو ‎-١‏ « 7- أو ¥ - بيوتنيل -3 ‎or butenyl Yo‏ 1,2 . يفضل ‎Juli‏ به 7-ه ذرات كربون ‎.C3-Cs alkenyl‏ الألكاينيل المنخفض ‎Tower alkynyl‏ هو بصفة خاصة ألكاينيل به ‎VY‏ ذرات كربون ‎alkynyl‏ ,©-:© والبروبارجيل ‎-propargyl‏
و - الهالو الكايل المنخفض ‎halo-lower alkyl‏ هو بالتحديد هالو ألكايل به ١-؛‏ ذرات كربون ‎halo-lower alkyl‏ ب©-,ر0 ؛ مثال ثلاني فلور المثيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ ف 7- ثلانضي فلورو -7- كلور إثيل ‎,2-trifluoro-2-chloroethyl‏ 1 أو كلور مثيل ‎.chlromethyl‏ ‏الهالو ألكنيل المنخفض ‎halo-lower alkenyl‏ هو بالتحديد هالو ألكنيل به “*-# ذرات ° كربون ‎alkenyl‏ و,6©-. ؛ مثال ‎=Y‏ كلورو أليل ‎.3-chloroallyl‏ ‏الهالو ألكاينيل المتخفض ‎halo-lower alkynyl‏ هو بالتحديد هالو ألكاينيل به ؟-ه ذرات كربون ‎C3-Cs alkynyl‏ ؛ مثقال ؟- كلورو بروبارجيل. ‎-3-chloropropargyl‏ ‏الهيدروكسي ألكيل المنخفض ‎hydroxy-lower alkyl‏ هو بصفة خاصة هيدروكسي أتلكيل ك١-5 ‎hydroxy C;-C4 alkyl‏ ؛ مثال هيدروكسى المثيسل ‎—Y ¢ hydroxy methyl‏ ‎Va |‏ هيدروكسى الإثيل ‎2-hydroxyethyl‏ أو *- هيدروكسي بروبيل ‎-3-hydroxypropyl‏ ‏الهيدروكسي ألكنيل المنتخفض ‎hydroxy-lower alkyl‏ هو بصفة خاصة هيدروكسي ألكتيل به ‎hydroxy C3-Cs alkynyl 0—Y‏ ¢ مثال ؟- هيدروكسي الأليل ‎.3-hydroxyallyl‏ ‏الهيدروكسي ألكايتيل المنخفض ‎hydroxy-lower alkynyl‏ هعسو بصفة خاصسة هيدروكسي ألكاينيل ‎hydroxy C3-Cs alkynyl‏ مثال “7- هيدروكسي بروبارجيل -3 ‎-hydroxypropargyl Vo‏ الألكيل الحلقي ‎cycloalkyl‏ يكون بالتحديد ألكيل حلقي ‎C3-C7 cycloalkyl‏ ويكون ؛ على ‎JB dos‏ ؛ بروبيل حلقي ‎cyclopropyl‏ » بيوتيل حلقي ‎cyclobutyl‏ ؛ بنتيل حلقي ‎cyclopentyl‏ « هكسيل حلقي ‎cyclohexyl‏ وهبتيل حلقي ‎cycloheptyl‏ . يفضل البنتيل الحلقي ا ‎cyclopentyl‏ والهكسيل الحلقي ‎.cyclohexyl‏ ‎Ye‏ يكون الألكنيل الحلقي ‎cycloalkenyl‏ بصفة خاصة ‎C3-C7‏ ألكنيل حلقي ‎cycloalkenyl‏ ‏والمفضل هو بنت ‎~Y—‏ 5 -؟- ‎cyclopent-2- and -3-enyl‏ ينيل حلقي أو سيكلو هكس ‎Y=‏ و- = اين -ايل ‎.Cyclohex-2- and -3-en-yl‏ الفنيل ألكيل المنخفض ‎phenyl-lower alkyl‏ يكون بصفة خاصة ,0-0 فنيل ألكيل والمفضل هو البنزيل ‎-١ « benzyl‏ و ؟- فين إثيل ‎and phenethyl‏ -1 ؛ ‎Lain‏ يكون الففيل ‎vo‏ ألكتيل المنخفض ‎phenyl-lower alkenyl‏ والفنيل ألكاينيل المنخفض ‎phenyl-lower‏ ‎alkynyl‏ بالتحديد ‎alkenyl‏ م©-و1-0 نوناح وألكاينئيل ‎alkynyl‏ بصفة خاصسة ؟- فنيل ‎3-phenylallyl Jif‏ و *- بروبارجيل ‎.3-phenylpropargyl‏
١١ 2-0: 3- ‏الببروليل 1011و يكون ؛ على سبيل المثال ؛ ؟- أو *- بيروليل‎ 3- 8: 4- ‏عبارة عن ¥- أو ؛ - بيرازوليل‎ pyrazolyl ‏ويكون البيرازوليل‎ . pyrrolyl 2- or 4- ‏ايميدازوليل‎ =f ‏عبارة عن "-أو‎ imidazolyl ‏الايميدازوليل‎ . 1 - نيجورديه١‎ To ‏؛‎ 7 ٠ JB ‏التريازوليل 01820171 يكون ؛ على سبيل‎ . imidazolyl . 13 4-triazol-2-yl Ju Y= ‏تريازول‎ -4 » Yo) ‏أو‎ 1,35 1H triazol-2-yl ‏م تريازول -؟يل‎ 1,234- Jomo= ‏؛ 7 ؛ ¥ « ؛- تترازول‎ ١ + ‏يكون على سبيل المثال‎ tetrazolyl ‏التترازوليل‎ ‏يكون‎ thienyl ‏والثيانيل‎ 2- or 3- furyl ‏يكون 7- أو ¥ - فيوريل‎ furyl ‏ء الفيوريل‎ tetrazol-5-yl ‏؛-‎ =F ‏المناسب يكون ؟-؛‎ pyridyl ‏؛ بينما البيريديل‎ 2- or 3- thienyl ‏أو ؟- ثيانيل‎ -" .2-, 3- or 4- pyridyl ‏بيريديل‎ ‎lower ‏أو ألكيلين منخفض‎ ©:-©: alkylene ‏يكون الألكيلين بالتحديد ألكيليين‎ Ve ‏؛ ويكون ذو سلسلة مستقيمة أو متقرعة ويكون‎ C=C; alkylene ‏مثال ألكيلين‎ + alkylene ‏وأيضاً‎ butylene ‏وبيوتيلين‎ propylene ‏؛ بروبيلين‎ ethylene ‏إثيلين‎ « methylene ‏بالتحديد مثيلين‎ ‏و‎ 2-methyll,3-propylene ‏؛ *- بروبيلين‎ Y= ‏مثيل‎ =Y » 1,2-propylene ‏بروبيلين‎ -7 +١ 0-0 ‏يفضل ألكيلين‎ . 2,2-dimethyl-1,3-propylene ‏؛ ؟- بروبيلين‎ V— ‏ثنائي مثيل‎ -7 oY . alkylene Vo ‏مثال إثيليدين‎ « 02-00. alkylidene ‏يكون بالتحديد ألكيليدين‎ alkylidene ‏الألكيليدين‎ ‎L1-, 2,2- or 3,3- 1,1- or 2,2-propylidene ‏أيضاً‎ ¢« 1,1- or 2,2-propylidene « ethyl . C-Cs alkylidene ‏يفضل‎ . pentyl
C3-C7 ‏يكون بالتحديد ألكيليسن حلقسي‎ cycloalkylene ‏الألكيليين الحلقي‎ 1,2- or 1,3-cyclobutylene «¢ 1,2-cyclopropylene « ‏ويكون ؛ على سبيل المثال‎ cycloalk \ 1,2-, 13- or 1,4- 51,2-, 1,3- or 1 /4-cyclohexylene » 1,2- or 1,3-cyclopentyl © -1,4- cyclohexylene 1,3 Ccyclopentylene ‏يفضل‎ . cyclohept ‏ويكون ؛ على‎ Cr-Cr alkoxy ‏يكون بالتحديد ألكوكسي‎ lower alkoxy ‏الألكوكسي المنخفض‎ ¢ n-propyloxy ‏؛ بروبيل عادي أوكسي‎ ethoxy ‏إيثوكسي‎ ¢ methoxy ‏المثال ميثوكسي‎ ¢ isobutyloxy ‏أيزو بيوتيل أوكسي‎ ٠ n-butyloxy ‏بيوتيل أوكسي‎ « isopropyloxy ‏أوكسي‎ َ Yo ‏ويضم أيضاً شقوق‎ tert-butyloxy ‏ثلاثي بيوتيل أوكسي‎ ¢ sec-butyloxy ‏؛ ثانوي أوكسي‎ ‏المماالة‎ heptyloxy ‏والهبتيل أوكسي‎ hexyloxy ‏الهكسيل أوكلي‎ » pentyloxy ‏ف أوكسي‎ .C1-Cy alkoxy ‏بل أالكوكسي‎
‎١١ -‏ - الألكوكسي المنخفض ‎lower alkoxy‏ - الألكيل المنخفض ‎lower alkyl‏ يكون بالتحديد ألكوكسي ‎C1-Cy alkoxy‏ ألكيل ‎alkyl‏ ,©-, ؛ مثال ‎=Y‏ ميثوكسي إثيل ‎2-methoxyethyl‏ « 7- إيثوكسي إثيل ‎—Y ¢ 2-cthoxyethyl‏ بروبيل عادي أوكسي إثيل ‎2-n-propyloxyethyl‏ أو إيثوكسي مثيل ‎ethoxy methyl‏ . الألكوكسي المنخفض ‎lower alkoxy‏ - الألكنيل المنخفض ‎lower alkenyl o‏ أو الألكينيل المنخفض ‎lower alkynyl‏ يكون بالتحديد ألكوكسي ‎C,-Cs alkoxy‏ أتكنيل ‎C3-Cs alkenyl‏ أو الكاينيل ‎.C3-Cs alkynyl‏ ألكوكسي الكربونيل المنخفض ‎phenyl-lower aloxycarbonyl‏ يكون بالتحديد ألكوكسي كربونيل ك ‎alkoxycarbonyl‏ :©-:© ويكون ؛ على سبيل المثال ؛ ميثوكسي ‎methoxy‏ ؛ إيتوكسي ‎ethoxy‏ ¢ بروبيل أوكسي ‎propyloxy‏ أو بيفالويل أوكسي — كربوثئيل ‎pivaloyloxy-carbonyl‏ . ‎٠ |‏ يفضل ألكوكسي كربونيل ‎.C,-Cs alkoxycarbonyl‏ فنيل ألكوكسي منخفض كربونيل ‎carbonyl phenyl-lower alkoxy‏ يكون بالتحديد ‎phenyl‏ ‎alkoxycarbonyl‏ ب©-ر ويكون ؛ على سيل المثال » ‎benzyloxyl- or 2-phenylethoxy‏ « -3 ‎phenylpropyloxy‏ أو ‎4-phenyl butyloxy-carbonyl‏ . ويفضل ‎benzyloxycarbonyl‏ . منخفض ‎alkenyloxy carbonyl‏ يكون بالتحديد ‎alkenyloxy carbonyl‏ م©-بن + المفضل أليل أوكسي كربونيل ‎allyloxy carbonyl Vo‏ ؛ بينما يكون ألكاينيل منخفض ‎lower alkynyl‏ أوكسي كربونيل منخفض ‎alkenyloxycarbonyl‏ © بالتحعاديد ‎C3-Cs alkynyloxycarbonyl‏ + مقفنشال ‎.propargyloxycarbonyl‏ ‏الألكوكسي ‎alkoxy‏ المنخف_ض- ألكوكسي كر بوئيل ‎alkoxy carbonyl‏ منخفض ْ يكون بالتحديد ب0-رن ألكوكسسي ألكوكسي كريبوئيل ‎alkoxy-C;-C, alkoxycarbonyl‏ يرل ‎methoxyethoxycarbonyl « ethoxyethoxycarbonyl Ja 0. ¥.‏ و ‎.isopropyloxyethoxycarbonyl‏ ‏الكيلين أوكسي منخفض ألكيلين منخفض ‎lower alkyleneoxy-lower alkylene‏ هو بالتحديد ‎alkyleneoxy-C,-Cy alkylene‏ ي©-ر » والمفضل ‎-ethyleneoxyethylene‏ ‏الألكيل الأميني المنخفض ‎lower alkylamino‏ يكسون بخاصة ألكيل أميني منا-رن ‎alkylamino Yo‏ ويكون ؛ على سبيل المثال ؛ ‎methyl Jie‏ ؛ إثيل ‎ethyl‏ ؛ بروبيل عادي ‎n-propyl‏ ‏وأيزو بروبيل أميني ‎isopropyl-amino‏ . يفضل ألكيل أميني ‎.C3-Cs alkylamino‏ الألكنيل الأميني المتخفض ‎alkenylamino‏ :© المفضل هو ألكيل أميني ‎C;3-Cs‏ ‎alkylamino‏ + مثال أليل ‎allyl‏ - وميثاليل أمينو ‎.methallylamino‏
‎yy -‏ - الألكينيل الأميني المتخفض ‎lower alkynylamino‏ المفضل هو ألكاينتيل أميني ‎C;-Cs‏ ‎alkynylamino‏ « مثال ‎.propargylamino‏ ‏الفنيل - ألكيل أميني المنخفض ‎phenyl-lower alkylamino‏ المفشضل هو ‎phenyl-C;-C4‏ ‎alkylamino‏ » بالتحديد بنزيل ‎benzyl‏ — ى ‎and 2-phenylethylamino‏ ,1. ° فئنيل - ألكنيل أميني متخفض مفضل هو ‎phenyl-C3-Cs alkenylamino‏ ¢ بالتحديد ‎-3-phenylmethallylamino 3-phenyl allylamino‏ ‎Jal‏ ألكاينيل أميني المنخفض ‎phenyl-lower alkynylamino‏ المفضل هو فنيل ألكاينئيل أميني مصنصسماجصوالة ‎phenyl-C3-Cs‏ ؛ بالتحديد ؟- فنيل بروبارجيل أمينسي -3 ‎.phenylpropargylamino |‏ ‎yo‏ ثنائي ألكيل أميني المنخفض ‎di-lower alkylamino‏ يكون بالتحديد ‎di-C;-C4 alkylamino‏ ¢ مثال ‎methylbutyl-amino« methylethyl « methylpropyl » di-n-propyl « diethyl « dimethyl‏ و ‎.dibutylamino‏ ن - ألكيل منخفض - ن فنيل ألكيل أميني متخفض ‎n-lower alkyl-n-phenyl-lower alkyl‏ ‎amino‏ يكون بالتحديد ‎n-C;-C4 alkyl-n-phenyl-C;-Cy alkylamino‏ ؛ المفضل ‎methyl‏ ‎benzylamino ٠‏ و ‎-ethylbenzylamino‏ ‏ثنائي فنيل ألكيل أميني منخفض ‎di-phenyl lower alkylamino‏ يكون بالتحديد ثتائي فنيل ألكيل أميني ‎di-phenyl-C;-Cy4 alkylamino‏ ¢ المفضل ثنائي بنزيل أميني ‎.dibenzylamino‏ ‏الألكيلين الأميني المنخفض يكون بالتحديد ألكيلين أميني ‎C-Cq alkyleneamino‏ ؛ والمفضل ‎j‏ بيروليدين -١-ايل ‎pyrrolidin-1-yl‏ أو بيبريدين ‎-١-‏ يل ‎-piperidin-1-yl‏ ‏أ الألكيلين أوكسي المنخفض ‎lower alkyleneoxy‏ - الكيلين أمين منخفض ‎lower‏ ‎alkyleneamino‏ يكون بالتحديد و©-.م ألكيلين أوكسي ‎C,-C‏ ألكيلين أمين ؛ بالتحديد مورفولينو ‎.morpholino‏ ‏الألكانويل أمين المنخفض يكون بالتحديد و©-,0 ألكانويل أميني ؛ مثال فورميل = ‎formyl‏ ؛ أسيتيل - ‎acetalised‏ « بروبيونيل = ‎propionyl‏ « بيوتيريل - ‎butylryl‏ أو بيفالويل أمينسي ‎pivaloylamino Yeo‏ . الألكانويل أمين ‎C,-Cs alkanoylamino‏ هو المفضل. فنيل ألكانويل أمين المنخفض ‎phenyl-lower alkanoylamino‏ يكون بالتحديد فنيل ألكانويمل أمين ‎Cp-Cs alkanoylamino‏ « مثال فنيل أسيتيل ‎phenylacetyl‏ أو فنيل بروبيونيل الأمين ‎phenyl-‏ ‎-propionylamio‏
اس ألكان سلفونيل الأمين المنخفض ‎Tower-alkanesulfonylamino‏ يكون بالتحديد ألكان سلفونيل أمين ‎C=C; alkanesulfonylamino‏ » مثل ميثان ‎methane‏ - « إيثان ‎ethane‏ - «¢ بروبان ‎propane‏ ‏- أو بيوتان سلفونيل الأمين ‎butanesulfonylamino‏ . يفضل ألكان سلفونيل الأمين بو-ى ‎-alkanesulfonylamino‏ ‏° ألكنيل أوكسي المنخفض ‎lower alenyloxy‏ يكون بالتحديد ألكتيل أوكسي ‎C3-Cs‏ ‎alenyloxy‏ ويكون ؛ على سبيل المثال ؛ أليل أوكسي ‎allyloxy‏ أو بيوت -؟- ينيل أوكسي ‎but-2-‏ ‎enyloxy‏ أو ‎but-3-enyloxy‏ . يفضل ألكنيل ‎.C3-Cs alkenyloxy‏ فنيل ألكوكسي المنخفض ««ماة ‎phenyl-lower‏ يكون بالتحديد فنيل ألكوكسي ‎phenyl-C;-‏ ‎Cyalkoxy :‏ ؛ ‎Jie‏ بنزيل أوكسي ‎-٠ benzyloxy‏ أو "- فنيل إيتوكسي ‎or 2-phenylethoxy‏ -1 ¢ ‎3-phenylpropyloxy ٠‏ أو ‎-4-phenylbutyloxy‏ ‏ألكنيل أوكسي المتخفض - ألكيل منخفض ا1توللة ‎lower alkenyloxy-lower‏ يكون بالتحديد ألكنيل أوكسي ‎C3-Cs alkenyloxy-C,-C4 alkyl Ji‏ ؛ ‎Jf‏ ؟- أليل أوكسي ‎Jay‏ -2 ‎allyloxyethyl‏ ؛ وألكنيل أوكسي منخفض ‎lower alkenyloxy‏ — ألكنيل منخفض ‎lower‏ ‎alkenyl‏ أو ألكاينيل منخفض ‎lower alkynyl‏ يكون بالتحديد ‎Jol‏ أوكسى ألكئيل ‎C3-Cs‏ ‏مد ‎alkenyloxy-Cs-Cs alkenyl‏ أى الكاينيل ‎.C3-Cs alkynyl‏ بينت الدراسات الصيدلية الواسعة أن المركبات الصيغة 1 وأملاحها المقبولة صيدلياً ‎٠‏ على سبيل المثال ؛ لها خصائص أجسام مضادة ‎antagonist‏ للأنجيوتنسين ‎angiotensin II‏ وكما هو معروف ؛ فإن الأنجيوتنسين ‎angiotensin II‏ له ميزة واضحة أنه قابضي للأوعية ‎vasoconstrictor‏ ؛ الدهون قوي ويحفز كذلك إفراز الألدوستيرون ‎stimulates‏ ‎aldosterone secretion ٠‏ يسبب استبقاء واضح للصوديوم / الماء . تتابع نشاط الأنجيوتنسين ‎I‏ ‎angiotensin‏ ظاهر « داخلياً ‎intor alia‏ ¢ بالزيادة في ضغط الدم . أن أهمية الأجسام المضادة للأنجيوتنسين ‎angiotensin II‏ تكون في أيقاف ( منع ) انقباض الأوعية الدموية وتحفيز إفراز الألدوستيرون ‎aldosterone secretion stimulating‏ الذي يسببه الأنجيوتنسين ‎I‏ ‎angiotensin‏ عن طريق التثبيط التنافسي ‎competitive inhibition‏ لربط الأنجيوتنسين ‎I‏ ‎angiotensin Yo‏ مع المستقبلات (أعضاء الحس) ‎receptors‏ ‏يمكن الكشف عن خصائص الأجسام المضادة ‎agonists‏ للأنجيوتنسين ‎I‏ ‎angiotensin‏ لمركبات الصيغة ‎I‏ وأملاحها المقبولة صيدلياً في اختبار ربط الأنجيوتنسين ‎II binding‏ ‎angiotensin test‏ . ويستخدم هنا خلايا عضلة لينة لفأر من أورطي فأر متجانس . يتم عمل ‎¢o1q‏
-١؟-‎
معلق من (تعلق) المادة المطرودة مركزياً ‎centrifugate‏ الصلبة في ‎Leo‏ مولار ‎(mM)‏ (أس هيدروجيني 7.4 ‎(PH‏ باستخدام مثبطات ببيتيديز ‎peptidase‏ يتم حضن العينات لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند ‎a Yo‏ مع 5 - أنجيوتنسين ‎angiotensin II‏ )8 ١١,٠نانو‏ مولار ‎(MM)‏ وتغيير في تركيز الأنجيوتنسين ‎angiotensin IT‏ أو المادة المختبرة. تنهي عملية الحضن بعد ذلك بإضافة محلول ‎٠‏ ملحي منظم بفوسفات مبردة بالثلج 6 ويرشح الخليط عبر ‎Glad je‏ واتمان ‎GFF‏ . يتم عد المرشحات باستخدام عداد جاما ‎gamma‏ تحدد قيم الجرعة القاتلة ‎(ICs)‏ من ‎(aie‏ تأثير الجرعة ‎dose-effect curve‏ . وتم تحديد قيم الجرعة ‎(ICs) AB‏ منحوالي ‎٠١‏ نانو
مولار ‎(aM)‏ لمركبات الصيغة 1 وأملاحها المقبولة صيدلياً. ولتحديد انقباض الأوعية الدموية المستحث بالأنجيوتنسين ‎angiotensin IT‏ ؛ يمكن استخدام ‎٠‏ دراسات على أورطي أرنب معزول . ولهذا الغرض ؛ تقطع حلقات في الأورطي من كل صدر وتثبت بين كلابتين ‎clamps‏ متوازيتين عند توتر أولى 7 جم . ثم تغمس الحلقات في ‎Vo‏ مل من حمام نسيجي عند ‎YY‏ م ويتم تهويتها بخليط من 798 من الأكسجين و 705 من نائي أكسيد الكربون . تقاس التفاعلات الأيزومترية : عند فقرات زمنية قدرها ‎٠١0‏ دقيقة ؛ تنشط الحلقات بشكل متبادل ب ‎٠١‏ نانو مولار أنجيوتنسين ‎hia) angiotensin II‏ عالي - ‎(CIBA‏ و © لد من ‎ae‏ كلوريد نورادرينالين . ثم تحضن الحلقات بالتركيزات المنتقاة لمواد الاختبار قبل المعالجة بالأجسام المضادة ‎agonists‏ . تم تحليل البيانات باستخدام كمبيوتر ديجيتال ‎BUXCO‏ التركيزات التي سببت تثبيط ‎75٠‏ من قيم الضبط الأولية تعطي على أنها قيم و10 . وتحدد قيم و10 من حوالي © ‎nM‏
لمركبات الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلياً . وحقيقة كون مركبات الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلياً تستطيع أن تخفض ارتفاع ‎٠‏ ضغط الدم المستحث بالأنجيوتنسين 11 ‎angiotensin‏ يمكن تحديدها في نموذج فأر اختبسار مخدر عادي الضغط ‎normotensive anaesthetized‏ . وبعد معايرة المستحضرات بكلوريد صوديوم ‎١( 7,5 sodium chloride‏ مل/كجم ‎Jala‏ الوريد) ¢ نورادرينالين ‎١( noradrenaline‏ ميكروجم /كجم داخل الوريد) أو أنجيوتنسين ‎٠ ١ ( angiotensin II‏ ميكروجرام / كجم داخل الوريد) في كل حالة ؛ ويتم حقن جرعات زائدة ‎(=F)‏ من ‎sale‏ الاختبار داخل الوريد بالحقن مرة واحدة ؛ بعد ‎Yo‏ إعطاء الأنجيوتنسين ]1 ‎angiotensin‏ أو النورادينالين ‎noradrenaline‏ بعد كل ‎de ja‏ عند فقترات زمنية قدرها © دقائق . يقاس ضغط الدم مباشرة في الشريان التاجي ‎carotid artery‏ ويسجل باستخدام جهاز تسجيل بيانات مباشرة. تبيبن خاصية ( نوعية ) الأجسام المضادة ‎agonists‏ ‏للأنجيوتنسين 11 ‎angiotensin‏ عن طريق التثبيط الانتقائي للضغط الناتج من الأنجيوتنسين
و١‏ - ‎angiotensin 11‏ ؛ وليس الناتج من نورادرينالين . وفي نموذج الأختبار هذا تظهر ؛ مركبات الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلياً تأثير تثبيطي من جرعة من حوالي ‎١.3‏ مجم/كجم داخل الوريد. ‎lal‏ المضاد لارتفاع الضغط لمركبات الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلياً يمكن أن يتم بيانها أيضاً في نموذج فأر اختبار عالي الضغط الكلوي . يحدث ارتفاع ضغط الدم في فثران ذكور عن طريق انقباض الشريان الكلوي ‎EY‏ لطريقة غولدبلات ‎Goldblatt method‏ . جرعات ‎sale‏ الاختبار تعطي للفئران باستخدام أنبوب معدي . حيوانات التجارب الضابطة استقبلت حجم متساوي من المذيب . يقاس ضغط الدم ونبضات القلب بشكل غير مباشر عند أوقات فاصلة في الحيوانات الفاقدة الوعي بطريقة مسك الذيل ‎tail clamp method‏ لجيرولد ‎Gerold‏ وأخرين [ ‎٠‏ مجلة 58 ,)1966( ,24 ‎Helv.
Physiol.
Acta‏ ] قبل إعطاء مواد الاختبار أو المذيب وفي غضون الاختبارات . ومن الممكن تحديد التأثير المضاد لارتفاع الضغط من جرعة حوالي ‎٠١‏ مجم/كجم لكل كائن حي ‎per organism‏ (0.0. مركبات الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلياً يمكن استخدامها؛ على سبيل ‎Jal‏ كمكونات نشطة صيدلياً في مضادات ارتفاع ضغط الدم التي تستخدم مثلاء لمعالجة ارتفاع ضغط الدم واعتلال ‎ve‏ القلب. كذلك يتعلق الاختراع باستخدام المركبات طبقاً للاختراع وأملاحها المقبولة صيدلياً لإنتاج أدوية ملائمة وبالمعالجة الدوائية ‎therapeutic treatment‏ لارتفاع ضغط الدم واعتلال القلب . والإنتاج الصناعي للمواد المنشطة يتم تضمينه أيضاً في إنتاج الأدوية . يتعلق الاختراع بصفة خاصة بمركبات الصيغة )1( وأملاحها حيث فيها ‎Ry‏ عبارة عن شق ‎٠‏ هيدروكربون أليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon radical‏ الذي يكون غير مستبدل أو مستبدل بهالوجين ‎halogen‏ أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ « أو شق هيدروكربون أليفاتي حلقي ‎hydrocarbon radical‏ ‎cycloaliphatic‏ أو أليفاتي أروماتي ‎Xj ¢ araliphatic‏ عبارة عن ‎CO‏ أو ‎SO,‏ ؛ ‎Xp‏ عبارة عن شق هيدروكربون أليفاتي ‎SB‏ التكافز ‎divalent aliphatic hydrocarbon radical‏ الذي يكون غير مستبدل أو مستبدل بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو شق أليفاتي حلقي ‎cycloaliphatic‏ أو شق أروماتي ‎aromatic‏ ‎«radical Yo‏ يكون شق هيدروكربون أليفاتي حلقي ثثائي التكافوق ‎divalent aliphatic‏ ‎hydrocarbon radical‏ ؛ وأنه من الممكن أن تجسد ذرة الكربون لشق الهيدروكربون الأليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon radical‏ بشق هيدروكربون أليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon radical‏ ثنائي التكافؤ ؛ 12 عبارة عن كربوكسيل ‎carboxyl‏ الذي ؛ حسب الرغبة ؛ يتم تحويله إلى إستر
‎١١ -‏ - ‎esterified‏ أميد ‎amidated‏ ¢ أمين مستبدل أو غير مستبدل ؛ فورميل ‎formyl‏ والذي حسب الرغبة ؛ يتم تحويله إلى أسيتيل ‎acetalised‏ ؛ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ والذي حسب ‎dz Hl‏ ¢ يتم تحويله إلى إيشر ‎cus 5)0(,-8 « etherified‏ تكون « عبارة عن صفر ¢ ١أو‏ "و © عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو شق هيدروكربون أليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon radical‏ « © ألكاتويل ‎alkanoyl‏ » سلفامويل ‎sulfamoyl‏ غير مستبدل ‎sf‏ - مستدل ‎N-‏ ‎substituted‏ أو ‎Cus POH,‏ « عبارة عن ؟ أو * ؛ 75 عبارة عن هيدروكربون أليفاتي ثنائي ‎aliphatic hydrocarbon‏ التكافؤ ؛ ‎Ry‏ عبارة عن كربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ 0— تترازوليل -5 ‎tetrazolyl‏ « 11و50 « ‎PO3H, « PO,H,‏ أو هالو ألكيل سلفامويل ‎haloalkylsulfamoyl‏ ؛ والحلقات ‎A‏ ‏| و 8 تكون مستبدلة أو غير مستبدلة باستقلالية عن بعضها البعض.
‎١‏ يتعلق الاختراع خاصة بمركبات الصيغة )1( وأملاحها الذي فيها ,1 يكون عبارة عن شق هيدروكربون أليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon radical‏ الذي يكون غير مستبدل أو مستبدل بهالوجين ‎halogen‏ أو هيدروكسيل ‎٠ hydroxyl‏ أو شق هيدروكربون أليفاتي حلقي ‎hydrocarbon radical‏ ‎cycloaliphatic‏ أو أليفاتي أروماتي ‎araliphatic‏ ¢ تكون ‎X;‏ عبارة عن ‎CO‏ أو ‎SO;‏ ¢ 2 عبارة عن شق هيدروكربون أليفاتي ‎aliphatic hydrocarbon radical‏ ثنائي التكافؤ الذي يكون غير مستبدل
‎aromatic ‏أو شق أروماتي‎ cycloaliphatic ‏حلقي‎ Sad ‏أو شق‎ hydroxyl ‏أو مستبدل بهيدروكسيل‎ ١ ‏الذي ؛ حسب الرغبة ؛ يتم تحويله إلى إستر‎ carboxyl ‏عبارة عن كربوكسيل‎ R; ‏؛‎ radical ‏والذي حسب‎ formyl ‏أمين مستبدل أو غير مستبدل ؛ فورميل‎ ¢ amidated ‏أميد‎ esterified ‏والذي حسب الرغبةء؛‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ « acetalised ‏الرغبة ؛ يتم تحويله إلى أسيتيل‎ ‏أو ؟* وتكون‎ ١ ‏تكون « عبارة عن صفر ؛‎ Cus S(0)neR © etherified ‏يتم تحويله إلى إيشثر‎
‎« aliphatic hydrocarbon radical ‏أو شق هيدروكربون أليفاتي‎ hydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ RY. ‏أو يتتموط‎ N-substituted ‏غير مستبدل أو ن - مستبدل‎ sulfamoyl ‏سلتفامويل‎ « alkanoyl ‏الكانويل‎ ‎-8 ‏؛‎ carboxyl ‏عبارة عن كربوكسيل‎ Ry ¢ -CHy- 55X35 ‏عبارة عن ؟ أو ¥ ؛‎ n ‏حيث تكون‎ haloalkylsulfamoyl ‏أو هالو ألكيل سلفامويل‎ POsH; « POH; » ‏11و50‎ 5- tetrazolyl ‏تترازوليل‎ ‎٠ ٠ضعبلا ‏؛ والحلقات م و 3 تكون مستبدلة أو غير مستبدلة باستقلالية عن بعضها‎
‏د ‎Be‏ الاختراع بالتحديد بمركبات الصيغة () وأملاحها والذي فيها :18 تكون عبارة عن ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ » ألكتنيل منخفض ‎Jl » Jower alkenyl‏ منخفض ‎lower alkynyl‏ « هالو ألكيل متخفض ‎JH » halo-lower alkyl‏ منخفض ‎lower alkenyl‏ أو ألكاينيل منخفض ‎lower alkynyl‏ ¢ هيدروكسى ألكيل منخفض ¢ ألكنيل منخفض ‎lower‏
‎tod
‎١ -‏ - ‎alkenyl‏ أو ألكاينيل متخفض ‎lower alkynyl‏ ¢ ألكيل حلقى » ألكنيل حلقى ‎٠»‏ فنيل ألكيل منخفض ‎lower alkyl phenyl‏ » فنيل ألكتيل متخفض ‎phenyl-lower alkenyl‏ أو فنيل ألكاينئيل منخفض ؛ ,© عبارة عن ‎CO‏ أو ‎SO,‏ ؛ كر عبارة عن ألكيلين ‎alkylene‏ 0 ألكيليدين ‎alkylidene‏ ‏الذي يكون غير مستبدل أو مستبدل بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ ألكيل حلقي 101 أو شق ‎٠‏ ألكتيل ‎٠ cycloalkenyl radical is‏ شق فنيل ‎phenyl radical‏ أو شق أروماتي ‎aromatic radical‏ غير متجانس أحادي الحلقية خماسية أو سداسية الأركان وبه أكثر من أربع ذرات غير متجانسة متماثلة ‎symmetrical‏ أو مختلفة ؛ ‎Cua‏ الشقوق الحلقية ؛ لهذا الجزء ؛ تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بكربوكسيل ‎carboxyl‏ يكون حر أو مؤستر ‎esterified‏ بكحول ‎alcohol‏ الذي يشتق من ألكيل متخفض ‎Ju » lower alkyl‏ ألكيل منخفض ‎lower alkyl phenyl‏ » ألكنيل ‎٠‏ منخفض ‎lower alkenyl‏ » ألكاينيل منخفض ‎lower alkynyl‏ أو ألكوكسي منخفشسض ‎lower‏ ‎alkoxy‏ - ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ » ألكتيل منخفض ‎lower alkenyl‏ أو ألكاينئيل منخفض ‎lower alkynyl‏ » كاربامويل ‎carbamoyl‏ حيث تكون المجموعة الأمينية غير مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو ؛ بشكل مستقل عن بعضها ‎andl‏ ثنائية الاستبدال بألكيل منخفض ؛ ألكنيل منخفض ‎lower alkenyl‏ ؛ ألكاينيل منخفض » فنيل ألكيل منخفض ‎١1‏ ؛ فنيل ألكاينيل منخفقض ‎Vo‏ أو ‎Ju‏ ألكاينيل منخفض ؛ أو ثنائي الاستيدال بألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ أو الكيلين أوكسي منخفض ‎lower alkyleneoxy‏ — ألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ ؛ فورميل ‎formyl‏ ¢ ثشائي - ألكوكسي مثيل منخفض أو أوكسي - ألكيلين أوكسي مثيلين منخفض ؛ ‎Ry‏ عبارة عن كربوكسيل ‎carboxyl‏ حر أو مؤستر ‎esterified‏ بكحول 210001 الذي يشتق من ألكيل منخفشض ‎lower alkyl‏ » فنيل ألكيل منخفض ‎lower alkyl phenyl‏ ¢ ألكثيل منخفض ‎lower alkenyl‏ ‎٠‏ ألكنيل متخفض ‎lower alkenyl‏ » ألكاينيل منخفض ‎lower alkynyl‏ أو ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ - ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ » ألكتيل منخفض ‎lower alkenyl‏ أو ألكاينيل منخفض ‎lower alkynyl‏ ¢ كاربامويل ‎Cua carbamoyl‏ تكون المجموعة الأميتية ‎amino group‏ غير مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو ؛ بشكل مستقل عن بعضها . البعض ؛ الثنائية الاستبدال بألكيل منخفض ‎Tower alkyl‏ » ألكتيل متنخفض ‎lower alkenyl‏ ¢ ألكاينيل منخفض الإصدوللة :1076 ‎vo‏ فنيل - ألكيل متخفض ‎phenyl- lower alkyl‏ ¢ فنيل ‎JS‏ منخفض ‎phenyl-lower‏ ‎alkenyl‏ أو ‎J‏ ألكاينيل منخفض أو ثنائي الاستيدال بألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ أو ألكيلين أوكسي متنخفض ‎lower alkyleneoxy‏ — ألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ ‘ أمينو ‎amino‏ ‎Cua‏ تكون المجموعة الأمينية ‎amino group‏ غير مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو ؛ بشكل
- ١8
مستقل عن بعضها البعض ؛ ثنائية الاستبدال بألكيل متخفسض ‎alkyl‏ :© » ألكتيل lower ‏ألكيل منخفض‎ Jd » lower alkynyl ‏ألكاينيل منخفض‎ » lower alkenyl ‏منخفض‎
‎alkyl phenyl‏ » فنيل ‎Jui‏ منخفض ‎phenyl-lower alkenyl‏ أو ‎Jus‏ ألكاينيل منخفض أو ثتائي الاستبدال بألكيلين متخفض ‎lower alkylene‏ أو ألكيلين أوكسي منخفض ‎lower alkyleneoxy‏ —
‏° ألكيلين منخفض ‎Tower alkylene‏ ؛ ألكانويل ‎alkanoyl‏ منخفض ‎٠‏ فتيل ألكانويل منخفقض ¢ بنزويل ‎benzoyl‏ »+ ألكان سلفونيل منخفض ‎lower alkanesulfonyl‏ أو بنزين سلفونيل أميني ‎benzenesulfonylamino‏ ؛ فورميل ‎formyl‏ « ثنائي ألكوكسي ‎Je‏ منخفض ؛ أوكسي ألكيلين منخفشض أوكسي مثيلين ¢ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكوكسي منخفض ‎alkoxy‏ دسم :ٍ ألكتيل أوكسي منخفض ‎lower alkenyloxy‏ ؛ فنيل ألكوكسي منخفض ‎phenyl-lower‏ ‏ض ‎alkoxy ٠‏ ؛ فينوكسي ‎٠ phenoxy‏ 8-.,(5)0 حيث تكون ‎m‏ عبارة عن صفر ¢ ‎١‏ أو ؟ وتكون ‎R‏ ‏هيدروجين ‎hydrogen‏ « ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ¢ ألكنيل منخفض ‎lower alkenyl‏ أو ألكاينيل منخفض ‎lower alkynyl‏ ؛ ألكانويل منخفض ‎lower alkanoyl‏ ء سلفامويل ‎sulfamoyl‏ حيث تكون المجموعة الأمينية ‎amino group‏ مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو باستقلالية عن بعضها البعض
‎٠‏ ثنائية الاستبدال بألكيل متخفض ‎lower alkyl‏ » ألكثيل منخفض ‎lower alkenyl‏ + الكاينئيل
‎Ji ‏فتيل‎ » © alkyl phenyl ‏فئنيل ألكيل منخفض‎ » lower alkynyl ‏منخفض‎ Vo ‏أو ثنائية‎ phenyl-lower alkynyl ‏أو فنيل منخفض ألكايتيل‎ phenyl-lower alkenyl ‏منخفض‎ ‎— lower alkyleneoxy ‏أو ألكيلين أوكسي منخفض‎ lower alkylene ‏الاستبدال بألكيلين منخفض‎
‏الكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ » أو يكون ‎POH,‏ حيث « تكون ؟ أو ‎VY‏ ؛ 5 عبارة عن -
‎Ry ¢CH,-‏ عبارة عن كربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ = تترازوليل ‎POH, « SO3H « S-tetrazolyl‏ ؛ ‎POSH, ©‏ أو هالو - الكيل سلفامويل منخفض ؛ حيث الشقوق الأروماتية (المتغايرة) المتضمنة الحلقات ‎A‏ و 5 تكون باستقلالية عن بعضها البعض في كل حالة غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو
‏أكثر من المستبدلات ‎substituents‏ المختارة من المجموعة المتضمنة هسالوجين ‎halogen‏ « هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ؛ ألكنيل أوكسي منخفسض ‎lower‏ ‎alkenyloxy‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ « ألكنيل منخفض ‎Jul « lower alkenyl‏
‎Yo‏ منخفض ‎lower alkynyl‏ ؛ الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ - الكيل منخفض ؛ ألكنيل منخفض ‎lower alkenyl‏ ¢ ألكاينيل متنخفض ‎Justi ¢ lower alkynyl‏ أوكسي منخفض ‎lower‏
‎alkenyloxy‏ - ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ¢ الكنيل منخفض ‎lower alkenyl‏ و ألكايتيل
‎١ -‏ - متخفض ‎lower alkynyl‏ التي تكون في كل حالة غير مستبدلة أو مستبدلة بهالوجين ‎halogen‏ أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏
‏يتعلق الاختراع بالتحديد بمركبات الصيغة )1( وأملاحها ¢ الذي فيها ‎Xp‏ تكون عبارة عن ألكيلين ‎alkylene‏ أو ألكيليدين ‎alkylidene‏ الذي يكون غير مستبدل أو مستبدل بهيدروكسيل ‎hydroxyl ٠‏ ¢ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ أو شق ألكنيل حلقي ‎cycloalkenyl‏ « شق فنيل أو شق أروماتي ‎aromatic radical‏ غير متجانس أحادي الحلقية خماسية أو سداسية الأركان يحتوي حتى أربع ذرات غير متجانسة متماظة ‎symmetrical‏ أو مختلفة ؛ يمكن أن تقنطر (تجسر) ذرة كربون لألكيلين ‎alkylene‏ أو ألكيليدين ‎alkylidene‏ بواسطة ألكيلين ‎alkylene‏ م©-:© والشقوق الحلقية ‎٠‏ من ناحيتها ؛ يكون غير مستبدلة أو مستبدلة بكربوكسيل ‎carboxyl‏ يكون حر أو مؤستر ‎esterified ٠‏ بكحول ‎alcohol‏ الذي يشتق من ألكيل متنخفض ‎lower alkyl‏ ؛ ‎Jud‏ ألكيل منخفض ‎lower‏ ‎alkyl phenyl‏ » ألكنيل متخفض ‎lower alkenyl‏ ؛ ‎Jul‏ منخفض ‎lower alkynyl‏ أو ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ - ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ « ألكئيل متخفض ‎lower alkenyl‏ 0 ألكاينيل منخفض ‎lower alkynyl‏ » كاربامويل ‎carbomyl‏ الذي فيه المجموعة الأمينية ‎amino‏ ‎group‏ غير مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو ؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض ؛ ثنائية الاستبدال ‎vo‏ بألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ » الكنيل منخفض ‎lower alkenyl‏ » ألكاينيل منخفض ‎lower alkynyl‏ « فنيل ألكيل متخفض ‎Jui Jus » lower alkyl phenyl‏ منخفض ‎phenyl-lower alkenyl‏ أو فئيل ألكاينيل منخفض ‎phenyl-lower alkynyl‏ أو ثنائي الاستبدال بألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ أو ألكيلين أوكسي منخفض ‎lower alkyleneoxy‏ - ألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ ؛ فورميل ‎SL «formyl‏ ألكوكسي مثيل منخفض أو بأوكسي - ألكيلين منخفض أوكسي مثيلين ‎oxy-‏ ‎lower alkyleneoxymethylene ٠٠‏ « أو ‎X,‏ تكون عبارة عن ألكيلين حلقي ‎Xs ¢ C3-Cyeycloalkylene‏ عبارة عن ‎op LH‏ منخفض ‎lower alkylene‏ أو ألكيليدين منخفض ‎lower alkylidene‏ ¢ والمتغيرات ,6 ء ‎Ry » Ry‏ و و8 لها المعاني المشار إليها أعلاه والحلقات الأروماتية (الغهير
‏متجانسة) المتضمنة الحلقات ‎A‏ و 3 يمكن أن تستبدل كما أشير إليه أعلاه. يتعلق الاختراع بالتحديد بمركبات الصيغة )1( وأملاحها ؛ والذي فيها تكون ‎Ry‏ عبارة عن ‎vo‏ ألكيل متخفض ‎lower alkyl‏ » ألكنيل منخفض ‎lower alkenyl‏ » هالو ألكيل منخفض ‎halo-‏ ‎lower alkyl‏ أو ألكنيل منخفض ‎alkenyl‏ :©1097 هيدروكسي ألكيل صغير منخفض ‎hydroxy-‏ ‎lower alkyl‏ ؛ الكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ذو ؟ > " أركان أو فئيل ألكيل صغير منخفض ‎X; ¢ lower alkyl phenyl‏ تكون عبارة عن ‎SO; « CO‏ أو (0-00- مع كون ذرة كربون
مجموعة الكربونيل ‎carbonyl group‏ متصلة بذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ المبينة في الصيغة ‎٠‏ ‏0 ؛ ‎X,‏ تكون ألكيلين 0(6ء1وااهم,©-,© أو ألكيليدين ‎alkylidene‏ ,©-,0 التي تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بهيدروكسيل ‎٠ hydroxyl‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ أمين ‎amin‏ ؛ جوانيدين ‎guanidino‏ ¢ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ذو ؟ حتى ‎pls iv‏ ؛ ‎Just‏ حلقي ‎cycloalkenyl‏ ذو ؟ حتى ‎١‏ أركان م + فنيل ‎phenyl‏ « بيروليل ‎pyrrolyl‏ ؛ بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ ¢ ايميدازوليل ‎imidazolyl‏ ؛ تريازوليل ‎triazolyl‏ » تترازوليل ‎tetrazolyl‏ « فيوريل ‎furyl‏ ؛ ثيائيل ‎thienyl‏ أو شق بيريديل ‎pyridyl‏ الذي ؛ من ناحيته ؛ يمكن أن يكون غير مستبدل أو يستبدل بكربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ ألكوكسي كربونيل منخفض ‎lower alkoxy carbony‏ ¢ فنيل ألكوكسي كربونيل منخفض ‎phenyl-lower alkoxy‏ ‎carbonyl |‏ ¢ كاربامويل ‎carbamoyl‏ الذي تكون فيه المجموعة الأمينية ‎amino group‏ غير
ض ‎٠‏ مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو ؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض » تكون ثنائية الاستبدال بألكيل صغير (منخفض) ‎lower alkyl‏ أو ‎Ju‏ ألكيل صغير (منخفض) ‎lower alkyl phenyl‏ ؛ فورميل ‎formyl‏ ؛ ثنائفي ألكوكسي متيل منخفض ‎di-lower alkoxymethyl‏ أو أوكسي ألكيليين منخفض أوكسي مثيلين ‎oxy-lower alkyleneoxymethylene‏ ؛ ‎R;‏ تكون كربوكسيل ‎٠» carboxyl‏ ألكوكسى منخفض ‎lower alkoxy‏ + فتيل الكوكسى منخفض ‎phenyl-lower‏ ‎alkoxy ve‏ « ألكنيل منخفض أوكسى ‎lower alkenyloxy‏ أو ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ — ‎Ss‏ كربونيل منخفض ‎lower alkoxy-carbonyl‏ ¢ كاربامويل ‎Cua carbamoyl‏ تكون المجموعة الأمينية ‎amino group‏ غير مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو ؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض ‎٠‏ ثنائية الاستبدال بألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ » فنيل - ألكيل منخفض ‎phenyl- lower alkyl‏ أو ثنائي الاستبدال بألكيلين منخفض ‎Jower alkylene‏ « التى قد تكثف عند ذرتى كربون متجاورتين ‎٠‏ مع حلقة البنزين ‎cyclobenzyl‏ » أو ألكيلين أوكسي منخفض — ألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ ؛ أمينو ‎amino‏ حيث تكون المجموعة الأمينية ‎amino group‏ مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو ؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض ؛ ثنائية الاستبدال بألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو فنيل ألكيل منخفض ‎lower alkyl phenyl‏ أو ثنائية الاستبدال بألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ أو ألكيلين أوكسي منخفض ‎lower alkyleneoxy‏ — ألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ ؛ ألكاتويل ‎alkanoyl‏ ‎vo‏ منخفض ء فنيل ألكانويل ‎alkanoyl‏ منخفض ¢ بنزويل ‎٠ benzoyl‏ ألكان سلفونيل متخفض ‎lower‏ ‎alkanesulfonyl‏ أو بنزين سلفونيل أميني ‎benzenesulfonyl-amino‏ ¢ فورميل ‎formyl‏ ؛ 8 ألكوكسي مثيل متخفض ‎1H- » oxy-lower alkyleneoxymethylene » di-lower alkoxymethyl‏ ‎lower alkoxy » hydroxyl « pyridyl « tetrazol-5-yl‏ « فنيل ألكوكسي منخفشض ‎phenyl-lower‏
- ٠١ -
‎alkoxy‏ ؛ فينوكسي ‎phenoxy‏ « -(5)0 حيث ‎m‏ عبارة عن صفر ‎٠‏ أو ‎Y‏ و ‎R‏ عبارة عن ألكيل ‎ya‏ (منخفض) ‎lower alkyl‏ ؛ ألكانويل ‎alkanoyl‏ منخفض ؛ سلفامويل ‎sulfamoyl‏ حيث تكون فيها المجموعة الأمينية ‎amino group‏ غير مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو ؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض ؛ تكون ثنائية الاستبدال بألكيل صغير (منخفض) ‎lower alkyl‏ أو_فنيل ألكيل صغير ‎٠‏ (منخفض) ‎lower alkyl phenyl‏ ؛ أو ‎Cus POH,‏ « تكون ؟ أو * ؛ ‎Xs‏ عبارة عن مثيلين ‎Ry ¢ methylene‏ تكون كربوكسيل ‎POH, » POH, « ٠+ 5-tetrazolyl + carboxyl‏ أو هالو - الكيل سلفامويل صغير (منخفض) ‎halo-lower alkylsulfamoyl‏ ؛ ‎Cua‏ الشقوق الأروماتية (الغير متجانسة) المتضمنة الحلقات ‎A‏ و 3 تكون في كل ‎Ala‏ غير مستبدلة أو مستبدلة بشكل إضافي بواحد أو أكثر من المستبدلات ‎substituents‏ المختارة من المجموعة المتضمنة هالوجين ‎halogen‏ « ‎٠ |‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ وألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ - الكيل منخفض ‎ower alkyl‏ التي تكون في كل حالة غير
‏مستبدلة أو مستبدلة بهالوجين ‎halogen‏ أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‏يتعلق الاختراع بالتحديد بمركبات الصيغة ‎(I)‏ وأملاحها ؛ التي فيها تكون ‎Ry‏ عبارة عن ألكيل صغير (منخفض) ‎lower alkyl‏ ؛ ألكنيل صغير (منخفض) ‎lower alkenyl‏ ؛ هالو ألكيل منخفض ‎halo-lower alkyl ٠‏ أو ألكنيل منخفض ‎lower alkenyl‏ ؛ هيدروكسي ألكيل منخفض ؛ الكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ذو ؟ حتى ‎١‏ أركان أو ‎Jud‏ ألكيل متخفض ‎lower alkyl phenyl‏ ¢ :70 تكون 0 أو ‎SO,‏ ؛ ‎X;‏ تكون ألكيلين ‎alkylene‏ ,©-,© أو ألكيليدين ‎alkylidene‏ ,©-,© التي تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكيل حلقي ‎Yh cycloalkyl‏ حتى ‎١‏ أركان ؛ ‎Juli‏ حلقي ‎cycloalkenyl‏ ذو ¥ حتى ‎١‏ أركان « فنيل ‎phenyl‏ ؛ بيروليل ‎pyrrolyl‏ « بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ « ‎vu‏ ايميدازوليل ‎imidazolyl‏ » تريازوليل ‎triazolyl‏ ؛ تترازوليل ‎tetrazolyl‏ “فيوريل ‎furyl‏ « ثيانيل ‎thienyl‏ أو شق بيريديل ‎pyridyl radical‏ الذي ؛ من ناحيته ؛ يمكن أن يكون غير مستبدل أو بمستبدل إضافياً بكر بوكسيل ‎carboxyl‏ ¢ ألكوكسي كربونيل منخفض ‎lower alkoxy carbonyl‏ ؛ فنيل ألكوكسي كربونيل منخفض ‎lower alkoxy carbonyl phenyl‏ ؛ كاربامويل ‎carbamoyl‏ الذي فيه المجموعة الأمينية ‎amino group‏ غير مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو ؛ بشكل مستقل عن بعضها ‎andl Yo‏ ؛ ثنائية الاستبدال بألكيل صغير (منخفض) ‎lower alkyl‏ أو فنيل ألكيل صغير (منخفض) ‎lower alkyl phenyl‏ ؛ فورميل ‎formyl‏ ؛ ‎tb‏ ألكوكسي مثيل منخفض ‎di-lower alkoxymethyl‏ أو أوكسي ألكيلين منخفض أوكسي مثيلين ؛ ‎Ry‏ تكون كربوكسيل ‎«carboxyl‏ ألكوكسى منخفض ‎lower alkoxy‏ ¢ فنيل ألكوكسى منخفض ؛ ألكنيل منخفض ‎lower alkenyl‏ أوكسى أو ألكوكسي
— ا
منخفض ‎lower alkoxy‏ — ألكوكسى كربونيل منخفض ؛ كاربامويل ‎carbamoyl‏ حيث تكون المجموعة الأمينية ‎amino group‏ غير مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو ؛ بشكل مستقل عن بعضها ‎axl‏ + ثنائية الاستبدال بألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ » فنيل - ألكيل منخفض ‎phenyl- lower‏ ‎alkyl‏ أو ثنائي الاستبدال بألكيلين منخفض ‎Tower alkylene‏ أو ألكيلين أوكسي منخفض ‎lower‏ ‎alkyleneoxy ٠‏ - ألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ ؛ أمينو ‎amino‏ الذي فيه تكون المجموعة الأمينية ‎amino group‏ غير مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو ؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض ء ثنائية الاستبدال بألكيل متخفض ‎lower alkyl‏ أو فنيل ألكيل منخفض ‎lower alkyl phenyl‏ أو ثنائي الاستبدال بألكيلين متخفض ‎alkylene‏ © أو الكيلين أوكسي منخفض ‎lower alkyleneoxy‏ — ألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ ؛ الكانويل منخفض ‎lower alkanoyl‏ ؛ فنيل ألكانويل منخفشض ‎٠‏ بنزويل ‎+٠ benzoyl‏ ألكان سلفونيل منخفض ‎lower alkanesulfonyl‏ أو بنزين سلفونيل أميني ‎benzenesulfonylamino‏ « فورميل ‎formyl‏ ؛ ثنائي ألكوكسي مثيل منخفض ¢ أوكسي الكيلين منخفض أوكسي مثيلين ؛ أوكسيل ؛ ألكوكسي منخفض ‎alkoxy‏ ©108؛ فنيل ألكوكسي منخفض ‎phenyl-lower alkoxy‏ » فينوكسي ‎phenoxy‏ » 8-.(5)0 حيث تكون « عبارة عن صفر ؛ ‎١‏ أو ؟ وتكون ‎le R‏ 3 عن ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ؛ الكاتويل متخفض ‎lower alkanoyl‏ « ‎Vo‏ سلفامويل ‎sulfamoyl‏ حيث تكون المجموعة الأمينية ‎amino group‏ غير مستبدلة أو أحادية الاستبدال أو ؛ باستقلالية عن بعضها البعض ؛ ثنائية الاستبدال بألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو فنيل ألكيل منخفض ‎lower alkyl phenyl‏ ؛ أو ‎dus POH,‏ « تكون ‎Y‏ أو ؟ ؛ ‎Xp‏ عبارة عن مثيليمن ‎methylene‏ ؛ ‎R3‏ تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ ¢— تترازوليل ‎POH, « SOsH « S-tetrazolyl‏ « ‎POSH,‏ أو هالو - الكيل سلفامويل منخفض ؛ حيث الشقوق الأروماتية (المتغايرة) المتضمنة ‎A lily.‏ و 3 تكون باستقلالية عن بعضها البعض في كل حالة غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من المستبدلات ‎substituents‏ المختارة من المجموعة المتضمنة هالوجين ‎halogen‏ « هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ الكوكسي منخفض ‎alkoxy‏ :© وألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ - الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ التي تكون في كل حالة غير
مستبدلة أو مستبدلة بهالوجين ‎halogen‏ أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‎ve‏ يتعلق الاختراع بصفة خاصة بمركبات الصيغة ‎(I)‏ وأملاحها حيث تكون ‎Xp‏ ألكيلين ك١-١٠‏ أو ألكيليدين ‎Ci-C; alkylidene‏ التي تكون غير مستبدلة أو مستبدلة إختيارياً بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ذو ¥ حتى ‎١‏ أركان ؛ ألكنيل حلقي ‎cycloalkenyl‏ به ؟ حتى ‎١7‏ أركان ؛ فنيل ¢ بيروليل ‎pyrrolyl‏ ؛ بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ ؛ ايميدازوليل ‎imidazolyl‏ « تريازوليل ‎triazolyl‏
- سر
‎٠‏ تترازوليل ؛ فيوريل ‎furyl‏ » ثيانيل ‎thienyl‏ أو شق بيريديل ‎pyridyl radical‏ الذي ؛ جزئياً يمكن أن يكون غير مستبدل أو يستبدل إضافياً بكربوكسيل ‎«carboxyl‏ ألكوكسي كربونيل منخفض ‎lower alkoxy carbonyl‏ » فنيل ألكوكسي كربونيل متنخفض ‎lower alkoxy carbonyl‏ ‎phenyl‏ ؛ كاربامويل ‎Cua carbamoyl‏ تكون المجموعة الأمينية ‎amino group‏ غير مستبدلة أو م أحادية الاستبدال أو ؛ بشكل مستقل عن بعضها البعض » ثنائية الاستبدال بألكيل منخفض ‎lower‏ ‎alkyl‏ أو فنيل ألكيل منخفض ‎lower alkyl phenyl‏ ؛ فورميل ‎formyl‏ ؛ ثناثي ألكوكسي ميل منخفض أو أوكسي ألكيلين منخفض أوكسي مثيلين ؛ حيث ذرة كربون الألكلين أو الألكيليدين ‎alkylidene‏ يمكن أن تجسّر (تقنطر) بألكيلين ,02-6 ؛ أو 39 تكون ألكيلين حلقى ‎Ci‏ ‎Cieycloalkylene‏ ؛ ‎Xj‏ عبارة عن ألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ أو ألكيلبدين ‎0١١‏ منخفض ‎lower alkylidene‏ والمتغيرات ,6 + ‎Ry‏ « ي8 و ‎WR;‏ المعانى المبينة تواً أعلاه والحلقات الأروماتية (الغير متجانسة) تتضمن الحلقات ‎A‏ و 8 يمكن أن تكون مستبدلة
‏كما بينت توا أعلاه . يتعلق الاختراع بالتحديد بمركبات الصيغة ‎(I)‏ وأملاحها والذي فيها للمتغيرات ‎Ry‏ ؛ .30 و ‎Ry‏ المعاني في كل ‎Alla‏ مبينة أعلاه ؛ 76 تكون ألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ أو ألكيليدين ‎٠‏ منخفض ‎lower alkylidene‏ الذي يكون غير مستبدل أو مستبدل بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ذو ؟ حتى ‎١‏ أركان ¢ فنيل ‎phenyl‏ أو ايمدازوليل ‎imidazolyl‏ وتكون ‎Ry‏ عبارة عن كربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ¢ فنيل ألكوكسي منخفشض ‎phenyl-lower alkoxy‏ أو ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ — ألكوكسي كربونيل منخفشض ‎lower alkoxy carbonyl‏ » كاربامويل ‎carbamoyl‏ الذي يكون غير مستبدل أو أحادي الاستبدال أو ¢ ‎٠‏ بشكل مستقل عن بعضها البعض ؛ ثنائي الاستبدال بألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو فنيل ألكيل منخفض ‎amino sil ¢ lower alkyl phenyl‏ ؛ ألكانويل منخفض ‎lower alkanoyl‏ ؛ فنيل ألكانويل منخفض أو ألكان سلفونيل أمين منخفض ‎lower alkanesulfonylamino‏ « هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ¢ فنيل ألكوكسي منخفض ‎phenyl-lower‏ ‎alkoxy‏ أو فينوكسي ‎phenoxy‏ ؛ ‎Xj‏ عبارة عن -.11©- ؛ ‎Cua‏ الشقوق الأروماتية (الغير ‎vo‏ متجانسة) المتضمنة الحلقات ‎A‏ و 3 تكون في كل حالة غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من المستبدلات ‎substituents‏ المختارة من المجموعة المتضمنة هالوجين ‎halogen‏ » ثلاثني فلور مثيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ » ألكيل
ل منخفض ‎lower alkyl‏ « هيدروكسي ألكيل منخفض أو ألكوكسي منخفض ‎aloxy‏ :© - ألكيل صغير (منخفض) ‎dower alkyl‏ يتعلق الاختراع بصفة خاصة بمركبات الصيغة )1( وأملاحها الذي فيها ‎Xo‏ عبارة عن الكيلين متخفض ‎lower alkylene‏ أو الكيليدين منخفض ‎lower alkylidene‏ الذي يكون غير م مستبدل أو مستبدل بهيدروكسيل ‎«hydroxyl‏ ألكيل ‎cycloalkyl ila‏ ذو © - حتى ‎-١‏ أركان ؛ ألكنيل حلقي ‎cycloalkenyl‏ ذو 7 أركان ؛ ‎phenyl Jus‏ أو ايميدازوليل ‎Cua ¢ imidazolyl‏ تقنطر ذرة كربون الألكيلين المنخفشض ‎lower‏ ‎alkylene‏ أو الألكيليدين المنخفض ‎lower alkylidene‏ بواسطة بألكيلين عص1والدم©-مو أو تكون ‎Xp‏ عبارة عن ألكيلين حلقى ‎Cp-Ceeycloalkylene‏ ¢ والمتغيرات ‎Ry « Ry « X3 ¢ Xj‏ و ‎Rs‏ ‎٠‏ .لها المعاني المشار إليها توا أعلاه والحلقات ‎A‏ و ‎B‏ يمكن استبدالها كما أشير إليه بأعلى . يتعلق الاختراع بالتحديد بمركبات لها الصيغة : يح ‎Ra‏ ‏وأملاحها والذي فيها المتغيرات ‎Xp ¢ Ry‏ ؛ ‎Ry Xo‏ و يك لها المعاني في كل حالة المبينة أعلاه والحلقات ‎A‏ و 3 يمكن أن تكون مستبدلة كما بيّنت سابقاً. يتعلق الاختراع بصفة خاصة بمركبات الصيغة ‎(Ta)‏ وأملاحها والذي فيها تكون ‎Xo‏ ‏م١‏ ألكيلين منخفض ‎lower alkylene‏ أو ألكيليدين منخفض ‎lower alkylidene‏ الذي يكون غير مستبدل أو مستبدل بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ذو ؟ - حتى ‎=v‏ أركان ¢ ‎Cua‏ تجسّر (تقنطر) ذرة كربون الألكيلين المنخفض ‎lower alkylene‏ الألكيليدين المنخفض ‎lower alkylidene‏ بألكيلين ع«ءاولاهم©-:© ؛ بصفة خاصة ألكيلين ‎C4-Csalkylene‏ » أو تكون ‎Xa‏ ‏عبارة عن ألكيلين حلقى ‎C3-Creycloalkylene‏ « والمتغيرات ‎Ry‏ » لل ¢ ‎Ry‏ و ‎Rs‏ لها المعاني © المبينة أعلاه والحلقات ‎A‏ و 3 يمكن أن تكون مستبدلة كما أشير إليه بأعلى. يتعلق الاختراع بصفة خاصة بمركبات الصيغة ‎(Ta)‏ وأملاحها والذي فيها ‎Xo‏ تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة :
‎vo —‏ — ‎Fe‏ ‎—(CH) — i a (Ib)‏ ‎My‏ ‎gq‏ ‏والذي فيها م تكون صفر أو ‎١‏ ؛ 0 تكون ‎١‏ و « تكون صفر أو ‎١‏ أو الذي ‎pled‏ تكون من ‎١‏ إلى ‎A‏ وتكون و و : في كل ‎Ala‏ عبارة عن صفر ؛ .1 تكون ألكيل منخفض ‎lower‏ ‎alkyl‏ أو ‎phenyl Jus‏ الذي يكون غير مستبدل أو مستبدل بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ ذو ؟ حتى ‎-V‏ أركان « ‎phenyl Jib‏ أو ايميدازوليل ‎imidazolyl‏ و ‎Xs‏ تكون © هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ؛ يع تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ ¢ ! ألكوكسي كربونيل متخف_ض ‎lower alkoxy carbonyl‏ ¢ فنيسل ألكوكسي كربونيل ‎lower alkoxy carbonyl phenyl jai iia‏ « ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ — ألكوكسي كربونيل ‎lower alkoxy carbonyl (asia‏ » هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ¢ فنيل ألكوكسي منخفض ‎phenyl-lower alkoxy‏ » فينوكسي ‎phenoxy‏ ‎٠‏ أمين ‎amino‏ ألكانويل أميني متنخفض ‎lower alkanoylamino‏ ¢ فئنيل أمينو ألكانويل ‎phenyl-lower alkanoylamino ae iia‏ أو أمينو ‎Jugal‏ ألكان منخفض ‎lower‏ ‎alkanesulfonylamino‏ ؛ والمتغيرات ‎Ry‏ ؛ 38 و يع لها المعاني في كل حالة مشار إليه بأعلى ¢ ‎Cua‏ الشقوق الأروماتية (الغير متجانسة) المتضمنة ‎lila‏ م و 8 تكون في كل حالة غير مستبدلة أو مستبدلة بهالوجين ‎halogen‏ ؛ ثلاثي فلور المثيل ‎trifluoromethyl‏ ؛ هيدروكسيل مد ‎hydroxyl‏ ؛ ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ » ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو هيدروكسي ألكيل منخفض ‎hydroxy-lower alkyl‏ يتعلق الاختراع بالتحديد بمركبات الصيغة ‎(Ta)‏ وأملاحها والذي فيها تكون ‎Xo‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎(Ib)‏ التي فيها م تكون صفر أو ‎١‏ ؛ 9 تكون ‎١‏ و # تكون صفر أو ‎١‏ أو التي فيها تكون م من ‎١‏ حتى 48 و 4 و + في كل حالة تكونان صفر ؛ ب تكون ألكيسل ‎٠‏ صغير (منخفض) ‎lower alkyl‏ أو فنيل ‎phenyl‏ الذي يكون غير مستبدل أو مستبدل بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ هكسيل حلقي ‎cyclohexyl‏ ذو ؟ = حتى ‎V‏ أركان + فنيل ‎phenyl‏ أو ايميدازوليل ‎imidazolyl‏ و ‎Xs‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ¢ أو بو ‎Xs‏ معاً تكون ألكيلين ‎٠ Cy-Cealkylene‏ وتحديد ألكيلين ‎C4-Csalkylene‏ » أو ‎X;‏ ‏تكون ألكيلين حلقي ‎C3-Cqeycloalkylene‏ » بالتحديد ألكيلين ‎R; ¢ Cs-Cecycloalkylene (Ala‏ ‎vo‏ تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ - كربونيل ؛ فئيل ألكوكسي
ال
متنخفض كربوتيسل ‎carbonyl phenyl-lower alkoxy‏ « ألكوكسي منخفض - ألكوكسي منخفض كربونيل ‎carbonyl lower aloxy‏ » هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ « فنيل ألكوكسي منخفض ‎phenyl-lower alkoxy‏ » فينوكسي ‎phenoxy‏ ¢ ‎amino sid‏ » ألكانويل أميني منخفض ‎lower alkanoylamino‏ « فنيل ألكانويل ° أميني منخفض ‎phenyl-lower alkanoylamino‏ أو ألكان سلفونيل أمين منخفض ‎lower‏ ‎alkanesulfonylamino‏ ؛ والمتغيرات ‎Ry 5X) « Ry‏ لها المعاني في كل حالة بيّنت أعلاه ؛ حيث الشقوق الأروماتية (الغير متجانسة) المتضمنة الحلقات ‎A‏ و 3 تكون في كل حالة غير مستبدلة أو مستبدلة بهالوجين ‎halogen‏ « ثلازني فلور المثيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ¢ الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو هيدروكسي ألكيل منخفشض hydroxy-lower alkyl ٠ ‏ألكيل‎ Ry ‏يتعلق الاختراع بالتحديد بمركبات الصيغة )1( وأملاحها الذي فيها تكون‎ « lower alkenyl ‏أو ألكنيل منخفض‎ ٠ C3-Csalkyl ‏خاصة ألكيل‎ diay » lower alkyl ‏منخفض‎ ‎(Ib) ‏المجموعة ذات الصيغة‎ (SIX; ‏؛‎ SO; ‏أو‎ CO ‏؛ .© تكون‎ C3-Csalkenyl ‏بالتحديد ألكنيل‎ ‏بصفة‎ «lower alkyl ‏ألكيل منخفض‎ SSX ‏؛‎ ١ ‏و و تكون‎ ١ ‏م 5 تكون صفر أو‎ less ‏ألكيل‎ ¢ hydroxyl ‏؛ التي تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بهيدروكسيل‎ C-Caalkyl ‏خاصة ألكيل‎ vo ‏أو ايميدازوليل‎ phenyl ‏أو بفنيل‎ ¢ cyclohexyl ‏أركان ؛ مثال هكسيل حلقي‎ ١ ‏حلقى به ؟ حتى‎ ¢ hydroxyl ‏أو هيدروكسيل‎ halogen ‏التي تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بهالوجين‎ imidazolyl ‏تكون هيدروجين‎ Xs ‏؛‎ phenyl ‏أو تكون فتيل‎ « 4-imidazolyl ‏مثال ¢— ايميدازوليل‎ ‏سوياً تكون‎ Xs ‏؛ أو ب و‎ Cr-Caalkyl ‏مثال ألكيل‎ » lower alkyl ‏أر ألكيل منخفض‎ hydrogen 0- ‏حلقي‎ cn ‏أو تكون‎ » C4-Csalkylene ‏مثال الكيلين‎ « Cy-Cealkylene ‏ألكيلين‎ ٠ 1,5- ‏؛ ؛- هكسيلين حلقي‎ ١ ‏؛ مثال‎ Cs-Ceeycloalkylene ‏مثال ألكيلين حلقي‎ » Cralkylene lower alkoxy ‏؛ ألكوكسي كربونيل منخفض‎ carboxyl ‏تكون كربوكسيل‎ R) ‏؛‎ cyclohexylene ‏مثال ألكوكسي كربونيل الإصصطية211:0:76و02-0 ؛ فنيل منخفض ألكوكسي كربوتيل‎ » carbonyl ¢« Cy-Cjalkoxycarbonyl phenyl ‏مثال فنيل ألكوكسي كريوثيل‎ » phenyl-lower alkoxycarbonyl ‏مثال‎ » lower alkoxy carbonyl ‏ألكوكسي كربونيل متنخفض‎ - lower aloxy ‏ألكوكسي متنخفض‎ Yo 0 hydroxyl ‏هيدر وكسيل‎ ¢ C,-Csalkoxy carbonyl ‏ألكوكسي بج<معلقين- - ألكوكسي كربونيل‎ ‏مثل ألكوكسي ««صعطلقبت- ؛ يع تكون كربوكسيل‎ lower alkoxy ‏ألكوكسي منخفض‎ ‏؛ حيث الشقوق الأروماتية (المتغايرة) المتضمنة الحلقات‎ S-tetrazolyl ‏أو ©- تترازوليل‎ carboxyl ‏أل‎
الال ‎A |‏ و 8 تكون في كل حالة غير مستبدلة أو مستبدلة بهالوجين ‎halogen‏ ؛ ثلاثي فلور مثيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ¢ الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو هيدروكسي ألكيل متخفض ‎-hydroxy-lower alkyl‏ يتعلق الاختراع بالتحديد بمركبات الصيغة ‎(Ta)‏ وأملاحها والذي فيها تكون ‎Ry‏ ألكيل © منخفض ‎lower alkyl‏ ¢ بصفة خاصة ألكيل ‎C3-Csalkyl‏ «¢ أو ‎Jul‏ متخفض ‎lower alkenyl‏ ¢ بالتحديد ألكنيل ‎Cr-Cralkenyl‏ ¢ .16 تكون ‎CO‏ أو أيضاً ‎X, ¢ SO,‏ تكون المجموعة ذات الصيغة ‎(Ib)‏ وفيها م و < تكون صفر أو ‎١‏ و » تكون ‎١‏ ؛ 4 تكون ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ بصفة خاصة ألكيل ‎Ci-Cyalkenyl‏ التي تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكيل حلقى به ؟ حتى ‎١‏ أركان ؛ مثال هكسيل حلقي ‎cyclohexyl‏ ؛ أو بفنيل ‎phenyl‏ أو ايميدازوليل ‎٠‏ 010820171 التي تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بهالوجين ‎halogen‏ أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ مثال 4 - ايميدازوليل ‎imidazolyl‏ -4 « أو تون فنيل ‎phenyl‏ ؛ ‎Xs‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ » مثال ألكيل اتوصةطلقيت- ؛ ‎R;‏ تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ ؛ ألكوكسي كربونيل منخفض الإصوطتة» ‎lower alkoxy‏ ؛ مثال الكوكسي كربونيل ‎Cor‏ ‎Csaloxycarbonyl‏ ؛ فنيل منخفض ألكوكسي كربونيل ‎phenyl-lower alkoxycarbonyl‏ » مثال فنيل ‎Vo‏ ألكوكسي ‎phenyl-C;-CsalkoxycarbonylJsi 1S‏ ¢ ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ - ألكوكسي كربونيل منخفض ‎lower alkoxy carbonyl‏ ¢ مثال ألكوكسي ‎Cy-Cyalkoxy‏ - ألكوكسي كربونيل ‎٠ C,-Csalkoxycarbonyl‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ مثل ألكوكسي «مطاقينت-ر ؛ يع تكون كربوكسيل ‎-٠ 0 carboxyl‏ تترازوليل ‎S-tetrazolyl‏ ؛ حيث الشقوق الأروماتية (الغير متجانسة) المتضمنة الحلقات ‎A‏ و 3 تكون في كل ‎Ala‏ غير مستبدلة أو ‎v.‏ مستبدلة بهالوجين ‎halogen‏ ¢ 0 فلور مثيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ » الكيل صغير (منخفض) ‎lower alkyl‏ أو هيدروكسي ألكيل منخفض ‎Jhydroxy-lower alkyl‏ يتعلق الاختراع بالتحديد بمركبات الصيغة ‎Ta‏ وأملاحها والذي فيهيا تكون ‎Ry‏ ألكيل متنخفض ‎lower alkyl‏ « بصفة خاصة ألكيل ‎C3-Csalkyl‏ ؛» أو أيضاً ‎Jus‏ منخفض ‎lower‏ ‎alkenyl vo‏ ؛ بالتحديد ألكنيل ‎Cy-Csalkenyl‏ ؛ ‎X,‏ تكون ‎CO‏ أو ,80 ؛ ‎Xp‏ تكون المجموعة ذات الصيغة ‎Tb‏ وفيها ‎p‏ و « تكون صفر ؛ ‎Ry‏ تكون هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ¢ مثال ألكوكسي بن + فنيل ألكوكسي منخفض ‎phenyl-lower alkoxy‏ » مثال فئيل ألكوكسي ‎phenyl-C;-Cqalkoxy‏ ؛ فيتنوكسى ‎phenoxy‏ » ألكانويل منخفض أميني
لم7 -
‎lower alkanoylamino‏ » مثال ‎J sill‏ أميني ‎C,-Cjalkoxyamino‏ ؛ فتيل - ألكانويل منخفض أمين ‎phenyl-lower alkanoylamino‏ + مثال فئيل - ألكانويل أميني ‎phenyl-C;-‏ ‎Cyalkanoyl‏ «¢ أو ألكان سلفونيل أمينسي منخف__ض ‎lower alkanesulfonylamino‏ ‎٠‏ مثال ألكان سلفونيل أمين ‎C-Cyalkanesulfonylamino‏ ؛ ‎Ry‏ تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو ‎—o‏ ‎o‏ تترازوليل 91ا5-0820 ؛ ‎Cua‏ الشقوق الأروماتية (الغير متجانسة) المتضمنة الحلقات م و 3 تكون في كل حالة غير مستبدلة أو مستبدلة بهالوجين ‎halogen‏ ؛ ثلاثي فلور مثيل ‎trifluoromethyl‏ ‏« هيدر وكسيل ‎hydroxyl‏ ¢ ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ¢ الكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو
‏هيدروكسي ألكيل منخفض ‎.hydroxy-lower alkyl‏ يتعلق الاختراع أولاً بمركبات الصيغة ‎Ta‏ وأملاحها والذي فيها تكون ‎Ry‏ عبارة عن ألكيل ‎Co-Coalkgl ٠١‏ أو ثانياً ألكنيل ‎Cy-Calkenyl‏ ؛ .70 تكون ‎CO‏ أو ‎Lad SO,‏ ؛ ‎X;‏ تكون المجموعة ذات الصيغة ‎Tb‏ والذي فيها م و « تكون باستقلالية عن بعضها البعض صفر أو ‎١‏ و ي تكون ‎١‏ ؛ ‎Xe‏ ‏تكون ألكيل 1ولاديت-,© ؛ مثال المثيل ‎methyl‏ » الإثيل ‎ethyl‏ ؛ البروبيل ‎propyl‏ ٠أيسزو‏ البروبيل ‎isopropyl‏ » )= أو 7- بيوتيل ‎2-butyl‏ عه -1 « هيدروكسى- ألكيل ك١-4 ‎Ci-Caalkyl-‏ ‎hydroxy‏ ¢ مثال هيدروكسي مثيل ‎hydroxymethyl‏ » ألكيل حلي ‎cycloalkyl‏ يى- ألكيل بع ‎alkyl ٠‏ » مثال هكسيل حلقي مثيل ‎cyclo hexyl methyl‏ « فنيل ألكيل 1ولامن-,1:6071-0م » ‎Jie‏ ‏بنزيل ‎benzyl‏ ؛ أو ايميدازوليل ‎Joti - imidazolyl‏ 1-41 ¢ مثال ايميدازوليل == ميل ‎imidazolyl-d4-methyl‏ ؛ ‎Xs‏ تكون هيدروجين ‎of hydrogen‏ ألكيل 1وللة0-. « مثال المثيل ‎methyl‏ ؛ أو بك و ‎Xs‏ سوياً تكون رباعي مثيلين ‎tetramethylene‏ أو أيضاً خامسي مثيلين ‎pentamethylene‏ ؛ يآ تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو ألكوكسي كربونيل وين ‎alkoxycarbonyl ٠‏ أو فنيل- ألكوكسي كربونيل ‎phenyl-C;-Cy alkoxycarbonyl‏ » مثال بنزيل أوكسي كربونيل ‎benzyloxy carbonyl‏ ؛ و8 تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو بصفة خاصة 0— تترازوليل
‎.5-tetrazolyl
‏يتعلق الاختراع أولاً بمركبات الصيغة ‎Ta‏ وأملاحها والذي فيها تكون ‎Ry‏ ألكيل ‎C5-Cs‏ ‎alkyl‏ أو ‎Lit‏ ألكنيل ‎alkenyl‏ ©-؛© ؛ 70 تكون ‎CO‏ أو أيضاً ,80 ؛ :6 تكون المجموعة ذات ‎vo‏ الصيغة ‎Tb‏ وفيها م و : تكون باستقلالية عن بعضها البعض صفر أو ‎١‏ و و تكون ‎١‏ ؛ 7 تكون ألكيل ‎alkyl‏ ب©-,© ؛ مثال المثيل ‎methyl‏ « الإثيل ‎ethyl‏ « البروبيل ‎propyl‏ ¢ أيزو البروبيل ‎-٠ isopropyl‏ أو ؟- بيوتيل ‎or 2-butyl‏ -1 ؛ هيدروكسى- ألكيل ‎Js « hydroxy-C1-Cdalkyl‏ هيدروكسي مثيل ‎hydroxymethyl‏ » ألكيل حلقي ‎C3-C; cycloalkyl‏ ألكيل ‎Ci-Caalkyl‏ « مثال
‎v4 —‏ - مكسيل حلقي مثيل ‎cyclo hexyl methyl‏ » فنيل ألكيل ‎phenyl-Ci-Cy alkyl‏ « مثال بنزيل ‎٠ benzyl‏ أو ايميدازوليل ‎imidazolyl‏ - ألكيل ‎alkyl‏ ب©-© « مثال ايميدازوليل -4 - مثيل ‎imidazolyl-4-methyl‏ ؛ ‎Xs‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ ‎R;‏ تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو ألكوكسي كربوتيل ‎C,-Cs alkoxycarbonyl‏ أو فتنيل- ألكوكسي كربونئيل 0-0 -1صعطم ‎alkoxycarbonyl ٠‏ ¢ مثال بنزيل أوكسي كربونيل ‎benzyloxy carbonyl‏ ؛ يع تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو ©- تترازوليل ‎.S-tetrazolyl‏ ‏يتعلق الاختراع أولاً بمركبات الصيغة ‎Ta‏ وأملاحها والذي فيها تكون ‎Ry‏ ألكيل ‎Cr‏ ‎Csalkyl‏ ¢ مثال البروبيل ‎propyl!‏ « البيوتيل ‎butyl‏ أو البنتيل ‎pentyl‏ ؛ :3 تكون ‎CO‏ ؛ ي# تكون المجموعة ذات الصيغة 15 وفيها ‎q‏ و : تكون صفر و م تكون ‎١‏ حتى ¥ ؛ ‎pani‏ ¥ 0 أو عندما ‎١١‏ تكون ‎qs p‏ عبارة عن )5 1 تكون صفر ؛ ‎Ky‏ تكون ألكيل ك١-4 ‎Cp-Calkyl‏ ¢ مثال المثيل ‎methyl‏ ؛ الإثيل ‎ethyl‏ البروبيل ‎propyl‏ « أيزو البروبيل ‎-١ » isopropyl‏ أو ‎—Y‏ بيوتيل -1 ‎or2- butyl‏ ؛ ‎Xs‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎Jie C1-C4 alkyl‏ المثيل ‎methyl‏ ؛ ‎Ry‏ تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو ألكوكسي كربوتيل ‎C,-Cs alkoxy carbonyl‏ ¢ مثال الميتوكسى ‎methoxy‏ أو إيثوكسى كربوثيل ‎ethoxy carbonyl‏ ؛ ب تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو 0— تترازوليل -5 ‎-tetrazolyl ٠‏ يتعلق الاختراع أولاً بمركبات الصيغة ‎(Ta)‏ وأملاحها والذي فيها تكون ‎Ry‏ ألكيل 6-0 ‎alkyl‏ « مثال البروبيل ‎propyl‏ » البيوتيل ‎butyl‏ أو البنتيل ‎pentyl‏ ؛ ,75 تكون ‎CO‏ ؛ #2 تكون المجموعة ذات الصيغة ‎Th‏ وفيها ‎p‏ تكون صفر أو ‎١‏ ؛ © تكون صفر و ‎١ 058g‏ ؛ 7 تكون ألكيل ‎C1-Cy alkyl‏ ؛ مثال المثيل ‎methyl‏ « الإثيل ‎ethyl‏ » البروبيل ‎propyl‏ » أيزو ‎Js dl‏ ‎-٠ isopropyl ٠‏ أو ؟- بيوتيل ‎or 2- butyl‏ -1 ؛ ‎Xs‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل توللهب0-© مثل المثيل ‎methyl‏ أو الإثيل ‎ethyl‏ ¢ أو بك و ‎Xs‏ سوياً تكون رباعى مثيلين ‎tetramethylene‏ أو خامس مثيلين ؛ ‎Ry‏ تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ 0 ألكوكسسي كربونيل ‎٠ C,-Csalkoxycarbonyl‏ مثال الميثوكسى ‎methoxy‏ أو إيثوكسى كربوثيل ‎ethoxy‏ ‎carbonyl‏ ؛ ‎Ry‏ تكون 0— تترازوليل 1زاه2ة5-60. ‎Yo‏ يتعلق الاختراع أولاً بمركبات الصيغة ‎Ta‏ وأملاحها الذي فيها تكون ‎Ry‏ ألكيل ‎C3-Cs‏ ‎alkyl‏ « مثال البروبيل ‎propyl‏ ¢ البيوتيل ‎butyl‏ أو البنتيل ‎pentyl‏ ¢ 10 تكون ‎CO‏ ؛ يآ تكون المجموعة ذات الصيغة ‎Ib‏ وفيها م تكون صفر أو ‎١‏ ؛ © تكون صفر و و تكون ‎١‏ ؟ 54 و ‎Xs‏ سوياً تكون ‎ely‏ مثيلين ‎tetramethylene‏ أو أيضاً خامسي مثيلنين ‎pentamethylene‏ ؛ ‎Ry‏ تكون
مس كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو ألكوكسي كربونيل ‎Cp-Csalkoxycarbonyl‏ ¢ مثال الميثوكسى ‎methoxy‏ ‏أو إيثوكسى كربونيل ‎ethoxycarbonyl‏ ؛ يآ تكون *- تترازوليل ‎.S-tetrazolyl‏ ‏يتعلق الاختراع أولاً بمركبات الصيغة ‎Ta‏ وأملاحها الذي فيها تكون ‎Ry‏ ألكيل ‎C3-Cs‏ ‎alkyl‏ » مثال ‎butyl « propyl‏ أو ‎pentyl‏ ؛ 3 تكون ‎CO‏ ؛ ‎X,‏ تكون المجموعة ذات الصيغة ‎Ib‏ ‏© وفيها ‎5p‏ + تكون صفر أو ‎١‏ و تكون ‎١‏ ؛ ب تكون ألكيل 1وللدي-,© ؛ مثال المثيل ‎methyl‏ ؛ الإثيل ‎ethyl‏ ؛ البروبيل ‎propyl‏ ؛ أيزو البروبيل ‎-٠ isopropyl‏ أو 7- بيوتيل ‎butyl‏ -2 +0 -1 ؛ ‎Xs‏ تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ ‎R,‏ تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو ألكوكسي كربوثيل ‎C,-Cs alkoxy carbonyl‏ ؛ مثال الميثوكسى ‎methoxy‏ أو إيثتوكسى كربونيل ‎ethoxycarbonyl‏ ؛ ‎Ry‏ تكون *- تترازوليل -5 ‎tetrazolyl ٠‏ يتعلق الاختراع بصفة خاصة بمركبات جديدة مبينة في ‎ABI‏ وبطرق التحضير الموصوفة في تلك الأمثلة. ويتعلق الاختراع بعمليات تحضير المركبات الخاصة بالاختراع . يجري تحضير مركبات الصيغة ‎(In)‏ وأملاحها بأسلوب معروف لذوي الخبرة في هذا المجال وتتضمن ؛ على سبيل المثال : ‎rp {FR 0‏ ‎XR;‏ ‎Vo‏ ‏{ في مركب الصيغة : أو ‎dale‏ حيث فيه تكون :7 شق يمكن تحويله إلى ‎Ry‏ تحويل ‎Zi‏ إلى ‎Ry‏ ؛ أو ب) تفاعل مركب الصيغة 0:011-,.1 ‎(Ila)‏ مشتق تفاعلي منه أو ملح فيه مركب الصيغة ‎i)‏ ‎Y.‏
وس ‎(IIb)‏ ا و سب أو ملح منه و ؛ وحسب الرغبة ؛ تحويل المركب 1 المتحصل عليه وفقاً للطريقة أو بأسلوب ‎Al‏ ؛ في صورة حرة ‎free form‏ أو في صورة ملح ‎«salt form‏ إلى مركب ]1 آخر ¢ فصل خليط الأيزوميرات ‎mixture of isomers‏ الناتجة ‎Ga‏ للطريقة وعزل الأيزومير ‎isomer‏ ‏المرغوب و/أو تحويل المركب 1 الحر الناتج وفقاً للطريقة إلى ملح أو تحويل ملح المركب 1 الناتج ‎٠‏ وفقا للطريقة إلى المركب 1 الحر أو إلى ملح آخر . أملاح مواد البداية ‎starting meterials salts‏ التي بها مركز قاعدي واحد على الأقل ؛ على سبيل المثال ذو الصيغة 1117 ؛ تكون أملاح إضافة حمض ‎acid addition salts‏ مناسبة ؛ بينما أملاح مواد البداية التي بها مجموعة حامضية ؛ على سبيل المثال ذات الصيغة ‎(Ma)‏ ؛ توجد كأملاح مع قواعد ؛ في كل ‎Ala‏ كما ذكر أعلاه بالارتباط مع الأملاح المتماثلة ذات الصيغة 1 . ‎٠١‏ شقوق ,2 التي يمكن تحويلها إلى المتغير ‎Ry‏ تكون ؛ على سبيل المثال ؛ سيانو ‎cyano‏ ¢ ميركابتو ‎mercapto‏ « هالوجين ‎halogen‏ ؛ المجموعة ‎N'A”‏ - ؛ الذي فيها م تكون ‎Oil‏ ‏(أيون سالب) ‎anion‏ مشتق من حمض ؛ ‎amino sid‏ وصور معدلة وظيفياً متنوعة من ‎POSH, « 8011 « COOH‏ أو ‎POH,‏ بالإضافة إلى ‎N‏ - محمي © - تترازوليل -5 ‎N-protected‏ ‎.tetrazolyl‏ ‎Vo‏ المشتقات التفاعلية ‎reactive derivatives‏ لمركبات الصيغة 1118 تكون ؛ على سبيل المثال ¢ إسترات ‎esters‏ منشطة أو اتنهيدريدات ‎anhydrides‏ تفاعلية مشتقة منها ؛ وكذلك أميدات حلقية ‎cyclic amides‏ تفاعلية . التفاعلات الموصوفة سابقاً ولاحقاً في المتغيرات تجري بأسلوب معروف لذوي الخبرة في هذا المجال ؛ على سبيل المثال في غياب أو ؛ بشكل تقليدي ؛ في وجود مذيب أو مخفف ‎diluent | ٠‏ مناسب أو خليط من ذلك ؛ التفاعل ؛ كالمطلوب ؛ يتم إجراذه بالتبريد ‏ عند درجة حرارة الغرفة أو بالتدفئة ؛ على سبيل المثال في درجة حرارة تتراوح من حوالي ‎Arm‏ م حتى درجة غليان وسط التفاعل ؛ المفضل من حوالي = ١٠م‏ إلى حوالي + ‎٠00‏ م ؛ وإذا كان
7س ضرورياً ؛ في وعاء مغلق ؛ تحت ضغط ؛ في جو غاز خامل و/أو تحت ظروف جافة (لا مائية) ‎unhydruos conditions‏ . متغير الطريقة أ) : شقوق ,7 التي يمكن تحويلها إلى ©- تترازوليل ‎Setetrazolyl‏ يع تكون ؛ مثلاً ؛ سيانو ‎cyano ©‏ أو ©- تترازوليل ‎S-tetrazoyly‏ محمي . ولتحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ التي فيها ‎Ry‏ تكون 0— تترازوليل ‎S-tetrazolyl‏ ؛ تستخدم مادة البداية ذات الصيغة ‎TT‏ على سبيل المثال ؛ والذي فيها ,2 تكون سيانو ‎cyano‏ ؛ وهذا تتفاعل مع الأزيد ‎azide‏ ؛ مثل ‎HN;‏ أو بصفة خاصة ملح ؛ مثل ملح فلز قلوي ؛ منه أو مع أزايد قصدير عضوي 82:08 ‎organotin‏ ؛ مثال ثلاني ألكيل (منخفض) ‎trilower)alkyl‏ أو أزايد ثلاثي ‎٠‏ أريل القصدير ‎triaryltin azide‏ . الأزيدات ‎azides‏ المفضلة هي ‎٠»‏ على سبيل المثال ؛ أزايد الصوديوم ‎sodium azide‏ وأزايد البوتاسيوم ‎potassium azide‏ وأيضاً أزايد ثلاني ألكيل ‎tri-C1-‏ ‎Cdalkyl azide‏ « على ض سبيل المثال ثلاثي إثيل ‎triethyl‏ أو ثلاثي بيوتيل أزايد القصدير 0160100 ‎azide‏ وثلاثي ‎Jus‏ أزايد القصدير ‎triphenyltin azide‏ . الأفضل « أن يجري تكوين ‎=e‏ تترازوليل ‎5-tetrazolyl‏ بتلك المركبات الخاصة بالصيغة ]1 حيث تختلف ‎Ry‏ عن كربوكسيل 08:00:(1. ‎Vo‏ مجموعات الحماية ‎protecting groups‏ المناسبة ل 0 - تترازوليل المحمي -5 ‎protected‏ ‎tetrazolyl‏ تكون مجموعات الحماية ‎protecting groups‏ المستخدمة تقليدياً في كيمياء التترازول ‎tetrazole chemistry‏ » خاصة ثلاثي ‎Jui‏ مثيل ‎triphenylmethyl‏ ¢ بنزيل ‎benzyl‏ الذي يكون غير مستبدل أو مستبدل ؛ على سبيل المثال بواسطة نيترو ‎nitro‏ مثال 4 - نيتروبنزيل -4 ; ال ألكوكسي مثيل منخفض ‎lower alkoxymethyl‏ ¢ مثال ميتوكسي ‎methoxy‏ ‎٠‏ وإيثوكسي مثيل ‎٠» methyl ethoxy‏ الكيل ‎of‏ مثيل منخفض ‎lower alkylthiomethyl‏ ¢ مثال مثيل تيو مثيل ‎methyl thio methyl‏ « سيليل ‎«silyl‏ مثال ثلادنتي ألكيل منخفض سيليل ‎tri-lower‏ ‎«alkyl silyl‏ على سبيل المثال ‎A‏ مثيل- ‎ob‏ بيوتيل ‎dimethyl-tert-butyl‏ وثلانثي أيزوبروبيل سيليل ‎—Y triisopropyl silyl‏ سيانو إثيل ‎2-cyano ethyl‏ « أيضاً ألكوكسي منخفض ‎lower aloxy‏ — ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxymethyl J— fia‏ ¢ مثال ؟١-‏ ‎Yo‏ ميثوكسي إيثوكسي ‎2-methoxy ethoxy methyl Jie‏ » بنزيل أوكسي مثيل ‎benzyloxy methyl‏ وفيناسيل ‎.phenacyl‏ ‏تزال مجموعات الحماية ‎protecting groups‏ باستخدام طرق معروفة ؛ مثلاً الموصوفة في ج جرين ‎J.
Green‏ ؛ مجموعات الحماية ‎protecting groups‏ الاصطناع العضوي ؛ ويلي-
اا _ العلوم الداخلية ‎Wiley-Interscience (1980) )١9486(‏ . كذلك ؛ على سبيل المثقال ¢ تزال بشكل تقليدي مجموعة ثلاثى ‎tri-phenyl methyl Jie Jd‏ عن طريق التحلل المائي ‎hydrolysis‏ ؛ وبخاصة في وجود حمض ‎acid‏ ؛ أو التحلل الهيدروجيني ‎hydrogenolysis‏ في وجود حفاز هدرجة ‎hydrogenation catalyst‏ ؛ يستبعد ؛ - نيتروبنزيل ‎4-nitrobenzyl‏ على سبيل المثال ؛ بالتحلل ل م الهيدروجيني ‎hydrogenolysis‏ في وجود حفاز هدرجة ‎hydrogenation catalyst‏ « ميثوكسي ‎methoxy‏ أو يستبعد إيثوكسي مثيل ‎methyl ethoxy‏ ؛ على سبيل المثال ؛ بالمعالجة بواسطة بروميد ألكيل قصدير ثلاثي منخفض ‎tri-lower alkyltin bromide‏ » مثال ثلاثي - إقثيل ‎triethyl‏ ‏0 ثلاثي بيوتيل بروميد القصدير ‎tributyltin bromide‏ ؛ يستبعد ‎Jie‏ ثيو مثيل ‎methylthiomethyl ٍ‏ ¢ على سبيل المثال ؛ بالمعالجة ‎AD‏ فلور حمض الخليك ‎trifluoroacetic‏ « ‎٠ |‏ تستبعد شقوق السيليل ‎silyl‏ ؛ مثلاً بالمعالجة بالفلوريدات ‎J Aa ¢ fluorides‏ فلوريسدات رباعي ألكيل منخفض الأمونيوم ‎ie + tetra-lower alkylammonium fluorides‏ فلوريد رابع بيوتيل الأمونيوم ‎tetrabutylammonium fluoride‏ » أو فلوريدات فلز قلوي ‎alkali‏ ‎metal fluorides‏ ؛ على سبيل المثال فلوريد الصوديوم ‎sodium fluoride‏ » أو يزال ؟- سيانو الإئيل ‎Ya 2-cyanoethyl‏ بالتحلل المائي ‎hydrolysis‏ ؛ ‎Via‏ بمحلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide vo‏ ¢ يزال ‎=Y‏ ميثوكسي إيثوكسي ‎2-methoxyethoxymethyl J— fall‏ «¢ على سبيل المثال ؛ بالتحلل المائي ‎Mie » sodium hydrolysis‏ بحمض ‎hydrochloric acid <li oS 5 yaa‏ وبنزيل أوكسي مثيل ‎benzyloxymethyl‏ ويزال فيناسيل ‎phenacyl‏ ¢ على سبيل المثال » بالتحلل الهيدروجيني 58 في وجود حفاز هدرجة ‎.hydrogenation catalyst‏ ض الشق ( الجذر ) الذي يمكن تحويله إلى :50:18 هو ؛ على سبيل المثال ؛ مجموعة ‎٠‏ . ميركابتو ‎mercapto group‏ . مركبات البداية ذات الصيغة ]1 المحتوية على مجموعة من هذه النوعية تكون ؛ على سبيل المثال ؛ مؤكسدة بعمليات الأكسدة ‎oxidised‏ المعروفة من قبل ‎per se‏ لتعطي تلك المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ التي فيها ‎Ry‏ تكون 50:11 . عوامل الأكسدة ‎oxidised‏ ‏المناسبة تكون ء على سبيل المثال ؛ أحماض فوقية غير عضوية ‎Jia » inorganic peracids‏ الأحماض الفوقية للأأحماض المعدنية ؛ على سبيل ‎JA‏ حمض بيرايوديك ‎periodic acid‏ أو ‎Yo‏ حمض بير كبريثيك ‎persuluric acid‏ ؛ أحماض فوقية عضوية ‎organic peracids‏ ؛ مثل أحماض بير كربوكسيلي ‎percarboxylic‏ أو بير سلفونيك ‎persulfonic acids‏ مناسبة ¢ على سبيل ‎Jia‏ ‏حمض بير فورميك ‎performic acid‏ ؛ بير خليك ‎peracetic‏ ؛ ثلاثي فلور بير الخليك ‎trifluoroperaacetic‏ أو حمض بير بنزويك ‎perbenzoic acid‏ أو حمض باراتولوين بير سلفونيك ا
PE
‏وأحماض‎ oxide hydrogen ‏أو مخاليط من بير أكسيد الهيدروجين‎ p-toluenepersulfonic acid -acetic acid ‏مع حمض الخليك‎ oxide hydrogen (pas uel ‏خليط بير أكسيد‎ is + 5
Jie ‏عادة في وجود عوامل حفازة مناسبة ¢ أحماض مناسبة‎ oxidised ‏تجري الأكسدة‎ ‏المستبدلة أو الغير مستبدلة ؛ على سبيل المثال حمض‎ carboxylic acids ‏الأحماض الكربوكسيلية‎ ‏أو أكاسيد معدن إنتقالي ؛‎ trifluoroacetic acid ‏أو حمض ثلاثي فلور الخليك‎ acetic acid ‏م الخليك‎ ‏أكسيد الفاناديوم‎ JA ‏؛ على سبيل‎ VIT sub-group ‏مثال أكاسيد عناصر المجموعة الفرعية‎ ¢ tungoxides ‏أو أكسيد التتجستين‎ molybdenum oxide ‏أكسيد الموليبدينيوم‎ ¢ vanadium oxide ‏تحت ظروف معتدلة ؛ على سبيل المثتال عند‎ oxidised ‏تذكر كعوامل حفازة . تجري الأكسدة‎ . ‏م‎ ٠٠١ + ‏م إلى حوالي‎ ٠ - ‏درجات حرارة من حوالي‎ ‏يقصد بها ¢ على سبيل المثال مجموعة‎ POH =R; ‏المجموعة التي يمكن تحويلها إلى‎ Ve ‏مركبات‎ . mineral acid ‏مثال حمض معدني‎ ¢ anion acid ‏لم تكون أنيون حمض‎ Cua « ‏لايل‎ ‎ge per se ‏من هذه النوعية تتفاعل ؛ مثلاً بأسلوب معروف لذوي الخبرة‎ Diazonium ‏الديازونيوم‎ ‎hydrolysis ‏أو :21 ؛ وتكمّل العملية بالتحلل المائي‎ PCly ‏؛ مثال‎ PIT) ‏هاليد الفسفور الثلاثي‎ . POsHy ‏الناتجة فيها يآ تكون‎ (I) ‏تلك المركبات ذات الصيغة‎ »
R; haloalkylsulfamoyl ‏شق ,7 المناسب الذي يمكن تحويله إلى هالو ألكيل ستفامويل‎ Vo . primary amino ‏يكون » مثلاً ؛ أميني أولي‎ ‏ولكى تحضر مركبات الصيغة 1 )1( الذي فيها ب تكون هالو ألكيل سلفامويل‎ ‏مماثلة ؛ على سبيل المثال تتفاعل مع حمض هالو ألكيل‎ anilines ‏أنيلينات‎ ¢ haloalkylsulfamoyl ‏تقليدي ؛ يجري التفاعل ؛ حسب الرغبة ؛ في وجود‎ Jeli haloalkylsulfamoyl ‏سلفونيك إستر‎ ‏تفاعلي مناسب مفسضل‎ esterified haloalkylsulfonic acid ‏قاعدة . حمض هالو سلفوتيك إستر‎ ٠ .bromide ‏أو البروميد‎ chloride ‏المماقل ؛ مثل الكلوريد‎ halide ‏يكون الهاليد‎ ‏؛ هو على سبيل المثال كربوكسيل‎ COOH=R; ‏تحويله إلى‎ (Say ‏شق ,7 الذي‎ ‏أميدي‎ esterified carboxyl ‏كربوكسيل مؤستر‎ ¢ cyano ‏مثل سيانو‎ ٠ ‏معدل وظيفياً‎ carboxyl . formyl ‏أو فورميل‎ hydroxymethyl ‏هيدر وكسي مثيل‎ « amidated ‏يكون ؛ على سبيل المثال ؛ كربوكسيل مؤستر‎ esterified carboxyl ‏الكربوكسيل المؤستر‎ Yo ‏أو أروماتي مستبدل أو غير‎ cycloaliphatic ‏بكحول أليفاتي ؛ اليفاتي حلقي‎ esterified carboxyl ‏يكون ؛ على سبيل المثال ؛ الكانول منخفض‎ aliphatic alcohol ‏مستبدل . أو الكحول الأليفاتي‎ ‏الأيزو‎ » propanol ‏البروبانول‎ ¢ ethanol ‏الإيثانول‎ + methanol ‏؛ مثل الميثانول‎ lower alkanol ‏الح‎
‎vo —‏ — البروباتول ‎isopropanol‏ » البيوتانول العادي ‎n-butanol‏ ؛ بيوتانول ثانوي 0 ‎tert-butanol (D0‏ « بينما يكون الكحول الأليفاتي الحلقي ‎cycloaliphatic alcohol‏ المناسب » على سبيل المثال ؛ ألكانول حلقي ‎cycloalkanol‏ ذو ؟ = حتى ‎A‏ أركان » مثال بنتانول حلقي ‎cyclopentanol‏ « هكسانول ‎hexanol‏ أو هبتانول حلقى ‎cycloheptanol‏ . الكحول الأروماتي ‎alcohol aliphatic‏ ‎oo‏ يكون ‎Me‏ « فينول ‎phenol‏ أو كحول ‎alcohol cyclo (sila‏ غير متجانس والذي في كل ‎Ala‏ يمكن أن يكون مستبدل أو غير مستبدل ؛ بالتحديد هيدروكسي بيريدين ‎hydroxypyridine‏ « على سبيل المثال ؟- ء ؟- أو ؛- هيدروكسي بيريدين ‎4-hydroxypyridine‏ . يمكن أيضاً أسترة الكربوكسيل ‎carboxyl esterified‏ بكحول سيليلي ‎silylated alcohol‏ وهو بالتحديد ‎Ji 0h‏ سيليل ألكوكسي كربونيل ‎tri-(Cy-Cy) alkylsilyl-(Cy-Cy) alkoxy carbonyl‏ ¢ بصفة خاصة 0 ‎vs‏ مثيل سيليل إيثوكسي كربوتيل ‎.rimethylsilylethoxycarbonyl‏ ‏يكون الكربوكسيل الأميدي ‎amidated carboxyl‏ « عبارة عن ؛ مثلاً كربامويل ‎carbamoyl‏ ‏» كاربامويل ‎carbamoyl‏ الذي يكون أحادي الاستبدال بهيدروكسيل ‎٠ hydroxyl‏ أمين ‎amino‏ أو ‎(uid‏ مستبدل أو غير مستبدل ؛ كاربامويل ‎carbamoyl‏ الذي يكون أحادي أو ثنائي الاستبدال بألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو كاربامويل ‎carbamoyl‏ يكون ثنائي الاستبدال بألكيلين ذو ؛- حتى ‎٠‏ *- أركان أو ‎3-aza — =v‏ ء 7- ألكيل أزا منخفض ‎3-lower alkylaza-‏ + 7- أوكسو ‎3-0x0‏ ٍ أو ؟ - ثيا ألكيلين ‎3-thiaalkylene‏ الأمثلة التي يمكن ذكرها هي كاربامويل ‎carbamoyl‏ ¢ ن - أحادي ‎N-mono‏ أو ن » ن- ‎EB‏ ألكيل كاربا/امويل منخفض ‎N,N-di-lower‏ ‎alkylcarbamoyl‏ + مثال ن — مثيل ‎N-methyl‏ « ن- إغيل ‎N-ethyl‏ ؛ ن ؛ ن - ثنائي مثيل -11,11 ‎dimethyl‏ ¢ ن « ن- ثنائي إثيل الإطاءنة-11,21 أو ن « ن- ثنائشي بروبيل كاربامويل ‎NON-‏ ‎dipropylcarbamoyl ~~ ٠٠‏ » بيروليدين ‎pyrrolidino‏ 0 بيبريدين كربوتيل ‎piperidinocarbonyl‏ ¢ مورفولينو ‎morpholine‏ « بيبرازينو ‎piperazino‏ أو 4 - مثيل بيبرازينو ‎4-anilinocarbonyl‏ وأيضاً ثيومورفولينو كربونيل ‎carbonyl thiomorpholine‏ « أنيلين كربوئيل ‎anilinocarbonyl‏ أو أنيلين كربونيل ‎anilinocarbonyl‏ مستبدل بألكيل متخفض ‎lower alkyl‏ « ألكوكسي منخفض ‎lower‏ ‎alkoxy‏ و/أو هالوجين ‎halogen‏ ‎Yo‏ الكربوكسيل ‎carboxyl‏ المعدل وظيفياً المفضل هو ؛ على سبيل المثال ؛ ألكوكسي كربونيل منخفض ‎lower alkoxy carbonyl‏ ؛ ‎Jie‏ ميثوكسي ‎methoxy‏ أو إيثوكسي كربونيل ‎ethoxy carbonyl‏ « ثلاتي بت-ن ألكيل سيليل ألكوكسي كربونيل (ين-0)-1جتماطلة ‎tri(Cl-c4)‏ ‎dia » alkoxycarbonyl‏ خاصسة ثلانضشسي مثيسل سلليل - إيثوكسي كربونيسل
وس
‎trimethylsilylethoxycarbonyl‏ أو سيانو ‎cyano‏ . مركبات الصيغة ‎(T)‏ التي فيها ‎Ry‏ تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ يمكن تحضيرها ؛ على سبيل المثال ؛ بداية من مركبات الصيغة ]1 والذي فيها ,7 تكون كربوكسيل ‎carboxyl‏ معدل وظيفياً ؛ بأسلوب معروف لذوي الخبرة في هذا المجال ‎٠»‏ على سبيل المثال بالتحلل ‎Shah‏ 58 / + بخاصة في وجود قاعدة ؛ في حالة مشتقات م ثلاثي ‎(C-C)‏ ألكيل سيليل ألكوكسي كربونيل ‎tri-(C-C)alkylsilyl-(C-C)alkoxycarbonyl‏ ؛ ‎Mie‏ ‏بالمعالجة بفلوريد الأمونيوم ‎ammonium fluoride‏ « مثل رباعي ألكيل منخفض فلوريد الأمونيوم ‎tetra-lower alkyl ammonium fluoride‏ ؛ مثال رباعي بيوتيل ‎gale‏ فلوريد أمونيوم ‎tetra-n-butylammonium fluoride‏ ؛ أو في حالة مشتقات بنزيل أوكسي كربوتيل ‎benzyloxy‏ ‎carbonyl‏ بالتحلل الهيدروجيني ‎hydrogenolysis‏ في وجود حفاز هدرجة ‎hydrogenation catalyst‏ ‎٠‏ ١ء‏ أو بداية من تلك المركبات ذات الصيغة ‎IT‏ التي فيها :7 تكون هيدروكسي مثيل ‎hydroxymethyl‏
‏أو فورميل ‎formyl‏ » بالأكسدة ‎oxidised‏ باستخدام عوامل أكسدة تقليدية. تجري الأكسدة ‎oxidised‏ ؛ مثلاً ؛ في مذيب خامل ؛ مثال حمض ألكان كربوكسيلي منخفض ‎Sia « lower alkanecarboxylic acid‏ حمض الخليك ‎OS 0 acetic acid‏ ‎Js ¢ ketone‏ الأسيتون ‎etherified ,— 5 « acetone‏ ؛ ‎JL tia‏ رباعي هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran Vo‏ أو أروماتي حلقي غير متجانس ؛ مثال البيريدين ‎pyridine‏ » أو الماء أو ‎Lis‏ ‏من ذلك ؛ وحسب الرغبة بالتبريد أو التدفئة ؛ مثلاً من حوالي صفر إلى حوالي ١٠15م‏ . عوامل الأكسدة ‎oxidised‏ المناسبة تكون + على سبيل المثال مركبات معدن انتقالي مؤكسدة ‎oxidising transition metal‏ وبخاصة تلك مع عناصر المجموعات الفرعية 1 ؛ 1771 أو 1 . الأمثلة التي يمكن ذكرها هي : مركبات الفضة ‎silver compounds‏ ؛ مثال نترات الفضة ‎«silver nitrate ٠‏ أكسيد الفضة ‎silver oxide‏ أو بيكولينات الفضة ‎silver picolinate‏ ¢ مركبات ‎chromium compounds a <I‏ ؛ مثال ثلادتي أكسيد الكروم ‎chromium trioxide‏ أو ثنائي كرومات البوتاسيوم ‎potassium dichromate‏ ¢ مركبات المنجنيز ‎manganese compounds‏ مثال بيرمنجنات البوتاسيوم ‎potassium permanganate‏ « برمنجانات رابع بوتيل الأمونيوم ‎tetrabutylammonium permanganate‏ أو ‎linia yu‏ بنزيل (ثلادثي إثيل) الأمونيوم ‎benzyl‏ ‎(triethyl)ammonium permanganate +٠‏ . العوامل المؤكسدة الأخرى تكون ؛ على سبيل المثال ¢ المركبات المناسبة مع عناصر من المجموعة الرئيسية ‎TV‏ ؛ مثل ثنائي أكسيد الرصاص ؛ أو مركبات هالوجين — أكسجين ‎oxygen- halogen‏ ؛ مثال يوديد الصوديوم ‎sodium iodate‏ أو
‎-potassium periodate ‏بيريودات البوتاسيوم‎
الاسم كذلك + على سبيل المثال ؛ يتم أكسدة هيدروكسي المثيل ‎hydroxymethyl‏ والفووميل ‎formyl‏ إلى كربوكسيل ‎carboxyl‏ يا . وهذا المتغير هو المفضل الملائم لتحضير تلك المركبات ذات الصيغة (!) التي فيها المتغيرات لها معاني تختلف عن الشقوق الغير مشبعة . ‎o‏ القواعد المناسبة تكون ‎We‏ هيدروكسيدات معدن قلللوي ‎alkali‏ ‎metalhydroxides‏ » هيدريدات ‎٠ hydrides‏ أميدات ‎amides‏ » الكانولات ‎alkanolates‏ ¢ كربونات ‎carbonates‏ ¢ ثلاثي ‎Jud‏ مثيليدات ‎٠ triphenylmethylides‏ أميدات ثنائي ألكيل منخفض ‎di-‏ ‎lower alkylamides‏ ¢ أميدات أمينو ألكيل ‎aminoalkylamides‏ أو أميبدات ألكيل سيليل منخفض ‎lower alkylsilyamides‏ » أمينات ‎٠ naphthaleneamines (dlls‏ أمينات ألكيل ‎٠‏ منخفض ‎lower alkylamines‏ ؛ حلقات غير متجانسة ‎geterocycles‏ قاعدية ؛ هيدروكسيدات أمونيوم ‎ammonium hydroxides‏ وأمينات كربونية حلقية ‎carbocyclic amines‏ . الأمثلة التي يمكن ذكرها هي هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ ¢ هيدريد السصوديوم ‎sodium hydride‏ « أميد الصوديوم ‎sodium amide‏ ؛ ميثوكسيد الصوديوم ‎sodium methoxide‏ ؛ إيثوكسيد الصوديوم ‎sodium ethoxide‏ ¢ ثلاثي بيوتوكسيد البوتاسيوم ‎potassium ١ potassium tert-butoxide‏ ‎lithium diisopropylamide « lithium triphenylmethylide carbonate ٠٠‏ ¢ بوتاسيوم -3 ‎potassium‏ ‎(aminopropyl) amide‏ ؛ بوتاسيوم ‎Sa potassium‏ ثنائي (ثلاني مثيل سيليل) الأميد ‎bis‏ ‎(trimethylsilyl) amide‏ ؛ ثنائي مثيل أمين نافثالين ‎dimethylaminonaphthalene‏ « ثناسي أو ثلاثي إثيل الأمين ‎di- or triethylamine‏ أو إثيل ثنائي أيزوبروبيل الأمين ‎ethyldiisopropylamine‏ ‏+ ان - مثيل بيبريدين ‎N-methylpiperidine‏ « بيريدين ‎pyridine‏ » بنزيل ثلاثشي مثيل ‎٠‏ | هيدروكسيد الأمونيوم ‎1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5- » benzyltrimethylammonium hydroxide‏ ‎-1,8-diaza-bicyclo[5,4,0] undec-7-ene (DBU) 5 (DBN ) ene‏ مادة البداية ذات الصيغة ]1 تكون سهلة المنال ؛ على سبيل المثال ؛ بتفاعل مركب الصيغة ‎(Ila) Ry-X,-NH;‏ مع مركب الصيغة ‎(IIb)‏
رم والذي فيه 7 عبارة عن ‎—X3-Z4‏ و 74 تكون هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ مؤستر ‎esterified‏ ‏تفاعلي ؛ على سبيل المثال في وجود قاعدة ؛ ومفاعلة المركب الناتج ذو الصيغة ‎(Ic)‏ ‎A. -‏ في خطوة التفاعل التالية مع مركب الصيغة ه111 ؛ مثلاً بشكل مشابه للمتغير ب
‎o‏ الهيدروكسيل المؤستر ‎esterified hydroxyl‏ التفاعلي 74 يكون بصفة خاصة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ مؤستر بحمض غير عضوي قوي 0 حمض سلفونيك عضوي ‎organic sulfonic acid‏ « على سبيل المثال الهالوجين ‎halogen‏ ¢ مثل الكلور ‎chlorine‏ ¢ البروم ‎bromine‏ اليود ‎iodine‏ ‎٠»‏ سلفونيل أوكسي ‎sulfonyloxy‏ ؛ مثال هيدروكسي سلفونيل أوكسي ‎hydroxysulfonyloxy‏ « هالو سلفونيل أوكسي ‎halo sulfonyloxy‏ ¢ مثال فلورو سلفونيل أوكسي ‎fluorosulfonyloxy‏ ¢
‎٠‏ ,© ألكان سلفونيل أوكسي الذي يكون غير مستبدل أو مستبدل ؛ على سبيل المثال بهالوجين ‎Jia + halogen‏ ميقان ‎methane‏ أو ثلاثتي فلورو ‎gl fhe‏ سلونيل أوكسي ‎trifluoromethanesulfonyloxy‏ » ألكان حلقي سلفونيل ‎cycloalkanesulfonyloxy, us sl‏ مايل ؛ مثال هكسان حلقي سلفونيل أوكسي ‎cyclohexanesulfonyloxy‏ « أو بنزين سلفونيل أوكسي ‎benzenesulfonyloxy‏ الذي يكون غير مستبدل أو مستبدل ؛ مثلاً ب ألكيل اوالة01-07 أو
‎vo‏ هالوجين ‎halogen‏ ؛ مثال بارا - برومو بنزين - ‎p-bromobenzene‏ أو بارا- تولوين سلفونيل أوكسي ‎.p-toluenesulfonyloxy‏
‏مركبات الصيغة 115 ؛ من ناحيتها ؛ هي مركبات معروفة ؛ على سبيل المثال ؛ من
‏براءة الاختراع الأوربية ‎7077٠١‏ أو يمكن تحضيرها بأسلوب معروف لذوي الخبرة في هذا
‏المجال . مركبات الصيغة 118 تكون معروفة بشكل أساسي أو يمكن الحصسول عليها بطريقة
‎٠‏ - مماثلة لعمليات التحضير المعروفة لذوي الخبرة في هذا المجال.
‏متغير الطريقة ب) : الإسترات ‎esters‏ المنشطة من مركبات الصيغة 1118 تكون بصفة
‏خاصة إسترات ‎esters‏ غير مشبعة عند ذرة الكربون الرابطة لشق الأسترة ‎esterified‏ ؛ مثلا من نوع فينيل الإستر ‎vinyl ester‏ ¢ مثل إسترات الفينيل ‎vinyl esters‏ (يتم الحصول ‎Mia gle‏
وس بالتحول الإستري لإستر ‎esterified‏ مناسب بخلات الفينيل ‎vinyl acetate‏ ؛ طريقة إستر الفينيل المنشطة ‎(vinyl ester method‏ « إسترات كاربامويل فينيل ‎carbamoylvinyl esters‏ (يتم الحمصول عليها ؛ ‎Sa‏ بمعالجة الحمض المناسب بكاشف أيزوكسازوليوم ‎isoxazolium‏ ؛ ‎١‏ 7- منخفض فينيل (يتم الحصول عليها ؛ مثلاً بمعالجة حمض مناسب بكاشف أيزوكسازوليوم ‎isoxazolium‏ ؛ ‎١‏ ‎oo‏ ا أوكسازوليوم ‎1,2-oxazolium‏ أو طريقة ‎(Woodward‏ أو إسترات ‎-١‏ ألكوكسي منخفض فينيل ‎lower alkoxyvinyl esters‏ -1 (يتم الحصول عليها ‎Sa‏ بمعالجة حمض مناسب بألكوكسي منخفض أسيتيلين ‎lower alkoxyacetylene‏ ؛ طريقة إيثوكسي أسيتيلين ‎(ethoxyacetylene‏ ؛ أو إسترات ‎(esters‏ نوع الأميدينو ‎amidino‏ + مثال ن ؛ ن - إسترات : أميدية ثنائية الاستبدال ‎N,N-disubstituted amindino esters‏ (يتم الحصول ‎Se gle‏ ض ‎٠‏ بمعالجة حمض مناسب بواسطة ن »؛ ن- كاربوديميد ‎NN- Jag A‏ ‎disubstituted carbodiimide‏ ¢ مثال ان » ن- قائي هكسيل حلقي كربودايميد ‎NN-‏ ‎dicyclohexylearbodiimide‏ ؛ طريقة كاربوديميد ‎(carbodiimide‏ أو ن ؛ ن- إسترات أميدية ثنائية الاستبدال ‎NO N-disubstituted amidino esters‏ (يتم الحصول عليها ؛ على سبيل المثال ‎alee‏ ‏حمض مناسب بواسطة ن ¢ ن- سياناميد ثثاني الاستدال ‎N,N-disubstituted cyanamide‏ ‎vo‏ ؛ طريقة سياناميد ‎٠ (cyanamide method‏ إسترات أريل ‎aryl esters‏ مناسبة ؛ بصفة خاصسة إبسترات فنيل ‎phenyl esters‏ مستبدلة بمستبدلات جاذبة للإلكترون (يتم الحصول عليها ‎Sa‏ ؛ بمعالجة الحمض المناسب بفينول ‎phenol‏ مستبدل مناسب ؛ على سبيل المثال ؛- نيتروفينول -4 ‎nitrophenol‏ ¢ 4 - مثيل سلفونيل فينول ‎4-methylsulfonylphenol‏ » 7 4 ¢ #- ثلاثي كلور الفينول ‎(YY ¢ 2.4 5-trichlorophenol‏ © = خامس كلور الفينول -2,3,4,5,6 ‎pentachlorophenol ٠‏ أو ¢— فنيل ديازو فينول ‎4-phenyldiazophenol‏ ¢ في وجود عامل تكاشف ؛ مثال ن ؛ ن- ثنائي هكسيل ‎ila‏ كربو ثنائي أيميد ‎N,N-dicyclohexylcarbodiimide‏ ‏؛ طريقة أريل استر منشط ‎(aryl esterified‏ ؛ إسترات سيانو مقثيل ‎cyanomethyl esters‏ (يتم الحصول عليها ؛ ‎Sie‏ ؛ بمعالجة الحمض المناسب بكلورو أسيتو نترول ‎chloroacetonitrile‏ في وجود قاعدة ؛ طريقة سيانو مثيل الإستر ‎(cyanomethyl ester‏ ؛ ثيو إسترات ‎thio esters‏ ‎evo‏ بالتحديد إسترات ‎of‏ فنيل ‎phenylthio esters‏ التي تكون غير مستبدلة أو مستبدلة « ‎Mia‏ بنيتقرو ‎nitro‏ (يتم الحصول عليه ؛ مثلاً بمعالجة الحمض المناسب بثيوفينولات ‎thiophenols‏ التي تكون غير مستبدلة أو مستبدلة ¢ ‎Sa‏ بنيترو ‎nitro‏ ¢ من خاال ‎inter alia‏ الأنهيدريد ‎anhydride‏ أو طريقة كربو ثتائي ‎carbodiimide aed‏ ؛ طريقة إستر ثيول منشط ‎(activated ester thio method‏
أو بالتحديد إسترات أميد ‎amidated esters‏ أو أمينو ‎amino‏ (يتم الحصول عليها ؛ مثلاً بمعالجة الحمض المناسب بواسطة مركب ن - هيدروكسي أمين ‎Nehydroxyamino‏ أو مركب ن - هيدروكسي أميدو ‎N-hydroxyamido‏ ومشتقاتهم المنشطة ؛ مقلاً ن- هيدروكسسي سكسينميد ‎N-hydroxysuccinimide‏ + ان - هيدروكسي بيبريدين ‎N-hydroxypiperidine‏ ¢ ن- © هيدروكسي فتاليميد ‎N-hydroxyphthalimide‏ « ن- هيدروكسي -9*- نوربورنين ‎N-hydroxy-‏ ‎5-norbornene‏ أو نور بونان ‎Y=‏ « ؟- ثنائي كربوكسيميد ‎norbonane-2,3-dicarboximide‏ ¢ ‎-١‏ هيدروكسي بنسؤزوتريازول ‎1-hydroxybenzotriazole‏ أو أملاح بنزو - تريازوليل ‎-١-‏ أوكسي فوسفوتيوم ‎benzotriazol-1-yloxyphosphonium salts‏ 0 أملاح بنزو تريازوليل - ‎-١‏ يورونيوم ‎benzotriazol-1-yluronium salts‏ 0 ؟'- هيدروكسي ‎=f Vm‏ تشائي هيدرو ‎Yo‏ ‎=F ¢ ¥ + 0٠‏ بنزو تريازينون -4 اون ‎3-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-4-one‏ ؛ مكلاً بالأنهيدريد ‎anhydride‏ أو طريقة كربو ثنائي أيميد ‎carbodiimide method‏ ؛ طريقة استر ن-
هيدروكسي منشط ‎(activated N-hydroxy ester method‏ + أنهيدريدات الحمض ‎anhydrides acid‏ يمكن أن تكون متماثلة ‎symmetrical‏ أو المفضل أنهيدريدات ‎anhydrides‏ مختلطة من تلك الأحماض ‎acids‏ » على ‎Ju‏ المثقال أنهيدريدات ‎anhydrides ٠‏ مع أحماض غير عضوية ؛ مثال هاليدات حمض ‎«acid halides‏ بالتحديد كلوريدات حمض ‎chlorides acid‏ (يتم الحصول عليها ؛ مثلاً بمعالجة الحمض المناسب بكلوريد ثيونيل ‎thionyl chloride‏ ء خامس كلوريد الفوسفور ‎phosphorus pentachloride‏ أو كلوريد الأوكساليل ‎oxalyl chloride‏ ؛ طريقة كلوريد حمض ‎(acid chloride method‏ ؛ أزيدات 85 (يتم الحصول عليها ‎Mie‏ من إستر حمض ‎acid esterified‏ مناسب عن طريق الهيدرازيد ‎hydrazide‏ الممافل ‎٠‏ ومعالجته بحمض نيتروز ‎nitrous acid‏ ¢ طريقة الأزيد ‎٠ (azide method‏ أنهيدريدات 85 مسع نصف إسترات حمض كربونيك ‎Mi « carbonic acid half-esters‏ نصف إسترات كربونات ‎Ji‏ منخفض ‎lower alkyl carbonate half-esters‏ (يتم الحصول عليها ؛ مثلاً بمعالجة حمض مناسب بكلوروفورمات ألكيل منخفض ‎lower‏ ‎alkyl chloroformates‏ أو بواسطة ‎-١‏ ألكوكسي كربوتيل منخفض ‎—Y-‏ ألكوكسي منخفشض - ‎1-lower alkoxycarbonyl-2-1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2- (al 518g jaa aE -7 +١ ٠‏ ‎dihydroquinoline‏ ¢ على سبيل المثال ‎-١‏ إيثوكسي كربونيل -؟- إيثوكسي ‎٠-‏ ؛ 7- ‎a‏ ‏هيدروكيونولين ‎1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline‏ ؛ طريقة أنهيدريد 0 - ألكيل كربونيك ‎O-alkylcarbonic anhydride method‏ مختلط) + أنهيدريدات ‎anhydrides‏ مع ثتنائي phoric acid ‏حمض فوسفوريك‎ ¢ dichlorinated ‏؛ بالتحديد ثنائي الكلور‎ dihalogenated (pa olla phosphorus ‏بمعالجة ؛ الحمض المناسب بأوكسي كلوريد الفوسفور‎ Sho ‏(يتم الحصول عليه ؛‎ ‏أنهيدريدات‎ ‘ (phosphorus oxychloride method ‏؛ طريقة أوكسي كلوريد الفوسفور‎ oxychloride ‏أخرى (مثلا تلك التي يتم الحصول‎ phosphoric acid ‏مشتقات حمض فوسفوري‎ as anhydrides ‏أو بمشتقات حمض‎ (N-phenylphosphoramido ‏فوسفور أميد - كلوريدات‎ Jud ‏م عليها بفنيل ن-‎ ‏مع أحماض عضوية مثال أنهيدريدات‎ anhydrides ‏أو انهيدريدات‎ » phosphorus acid ‏فوسفوروز‎ ‏(يتم الحصول‎ organic carboxylic acids ‏مختلطة مع أحماض كربوكسيلية عضوية‎ 98 ‏مستبدل أو‎ lower alkane ‏المناسب بألكان صغير (منخفض)‎ acid ‏بمعالجة الحمض‎ Mia ¢ ‏عليها‎ ‎« phenyl-lower alkane carbonyl halide ‏غير مستبدل أو فنيل ألكان منخفض هاليد كربوثيل‎ ‏أو كلوريد — فلور أسيتيل‎ pivaloyl ‏بيفالويل‎ « phenylacetyl ‏مثال فيل أسيتيل‎ ٠ ‏ض‎ ‏كربوني مختلط) أو بأحماض سلفونيك‎ anhydride ‏؛ طريقة أنهيدريد‎ trifluoroacetyl chloride ‏(يتم الحصول عليها ¢ مثلاً بمعالجة ملح ¢ مثل ملح فلز قلوي ؛‎ organic sulfonic acids ‏عضوية‎ ‏مناسب ¢ مثال كلوريد ألكان‎ organic sulfonyl halide ‏لحمض مناسب مع هاليد سلفونيل عضوي‎ ‏على سبيل المثال‎ » arylsufonyl chloride ‏أو كلوريد أريل سلفونيل‎ lower alkane ‏منخفض‎ ‏؛ طريقة‎ p-toluenesulfonyl chloride ‏أو كلوريد بارا- تولوين سلفونيل‎ methane ‏كلوريد ميثان‎ vo symmetrical ‏مختلط) ¢ وأيضاً أنهيدريدات متماثلة‎ sulfonic anhdride ‏أنهيدريد سلفونيك‎ - ‏المناسب في وجود كربو ثنائي‎ acid ‏الحمض‎ Ca SSE ‏(يتم الحصول عليها ؛ مثلاً‎ anhydrides ‏؛ طريقة‎ 1-diethylaminopropyne ‏برولين‎ sud ‏ثنائي إثيل‎ -١ ‏أو‎ carbodiimide ‏أيميد‎
أنهيدريد ‎(Ble anhydride‏ . ‎Y.‏ الأميدات الحلقية ‎cyclic amides‏ المناسبة تكون بالتحديد أميدات 5 تحتوي على مركبات ثنائي أزا حلقية ‎diazacyclic compounds‏ ذات 0— أركان ذات صفات أروماتية ؛ مثل الأميدات 8 مع الأيميدازولات ‎imidazoles‏ ¢ مثال أيميدازول ‎imidazole‏ (تم الحصول عليه ؛ مثلاً بمعالجة الحمض المناسب بواسطة ان » ن- كربونيل شائي ايميدازول ‎NN-‏ ‎carbonyldiimidazole‏ ¢ طريقة ايميدازول ‎٠ (imidazole‏ أو بيبرازولات ‎pyrazoles‏ » مثال 2 ‎die Sd —0 Yo‏ بيرازول ‎3,5-dimethylpyrazole‏ (تم الحصول عليه + ‎Ya‏ عن طريق هيدرازيد الحمض ‎acid hydrazide‏ بالمعالجة بأسيتيل أسيتون ‎acetylacetone‏ ¢ طريقة بيرازوليد
٠ (pyrazolide method
‎Jeli‏ التكاشف لتحضير مركب الأميد ‎amidated‏ يمكن إجراؤه بأسلوب معروف لذوي الخبرة في هذا المجال ؛ على سبيل المثال كما وصف في مصادر المعلومات القياسية ؛ مثال ‎"Methoden der organischen Chemie" «Houben — Weyl‏ « (طرق ‎sl fll‏ العضوية) ¢ الطبعة الرابعة ؛ المجبد ‎Georg Thieme Verlag « IT [V0‏ م شتوتجارت ‎١474‏ ؛ " الببتيدات " (المحصررون ‎Meienhofer, E.
Gross‏ .1 ) ¢ المجلدات ‎١‏ ‏و ‎Y‏ الطبعة الأكاديمية ؛ لندن ونيويورك ؛ ‎/١579‏ دح ء أو م . بودانسكي ‎"١ M.
Bodanszky‏ أسس تصنيع الببتيد " 6 ‎Springer-Verlag‏ « برلين ‎Berlin‏ 184 يمكن إجراء ‎Jeli‏ التكاضف ‎condensation‏ في وجود أحد عوامل التكاشف التقليدية . عوامل التكاثف التقليدية تكون ؛ على سبيل المثال ؛ كربو ثنائي أيميدات ‎carbodiimides‏ مثل ‎٠‏ شائي إثيل ‎diethyl‏ ؛ ثتائي بروبيل ‎dipropyl‏ أو ن - إثيل - ن- (*- ‎JL‏ مثيل أمينو بروبيل) كربو شائي أيميد ‎N-ethyl-N-(3-dimethylaminopropylcarbodiimide‏ أو بالتحديد ثنائي هكسيل حلقي كربو نائي أيميد ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ « وأيضاً مركبات كربونيل ‎carbonyl compounds‏ مناسبة » مثال كربونيل ‎ASB‏ ايميدازول ‎carbonyldiimidazole‏ ¢ مركبات ‎١‏ ؛ ‎=Y‏ أوكسازوليوم ‎1,2-oxazolium compounds‏ ¢ مثال ‎-١‏ ‎٠‏ إثيل -ه- فنيل ‎٠-‏ ؛ ‎=Y‏ أوكسازوليوم سم سلفونات ‎2-ethyl-5-phenyl-1,2-0xazolium-3-‏ ‎sulfonate‏ و ‎=Y‏ ثلاني بيوتيل —0— مثيل أيزوكسازوليوم بير كلورات ‎2-tert-butyl-5-‏ ‎methylisoxazolium‏ أو مركب أسيل أمينو مناسب ‎acylamino compound‏ ؛ على سبيل المثال 7- إيثوكسي ‎Ss -١-‏ كربونيل ‎٠-‏ ؛ ‎SEY‏ هيدروكيونولين ‎2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-‏ ‎12-dihydroquinoline‏ وكذلسك مشتقات حمض فوسفوريك ‎activated phosphoric adie‏ ‎acid ٠‏ ؛ مثال ثنائي فنيل فوسفوريل أزيد ‎diphenylphosphoryl azide‏ ؛ ثنائي إثيسل فوسفوريل سيانيد ‎diethylphosphoryl cyanide‏ ؛ فنيل ن- فنيل فوسفوراميد كلوريدات ‎phenyl N-phenylphosphoramidochloridates‏ ؛ ثنائي -أوكسو سالا أوكسازوليدينيل) كلوريد فوسفينويل ‎bis (2-0x0-3-oxazolidinyl) phosphinoyl chloride‏ أو ‎-١‏ بنزوتريازوليل أوكسي -— ثلاثي (ثتائي مثيل أمين) فوسفونيوم سادس فلور فوسفات ‎1-benzotriazolyloxy-tris‏ ‏م ‎(dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate‏ . وحسب الرغبة ؛ تضاف قاعدة عضوية ؛ مثال ثلاتي أمين ألكيل منخفض ‎tri-lower alkylamine‏ يحوي شقوق كبيرة ‎bulky‏ ؛ مثال إثيل ثنائي أيزو بروبيل الأمين ‎ethyl diisopropylamine‏ ؛ أو قاعدة حلقية غير متجانسة
اس ‎heterocylic‏ ¢ مثال البيريدين ‎pyridine‏ » 4؛- ثنائي مثيل أمينو بيريدين -4 ‎dimethylaminopyridine‏ أو المفضل ن- مثيل مورفولين ‎N-methylmorpholine‏ ‏تكاتقف أنهيدريدات الحمض ‎acid anhydrides‏ مسع الأمينات ‎(Sa amines‏ إجراؤه + على سبيل المثال ؛ في وجود كربونات ‎carbonate‏ غير عضوية ؛ مثال كربونات فلز قلوي أو © هيدروجين كربونات ( البيكربونات ) ‎carbonates hydorgen‏ ؛ مثال كربونات الصوديوم ‎sodium‏ ‎carbonates‏ أو البوتاسيوم ‎potassium‏ أو بيكربونات ‎hydroge ncarbonate‏ (عادة بالإضافة إلى كبريتات ‎(sulfate‏ . يكون من المفضل إجراء تفاعل التكاف في مذيب لا بروتوني ‎aprotic‏ قطبي خامل ؛ المفضل لا مائي ( جاف ) أو خليط مذيب ؛ على سبيل المثال في كربوكساميد ‎carboxamide‏ ؛ ‎٠‏ مثال فورماميد ‎formamide‏ أو ‎Sl‏ مثيل فورماميد ‎dimethyl formamide‏ « هيدروكربون هالوجيني ‎halogen hydrocarbon‏ ؛ مثال كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ ؛ رابع كلوريد الكربون ‎carbon tetrachloride‏ أو كلور البنزين ‎chlorobenzene‏ ؛ كيتون ‎ketone‏ ¢ مثال الأسيتون ‎acetone‏ ¢ إثيرات حلقية ‎cyclo etherified‏ ¢ مثال رباعسي هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏« إستر ‎esterified‏ ¢ مثال خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ¢ أو نيتريل ‎nitrile‏ ¢ مثل الأسيتونيتريل ‎acetonitrile Vo‏ ؛ أو في مخاليط منه ؛ والذي حسب ‎died el‏ درجة حرارة منخفضة أو مرتفعة ؛ على سبيل المثال في درجة حرارة تتراوح من حوالي -0 4 أم إلى حوالي ‎٠٠١+‏ م ؛ والمفضل من حوالي ‎٠١-‏ م إلى حوالي +<* ام ؛ وحسب الرغبة (الطلب) تحت جو غاز خامل ؛ مثال جو من النيتروجين ‎.nitrogen‏ ‏مشتقات الحمض المتفاعلة قد تتشكل أيضاً في مكانها الطبيعي . يمكن تحضير مادة البداية © ذات الصيغة 1115 ؛ ‎Sia‏ بتفاعل ؛ مركب له الصيغة 118 مع مركب له الصيغة ‎(IM)‏ ‏والذي فيه تكون و2 عبارة عن 36-24- و 74 تكون هيدروكسيل مؤستر ‎esterified‏ ‎hydroxyl‏ تفاعلي ¢ خاصة في وجود أحد القواعد سابقة الذكر . ولتحضير المركبات الخاصسة
PP
‏تكون -:011- ؛ مركبات الصيغة 118 ؛ على سبيل المثال ¢ تستخدم‎ X; ‏بالصيغة 1115 والذي فيها‎ ‏قواعد‎ . formyl ‏تكون فورميل‎ Zs ‏كمواد بداية وتتفاعل مع مركبات لها الصيغة ع111 التي فيها‎ ‏؛ مثال‎ reducing agent ‏الناتجة بهذه الطريقة تختزل بمساعدة عامل اختزال‎ (Schiff's bases) ‏شيف‎ ‎.sodium cyanoborohydride ‏سيانو بوروهيدريد الصوديوم‎ ‏التفاعلي 74 هو بالتحديد هيدروكسيل مؤستر‎ hydroxyl esterified ‏الهيدروكسيل المؤستر‎ ° organic sulfonic ‏بحمض غير عضوي قوي أو حمض سلفونيك عضوي‎ hydroxyl esterified ‏أو اليود‎ bromine ‏البروم‎ ¢ chlorine ‏؛ مثال الكلور‎ halogen ‏على سبيل المثال هالوجين‎ » 480 hydroxysulfonyloxy ‏؛ مثال هيدروكسي سلفونيل أوكسي‎ sulfonyloxy ‏سلفونيل أوكسي‎ ¢ iodine ‏؛ على سبيل المثال فلوروسلفونيل أوكسي‎ halosulfonyloxy ‏هالو سلفونيل أوكسي‎ ٠ ‏ب©-.© الذي يكون غير مستبدل‎ alkanesulfonyloxy ‏ألكان سلفونيل أوكسي‎ » fluorosulfonyloxy | ٠ ‏أو ثلاي‎ methane ‏؛ على سبيل المثال الميثان‎ halogen ‏أو مستبدل ؛ على سبيل المثال بهالوجين‎ ‏ألكان حلقي ألكان سلفونيل أوكسي‎ » trifluoromethanesulfonyloxy ‏فلور ميثان سلفونيل أوكسي‎ ‏على سبيل المثال هكسان حلقي سلفونيل أوكسي‎ « 0-0 cycloalkanesulfonyloxy ‏الذي يكون غير‎ benzenesulfonyloxy ‏أو بنزين سلفونيل أوكسي‎ ¢ cyclohexanesulfonyloxy ‏؛ مثال بارا- بروموبنزين‎ halogen ‏أو هالوجين‎ C1-Cralkyl ‏مستبدل أو مستبدل ؛ مثلاً بألكيل‎ Vo .p-toluenesulfonyloxy ‏أو بارا تولوين سلفونيل أوكسي‎ p-bromobenzene ‏سلفونيل أوكسي‎ ‏المركب الخاص بالاختراع الذي ينتج من الطريقة يمكن تحويله إلى مركب آخر وفقاً‎ ‏للاختراع بأسلوب معروف لذوي الخبرة في هذا المجال.‎ ‏يمكن تحويله لإيثر‎ hydroxyl ‏المركب الخاص بالاختراع المحتوي على هيدروكسيل‎ etherified ‏بالطرق المعروفة لذوي الخبرة في المجال . تجري عملية التحول إلى إيثقر‎ etherified | ٠ ‏مستبدل أو غير مستبدل‎ lower alkanol ‏ألكانول منخفض‎ Jie ¢ alcohol ‏مثلاً ؛ باستخدام كحول‎ » alcohols ‏التفاعلية المناسبة للكحولات‎ esters ‏تفاعلي من ذلك . الإسترات‎ esterified ‏أو إستر‎ » ‏المرغوبة هي ؛ على سبيل المثال ؛ التي مع أحماض غير عضوية أو عضوية قوية ؛ مثل‎ lower ‏سلفونات ألكان منخفض‎ » sulfates ‏المتمائلة ؛ الكبريتات‎ halides ‏الهاليدات‎ ‏مستبدلة أو غير مستبدلة ؛ مقل‎ benzenesulfonates ‏أو بنزين سلفونات‎ alkanesulfonates ‏م‎ ‎methane ‏ميثان - سلفونات‎ » jodides ‏اليوديدات‎ ¢ bromides ‏البروميدات‎ ¢ chlorides ‏الكلوريدات‎ ‏تجري عملية‎ . p-toluenesulfonates ‏سلفونات أو بارا- تولوين سلفونات‎ - benzene ‏بنزين‎ ٠ alkali ‏؛ في وجود قاعدة ؛ هيدريد معدن قلوي‎ JU) ‏؛ على سبيل‎ etherified Ji) ‏التحول إلى‎
ده
‎metal hydride‏ « هيدروكسيد ‎hydroxide‏ أو كربونات ‎carbonate‏ ¢ أو أمين ‎amino‏ . بشكل معاكس ؛ الإيشرات ‎ethers‏ المتماثلة ؛ مثل مركبات ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ ¢ يمكن شطرها ؛ على سبيل المثال ؛ باستخدام أحماض قوية ؛ مثل الأحماض المعدنية ‎mineral acids‏ » مقال حمض الهيدروكلوريك ‎Jaan ¢ hydrohalic acid‏ الهيدروبروميك ‎hydrobromic ٠‏ أو الهيدرويوديك ‎hydriodic acid‏ ¢ التي قد توجد على نحو مفيد في صورة هاليدات بيريدينيوم ‎pyridinium halides‏ ؛ أو باستخدام أحماض لويس ‎Lesis acids‏ ؛ على سبيل المثال ‏ هاليدات ‎halides‏ عناصر المجموعة الرئيسية ‎IT‏ أو المجموعات الفرعية المتماثئلة . يمكن أن تجري تلك التفاعلات ؛ حسب الضرورة ؛ بالتبريد أو التدفئة ؛ على سبيل المثال في درجة حرارة تتراوح من ‎Yom‏ م إلى حوالي ٠م‏ في وجود أو غياب مذيب أو مخفف
‎diluene ٠‏ ؛ تحت غاز خامل و/أو تحت ضغط و » إذا كان مناسب في وعاء مغلق. يمكن تحضير المركبات الخاصة بالاختراع المحتوية على مجموعات هيدروكسي مثيل ‎hydroxymethyl‏ ؛ على سبيل المثال ؛ بدءاً من مركبات تحتوي على كربوكسيل ‎carboxyl‏ ممائل أو كربوكسيل مؤستر ‎esterified carboxyl‏ المركبات ‎A Bla)‏ تختزل بأسلوب معروف لذوي الخبرة في هذا المجال ؛ على سبيل المثال بالاختزال بهيدريد ‎«hydride‏ والذي حسب الطلب ‎vo‏ قد يكون معقداً ؛ ‎Jie‏ الهيدريد ‎hydride‏ المتكون من عنصر من المجموعات الرئيسية الأولى والثالثة من الجدول الدوري للعنامصمر ؛ على سبيل المثال بوروهيدريد ‎borohydride‏ أو ألومينو هيدريد ‎aluminohydride‏ ¢ مثال بوروهيدريد ‎lithium borohydride a sll‏ ¢ هيدريد ألومنيوم الليثيوم ‎lithium aluminium hydride‏ ¢ هيدريد ثنائي أيزوبيوتيل ألومنيوم ‎diisobutylaluminium hydride‏ (خطوة اختزال إضافية باستخدام سيانو هيدريد معدن قلوي ‎alkali metal hydride ٠‏ ؛ مثال سيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ ؛ قد
‏تكون ضرورية) ؛ ‎SL Lead‏ البوران ‎.diborane‏
‏وإذا تم استبدال المكون التركيبي الأروماتي بثيى ألكيل (متخفض) ‎lower alkylthio‏ (في 508 تكون « صفر) ؛ ويمكن أكسدته ‎oxidised‏ بأسلوب تقليدي إلى_سلفينيل لكان (منخفض) ‎Jes lower alkanesulfinyl‏ أو سلفونيل ألكان منخفض . عوامل الأكسدة ‎oxidised Yo‏ المناسبة للأكسدة إلى خطوة السلفوكسيد ‎sulfoxide‏ تكون ؛ على سبيل المثال ‏ أحماض فوقية غير عضوية ؛ مثال الأحماض الفوقية لأحماض معدنية ؛ مثال حمض البيريوديك ‎periodic‏ ‏1 أو حمض 358 الكبريتيك ‎persulfuric acid‏ ء أحماض فوقية عضوية ‎organic per acid‏ « مثال أحماض بيركربوكسيليك ‎percarboxylic‏ أو بيرسلفونيك ‎persulfonic‏ مثال حمض بيرفورميك
‎performic‏ ؛ بيرخليك ‎peracetic‏ ؛ ثلاثشي فلور بيرخليك ‎ trifluoroperacetic‏ حمض ‎perbenzoic acid lg yum‏ أو حمض بارا- تولوين بيرسلفونيك ‎p-toluenepersulfonic‏ ‏0 أو مخاليط من بيروكسيد هيدروجين وأحماض ‎hydrogen peroxide‏ ؛ على سبيل المثال خليط من بيروكسيد الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ (فوق أكسيد) مع حمض الخليك ‎acetic‏ ‎acid ©‏ تجري الأكسدة ‎oxidised‏ في وجود عوامل حفازة مناسبة ؛ العوامل الحفازة التي يمكن ذكرها كونها الأحماض المناسبة ؛ مثلاً الأحماض الكربوكسيلية ‎carboxylic acids‏ المستبدلة أو الغير مستبدلة ؛ مثال حمض الخليك ‎acetic acid‏ أو حمض ثلاثي فلورو الخليك ‎trifluoroacetic‏ ‎acid :‏ ¢ أو أكاسيد فلز إنتقالي ؛ مثل أكاسيد عناصر المجموعة الفرعية ‎VII sub-group‏ ؛ ‎Jia‏ ‎٠‏ أكسيد الفاناديوم ‎vanadium oxide‏ ¢ أكسيد الموليبدنيوم ‎molybdenum oxide‏ أو أكسيد التنجستين ‎tungsten oxide‏ . تجري الأكسدة 1 تحت ظروف معتدلة ؛ على سبيل المثال عند درجات حرارة من حوالي ‎oem‏ م إلى حوالي ‎٠٠٠+‏ م . يمكن أيضاً إجراء الأكسدة 10 لخطوة السلفون ‎sulfone‏ عند درجات حرارة منخفضة باستخدام ثنائي نيتروجين تتروكسيد ‎dinitrogen‏ كعامل حفاز في وجود الأكسجين ‎tetroxide‏ ¢ ‎١‏ يشبه ‎Lili‏ الأكسدة ‎oxidised‏ المباشرة لثيو الألكيل (المنخفض) ‎(lower) alkylthio‏ إلى سلفونيل ألكان (منخفض) ‎(lower) alkanesulfonyl‏ . ومع ذلك ؛ في هذه الحالة يستخدم عامل الأكسدة 1 تقليدياً وبكمية زائدة . وإذا احتوى أحد المتغيرات على أمين ‎amino‏ ؛ فإن المركبات المتمائلة ذات الصيغة )1( ‎٠‏ التوتوميرات ‎tautomers‏ الخاصة بها أو أملاحها قد تكون مؤلكلة عند ]11 - ألكيلي ‎N-alkylated‏ ‏© بأسلوب معروف لذوي الخبرة في هذا المجال ؛ يشبه ذلك ؛ الكاربامويل ‎carbamoyl‏ أو الشقوق المحتوية على كاربامويل ‎carbamoyl‏ يمكن أن تكون مؤلكلة عند 17 - ألكيلي ‎N-alkylated‏ . تجري ألكلة (الأرويلية) ‎aryl alkylation‏ على سبيل المثال ؛ باستخدام إستر ‎esterified‏ تفاعلي من هاليد (أريل) ألكيل توالهبت-,.© ‎(aryl)‏ ؛ على سبيل ‎JE‏ بروميد ‎bromide‏ أو يوديد 200146 ؛ (أريل) ألكيل سلفونات ‎alkylsulfonate‏ ب©-ر© ‎(aryl)‏ ؛ مثال ميثان سلفونات ‎methanesulfonate‏ أو ‎٠‏ -_بارا- تولوين سلفونات ‎p-toldimethyl sulfate‏ « أو ثنائي ‎JI‏ سلفات ‎di-C-Cralkyl sulfate‏ ¢ على سبيل المثال ثنائي مثيل سلفات ‎dimethyl sulfate‏ ؛ المفضل تحت ظروف قاعدية ؛ مئلاً في وجود محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ أو محلول هيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ وبشكل مميز في وجود حفاز ‎JB‏ الطور ؛ مثل بروميد رباعي بيوتيل
الأمونتيوم ‎tetrabutylammonium bromide‏ أو بنزيل — مثيل كلوريد الأمونيوم ‎٠» benzyltrimethylammonium chloride‏ حيث ؛ من ناحيسة ثانية عوامل التكاف القاعدية الأقوى ؛ ‎Jie‏ أميدات ‎amides‏ المعدن القلوي ؛ هيدريدات ‎hydrides‏ أو ألكوكسيدات ‎alkoxides‏ ؛ مثال أميد الصوديوم ‎sodium amide‏ ؛ هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ أو إيثوكسيد الصوديوم ه ‎sodium ethoxide‏ ؛ قد يكون ضرورياً ‎٠.‏ يمكن أيضاً أسيلة الأمينو ‎amino acylated‏ بأسلوب
معروف لذوي الخبرة في هذا المجال؛ مثلاً بشكل مشابه للمتغير ب) . وفي مركبات الصيغة ‎(I)‏ التي تحتوي على مجموعة كربوكسيل مؤسترة ‎esterified‏ ‎carboxyl‏ أو أميدية ‎amide‏ كمستبدل ؛ يمكن تحويل مجموعة من هذه النوعية إلى مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl‏ حرة » مثلاً باستخدام التحلل ‎hydrolysis (Abell‏ » مثلاً في وجود عامل قاعدي ‎de‏ عامل حمضي ‎٠‏ مثل حمض معدني ‎mineral acid‏ . ثلاثي بيوتيل أوكسي كربونيل ‎tert-‏ ‎Se ¢ butyloxycarbonyl‏ يمكن علاوة على ذلك تحويله إلى كربوكسيل ‎carboxyl‏ « مثلاً بأسلوب معروف لذوي الخبرة في هذا المجال ؛ مثل المعالجبة بحمض ثلاثي هالو الخليك ‎trihaloacetic acid‏ ؛ مثال حمض ثلاثشي فلور الخليك ‎«trifluoroacetic acid‏ ويمكن تحويل بنزيل أوكسي كربونيل ‎benzyloxy carbonyl‏ إلى كربوكسيل ‎carboxyl‏ ¢ مثلاً بالهدرجة الحفزية ‎hydrogenation catalyst o‏ في وجود حفاز هدرجة ‎Mia hydrogenation catalyst‏ بالأمسلوب
الموصوف أدناه.
علاوة على ذلك ؛ في مركبات الصيغة ‎(I)‏ التي تحتوي على مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl group‏ كمستبدل ‎substituent‏ ؛ بالتحديد إذا كانت ‎Ry‏ تختلف عن الكربوكسيل ‎carboxyl‏ ¢ يمكن تحويلها إلى مجموعة كربوكسيل مؤسترة ‎Mie esterified carboxyl‏ بالمعالجة بكحول ‎Jia ¢ alcohol ٠‏ ألكانول منخفض ‎lower alkanol‏ » في وجود عامل أسترة ‎esterified‏ مناسب ¢ ‎Jia‏ كاشف ‎Sia + 0 reagent (aes‏ حمض غير عضوي أو عضوي أو حمض لويس ‎Lewis‏ ‎acid‏ + مثال كلوريد الزنك ‎«zine chloride‏ أو عامل تكاثئف الذي يربط الماء ؛ مثلاً كربو ثتائي إيميد ‎carbodiimide‏ « مثال ن ؛ ن - ‎SUS‏ هكسيل حلقي كربو ثناآئي إيميد ‎NN-‏ ‎dicyclohexylearbodiimide‏ » أو بالمعالجة بكاشف ديازو ‎diazo‏ ؛ مثلاً ديازو ألكان منخفض ‎lower alkane +٠‏ ؛ على سبيل المثال ثنائي أزو الميثان ‎diazomethane‏ . وهذا يمكن الحصسول عليه إذا وجدت مركبات الصيغة ‎(I)‏ التي فيها ‎de gana‏ الكربوكسيل ‎carboxyl‏ في صورة حرة ‎free form‏ أو في صورة ملح ‎Mie ¢ salt form‏ في صورة ملح أمونيوم ‎ammonium salt‏ أو صورة ملح ‎salt form‏ معدن ¢ على سبيل المثال صورة ملح ‎salt form‏ معدن قلوي ‎alkali‏
م - ‎metal‏ »+ مثلاً صورة ملح الصوديوم ‎sodium salt‏ أو ملح البوتاسيوم ‎potassium salt‏ » يتسم معالجتها بإستر ‎esterified‏ تفاعلي من هاليد الألكيل ‎(Cr-Copalkyl halide‏ ؛ على سبيل ‎Jal)‏ بروميد الإثيل ‎ethyl bromide‏ أو المثيل ‎methyl‏ أو يوديد ‎«iodide‏ أو ‎Siu)‏ ‏حمض سلوونيك عضوي ‎organic sulfonic acid ester‏ » مثال إستر ألكيل ‎(C1-C7)‏ ethyl ‏أو الإثيل‎ methanesulfonate ‏مناسب ؛ على سبيل المثال ميثان سلفونات المثيل‎ alkyl ester o
أو بارا- تولوين سلفونات ‎.p-toluenesulfonate‏ ‏مركبات الصيغة (1) التي تحتوي على مجموعة كربوكسيل مؤسترة ‎esterified carboxyl‏ كمستبدل يمكن أن تؤستر بالانتقال ‎trans esterified‏ إلى مركبات إستر 0 أخرى : لها الصيغة ‎(I)‏ بعملية الانتقال الأستري ‎“ie » trans esterification‏ بالمعالجة بكحول عادة كحول ‎٠ |‏ مناسب أعلى من ذلك الذي بمجموعة الكربوكسيل المؤسترة ‎esterified carboxyl‏ في ‎sale‏ البداية ‎Ey‏ وجود عامل انتقال إستري ‎esterified‏ مناسب ؛ مثال عامل قاعدي ؛ مثال ألكانوات ‎(C1-Cy)‏ ‎alkanolate‏ معدن قلوي ‎alkali metal‏ » الكانو لات ‎(C1-C7) alkanolate‏ أو سيانيد معد قلوي ‎alkali‏ ‎metal cyanide‏ » مثال خلات الصوديوم ‎sodium acetate‏ ¢ ميثتوكسيد الصوديوم ‎sodium‏ ‎methoxide‏ » إيثوكسيد الصوديوم ‎sodium ethoxide‏ ؛ ثلاثي بيوتوكسيد الصوديوم ‎sodium tert-‏
‎butoxide ١‏ أو سيانيد الصوديوم ‎sodium cyanide‏ ؛ أو عامل حامضي ملائم ؛ إذا كان مناسباً بإزالة الكحول ‎alcohol‏ الناتج ؛ ‎She‏ بالتقطير . الإسترات ‎esters‏ المسماة منشطة المناسبة ذات الصيغة (1) التي تحتوي على مجموعة كربوكسيل مؤسترة ‎esterified carboxyl‏ نشطة كمستبدل يمكن أيضاً استخدامها كمواد بداية (أنظر لأسفل) ؛» وهذه يمكن تحويلها إلى إستر ‎esterified‏ آخر بالمعالجة ألكانول ‎alkanol‏ -.
‏أ وفي مركبات الصيغة (]) التي تحتوي على مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl group‏ كمستبدل » يمكن أولاً تحويلها إلى مشتق تفاعلي ؛ مثال أنهيدريد ‎anhydride‏ ؛ ‎lem a‏ أنهيدريد ‎anhydride‏ مختلط ؛ مثال هاليد الحمض ‎acid halide‏ ؛ مثال كلوريد حمض ‎chloride acid‏ (على سبيل المثال بالمعالجة بهاليد الثيونيل ‎thionyl chloride‏ ؛ ‎Jia‏ كلوريد الثيونيل) ؛ أو أنهيدريد 16 باستخدام إستر حمض الفورميك ‎formic acid ester‏ ؛ مثال ألكيل إستر ‎(C1-Cy) ester‏
‎ammonium ‏ا ملح أمونيوم‎ metal ‏بمعالجة ملح ؛ مثل ملح معدن قلوي‎ SLi) alkyl ٠ ‏كلورو‎ gaan ‏مثال إستر‎ ¢ haloformic acid ester ‏؛له ؛ مع إستر حمض هالو فورميك‎ ‏[لوللة,©-,0 أو إلى إستر‎ ester ‏مثال إستر ألكيسل‎ ¢ chloroformic acid ester ‏الفورميك‎ ‎nitrophenyl ‏؛ إستر نيترو فنيل‎ cyanomethyl ester ‏إستر سيانو المثيل‎ Jie ¢ bh dia esterified
‏ض 04
- sq —
polyhalophenyl ‏أو إستر بولي هالو فتيل‎ » 4-nitrophenyl ester ‏إستر 4 - نيترو فنيل‎ Mia ¢ ester
‎ester‏ ¢ على سبيل المثال إستر ‎esterified‏ خامس كلورى ‎pentachlorophenyl ester Jl‏ (مثلاً
‏بالمعالجة بمركب هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ مناسب في وجود عامل تكاشف مناسب ؛ مثال ن ؛ ن -
‎SL‏ هكسيل حلقي كربو ثنائي إيميد ‎(N,N-dicyclohexylcarbodiimide‏ ¢ ويمكن أن يتفاعل
‏م بعد ذلك ‎Gide‏ تفاعلي من هذا النوع مع أمين ‎amino‏ وهذا الطريق يمكن الحصول على مركبات الأميد ‎amidated‏ ذات الصيغة ‎(I)‏ التي تحتوي على مجموعة كربوكسيل أميدية ‎amidated‏
‎carboxyl‏ كمستبدل . وفي هذه الحالة ؛ يمكن الحصول على تلك المركبات مباشرة أو عن
‏طريق مركبات وسيطة ؛ كذلك ؛ على سبيل المثال إستر 8581600060 منشط ؛ مثال إستر -
‏ض نيترو فنيل ¢ لمركب الصيغة )1( المحتوي على مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl‏ أن تتم مفاعلته
‎٠‏ _يمكن أولاً مع ‎-١‏ إيميدازول ‎imidazole‏ -1 غير مستبدل ومركب ‎-١‏ إيميدازوليل كربونيل الناتج بهذه الطريقة أعيد إلى التفاعل مع أمين ‎amino‏ . ومع ذلك ؛ فإن الإسترات 5 الأخرى الغير منشطة ؛ مثال إسترات ألكيل ‎esters‏ 1رعلله,©-,© لمركبات الصيغةآ (1) ؛ التي تحتوي ؛ مثلاً ‎٠‏ على ألكوكسي كربونيل 00:(1:ة10:(6ه0-:0 كمستبدل ؛ يمكن أيضاً أن يعاد إلى التفاع ل مع الأمينات ‎aminos‏ .
‏م وإذا احتوت الحلقة الأروماتية على ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ كمستبدل ؛ يمكن استبدال الأخيرة بذرة هالوجين ‎halogen‏ بمساعدة عامل هلجنة بأسلوب تقليدي ‎halogenating agent‏ « مثلاً برومتها بالبرومين ‎brominated‏ ¢ حمض هيبو بروميك ‎bromine hypobromic acid‏ ؛ هيبو بروميتات الأسيل ‎acyl hypobromites‏ أو مركبات برومين عضوية أخرى ؛ على سبيل
‏ا المثال ن - بروموسكسينيميد ‎N-bromosuccinimide‏ «¢ ن - بروموأسيتاميد ‎N-bromoacetamide‏ «
‎¢« pyridinium perbromide ‏بيريدينيوم بيربروميد‎ ¢ N-bromophthalimide edd ‏ان - برومو‎ ٠ 1,3- 8- ‏ثنائي برومو‎ - ٠ « dioxane dibromide ‏ثنائي أوكسان شائي البروميد‎ ‏رابع‎ -+ et ct 7 ‏ثنائي مثيل هيدانتوين أو‎ -* © dibromo-5,5-dimethylhydantoin 2,4,4,6-tetrabromo-2,5-cyclohexanedien- ‏اون‎ — ١- ‏برومو -؟ + 0 - هكسان حلقي دايين‎ ‏في هيدروكربون مهلجنة‎ Sie » ‏عن طريق كلور عنصري‎ chlorinated ‏أو مكلور‎ ¢ 1-0ne
‎halogenated hydrocarbon Yo‏ ¢ مثال الكلوروفورم ‎chloroform‏ ¢ وبالتبريد « ‎Mia‏ من أقل من حوالي ‎٠١-‏ م إلى حوالي ‎cadet‏
‏وإذا احتوت الحلقة الأروماتية في المركبات الخاصة بالاختراع على مجموعة أمينية ‎amino group‏ ؛ يمكن تحويلها لديازوتيز 120 بأسلوب تقليدي » على سبيل المثال
Co.
بالمعالجة بنيتريل ‎nitrile‏ ؛ مثال نيتريل الصوديوم ‎sodium nitrile‏ ؛ في وجود حمض بروتوني ‎aprotic acid‏ مناسب ؛ ‎Jie‏ حمض معدني ‎mineral acid‏ ؛ تبقى درجة حرارة التفاعل على نحو مفيد أقل من حوالي © م . مجموعة الديازونيوم ‎Diazonium group‏ الموجودة في صورة المملح والمتحصل عليها بهذه الطريقة يمكن استبدالها بالطرق المتمائلة ؛ على سبيل المثال كما يلي : © بواسطة مجموعة الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ على نحو مشابه لغليان الفينول ‎phenol‏ في وجود الماء ؛ بواسطة مجموعة ألكوكسي ‎alkoxy group‏ بالمعالجة بكحول مناسب ؛ تضاف الطاقة ؛ بواسطة ذرة الفلور ‎fluorine atom‏ على نحو مشابه لتفاعل سكيمان ‎Schiemann‏ في التحلل الحراري لرابع فلور بورات الديازونيوم ‎Jal diazonium tetrafluoroborates‏ ؛ بواسطة ذرات الهالوجين كلور ‎halogen atoms chloring‏ « بروم ‎bromine‏ أو يود ‎iodine‏ وأيضاً مجموعة ض ‎٠‏ السيانو ‎cyano group‏ على نحو مشابه لتفاعل ساندماير في التفاعل مع أمسلاح ( ‎Cu 0( (‏ النحاس الأحادي المتمائلة ؛ بداية بالتبريد ؛ على سبيل المثال لأقل من حوالي ‎Coo‏
ثم بعدها التسخين ؛ مثلاً إلى حوالي ١٠م‏ إلى حوالي ‎Ceo‏ ‏إذا مركبات الصيغة )1( التي تحتوي على شقوق غير مشبعة ؛ مثال ألكنيل (منخفض) ‎(lower) alkenyl‏ أو مجموعات ألكاينيل (منخفض) ‎(lower) alkynyl groups‏ ؛ فإنه يمكن 1 تحويلها إلى شقوق مشبعة بأسلوب معروف لذوي الخبرة في هذا المجال . وعليه ؛ مثلاً؛ يتم هدرجة ‎hydrogenating‏ الروابط المضاعفة بالهدرجة الحفزية ‎hydrogenation catalyst‏ وجود ‎Jul se‏ حفز الهدرجة ‎hydrogenation catalyst‏ ؛ عوامل حفازة مناسبة لهذا الغرض تكون ؛ على سبيل المثال النيكل ‎«nickel‏ مثل نيكل راني ؛ ومعادن نبيلة أو مشتقاتها ؛ على سبيل المثال أكاسيد ‎oxides‏ المعادن ؛ مثل أكسيد البلاديوم ‎platium oxide‏ أو البلاتين ؛ التي يمكن استخدامها ؛ ‎٠‏ وحسب ‎cde ll‏ لتدعيم المواد ¢ ‎Sia‏ على الكربون أو كربونات الكالسيوم ‎calcium carbonate‏ . المفضل ‎of ya)‏ عملية الهدرجة ‎hydrogenation‏ عند ضغوط ما بين ‎١‏ وحوالي ‎٠٠١‏ وعند درجة حرارة الغرفة معاً بين حوالي ‎na Avs‏ حوالي 700 م ؛ بالتحديد بين درجة حرارة الغرفة وحوالي ‎٠٠١‏ م . يجري التفاعل بشكل مفيد في مذيب ؛ مثل الماء ؛ ألكانول منخفض ‎lower‏ ‎alkanol‏ + مثال الإيثانول ‎ethanol‏ « أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ أو بيوتانول ‎n-butanol gale‏ ؛ ‎Yo‏ إيثر ‎etherified‏ ؛ مثال ديوكسان ‎dioxane‏ أو حمض ألكان كربوكسيلي منخفض ‎lower‏
.acetic acid ‏مثال حمض الخليك‎ » alkanecarboxylic acid
Coy ‏تحتوي على‎ Xp ‏و/أو‎ Ry ‏علاوة على ذلك ؛ في مركبات الصيغة )1( ؛ مثلاً ؛ أحد الشقوق‎ ‏بالتفاعل مع‎ halogen ‏يمكن أن يتم استبدال الهالوجين‎ ¢ chlorine ‏؛ مثل الكلور‎ halogen ‏هالوجين‎ ‎.mercaptan ‏أو ميركابتان‎ alcohol ‏مستبدل أو غير مستبدل » كحول‎ amino ‏أمين‎ ‎. ‏يتعلق الاختراع بالتحديد بالعمليات الموصوفة في الأمثلة‎ . ‏يمكن تحضير أملاح مركبات الصيغة 1 بأسلوب معروف لذوي الخبرة في هذا المجال‎ acid addition salts ‏وهكذاء على سبيل المثال؛ يمكن الحصول على أملاح إضافة الحمض‎ ‏مناسب. يمكن‎ ion exchange reagent ‏بالمعالجة بحمض أو كاشف تبادل أيوني‎ T ‏لمركبات الصيغة‎ acid ‏تحويل الأملاح إلى المركبات الحرة بأسلوب تقليدي؛ ويمكن تحويل أملاح إضافة الحمض‎ ‏بالمعالجة بعامل قاعدي مناسب.‎ Sie «addition salts : ‏واعتماداً على طريقة إجراء وظروف التفاعل؛ فإنه يمكن الحصول على المركبات طبقاً‎ ١ ‏أو المفضل‎ free form ‏للاختراع التي تشكل الملح؛ خاصة الخصائص القاعدية؛ في صورة حرة‎ ‏في صورة أملاح.‎ ‏وفي صورة‎ free form ‏وفي ضوء العلاقة الوثيقة بين المركب الجديد في الصورة الحرة‎ ‏أملاحه؛ في السياق السابق فيما يلي يمكن الاستنتاج أيضاً على نحو مماثل ومفيد إن نكر‎ ‏_المركب الحر أو أملاحه يعني الأملاح المماثئلة أو المركب الحر.‎ ١ ‏المركبات الجديدة بما فيها أملاحها للمركبات المكونة للملح يمكن الحصول عليها في صورة‎ crystallization skill ‏الهيدرات الخاصة بها أو قد تشمل مذيبات أخرى مستخدمة‎ ‏واعتماداً على انتقاء مواد البداية وطرق إجراء العملية ؛ قد توجد المركبات الجديدة في‎ ‏المتاحة أو كمخاليط منهم ؛ على سبيل المثقال في صورة‎ isomers ‏صورة أحد الأيزوميرات‎ ‏؛‎ isomer ‏؛ أو كمخاليط أيزومير‎ antipodes ‏بصرية نقية + مثال الأنتيبودات‎ isomers ‏أيزوميرات‎ ٠٠ ‏مثال الراسيمات ؛ مخاليط الدياستريوميرات أو مخاليط الراسيمات ؛ بناءاً على عدد ذرات‎ ‏همي‎ Xo ‏التي فيها‎ Ta ‏على سبيل المثال ؛ مركبات الصيغة‎ . symmetrical ‏الكربون الغير متماثلة‎ ‏لها معاني مختلفة ؛ وبها‎ Xs ‏و‎ Xy ‏والذي فيها‎ ١ ‏تكون‎ q ‏والذي فيها‎ Ib ‏مجموعة الصيغة‎ (I) ‏وفي المركبات المتمائلة ذات الصسيغة‎ . symmetrical ‏ذرة كربون غير متمائئلة‎ ‏والتي حسب الرغبة ؛ يتم تحويلها لإستر‎ carboxyl ‏تكون كربوكسيل‎ ٠ ‏؛ مثلاً‎ Ry Ld vo ‏التى ؛ حسب الرغبة ؛ يتم تحويله‎ ¢ hydroxyl ‏أو هيدروكسيل‎ amidated ‏أو أميد‎ etherified - Rp ‏من التركيب الجزئي للصيغة‎ symmetrical ‏ذرة الكربون الغير متماثلة‎ ¢ etherified ‏لإيشر‎ ‎. 1 ‏ذات العلاقة المفضل أن يكون لها الشكل فراغي-‎ - XG
‎ov —‏ — مخاليط الراسيمات والدياستريوميرات الناتجة يمكن فصلها إلى أيزوميرات ‎isomers‏ أو راسيمات ‎A‏ بأسلوب معروف على أساس الاختلافات الكيميائية الفيزيائية ‎physicochemical‏ ‏للمكونات ؛ على سبيل المثال ؛ بالتبلور التجزيئي . الراسيمات الناتجة يمكن علاوة على ذلك ‎lela‏ ‏إلى أنتيبودات ‎antipodes‏ ضوئية بطرق معروفة ؛ مثلاً بإعادة التبلور من مذيب نشسط ضوئاً ‎٠‏ الكروماتوجرافياً الفصل اللوني على مواد مازه شيرالية ؛ بمساعدة كائنات حية دقيقة مناسبة ؛ عن طريق الشطر بإنزيمات ‎enzymes‏ مشلولة نوعية ؛ عن طريق تكوين مركبات ؛ تضمين ‎Sie‏ باستخدام إيترات ‎ethers‏ تاجية شيرالية ؛ إينانتيومير ‎enantiomer‏ واحد فقط يكون معقداً ‎٠‏ أو بالتحويل إلى أملاح دياستريوميرية ‎diastereomeric salts‏ ¢ على سبيل المثال بتفاعل مادة راسيمية نهائية قاعدية مع حمض منشط بصرياً ‎(Jia ٠‏ حمض كربوكسيليك ‎carboxylic acid‏ ‎٠‏ ١ء‏ على سبيل المثال حمض ترتاريك ‎tartaric acid‏ أو حمض مالييك ‎malic acid‏ » أو حمض سلفونيك ‎Ja + sulonic acid‏ حمض كامفور سلفونيك ‎comphorsulfonic acid‏ ¢ وفصل خليط الدياستيريومير ‎diastereomer‏ الناتج بهذا الأسلوب » مثلاً على أساس اختلاف ذوبانيتهم ¢ إلسى دياستريوميرات ‎diastereomer‏ الذي ‎Leia‏ يتحرر الإينانتيومير ‎enantiomer‏ المرغوب بفعل العوامل المناسبة . ويتم على نحو مفيد عزل الإينانتيومير ‎enantiomer‏ الأكثر نشاطاً. ‎vo‏ يتعلق الاختراع ‎Lad‏ بالتجسيدات الخاصة بالعملية ؛ وفقاً للمركب الناتج كمركب وسطي في أي خطوة من الطريقة يستخدم كمادة بداية وتجري خطوات الفقد أو مادة البداية في صورة مشتق أو ملح ‎if‏ تستخدم الراسيمات أو الأنتيبودات ‎antipodes‏ الخاصة بها أو ؛ بالتحديد ‎٠‏ تتشكل تحت ظروف التفاعل. في طريقة الاختراع ‎Jal‏ ؛ يكون من المفضل استخدام مواد البداية هذه التي تؤدي إلى المركبات الموصوفة كونها مفيدة تحديداً في البداية . يتعلق الاختراع كذلك بمواد بداية جديدة تم تطويرها نوعياً لتحضير المركبات الخاصة بالاختراع ؛ ولاستخدامها وبطرق تحضيرها ؛ المتغيرات 1 يت يع يا وت يات بال بات بلا نص ط نوو ء لها المعاني المشار إليها لمجموعات المركب المفضلة ذات الصيغة 1 في كل حالة . بالتحديد ؛ مركبات الصيغة 118 ؛ توتوميراتها وأملاحهما الذي فيها ,7 سيانو ‎cyano‏ هي المفضلة كمواد بداية . ‎Yo‏ يتعلق الاختراع كذلك باستخدام مركبات الصيغة () أو أملاح مقبولة صيدلياً من المركبات من ذلك النوع مع خصائص تكوين الملح ؛ بصفة خاصة كمركبات صيدلية ؛ أجسام مضادة ‎antagonist‏ للأنجيوتنسين ]1 ‎angiotensin‏ بشكل أولي » مواد منشطة . في هذه الناحية ؛ يمكن استخدامهما المفضل في صورة مستحضرات مقبولة صيدلياً » في طريقة المعالجة الوقائية
اسن ‎prophylactic‏ و/أو الدوائية ‎therapeutic‏ للحيوان أو جسم الإنسان ؛ بصفة خاصة كأجسام مضادة ‎antagonist‏ للأنجيوتنسين ‎angiotensin II‏ . كذلك يتعلق الاختراع بمستحضرات صيدلية التي تحتوي على المركبات الخاصة بالاختراع أو الأملاح المقبولة صيدلياً من ذلك كمكونات منشطة ؛ وبطرق تحضيرها.
‎o‏ المستحضرات الصيدلية الخاصة بالاختراع التي تحتوي على المركب وفقاً للاختراع أو أملاح منها مقبولة صيدلياً تكون للتتاول المعوي ‎enteral‏ ؛ مثل المستحضرات الفمية ؛ وأيضاً التي تعطي عن طريق الشرج ‎rectal‏ والتتاول الغير معوي ‎parenteral‏ للحيوان (الحيوانات) ذو الدم الحار ؛ يوجد المكون المنشسطة صيدلياً كما هو أو بالإضافة إلى حامل مقبول صيدلياً . الجرعة اليومية للمكون المنشطة تعتمد على العمر والحالة الشخصية وأيضاً طريقة الإعطاء .
‎7٠١ ‏الجديدة تحتوي ؛ على سبيل المثال ؛ من حوالي‎ therapeutic ‏المستحضرات الدوائية‎ Ve . ‏حتى حوالي 7760 من المكون المنشط‎ 77١ ‏حتى حوالي 7860 ؛ المفضل من حوالي‎ ‏المستحضرات الصيدلية الخاصة بالاختراع والتي تعطي عن طريق الأمعاء أو عن طريق‎ ‏غير الأمعاء تكون + على سبيل المثال ؛ في صورة جرعة معدة ؛ مثل الأقراص المغطاة بالسكر‎ ‏الأقراص ؛ الكبسولات أو اللبوسات (تحاميل) وأيضاً الأمبولات . ويتم تحضيرهما بأسلوب‎ ٠
‎«all ¢ granulating ‏معروف من قبل ¢ مثلاً باستخدام الخنلط التقليسدي + التحبيب‎ ١ ‏كذلك ؛ يمكن الحصول‎ . Iyophilizing ‏عمليات الإذابة أو التجميد بالتجفيف‎ » sugar-coated ‏بالسكر‎ ‏الخاصة بالاستخدام الفمي عن طريق مزج المحتوى‎ therapeutic ‏على المستحضرات الدوائية‎ ‏المنشط مع المواد الحاملة الصلبة ؛ وحسب الرغبة تحبيب الخليط الناتج ؛ ومعالجة الخليط أو‎ ‏مناسبة ليعطي‎ excipients ‏الحبيبات ؛ وحسب الرغبة أو الضرورة ؛ بعد إضافة سواغات‎
‏© أقراص أو قلوب أقراص مغطةة بالسكر .
‏المواد الحاملة المناسبة تكون ¢ بصفة خاصة ؛ مواد مالئة ‎fillers‏ ؛ مثل المواد السكرية ؛ ‎Jb‏ اللاكتوز ‎lactose‏ ؛ السكروز ‎sucrose‏ » المانيتول ‎mannitol‏ أو السوربيتول ‎sorbitol‏ ¢ مستحضرات السليولوز ‎cellulose‏ و/أو فوسفاتات الكالسيوم ‎calcium phosphates‏ « على سبيل المثال فوسفات ثلاثي كالسيوم ‎tricalcium phosphate‏ أو فوسفات هيدروجين
‏م كالسيومع1 م01:03 ‎calcium hydrogen‏ « علاوة على المواد الرابطة ‎binders‏ ؛ ‎Jie‏ عجينة النشا ؛ باستخدام ؛ على سبيل المثال ؛ الذرة ؛ القمح ؛ الأرز أو ‎Las‏ البطاطس ¢ الجيلاتين ‎gelatin‏ ¢ صمغ الكثيراء ‎tragacanth‏ ؛ مثيل السيلولوز ‎methyl cellulose‏ و/أو بولي فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ ¢ وحسب الرغبة ؛ مواد مثبتة ‎disintegrnts‏ مثال مواد النشا المذكورة
اوه - أعلاه ؛ أيضاً كربوكسي مثيل النشا ؛ بولي فينيل بيرولبدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ مترابط عرضياً ‎٠‏ الأجار ‎٠ agar‏ حمض الألجينيك ‎algnic acid‏ أو ملحه ؛ مثال ألجينات الصوديوم ‎sodium alginate‏ ؛ المواد المساعدة ‎auxiliaries‏ عبارة عن مواد منزلقة ‎glidants‏ أولية ¢ منظمات التدفق ومزلقات (مواد مزيتة ‎(lubricants‏ مثال حمض السيليسيليك ‎«silicic acid‏ التالك ‎ctale 0‏ حمض الستياريك ‎stearic acid‏ أو أملاحه ¢ ‎JU‏ ستيارات الماغنسيوم ‎magnesium‏ أو الكالسيوم و/أو بولي إثيلين الجليكول ‎polyethylene glycol‏ . تزود قلوب الأقراص المغطاة بالسكر أغلفة ملائمة التي ؛ وحسب الرغبة ؛ تكون مقاومة للعصارة المعدية باستخدام ؛ محاليل سكرية مركزي التي حسب الرغبة تحتوي ؛ على الصمغ العربي » التالك 1818 ؛ بولي فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ ؛ بولي إثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ و/أو ثنائي ‎٠ |‏ أكسيد التيتانيوم ‎«titanium dioxide‏ محاليل التغليف في مذيبات عضوية مناسبة أو مخاليط مذيب أو ؛ لتحضير أغلفة مقاومة للعصارة المعدية ؛ محاليل من مستحضرات سللولوز ‎cellulose‏ ‏مناسبة ؛ مثال فثالات أسيتيل السيلولوز ‎acetylcellulose phthalate‏ أو هيدروكسي فثالات بروبيل مثيل السيلولوز ‎hydroxy propylmethylcellulose phthalate‏ . يمكن إضافة مواد ملونة ‎colorants‏ أو صبغات ‎pigmens‏ ؛ مثلاً للتعرف على أو لتحديد جرعات مختلفة من المكون . ‏المنشط »؛ إلى الأقراص أو أغلفة القرص المغطى بالسكر‎ ve ‏تكون كبسولات جلاتين صلبة ؛‎ orally ‏المستحضرات الصيدلية الأخرى المستخدمة فمياً‎
Jie « plasticizer ‏ومادة ملدنة‎ gelatin ‏وكذلك كبسولات مقفلة ناعمة مصنوعة من الجيلاتين‎ ‏الكبسولات الهلامية الصلبة قد تحتوي على المكون‎ . sorbitol ‏أو السوربيتول‎ glycerol ‏الجليسرول‎ ‏؛ مواد رابطة ؛‎ lactose ‏كخليط مع مواد مالئة ؛ مثل اللاكتوز‎ Si ‏المنشط في صورة حبيبات ؛‎ ‏النشا و/أو المزلقات ؛ مثل التالك أو ستيارات الماغنسيوم و؛ وحسب الرغبة ؛ مواد مثبتة‎ Gey. ‏وفي الكبسولات الناعمة ؛ المفضل إذابة المكون المنشط أو المعلق في‎ . disintegrnts ‏سوائل مناسبة ؛ مثل الزيوت الدهنية ؛ زيت البارافين أو جليكولات بولي إثيلين سائلة ؛ وأيضاً‎ من الممكن إضافة مثبتات ‎stabilizers‏ المستحضرات الدوائية ‎therapeutic‏ المناسبة المستخدمة شرجياً تكون ؛ على سبيل المثال ‎ve‏ لبوسات (تحاميل) ؛ التي تتكون من توليفه من المكون المنشط مع قاعدة اللبوسة . قواعد اللبوسة الملائمة هي ‎٠‏ ثلاثي جليسريدات ‎triglycerides‏ طبيعية أو مصنعة ؛ هيدروكربونات بارافين ‎paraffin hydrocarbons‏ ؛ جليكولات بولي إثيلين ‎polyethylene glycols‏ أو ألكانولات ‎Alle‏ . علاوة على ذلك ؛ كبسولات المستقيم الجلاتينية ‎gelatinic‏ التي تحتوي على توليفه من
— 0 المكون التنشط مع مادة أساسي يمكن استخدامها أيضاً . مواد الأساس المناسبة تكون ؛ على سبيل المثال ؛ ثلاثي جليسريدات سائلة ‎triglycerides‏ لنددونا » جليكولات بولي إثيلين ‎triglycerides‏ أو هيدروكربونات بارافين ‎.hydrocarbons‏ ‏المستحضرات المناسبة للاستخدام الغير معوي تكون محاليل مائية أولية للمكون المتشط ‎٠‏ في صورة قابلة للذوبان في الماء ؛ على سبيل المثال ملح قابل للذوبان في الماء ؛ وكذلك معلقات ‎suspensions‏ من المكون المنشسط ¢ مثال معلقات ‎suspensions‏ الحقن الزيتية الملائمة ¢ باستخدام مذيبات أو حوامل مناسبة محبة للدهون ‎lipophilic‏ ؛ مثل الزيوت الدهنية ؛ على سبيل ‎JAA‏ زيت السمسم أو إسترات حمض دهني اصطناعية ؛ مثال أوليات الإثيل ‎ethyl oleate‏ أو ثلاثي جليسريدات ‎٠ triglycerides‏ أو معلقات ‎suspensions‏ حقن مائية التي تحتوي على ‎١١‏ مواد تزيد اللزوجة ؛ على سبيل المثال كربوكسي مثيل سيلولوز الصوديوم ‎sodium‏ ‎carboxymethylcellulose‏ » السوربيتول ‎sorbitol‏ و/أو الدكستران ‎dextran‏ ؛ وحسب الضرورة ؛ المثبتات ‎.stabilizers‏ ‏جرعة المكون المنشط تعتمد على نوعيات الحيوان ذو الدم الحار ؛ العمر والحالة الشخصية وعلى أسلوب التتاول . وفي الحالة العادية ؛ تقدر الجرعة اليومية التقريبية بحوالي ‎٠١ ao‏ ملغم حتى حوالي ‎You‏ ملغم في ‎Ala‏ التناول الفمي لمريض يزن ‎VO‏ كجم تقريباً . الأمثلة التالية توضح الاختراع الموصوف أعلاه . ولكن ليس المقصود بها تحديد مجال الاختراع بأي حال من الأحوال. تذكر درجات الحرارة بالدرجة المئوية . أنظمة ‎of gall‏ المخرجة ‎eluent‏ التالية الخاصة بالكروماتوجرافيا (الفصل ‎(Fs‏ ‎chromatography‏ تستخدم في الأمثلة التالية : الأنظمة المتعادلة ن١‏ خلات الإثيل / الهكسان ‎١:7‏ ‎Yo‏ خلات الإثيل / الهكسان ‎١٠: ١‏ ‎Yo‏ خلات الإثيل / الهكسان ‎Yi‏ ‏)£0 خلات الإثيل / الهكسان )£0 نه خلات الإثيل / الهكسان )4:0 نأ ثاني كلور الميثان / الميثانول ‎ode‏ ‏نلا ثاني كلور الميثان / الميثانول ‎٠‏ ‎A‏ ثاني كلور الميثان / الميثانول ‎Vid‏
1ه - ‎ay‏ ثاني كلور الميثان / الميثانول ‎Voy‏ ‏ن١٠‏ ثاني كلور الميثان / الميثانول ‎٠١‏ ‏الأنظمة القاعدية ب١‏ ثاني كلور ميثان / ميثانول/ .1001 أمونيا مركزة 460 : ‎١٠:٠٠‏ ‏ب ثاني كلور ميثان / ميثانول/ و1011 أمونيا مركزة 600 ‎١٠:٠٠:‏ ‏ب ثاني كلور ميثان / ميثانول/ ‎NH;‏ أمونيا مركزة ‎١:٠ : Te‏ ب ثاني كلور ميثان / ميثانول/ و1111 أمونيا مركزة 8600 : ‎١٠:٠٠‏ ‏به ثاني كلور ميثان / ميثانول/ ‎NH;‏ أمونيا مركزة ‎١٠:0٠:1٠‏ ‏ب خلات الإثيل / إيثانول/ ‎NH;‏ أمونيا مركزة 174 بلا تولوين / أيزوبروبانول/ ‎NH;‏ أمونيا مركزة ‎7:7٠: ٠‏ ‎ial‏ ‎Vi‏ ثاني كلور ميثان / ميثانول/ماء/ حمض ‎:٠٠١: 90:19. lal‏ \ ‎Yi‏ تولوين / أيزوبروبانول / حمض الخليك ‎١:7: ٠‏ المنتجات التي فصسلت لونياً ‎chromatographed‏ باستخدام أنظمة مخرجة قاعدية ‎basi‏ ‎eluent system‏ ؛ (أي بتلك التي تحتوي على أمونيا ‎ammonia‏ مركزة) والمحتوية على مجموعات وظيفية حمضية تذوب في مذيب عضوي ؛ على سبيل المثال في ثنائي إثيل الإثير ‎diethyl ether‏ ‎٠‏ خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ أو ثنائي كلور الميثان ‎dichloromethane‏ ؛ بعد انتهماء ‎٠‏ الكروماتوجرافيا . ثم يغسل هذا الخليط العضوي بشكل متتابع بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ (حوالي ‎١‏ عياري) ؛ الماء ومحلول كلوريد صوديوم ‎sodium chloride‏ مشبع ويجفف الطور العضوي ويبخر . يتم بذلك الحصول على المنتج المحتوي على المجموعة الوظيفية الحامضية الحرة . مثال رقم ‎١‏ ‎N-Carboxymethyl-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine | ٠‏ يتم تسخين ‎VY‏ جم من ‎N-(2'cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-N-methoxycarbonylmethyl-‏ ‎Y,YA « N-pentanoyl-amine‏ جم من أزايد ثلاثي بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير و ‎Ev‏ مل من الزيلين ‎xylene‏ حتى الارتداد ‎dele YE sad‏ بعد ذلك ؛ يركز خليط التفاعل ؛ يضاف
الاج
هيدروكسيد صوديوم ‎١ sodium hydroxide‏ عياري إلى الراسب ؛ يقلب هذا الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات ثم ويجعل بثنائي إثيل الإثير ‎٠ diethyl ether‏ ويستخلص الطور المائي حمضياً ويستخلص بشكل متتابع بثنائي إثيل الإثير ‎diethyl ether‏ . يغسل هذا الطور الثاني للإيثر ‎etherified‏ بمحلول ملحي ‎brine‏ » يجفف ويركز . ينقى المنتج الخام باستخدام
ه كروماتوجرافيا الوميض ‎٠٠١(‏ جم من هلام السيليكا ‎silica gel‏ ؛ النظام ‎(BI‏ . منتسج غير متبلور [ عامل لتأضرية ‎CHCl, ( >71 : Ry flash chromatography‏ / ميثانول ‎methanol‏ / أمونيا ‎ammonia‏ مركزة - ‎.])٠: Ye : ١‏
يمكن الحصول على مادة البداية ؛ على سبيل المثال ؛ كما يلي : 0 "- سيانو -4 - فورميل — بيفنيل ‎(2'-Cyano-4-formyl-biphenyl)‏
‎٠١‏ يتم تسخين ‎You‏ جرام من ‎١9١ 4-bromomethyl-2'-cyano-biphenyl‏ جرام من خلات الصوديوم ‎Y,0 sodium acetate‏ لتر من حمض الخليك التلجبسي ‎glacial acetic acid‏ حتى الارتداد طوال الليل . ثم يركز الخليط في ضغط عالي ؛ ويذوّب الراسب في خلات الإثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ . يستخلص خليط خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ السابق بالتتاببع بالماء ؛ محلول هيدروجين بيكربونات الصوديوم ‎sodium hydroge ncarbonate‏ ومحلول ملحي ‎brine‏ ثم يبخر
‎ao‏ على مبخر دوراني ‎rotary evaporator‏ . يذاب المنتج الخام في ‎7,١‏ لتر من الإيثانول ‎ethanol‏ ؛ يعالج المحلول بهيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ ¥ عياري ‎4٠0‏ مل ؛ يقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ثم يركز ؛ ويذوّب الراسب في خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ . يغسل الخليط بالتتابع بالماء ومحلول كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ ويركز . يعلق
‏إٍ الراسب في الهكسان ‎hexane‏ ؛ يرشح المعلق بسحب الهواء ‎suction‏ ؛ وتغسل العجينة المرشحة ‎YL‏ وتجفف عند ‎٠١‏ م في ضغط مخاخل ‎high vacuum‏ عالي ‎٠١ sad‏ ساعة . يتم بذلك الحصول على ‎2'-cyano-4-hydroxymethyl-biphenyl‏ في صورة مسحوق أبيض وكانت ثنائي تحليل طيف الهيدروجين بجهاز الطنين التووي ‎[IH-NMR (DMSO-d6): 4.58 ppm (d, 2H)P 5.3 ppm‏
‎(t, IH)P 7.6 to 8.0 ppm (m, 8H)] ‏من‎ AY ‏في‎ oxalyl chloride ‏مل من كلوريد الأوكساليل‎ OF ‏يبرد محلول مؤلف من‎ ‏محلول‎ dropwise ‏م . يضاف (نقطة نقطة)‎ ٠١- ‏حتى‎ dichloromethane ‏ثثائي كلور الميثان‎ vo ‏مل من ثنائي‎ ٠5١ ‏في‎ dimethyl sulfoxide ‏مل ثشائي مثيل سلفوكسيد‎ AN ‏مكون من‎ ‏عند هذه الحرارة ثم يقلب الخليط لمدة دقيقتين . بعد ذلك ؛‎ dichloromethane ‏كلور الميثان‎ ١ ‏في‎ 2-cyano-4-hydroxymethyl-biphenyl ‏جم من‎ ١١١ ‏يضاف بالتنقيط محلول من‎ © ‏عند —+1 . . وبعد انتهاء الإضافة (بعد حوالي‎ dichloromethane ‏لتر من ثنائي كلور الميثان‎
ره -
دقائق) ؛ يقلب الخليط لمدة 10 دقيقة . بعد ذلك ؛ يضاف بالتنقيط 10 مل من ثلاثي إثيل الأمين ‎triethylamine‏ . يقلب الخليط عند -0 6 م لمدة دقيقتين ؛ ويترك ‎Bad‏ حتى درجة حرارة الغرفة وسكب فوق الماء . استخلص الخليط بثنائي كلور الميثان ‎dichloromethane‏ « ويغسل الطور العضوي بالتتابع بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مخفف ومحلول ملحي ‎brine‏ ؛ م جفف ويركز . تم تعليق الراسب في الهكسان ‎hexane‏ ؛ رشح المعلق بسحب ‎els oll‏ غسلت العجينة المرشحة وجفف الخليط الناتج عند ١٠م‏ في تفريغ ‎le‏ (التحليل العغخنصري للمركب الناتج هو ‎ay STAY:‏ ؛ 4,8 7 هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ 71,7 نيتروجين ‎nitrogen‏ ¢
(oxygen ‏أكسجين‎ 7V,V
‎N-(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amine (<)‏ ‎Ve‏ يتم تقليب خليط من ¥ جم ؟ - سيانو -؛- فورميل - بيفنيل ‎2-cyano-4-‏ ‎١,77 » formyl-biphenyl‏ جم من 7- أمين حمض إيثانويك مثيل هيدروكلوريد الإستر -2 ‎aminoethanoic acid methyl ester hydrochloride‏ ¢ 1ر1 جم من مناخل جزيئية © أنجستروم و 7 مل من رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعة ثم برد حتى صفر إلى © 1 . يضاف ‎TA‏ مجم سيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ ‎(Za) ١‏ الذائب في ‎£,A‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ . يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ساعة ثم يركز تحت ضغط مخلخل . يتم تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجرافيا الوميض ‎VAY)‏ جم من هلام السيليكا ‎silica gel‏ ؛ خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ / إثير بترولي = ‎)٠:١‏ . وكانت ثنائي التحليل لجهاز الرنين النووي المغناطيسي لطيف الهيدروجين كما يلي: ‎DMSO-]‏ ‎(dg) "H-NMR |‏ : 2,7 جزء في المليون ‎3H)‏ ؛ منفردة هيدروجين ‎(hydrogen‏ ؛ 7,79 جزء في ‎٠‏ المليون ‎2H)‏ « منفردة) ؛ ‎YLT‏ حتى ‎A‏ جزء في المليون (1011 ؛ ‎٠١‏ منفردة)] ؛ 7,1 جزء في المليون ‎(1H)‏ ‎N-(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-N-methoxycarbonylmethyl-N-pentanoyl-amine (2)‏
‏يتم إذابة 0,975 جم من ‎(N-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-N-methoxycarbonylmethyl-‏ ‎amine‏ في 4 مل من ‎dichlromethane‏ . يعالج المحلول بواسطة ‎VY‏ مل من ثلاثي إثيسل ‎Yo‏ الأمين ‎triethylamine‏ وبعد ذلك عند صفرام يعالج بواسطة ‎V,0‏ مل من كلوريد البنتانويل ‎pentanoylchloride‏ . يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم يبخغسر حتى الجفاف . ويذوّب الراسب في ثنائي إثيل الإثير ‎diethyl ether‏ ويغسل خليط ثنائي إثيسل الإثير ‎diethyl ether‏ بالتتابع بمحلول بيكروبونات الصوديوم ‎sodium hydrogencarbon‏
وه - ومحلول ملحي . كروماتوجرافيا الوميض ‎VAY)‏ جم من هلام السيليكا ‎gel‏ 11168 ؛ خلات الإشيل ‎ethyl acetate‏ / إثير بترولي ‎٠:١ = petroleum ether‏ ) أعطت المنتج في صورة مسحوق أبيض ‎RY‏ : 18 (نظام ‎NZ‏ ‏مثال رقم ‎١‏ ‎(S)-N-(1-Carboxyethyl)-N-pentanoyl-N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-‏ ‎ylmethyl]-amine ©‏ بداية من 1,74 جم من ‎-N‏ فاليريل ‎N=‏ بنتائنويل ‎“N=‏ [(7- سيانو بيفنيل -؛ - يل) مثيل] - (0) - ألانتين مثيل الإستر ‎(N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-‏ ‎alanine methyl ester‏ و ‎Y,YY‏ جم من أزايد ثلاثتي بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير بشسكل مماثل لمثال ‎١‏ ؛ يتم الحصسول على المنتج بعد كروماتوجرافيا الوميض نظامي ب؟ ‎(B3) ٠‏ وإعادة تبلور متتالية من خلات الإثيل ‎ethyl ether‏ كمسحوق أبيض . نقطة انصهاره م ( تحلل ). ‎(N-[2'cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-alanine methyl ester) 0‏ يحضر بداية من ؟ جم من 7- سيانو ‎J ud‏ —¢— كربالدهيد ‎٠,7 4 » 2-cyanobiphenyl-4-carbaldehyde‏ جم من ‎(L)‏ ‏ألانين مثيل إستر هيدروكلوريد ‎(L)-alanine methyl ester hydrochloride‏ ¢ 180 مجم سيانو ‎Vo‏ بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ و 7,4 جم من المناخل الجزيئية © أنجستروم وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة باستخدام النظام 13 . [ كروماتوغ_رافيا الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ : النظام ‎YS RE [ (ND)‏ (ب) ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-alanine methyl ester‏ يحضر بداية من ‎١,19‏ ‏: جم من ‎N-[(2'-cyanobiphenyl)-methyl]‏ - (1) الأنين مثيل الإستر ‎methyl ester‏ عمتصقلة ‏ ‎٠‏ ,؟ مل من ثلاثي إيثيل الأمين ‎triethylamine‏ و ‎Y,Y0‏ مل من كلوريد فاليريل عادي ‎n-valeryl chloride‏ وكروماتوجرافيا ‎chromatography‏ وميض متتابعة ن7 ‎TLC ) . (N2)‏ : نظام ‎Re (N2‏ : 17 مثال رقم © ‎(5)-N-(1-Methoxycarbonylethyl)-N-pentanoyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-y1)-biphenyl-4-yl‏ ‎methyl]-amine Yo‏ يذاب ‎١‏ جم من الحمض الخاص بمثال ؟ في © مل من كحول المثيل ؛ يعالج بعمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ,+ مل في كحول المثيل ‎methyl alcohol‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة . ثم يرتكز خليط التفاعل ؛ يذوب في كلوريد
= 14 - المتيلين ‎methylene chloride‏ » ويستخلص المحلول بالماء ؛ ويجفف الطور العضوي ويركز على مبخر دوراني . يتم الحصول على المنتج بعد كروماتوجرافيا الوميض ‎٠ (BL)‏ نقطة انصهار المادة الغير متبلورة : اه - 84 م. ‎Jie‏ رقم ¢ ‎N-[1-Carboxy-2-(4-fluorophenyl)-ethyl]-N-pentanoyl-N- [2'(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- °‏ ‎ylmethyl] amine‏ يحضر بداية من ‎VY‏ جم من ‎N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl[-(DL)-p-‏ ‎fluorophenylalanine methyl ester‏ و ‎¥,Yo‏ جم من ‎tributyltin azide‏ القصدير ؛ يتم الحصول على المنتج بعد كروماتوجرافيا الوميض ب١ ‎(BI)‏ عن طريق التجفيف ‎Iyophilisation‏ ) ‎٠‏ التبريد ) من كحول ثلاثي البيوتيل ‎m/e : FAB-MS ٠ tert-butyl alcohol‏ = كي ‎(M+H)"‏ ‏يمكن الحصول على مادة البداية ؛ مثلاً ؛ كما يلي: ‎N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl [-(DL)-p-fluorophenylalanine methyl ester‏ يحضر بداية من 7,7 جم من ‎Y,1Y ¢ (2-Cyonobiphenyl-4-carbaldehyde‏ جم من ‎VAL (DL)-p-fluorophenylalamine-methyl ester‏ ملغم من ‎sodium cyanoborohydride‏ و ‎oe‏ ١٠١جم‏ من مناخل جزيئية © أنجستروم وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة باستخدام نظام ‎TLC) . N3‏ : النظام ‎RE(N2‏ : ين . ‎{many‏ ‎N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(DL)-p-fluorophenylalanine methyl Ester‏ بداية من ١,7جم‏ من ‎N-[2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(DL)-p-fluorophenylalanine-methyl‏ ‎٠١ ester +6 ٠‏ مل من ‎٠,88 triethylamine‏ مل من ‎n-valeryl chloride‏ وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة ‎TLC ( ٠ (N3)‏ : النظام 112 )ب : ‎cE‏ ‏مثال ‎ad‏ هه ‎N-[2-(4-Fluorophenyl)-1-methoxycarbonyl-ethyl]-ethyl] -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-‏ ‎yDbiphenyl-4-ylmethyl]-amine Yo‏ يحضصر بداية من 1,79 جم من ‎N-valeryl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- N‏ ‎yDmethyl]-(DL)-p-fluorophenylalanine‏ وفقا لمثال ؛ ؛ بشكل ممائل لمثال ؟ . ‎FAB-MS‏ : ‎m/e‏ = حل ‎(M+H)"‏ ‏ص7 مثال رقم 1
‎+١ =‏ - ‎N-{2-(4-Fluorophenyl)-1-hydroxymethyl-ethyl]- N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-53-‏ ‎yDbiphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ‏يتم ‎dallas‏ 6,8 جم من ‎N-valeryl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]- N‏ ‎(DL)-p-fluorophenylalanine methyl ester ©‏ من مثال © في © مل من ‎tetrahydrofuran‏ عند - .7 . بواسطة 4 مل من ‎diisobutylaluminium hydride‏ . بعد ‎٠١‏ دقيقة ؛ يضاف ‎dev, Y‏ من كحول المثيل (الميثانول) ‎methyl alcohol‏ ويسمح للخليط بالتدفئة حتى درجة حرارة الغرفة . يعالج خليط التفاعل بالإيشر ‎etherified‏ والماء ¢ ويفضل الطور العضوي ؛ ويغسل بمحلول ملحي ‎brine‏ « ويجفف ويركز . كروماتوجرافيا الوميض ‎(B2) Yoo‏ أعطت الألدهيد ‎dled‏ ‎٠‏ . وهذا تتم معالجته في © مل من كحول الإثيل ‎ethyl alcohol‏ عند صفرام بواسطة ‎YV‏ مجم من بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium borohydride‏ ويقلب عند هذه الحرارة لمدة ‎V,0‏ ساعة . بعد الترشيح والتركيز + يتم الحصول على المنتج بواسطة كروماتوجرافيا الوميض ‎(N8)‏ ‏والتجفيف ‎lyophilisation‏ من كحول ثلاثي البيوتيل ‎m/e : FAB-MS . tert-butyl alcohol‏ = ‎. (M+H)" ‏م‎ ‎V ‏مثال رقم‎ > ٠ ‎N-(2'-Carboxybiphenyl-4-ylmethyl)-N-[ 1-carboxy-2-(4-fluorophenyl)-ethyl]-N-pentanoyl- amine
N-Valeryl-N-[(2'carboxybiphenyl-4-yl)methyl}-(DL)-p-fluorophenylalmine ‏تتم معالجة‎ ‏و “مل من الماء بواسطة 0,46 مل‎ methyl alcohol ‏مل من كحول المثيل‎ ٠ ‏في‎ methyl ester ‏عياري . يقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ثم يعادل‎ ¥ sodium hydroxide ‏من‎ © ill ‏؟ عياري . يتم الححصول على المنتج‎ hydrochloric acid ‏بواسطة £0 ,+ مل‎ ‏من ثلاثي بيوتانول‎ lyophilisation ‏متبلور بعد كروماتوجرافيا الوميض نظام (81) والتجفيف‎ ‎. (M+H)" ‏خلا‎ = m/e : FAB-MS . tert-butanol ‏مثال رقم +4 ‎N-(2'-Carboxybiphenyl-4-ylmethy!)-N-[2-[4-fluorophenyl)-1 -methoxycarbonyl-ethyl]-N- Yo‏ ‎pentanoyl-amine‏ ‏تتم معالجة 8460 مجم من ‎N-valeryl-N-[(2'-(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl-4-‏ ‎yDmethyl]-(DL)-p-fluorophenylalanine methyl ester‏ في ‎٠‏ مل من ‎dimethylformamide‏ ‏بواسطة 10,1 مل من محلول 4,0 مولار من رباعي بيوتيل فلوريد الأمونيوم ‎tetrabutylammonium ©‏ في رابع هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ¢ ويقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة . ويركز خليط التفاعل ؛ ويقلب الراسب في خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏
7+ - ويغسل المحلول بالماء ومحلول ملحي ‎«brine‏ ويجفف ويركز . يتم الحصول على المنتج بعد كروماتوجرافيا الوميض ‎(B4)‏ والتجفيف ‎Iyophilisation‏ من ثلاثي البيوتانول ‎tert-butanol‏ ‎(M+H)" 47 = m/e : FAB-MS‏ . يمكن الحصول على مادة البداية ؛ على سبيل المثال ؛ كما يلي : يتم إذابة ‎VEY‏ جم من 4 م - مثيل ‎Y=‏ = كربوكسي بيفينيل ‎4-methyl-2'-carboxybiphenyl‏ (براءة الاختراع الأوربية ‎٠‏ ؟) في ‎٠‏ مل من الأسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ويضاف ‎٠١,7‏ مل من البيريدين ‎pyridine‏ ‏و ‎١١,4‏ مل من ‎hb‏ مثيل سيليل إيثانول ‎trimethylsilylethanol‏ . معالج الخليط عند صفر م ب ‎١9,١‏ جم من ‎SLD‏ هكسيل حلقي كربو ‎AL‏ إيميد ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ ويقلب عند هذه الحرارة لمدة ¥ ساعات . بعد ذلك ؛ يبخر خليط التفاعل في فراغ عالي ؛ عولج الراسب ‎٠‏ بالإيشر ‎etherified‏ ؛ ويرشح ثنائي سيكلو هكسيل حلقي اليوريا ‎dicyclohexylurea‏ . بعد كروماتوجرافيا الوميض (خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ / هكسان ‎hexane‏ 40 : ©( ؛ يتم الحصول على 4- ميل -؟-( ثلاثي مثيل سيليل إيثوكسي كربونيل) بيفنيل 2 ‎4rmethyl‏ ‎(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl‏ على شكل زيت أصفر باهت . ‎TLC)‏ : خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ / هكسان ‎hexane‏ 90 : #) ؛ ب = 47 . ويتم تسخين ‎7١١‏ مجم من ‎4-methyl-‏ : م٠ ‎١١78 » 2'(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl‏ مجم منان - بروموسكسينيميد ‎N-‏ ‎bromosuccinimide‏ ¢ © مجم من أزو أيزو بيوتيرو نيتريل ‎azoisobutyronitrile‏ و ‎YO‏ مل من رباعي كلوريد الكربون ‎carbon tetrachloride‏ حتى الإرتداد لمدة ساعة واحدة . بعد التبريد ¢ يبخر الخليط . كروماتوجرافيا الوميض (خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ إهكسان ‎hexane‏ 90 : 0( أعطت 4- برومومثيل -7- (ثلاثقي مثيل ساليل إيثوكسي كربونتيل) بيفنيل -4 ‎bromomethyl-2'-(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl ٠‏ على شكل زيت أصسفر باهمت . ‎(CFCl3) 'H-NMR]‏ : صفر جزء في المليون ‎OH)‏ ؛ متفردة) ؛ ‎١١7‏ جزء في المليون ‎2H)‏ ؛ ثلاثية) ؛ 0,£ جزء في المليون ‎2H)‏ ؛ منفردة) ؛ ,8-7 جزء في المليون ‎ds)‏ عطرية ‎(aromatics‏ . يتم تقليب 1,4 جم من 4- برومومثيل -؟- (ثلاثي مثيل سيليل إيثوكسي كربونيل) ‎Yo‏ بيفنيل ‎4-bromomethyl-2'-(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl‏ و ‎aa), VY‏ من ‎COA‏ ‏صوديوم لا مائية ‎anhydrous sodium acetate‏ طوال الليل عند 669 م في حمض خليك ‎acetic acid‏ ‎ak‏ ثم تغلى تحت الإرتداد لمدة ¥ ساعات . يبخر خليط التفاعل ؛ ويذوب الراسب في خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ويغسل بالماء وبيكربونات الصوديوم ‎sodium hydroge ncarbonate‏ « ‎¢o4‏
اسه ويجفف الطور العضوي ويركز . يتقل الراسب إلى 75 مل من الإيثانول ‎ethanol‏ ؛ يضاف ,1 مل من هيدروكسيد الصوديوم ‎١ sodium hydroxide‏ عياري ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة . يتم تبخير الخليط في الفراغ ؛ ويعالج الراسب بخلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ + ويغسل بالماء ومحلول ملحي ‎brine‏ ويجفف ويبخر . كروماتوجرافيا ‎٠‏ الوميض نظام (84) أعطت ؛-هيدروكسي مثيل -1- ( ثلاثي مثيل ساليل إيثوكسي كربونيل) بيفنيل ‎4-hydroxymethyl-2-(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl‏ في صورة ‎Cu)‏ ‏عديم اللون نتائج تحليل طيف الهيدروجين ‎hydrogen‏ بواسطة جهاز الرتين النووي المغناطيسي ‎(DMSO) HNMR].‏ : صفر جزء في المليون (911 ,5 منفردة ) ؛ 76 جزء في : المليون (211 » ثلاثية) ؛ ١,؛‏ جزء في المليون ‎2H)‏ ؛ ثلاثية) ؛ 4,77 جزء في المليون ‎2H)‏ ؛ ‎٠‏ ثائية) ؛ 8,77 جزء في المليون ‎TH)‏ ؛ ثلاثية) ؛ 7-7,7,لا جزء في المليون (أروماتى) . يتم الحصول على 7- ( ثلاثي مثيل سيليل إيثوكسي كربونيل) بيفنيل -؛- كربالدهيد -2 ‎(Trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl-4-carbaldehyde‏ بشكل مماثل لمثال رقم ‎١‏ { بداية من 1,0 جم من ؛- هيدروكسى مثيل -7-( ثلاثي مثيل سيليل إيثوكسي كربونيل) بيفنيل -4 ‎VAY ٠ hydroxymethyl-2'-(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl‏ مل من ‎AS‏ ‎ve‏ الأوكساليل ‎7,١ » oxalyl chloride‏ مل من ثنائي مثيل سلفوكسيد ‎dimethyl sulfoxide (DMSO)‏ و ‎١3,8‏ مل من ثلاثي إثيل الأمين ‎triethylamine‏ وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة باستخدام كلوريد المثيلين ‎.methylene chloride‏ نتائج تحلل ‎cade‏ الهيدروجين للمركب بواسطة جهاز الرنين النووي والمغناطيسي ‎He‏ ‎NMR‏ وباستخدام الكلوروفورم المستبدل فيه الهيدروجيني بالديزوم ‎(CDC)‏ كمذيب . صفر ‎٠‏ ا جزء في المليون (911 ؛ منفردة) ؛ ‎١8‏ جزء في المليون ‎2H)‏ ثلاثية) ؛ 7,؛ جزء في المليون (211 ؛ ثلاثية) ؛ 7,7ا-1,/ جزء في المليون (مواد عطرية)؛ ‎٠١١١‏ جزء في المليون ‎<1H)‏ منفردة). 'ْ بداية من ١جم‏ من ‎)=Y‏ ثلاشي مثيل سيليل إيثوكسي كربونيل) بيفنيل -4 - كربالدهيد 2 ‎(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl-4-carbaldehyde‏ ؛» "جم من مناخل جزيثية ‎#٠‏ ‎Yo‏ أنجستروم + ‎١,715‏ جم من ‎(DLL)‏ - بارا فلورو فنيل ألانين مثيل هيدروكلوريد الإستر ‎D.L)-p-‏ ‎1١9 fluorophenylalanine methyl ester hydrochloride‏ مجم من سيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة بنظام ‎(N3)‏ ؛ يتم الحصول على ‎JT)‏ ثلاثي مثيل سيليل إيثوكسي- كربونيل) بيفنيل -4- يل) مثيل]-
6+ - (0,1)-بارا فلوروفنيل ألانين متيل إستر ‎N-[(2'-(trimethylsilylethoxy-carbonyl)biphenyl-4-‏ ‎Ji yl)methyl]-(D,L)-p-fluorophenylalanine methyl ester‏ مماثل لمثال ١ب)‏ + ‎(TLC : N3)‏ ‎Lo, E =Rs:‏ بداية من ‎+A‏ جم من ‎YIN‏ -( ثلاثي مثيل سيليل إيثوكسي كربونيل) بيفنيل = يل) م ‎[die‏ (0,7)-بارا فلوروفنيل ألانين ميبسل ‎fd‏ -1]2 ‎(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl]-(D,L)-p-fluorophenylalanine methyl‏ ‎YA «ester‏ ,+ مل من ‎Ji) 2b‏ الأمين ‎Jao, Yo triethylamine‏ كلوريد الفاليريل ؛ ‎“N‏ ‏فاليريل -18-[(2-( ثلاثي مثيل سيليل إيثوكسي كربونيل) بيفنيل -؛- يل) مثيل]-(0,1) -بارا فلوروفنيل ألانين مثيل ‎N-[(2'-(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl-4- ji wl‏ ‎yDmethyl]-(D,L)-p-fluorophenylalanine methyl ester ٠‏ بشكل مماثفل لمثال ‎(z ١‏ بعد كروماتوجرافيا الوميض بنظام ‎(TLC: Nj) . (N3)‏ : قيمة ‎Rp‏ = ف مثال رقم ‎١‏ ‎(8)-N-(2'-Carboxybiphenyl-4-ylmethyl)-N-(1-hydroxymethyl-2-phenyl-ethyl)-N-pentanoyl‏ ‎amine‏ يتم معالجة ‎756٠‏ ملغم من ‎N-[3-(phenyl)-1-hydroxy-2-propyl]-N-(2'-‏ ‎(trimethylsilylethoxycarbonyl)-4-ylmethyl]valeramide ٠٠‏ في ؟ مل من ‎dimethylformamide‏ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة بواسطة 8,87 مل من محلول 0,0 مولار من رباعي بيوتيل فلوريد ا لأمونيوم ‎tetrabutylammonium‏ فى رباعسي هيدر وفيور ان ‎tetrahydrofuran‏ . يركز الخليط فى الفراغ ؛ ويذوب الراسب في خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ؛ ويغسل بالماء ومحلول ملحي ‎brine‏ ويركز . بعد كروماتوجرافيا الوميض ‎(N7)‏ والتجفيف ‎lyophilisation‏ 6 يتم الحصول على المنتج في صورة مسحوق أبيض ‎(M+H)" £47 = m/e : FAB-MS ٠.‏ . ‎(Ka‏ الحصول على ‎sale‏ البداية ‏ على سبيل المثال ؛ كما يلي : بداية من 1,0 جم من -2 ‎(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl-4-carbaldehyde‏ » 4,5 جسم مناخل جزيئية © أنجستروم » 144 جم من ‎=F=(D,L)‏ فنيل-7- أمينو بروبانول-١ ‎(D,L)-3-phenyl-2-‏ ‎aminopropan-1-‏ و ‎YY)‏ مجم من سيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ »+ يتم الحصول على 1-38( -( ثلاثي مثيل سيليل إيثوكسي- كربونيل) بيفنيل -؛- يل) مثيل]- *- (بارا فلوروفنيل)- "- أمينو بروبانول ‎N-[(2'-(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl- ١-‏ ‎4-yl)methyl]-3-(p-fluorophenyl)-2-aminopropan-1-o-‏ بشكل مماثل لمثال اب) بعد كروماتوجرافيا الوميض بنظام ب© ‎(DMSO) H-NMR] . (BS)‏ : صفر جزء في المليون ‎٠ 9H)‏ حزمتين مفردة) ؛ ‎١,77‏ جزء في المليون ‎2H)‏ ؛ حزمتين ثلاثية) ؛ ؟ جزء في المليون ‎¢o9‏
‎qo =‏ - ‎1H)‏ ¢ مزدوجة) ‎٠‏ 1,77 جزء في المليون ‎3H)‏ ؛ متعددة)؛ 7,7 جزء في المليون ‎2H)‏ ؛ متعددة) ‎WAY ٠‏ جزء في المليون ‎2H)‏ ؛ منفردة) ؛ £1 جزء في المليون ‎2H Y)‏ « حزمتين ثلاثية) ؛ 4,1 جزء في المليون ‎(DE TH)‏ 7,817,169 جزء في المليون ‎8H)‏ ؛ متعددة).
‏° بداية من ‎YO‏ ملغم من ‎N-[(2'-trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl]-3-‏ ‎(phenyl)-2-amino propan-1-ol‏ ¢ ¥),+ مل من ‎١١7 ¢ triethylamine‏ مل من ‎valeryl‏ ‎chloride‏ وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة بنظام ن؟ ‎(N3)‏ ؛ يتم الحصول على ‎“YIN‏ ‏(فنيل)-١-‏ هيدروكسى-7- بروبيل]-7-(7 -( ثلاثي مثيل سيليل إيثوكسي كربونيل)-؛ - يل-
‏ّ| مثيل] فاليراميد ‎N-[3-(phenyl)-1-hydroxy-2-propyl]-N-[(2'-(trimethylsilylethoxycarbonyl)-4-‏ ‎yl-methyl]valermide ٠١‏ بشكل مماثل لمثال ‎(M+H)" 15 = m/e : FAB-MS . (z)‏ . مثال رقم ‎٠١‏ ‎(S)-N-(2'-Carboxybiphenyl-4-ylmethyl)-N-(1 -hydroxymethyl-2-imidazol-4-yl-ethyl)- S)‏ ‎N-pentanoyl-amine‏ ‏بداية من ‎YVY‏ مجم من ‎N‏ - [”-(ايميدازول -؛ - يل)-١-هيدروكسى-7-‏ بروبيل]-11- م [7-( ثلاثفي مثيل سيليل إيثوكسى كربونيل) بيفنيل -4 - يل) ‎[Jie‏ فاليراميد ‎N-[3-(imidazol-4-‏ ‎yD-1-hydroxy-2-propyl]-N-[(2'-(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl-4-‏ ‎yD)methyl]valeramide‏ و 59,04 مل من محلول رباعي بيوتيل فلوريد الأمونيوم ‎tetrabutylammonium‏ ¢ يتم الحصول على المنتج بشكل مماثل لمثال 4 بعد كروماتوجرافيا الوميض نظام ب١ ‎FAB-MS ٠ (B1)‏ "لتم = ‎١‏ .
‎: ‏يمكن الحصول على مادة البداية + على سبيل المثال ؛ بشكل مماثل لمثال 4 كما يلي‎ Y. 2- ‏ثلاثي مثيل سيليل إيثوكسي كربونيل) بيفنيل -4- كربالدهيد‎ ( =Y ‏جم من‎ V0 ‏تفاعل‎ ‎- ‏جم من ؟- (ايميدازول‎ +, AE « (trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl-4-carbaldehyde 3-(imidazol-4-y1)-2-(S)- ‏أمين بروبانول-١- ول - ثانى هيدروكلوريد‎ —(S) ‏؛- يل)-؟-‎ sodium ‏مجم من سيانو بوروهيدريد الصوديوم‎ YY) ¢ aminopropan-1-ol-dihydrochloride
‎cyanoborohydride Yo‏ و 4,9 جم مناخل جزيئية © أنجستروم ليعطى ن-[(7- ( ثلاثي مثيل سيليل
‏إيثوكسي كربونيل) بيفنيل -؛- يل) مثيل]-7-(ايميدازول-؛ - يل)-7- أمينو بروبان =
‎N-[(2"-(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl]-3-(imidazol-4-yl)-2- ds -١
‎= Ry a_i: (TLC) . (B35) 0c ‏بعد كروماتوجرافيا الوميض بنظام‎ aminopropan-1-ol ).7(
‎tod
‎vy -‏ - ‎Jeli‏ 80 ,+ جم من ‎N-[2'-(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl-4-yl)methyl]3-‏ ‎OY » (imidazol-4-yl)-2- (S)-aminopropan-1-ol‏ )+ مل من ثلاشي إثيل الأمين ‎triethylamine‏ ‏و ‎NYY‏ مل من كلوريد الفاليريل يعطى 7<-[7-(ايميدازول-؛ - يل)-١- ‎YS sow‏ بروبيل]-7-[(»- ( ثلاثي مثيل سيليل إيثوكسي كربونيل) بيفنيل-؛ - يل) مثيل] فاليراميد ‎N-[3-(imidazol-4-yl)-1-hydroxy-2-propyl]-N-[(2'-(trimethylsilylethoxycarbonyl)biphenyl- © ‏بعد كروماتوجرافيا الوميض (كلوريد مثيلين = ميثاتول‎ dyDmethyl]valeramide ‏أثناء التشغيل‎ ٠ (Y=Y+=VY+ : ‏مركزة‎ (methylene chloride-ammonia— methanol) Li sal — ‎(MHH)" ‏يه‎ = m/e : FAB-MS . ‏خنيف‎ ga oli ‏يجعل الطور المائى‎ ٠ ١١ ‏رقم‎ JB ‎(R)-N-(1-Carboxyethyl)-N-pentanoyl-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- ٠١
N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl-(D)- ‏جم من‎ AL ‏بداية من‎ ylmethyl]-amine ‏القصدير © يحضر‎ tributyltin azide ‏بيوتيل‎ Pv ‏مجم من أزايد‎ YY) ‏و‎ alanine methyl ester
FAB- . (Bl) ١ب ‏مع كروماتوجرافيا الوميض المتتابعة نظام‎ ١ ‏المنتج بشكل مماثل لمثال‎ (MAH) ‏حخ‎ m/e : MS ‎: )ب١‎ Jd ‏يمكن الحصسول على مادة البداية ¢ على سبيل المثال ؛ بشكل مماقل‎ Vo © ‏جم من مناخل جزيثية‎ 4,7 « 2'-cyanobiphenyl-4-carbaldehyde ١ ‏جم من‎ ¥ J els ‏ملغم من سيانو‎ TAL ‏جم من (0)- ألانين مثيل إستر هيدروكلوريد و‎ VTE ‏أنجستروم ؛‎ ‏ليعطى ن-[(7- سيانو بيففيل -؛-يل) مثيبل]-(©)-‎ sodium cyanoborohydride ‏بعد‎ N-[(2'-cyanobiphenyl-4-(D)-alanine methyl ester ‏الانين متيل سس‎ ‏© كروماتوجرافيا الوميض نظام ‎(N3) Yo‏ . طيف الرنين النووي المغناطيسي لبروتونات المركب في مذيب ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎٠,7١ : (DMSO) 'H-NMR)‏ جزء في المليون ‎3H)‏ ‎٠‏ ثنائية) ؛ 7,17 جزء في المليون ‎3H)‏ ؛ منفردة) ¢ 3,725 جزء في المليون ‎TH)‏ ؛ حزمة ثنائية) ‎0٠6‏ جزء في المليون ‎2H)‏ ؛ حزمة ثنائية) ؛ 4,98 جزء في المليون ‎2H)‏ ؛ ثتائية)؛ ‎9,7١‏ جزء في المليون ‎TH)‏ حزمة ثلاثية) ؛ ‎ASE‏ جزء في المليون (مواد عطرية) . ‎Yo‏ تفاعل ‎١,75‏ جم من 7<7-[(7- سيانو بيفنيل-؛ - يل) مثيل]-(0)- ألانين مثيل إستر-22)]-17 ‎١ ٠ cyanobiphenyl-4-yl)methy]-(D)-alanine methyl ester‏ مل من ثلادتي ‎ed) J)‏ ‎٠,8 triethylamine‏ مل من كلوريد 17- فاليريسل ‎n-valeryl chloride‏ بشكل ممافل لمثال ١ج)‏ يعطى ‎N‏ = فاليريل-7<-[("- سيانو بيفنيل-؛ - يل) مثيل]-(0)- ألانين مثيل إستر-
EV
‏بعد كروماتوجرافيا‎ valeryl-N-[2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl-(D)-alanine methyl ester الوميض نظام ن؟ ‎Rp: (TLC: Ny) -(N3)‏ = لت مثال رقم ‎VY‏ (1S),(25)-N-(1-Carboxy-2-methyl-but-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl -4-ylmethyl}-amine °
N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]- ‏يمكن تحضير المنتج بداية من ¥ جم من‎ ‏القصدير بعد‎ tributyltin azide ‏جم من أزايد ثلاثي بيوتيل‎ 7,١١ ‏و‎ (L)-isoleucine methyl ester . (M+H)" 0 m/e : FAB-MS . (B1) ‏الوميض المتتابعة‎ chromatography ‏كروماتوجرافيا‎ ‎: ‏؛ بشكل ممافل لمثال اب)‎ Jal ‏يمكن الحصول على مادة البداية ؛ على سبيل‎ 2'-cyanobiphenyl-4- ‏-؛ - كر بالا هبد‎ (J adn ‏تفاعل ؟ جم من ؟- سيانو‎ ٠ ‏إ‎ ‏جم من مناخل جزيئية © أنجستروم + 1,776 جم من (1آ)- أيزوليوسين‎ 9,1 + carbaldehyde ‏و‎ (L)-isoleucine methyl ester hydrochloride ‏مثيل إستر هيدروكا وريد‎ ‏ليعطى 17-[(7- سيانو‎ sodium cyanoborohydride ‏ملغم من سيانو بوروهيدريد الصوديوم‎ ٠
N-[(2"-cyanobiphenyl-4- jiu) ‏-؛ -يل) مشيل]-(1)- أيزوليوسين متيل‎ Joi م ‎yDmethyl]-(L)-isoleucine methyl ester‏ بعد كروماتوجرافيا الوميض (خلاات ‎J SY‏ ‎ethyl acetate‏ / هكسان ‎١ hexane‏ :¥( . طيف ‎"H-NMR‏ في مذيب ‎L,Y) : (DMSO)‏ جزء في المليون ‎3H)‏ ؛ ثلاثية) ؛ 7,17 جزء في المليون ‎3H)‏ ¢ مفردة) ؛ 7,75 جزء في المليون ‎HI)‏ ¢ ‎(Al‏ 4,576 جزء في المليون ‎2H)‏ ؛ ‎0A (ASW‏ جزء في المليون (211 ؛ ثثائية)ء ‎0,١‏ جزء في المليون (111 ؛ ثلاثية) ؛ ‎AYE‏ جزء في المليون (مواد عطرية) . 6 تفاعل ‎VA‏ جم من 17-[(؟- سيانو بيفنيل-؛ - يل) مثيل]-(1)- أيزوليوسين مثيل إستر ‎N-‏ ‎Y,V « [2'-cyanobiphenyl)-4-yl-methyl]-(L)-isoleucine methyl ester‏ مل من ثلاني ‎Ji‏ ‏الأمين ‎triethylamine‏ ¥0,¥ مل من كلوريد ‎—N‏ فاليريل ‎n-valeryl chloride‏ بشكل ممافل لمثال ١ج)‏ يعطى ‎N‏ = فاليريل-7(1-18- سيانو بيفنيل-؟- يل) مثيل]-(1)- أيزوليوسين مثيل ‎N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-isoleucine methyl ester yi—u‏ بعد ‎Yo‏ كروماتوجرافيا الوميض نظام ن؟ ‎Re: (TLC: N3) . (N4)‏ = على مثال رقم ‎١١‏ ‎(15),(2S)-N-(1-Methoxycarbonyl-2-methyl-but-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazole-5- ‎yl)- biphenyl-4-ylmethyl}-amin ‏© يمكن الحصول على المنتج بشكل مماثل لمثال ؟ بداية من ‎٠٠١‏ مجم من 7<- فاليريل-17- ‎HY) -7([ ©‏ تترازول-*-يل) بيفنيل-؛ - ‎(Jy‏ مثيل]-(1)- أيزوليوسين ‎N-valeryl-N-[(2'-(1H-‏
+ - ‎tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-(L)-isoleucine‏ بعد كروماتوجرافيا الوميض المتتابعة نظام ب١ ‎m/e : FAB-MS . (B1)‏ = لح ‎(M+H)"‏ ‎Jha‏ رقم ‎VE‏ ‎(S)-N-(1-Carboxybut-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yDbiphenyl-4-ylmethyl] -‏ ‎amine |‏ يمكن تحضير المنتج بشكل مماثل لمثال ‎١‏ بداية من ‎١7‏ جم من ‎=N‏ فاليريل- ‎—Y)]-N‏ سيانو بيفنيل-؛ - يل) مثيل]-(1)- نورفالين مثيل إستر -2]-11-1601 ‎cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-norvaline‏ و 580 مجم من أزايد ثلاثي بيوتيل ‎tributyltin‏ ‏8 القصدير بعد كروماتوجرافيا الوميض المتتابعة نظام ب١ ‎m/e : FAB-MS . (Bl)‏ = ا ل يمكن الحصسول على مادة البداية ؛ على سبيل المثال ؛ بشكل مماثل لمثال (١ب)‏ : تفاعل ؟ جم من ؟- سيانو بيفتيل -4- كر بالا ميد ‎2'-cyanobiphenyl-4-‏ ‎carbaldehyde‏ + 4,7 جم من مناخل جزيئية © أنجستروم ؛ 1,74 جم من ((آ)- نورفالين مثيل إستر هيدروكلوريد ‎(L)-norvaline methyl ester hydrochloride‏ 1880 مجم من ‎Sew‏ ‎vo‏ بوروهيدريد الصسوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ ليعطى ‎=Y)]-N‏ سيانو بيفنيل -4 -يل) مثيل]-(1)- نورفالين مثيل ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yD)methyl]-(L)-norvaline methyl jiu‏ ‎ester‏ بعد كروماتوجرافيا الوميض نظام ن؟ ‎"H-NMR . (N3)‏ في مذيب ‎AY: (DMSO)‏ جزء في المليون (311 ؛ ثلاثية) ؛ ‎٠,77‏ جزء في المليون ‎2H)‏ ؛ متعددة ؛ 1,00 جزء في المليون (211 ؛ متعددة) ؛ 7,17 جزء في المليون ‎3H)‏ ؛ منفردة) ‎7,١‏ جزء في المليون (111 ¢ ‎٠‏ . متعددة) ؛ 47,9 جزء في المليون (مواد عطرية) . تفاعل 1,0 جم من 77-[(؟"- سيانو بيفنيل-؟- يل) مثيل]-(7)- نورفالين مثيل إستر ‏ مل من ثلاثي إثيل الأمين ‎7,٠9 triethylamine‏ مل من كلوريد ن- فاليريل بشكل مماثل لمثال ‎(gr)‏ يعطى 7 = فاليريل-3-[("- سيانو بيفنيل-؟- يل) مثيل]-(1)- نورفالين مثيل إستر ‎N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-norvaline methyl ester‏ بعد ‎vo‏ كروماتوجرافيا الوميض (خلات الإثيل ‎[ethyl acetate‏ هكسان ‎(Yi) hexane‏ . كروماتوغر افيا ‎chromatography‏ الطبقة الرقيقة نظام ب١ ‎(TLC: Bl)‏ نبز = كت مثال رقم ‎Yo‏ ‎1-Methoxycarbonylbut-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5 -yD)-biphenyl-4-ylmethy]‏ ‎amine‏
يمكن الحصول على المنتج بشكل مماثل لمثال ¥ بداية من 700 مجم من المركب وفقاً للمشال 4 وكروماتوجرافيا الوميض المنتابعة نظام ب١ ‎(M+H)" £1¢ = m/e : FAB-MS . (B1)‏ مثال رقم ‎١١‏ ‎(5)-N-(1-Carboxyl-2-methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5 -yl)biphenyl-4-‏ ‎ylmethyl]-amine °‏ يمكن تحضير المنتج بداية من ‎٠,4‏ جم من ‎N‏ - فاليريل-17-[(7- سيانو بيفنيل-؛ - يل) مثيل]-(1)- فالين مثيل ‎N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(1)-valine jiu)‏ ‎methyl ester‏ و ‎Y,Y0‏ جم من أزايد ثلاثي بيوتيل القصدير مع وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة نظام ب١ ‎FAB-MS . (BI)‏ "(1411) = 471 ؛ فاصل درجة الانصهار ‎-٠١#‏ ‎٠‏ علا . (من خلات الإثيل ‎(ethyl acetate‏ . ‎١‏ يمكن الحصول على مادة البداية ؛ مثلا ؛ بشكل مماثل لمثال ١ب)‏ : تفاعل 8,5 جم من ‎—Y‏ سيانو ‎Judy‏ -4 - كربالد هيد ‎Y,0 » cyanobiphenyl-4-carbaldehyde‏ جم من مناخل جزيئية © أنجستروم ‎٠‏ 8 جم من (آ)- فالين مثيل إستر هيدروكلوريد ‎(L)-valine methyl ester‏ ‎hydrochloride‏ و ‎١8١‏ مجم من سيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ ‎١‏ ليعطى ل<-[(7- سيانو بيفنيل -؛ -يل) مثيل]-(1)- فالين مثيل إستر ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-‏ ‎methyl ester‏ عصنلة7-(1)-[4-712006071 بعد وكروماتوجرافيا الوميض نظام ‎Yo‏ (13) . كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة نظام ن؟ ‎Ry (N3: TLC)‏ = ,+ تفاعل ‎1,١١‏ جم من ن-[(7- سيانو بيفنيل-؟ -يل) مثيل]-(.1)- فالين مثيل إبستر ‎Ne‏ ‎[(2-cyanobiphenyl-4-)methyl]-(L)-valine methyl ester‏ » 176 مل من ثلاثي إثيسل ‎٠‏ الأمين ‎triethylamine‏ و 071,+ مل من كلوريد ن- فاليريل ‎n-valeryl chloride‏ بشكل ‎(Shas‏ لمثال ١ج)‏ يعطى ‎N‏ = فاليريل-74-[(7- سيانو بيفنيل-؛ -يل) مثيل]-(1)- فالين مثيل ‎N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valine methyl ester Sl‏ بعد وكروماتوجرافيا الوميض نظام ‎(N3) Fo‏ . كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة نظام ‎Yo‏ ‎Rp: (TLC:N2)‏ = كتى ‎Jie Yo‏ رقم ‎١7‏ ‎(S)-N-(1-Carboxyethyl)-N-hexanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ يمكن تحضير المنتج بداية من 7,4 جم من ‎N‏ - كابرويل-17-[(*- سيانو بيفتيل- ؛- يل) مثيل]-(1)- ألانين مثيل الإستر ‎N-caproyl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-‏ ‎alanine methyl ester‏ و © ‎5,٠0‏ مجم من أزايد ثلاني بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير مع
س7 وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة نظام ب١ ‎£YY = m/e : FAB-MS . (Bl)‏ نظير الهيدروجين ‎(MAH)‏ ‏يمكن الحصول على مادة البداية ؛ على سبيل المثال ؛ بشكل مماثل لمثال ؟: تفاعل ‎١‏ جم من 7<- [(7-سيانو بيفنيل) -؛ -يل مثيل]-(1)- ألانين مثيل الإستر 112 ‎٠77 » cyanobiphenyl)-4-yl-methyl]-(L)-alanine methyl ester ٠‏ مل من ‎J NH‏ الأمين ‎triethylamine‏ و ‎V,YY‏ من كلوريد ن- كابرويل ‎n-caproyl chloride‏ يعطى ‎N‏ = كابرويل-7[- [(7- سيانو بيفنيل- 4 - يل) مثيل]-(آ)- ألانين مثيل ‎N-caproyl-N-[(2'-cyanobiphenyl- jiu!‏ ‎(TLC:N2) . 4-ylOmethyl}-(L)-alanine methyl ester‏ :باز = 0,+ ٍ: مثال رقم ‎YA‏ ‎(S)-N-Butanoyl-N-(1-carboxyethyl)-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine \‏ يمكن تحضير المنتج بداية من 7,76 جم من ‎N‏ - بيوتيريل-11-[(7- سيانو بيفنيل-؛ - يل) مثيل]-()- ألانين مثيل الإستر ‎N-butyryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-‏ ‎alanine methyl ester‏ و ‎54,1١‏ جم من أزايد ثلاثي بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير مع وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة ب١ ‎(MH) 214 = m/e : FAB-MS . (B1)‏ ‎vo‏ يمكن الحصول على مادة البداية ؛ على سبيل المثال ؛ بشكل مماثل لمثال ؟ : تفاعل ¥ جم من ‎-N‏ [(7-سيانو بيفنيل) -؛ -يل مثيل]-(ا)- ألانين مثيل الإستر ‎N-[(2-‏ ‎٠١١ » cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-alanine methyl ester‏ مل من ثلاثي إثيل الأمين ‎triethylamine‏ و ‎١,57‏ من كلوريد بيوتيريل ‎n-butyryl chloride gale‏ يعطى ‎N‏ - بيوتيريل -- [(7- سيانو بيفنيل-؛- يل) مثيل]-()- ألاتين مثيل الإستر ‎N-butyryl-N-[(2-‏ ‎Rg: (TLC:N2) . cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-alanine methyl ester ٠‏ = 06,+ مثال رقم ‎V4‏ ‎(S)-N-(1-Carboxyprop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[{2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-‏ ‎amine‏ ‏يمكن تحضير المنتج بداية من ‎A‏ جم من مثيل ‎=X) N=dls - N‏ سيانو ‎Yo‏ بيفنيل-؛ - يل) مثيل]-(1)- "- ‎ginal‏ بيوتيرات ‎methyl N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-‏ ‎)methyl]-(L)-2-aminobutyrate‏ و ‎1,٠9‏ جم من أزايد ثلاني بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير . التبلور من ‎etherified >A)‏ . نقطة الانصيار ؛ ننحكنم . ‎FAB-MS‏ ‎EYY = (M+H)'‏ يمكن الحصول على مادة البداية ؛ على سبيل المثال ؛ بشكل مماثل لمثال (١ب)‏ : .© تفاعل ¥ جم من ‎١14,9 ¢ 2'-cyanobiphenyl-4-carbaldehyde Y‏ جم من مناخل جزيئية ©
‎7١ —‏ أنجستروم + 7,77 جم من (1)- أمينو حمض بيوتيريك هيدروكلوريد ‎(L)-2-‏ ‎aminobutyric acid hydrochloride‏ و ‎٠١١7©‏ مجم من سيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ ليعطى مثيل ن- ا( " -سيانو ‎Judy‏ -؛ -يل) مثيل]-(1)- 7- أمينو بيوتيرات ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-2-aminobutyrate‏ 71 بعد ‎o‏ وكروماتوجرافيا الوميض نظام ن؟ ‎(N3)‏ . 1108 في مذيب ‎AN (DMSO)‏ جزء في المليون (311 » حزمة ثلاثية) ‎٠‏ 7 جزء في المليون ‎2H)‏ « متعددة) ؛ 7,5 جزء في المليون (111 ‎٠‏ ثنائية) ؛ 7,15 جزء في المليون (111 ‎٠‏ متعددة) ؛ 7,17 جزء في المليون ‎3H)‏ ؛ منفردة) ‎YOY ٠‏ جزء في المليون ‎2H)‏ ؛ ثنائية) ‎YAY‏ جزء في المليون ‎(ASW IH)‏ تفاعل 54 جم من مثيل 77-[(7- سيانو بيفنيل-؛ - يل) مثيل]-(1)-7-أمينو ‎٠‏ بيوتيرات ‎YY methyIN-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-2-aminobutyrate‏ ,0 مل من ثلاثي إثيل الأمين ‎triethylamine‏ و ‎١,79‏ مل من كلوريد 177- فاليريل ‎n-valeryl chloride‏ بشكل مماثل لمثال ١ج)‏ يعطى مثيل 18 - فاليريل--[(7- سيانو بيفنيل-؛- يل) مقيل]-(1)-؟- أمينو بيوتيرات ‎methyl N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-2-aminobutyrate‏ ‎Rs: (TLC: N2) ٠‏ = تمن ‎vo‏ مثال رقم ‎٠١‏ ‎(8)-N-(1-Carboxy-2-cyclohexyl-ethyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5 -yDbiphenyl-4-‏ ‎ylmethyl]-amine‏ ‏يمكن تحضير المنتج بداية من 4 جم من ‎N‏ - فاليريل-17-[(7- سيانو بيفنيل-؛ - يل) مثيل]-(آ)- هكسيل حلقى ألانين مثيل الإستر ‎N-valeryl-N-[(2'cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-‏ ‎(L)-cyclohexylalanine methyl ester ٠‏ و 9,4 جم من أزايد ثلادنضي بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير و وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة نظام ب١ ‎(M+H)" FAB-MS . (B1)‏ - 40 . يمكن الحصول على مادة البداية ؛ على سبيل المثال ‏ بشكل مماثل لمثال (١ب)‏ : تفاعل 9,70 جم من ؟- سيانو بيفتيل -؛- كربالدهيد ‎2'-cyanobiphenyl-4-‏ ‎carbaldehyde‏ ¢ 436 جم من مناخل جزيئية © أنجستروم ‎٠‏ جم من (1)- همكسيل ‎Yo‏ حلقى ‎pl‏ ميل ‎A‏ هيدروكل وريد ‎(L)-cyclohexylalanine methyl ester‏ ‎hydrochloride‏ و ‎Y,Y‏ جم من سيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ ليعطى ‎YN‏ -سيانو بيفنيل -4-يل) مثيل]-(1)- هكسيل حلقى ألانين مثيل إستر هيدروكلوريد ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-cyclohexylalanine methyl ester‏ بعد وكروماتوجرافيا الوميض نظام ن؟ ‎Re: (TLC:N3) . (N3)‏ = من
تفاعل 9 جم من 77-[(7- سيانو بيفنيل-؛ -يل) مثيل]-((1)- هكسيل حلقى ألانين مثيل إستر ‎N-[(2"-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-cyclohexylalanine methyl ester‏ ¢ 17ر5 جم من ثلاثفي إثيل الأمين ‎triethylamine‏ و ‎¥,V0‏ مل من كلوريد ‎~N‏ فاليريل ‎n-valeryl chloride‏ بشكل مماثل لمثال ١ج)‏ يعطى ن - فاليريل-ن-[(7- سيانو بيفنيل-؛ - يل) مثيل]-(1)- هكسيل ‎oo‏ حلقى ألانين متيل ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-cyclohexylalanine methyl i)‏ ‎ester‏ بعد وكروماتوجرافيا الوميض نظام ن؟ ‎Re: (TLC: N3) . (N3)‏ = مم مثال رقم 7 ‎(S)-N-(2'-Cyclohexyl-1-methoxycarbonyl-ethyl)-N-pentanoyl-N- [2'-(1H-tetrazol-5-yl)‏ ‎biphenyl! -4-ylmethyl]-amine‏ ‎٠١ :‏ يمكن الحصول على المنتج بشكل مماثل لمثال “ بداية من ‎٠,١7‏ جم من المركب الناتج من مثال ‎(M+H)" 4 = m/e : FAB-MS . ٠١‏ . مثال رقم ‎YY‏ ‎(5)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yl)biphenyl-4-yl‏ ‎methyl]-amine‏ ‎Vo‏ يمكن تحضير المنتج بشكل مماثل لمثال ‎١١‏ بداية من ‎VA‏ جم من ل - فاليريل-18-[(7- سيانو بيفنيل-؟- يل) مثيل]-(0)- فالين مثيل الإستر ‎N-valerylN-[(2‏ ‎cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(D)-valine methyl ester‏ و ‎1,١١‏ جم من أزايد ثلاثي بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير مع وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة نظام ‎FAB- . (N8) Ay‏ ‎7١ = (M+H)" MS‏ ‎Yo‏ يمكن الحصول على مادة البداية ؛ ‎JS « Dl‏ مماثل لمثال ١ب)‏ : تفاعل ؛ جم من ‎=Y‏ ‏سيانو بيفنيل -؛ - كربالدهيد ‎2'cyanobiphenyl-4-carbaldehyde‏ » 14,7 جم من مناخل جزيئية © أنجستروم ؛ 7,8 جم من (0)- فالين مثيل إستر هيدروكلوريد ‎(D)-valine methyl‏ ‎٠,47 ester hydrochloride‏ جم من سيانو بوروهيدريد الصوديوم ‎sodium cyanoborohydride‏ ليعطى ن-[(7 - سيانو بيفنيل -؛-يل) مثيل]-(0)- فالين مثيل إستر ‎N(2‏ ‎cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(D)-valine methyl ester Yo‏ بعد وكروماتوجرافيا الوميض نظام ن؟ ‎=R¢ (N3: TLC) . (N3)‏ تمن تفاعل ‎VY‏ جم من 7<-[(7- سيانو بيفنيل-؛ ‎(Jr‏ مثيل]-(0)- فالين ‎dite‏ إستر ‎N-‏ ‎VAY ٠ [(2-cyanobiphenyl)-4-ylmethyl]-(D)-valine methyl ester‏ مل من ثلاني ‎Jb‏ ‏الأمين ‎triethylamine‏ و 7 مل من كلوريد ن- فاليرزيل ‎n-valeryl chloride‏ بشكل > مماثل لمثال ١ج)‏ يعطى ‎N= l= N‏ )¥= سيانو بيفنيل-؛ -يل) مثيل]-(0)-
: اسن فالين مثيل ‎N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(D)-valine methyl ester jiu‏ بعد وكروماتوجرافيا الوميض نظام ن؟ ‎(M+H)" 0 = m/e : FAB-MS . (N2)‏ . مثال رقم 17 ‎—T)N‏ ميثوكسى )8( ‎N=‏ بنتانويل-7[1-74-(111- تترازول-©-يل) بيفنيل-؛ - يل مثيل]- ° الأمين ‎N-(2'-Methyoxyethyl)-N-pentanoy!l-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-‏ ‎amine‏ ‏يتم تسخين محلول 1,7 جم )0,€ ملليمول) من ‎N-[(2"-cyanobiphenyl-4-ylmethyl]-N-‏ ‎(2methoxyethyl)valeramide‏ و ‎٠,“‏ جم )° ,° ملليمول) من أزايد ثلدتي بيوتيل ‎tri-n- gale‏ ‎butyltin azide‏ القصدير في ‎VO‏ مل من أورثو- زيلين ‎o-xylene‏ حتى الإرتداد لمدة من ‎١.0 ١‏ ١7”-؛؟‏ ساعة مع مرور تيار هادئ من النيتروجين ‎nitrogen‏ خلاله . بعد التبريد ؛ يخفف المحلول بحوالي ‎٠‏ مل من التولوين ‎«toluene‏ ويعالج ب 10 مل من محلول هيدروكسيد صوديوم ‎١ * sodium hydroxide‏ عياري ويقلب بشدة لمدة ساعتين . يفصل الطور المائي ويجعل ‎men‏ ب ‎VT‏ مل من محلول حمض هدروكلوريك ‎١ hydrochloric acid‏ عياري . يعزل المنتج المترسب بالاستخلاص بخلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ . يتم الحصول على مركب ‎١‏ _العنوان الخام في صورة زيت والذي يتبلر من القليل من خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ؛ نقطة الانصهار ‎١"7-١7١‏ م . يمكن تحضير مادة البداية ؛ على سيل المثال ؛ كما يلي : ‎(4-[N-(2-Methoxyethyl)aminomthyl]-2'-cyanobiphenyl 0‏ يعالج محلول من 0,60 جم ‎٠١(‏ ملليمول) ؟- برومو مثيل ‎Y=‏ سيانو ‎dst‏ 4 ‎bromomethyl-2'-cyanobiphenyl‏ في ‎٠‏ مل من ‎١‏ 4- ديوكسان ‎14-dioxane‏ بواسطة ض ,لا جم ‎Vet)‏ ملليمول) من ‎=F‏ ميثوكسي إثيل الأمين ‎2-methoxyethylamine‏ ثم سخن حتى درجة الغليان تحت الإرتداد لمدة ‎٠١-8‏ ساعات . بعد التبخير في خواء نفاث مائي ؛ يذاب الراسب المتبخر في ‎٠‏ مل من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ¥ عيارى ويستخلص بالإيثر ‎٠١ etherified‏ مل . يفصل محلول حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ويجعل قلوياً بواسطة محلول هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مركز . يستخلص الزيت المترسب ‎Yo‏ بالإيثر ‎etherified‏ ¢ ويغسل محلول الإيثر ‎ell etherified‏ ويجفف فوق كبريتات الماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ ويبخر . يتم الحصول على مركب العنوان الخام في صورة زيت الذي يتم بلورته من القليل من الإيثر ‎ether‏ ويعالج بمحلول ميثانولي ‎methanol‏ ‏من غاز كلوريد الهيدروجين ‎hydrogen chloride gas‏ . يعاد تبلور الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‏المتبلور التي تم الحصول عليه من 7-بروبانول ‎2-propanol‏ ويصهر عند 17/4 م - ‎Ca VT‏
EV.
N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-(2-methoxyethyl)-n-valeramide («)
N-valeryl ‏فاليريل‎ 35 — KN ‏ملليمول) من‎ ٠ ) ‏جم‎ ٠,9 ‏يضاف بالتنقيط‎ - ‏ملليمول) من 14-4-(7-(ميثوكسي إثيل) أمينو مثيل]‎ VY,Y) ‏جم‎ VV ‏إلى خليط‎ chloride 4-[N-(2-methoxyethyl)aminomethyl]-2"-cyanobiphenyl ‏سيانو بيفنيل هيدرو كلوريد‎ —Y ‏مل من‎ © ٠ ‏في‎ triethylamine ‏إثيل الأمين‎ Hh ‏ملليمول) من‎ ”١( ‏جم‎ YY ‏و‎ hydrochloride ٠ ‏مع التقليب والتبريد بماء - مثلج . يقلب المعلق عند درجة حرارة‎ 1,4-dioxane ‏؛ - ديوكسان‎ ١ ‏مل‎ Yo ‏بين‎ Joli) ‏الغرفة لمدة =( ساعات . بعد التبخير في مفرغ منفث مائي ؛ يقسم خليط‎ ‏يغسل الطور العضوى بشكل متتابع ب‎ . ethyl acetate ‏من الماء و 7060 مل من خلات الإثيل‎ ‏؟ عياري ؛ محلول بيكربونات صوديوم‎ hydrochloric acid ‏مل من حمض هيدروكلوريك‎ ٠ magnesium sulfate ‏عبر كبريتات الماغنسيوم‎ Coa » brine ‏مشبعة ومحلول ملحي‎ NaHCO; ٠ ‏ض‎ ‏ويبخر في الفراغ . يتم الحصول على مركب العنوان الناتج في صورة زيت (82: 51 في‎ . ‏أيضاً في صورة خام‎ dels ‏ويمكن‎ (BT ‏النظام‎ ‎Yi ‏مثال رقم‎
N-(2-Benzyloxyethyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yDbiphenyl-4-ylmethyl]-amine “N= ‏ملليمول) من خام 18 -(7- بنزيل أوكسى إثيل)‎ ١ OY) ‏يتم تفاعل 1,0 جم‎ Vo
N-(2-benzyloxyethyl)-N-[(2'-cyanobiphenyl-4- (sale ‏فاليراميد‎ —[ Lia ‏سيانو بيفنيل-؛ - يل)‎ ‏القصدير‎ tributyltin azide ‏جم من أزايد ثلاثي بيوتيل‎ LY ‏و‎ yDmethyl]-n-valeramide ‏يتم بذلك الحصول على مركب العنوان الخام وبعد إعادة‎ . YY ‏ويعالج بشكل مماثل لمثال‎ . ‏م‎ ١١٠١-٠4 ‏؛ ينصهر عند‎ ethyl acetate ‏الإثيل‎ COLA ‏التبلور من قليل من‎ : ‏البداية ؛ مثلا ؛ بالطريقة التالية‎ sale ‏يمكن تحضير‎ 7 4-[N-(2-Benzyloxyethyl)aminomethyl]-2'-cyanobiphenyl (0 2- ‏يتم الحصول على مركب العنوان من ؟- بنزيل أوكسى الأمين‎ ‏بشكل مماثل لمثال‎ ) 1. Am. Pharm. Assoc. , Sci. 20 7 ( benzyloxyethylamine silica ‏الوميض (هلام السيليكا‎ chromatoanalogously ‏بعد التنقية بواسطة وكروماتوجرافيا‎ (iv 3 ‏على‎ EA = Rp dad ‏كزيت مصفر اللون له‎ )٠: ٠ toluene-methanol ‏؛ تولوين- ميثانول‎ gel vo
B7 ‏فى النظام‎ TLC
N-(2-benzyloxyethyl)-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-n-valeramide ‏ب‎
جلا يتم الحصول على مركب العنوان من ‎JT) NIE‏ أوكسى إثيل) أمينو مثيل]-؟- سيانو بيفنيل ‎4-[N-(2-benzyloxyethyl) aminomethylyl]-2'-cyanobiphenyl‏ بشكل مماثل لمثال ‎(YT‏ . وله ‎١.71 = Ry dad‏ على 110 فى النظام ‎BT‏ ويمكن استخدامه فى صورة خام. مثال رقم ‎Yo‏ ‎N-(3-Methoxyprop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yh)biphenyl-4-ylmethyl]-amine °‏ يتم الحصسول على مركب العنوان بشكل مماثل لمثال ‎YY‏ من ‎7,١‏ جم ‎A)‏ ,© ملليمول) من خام 77-[("- سيانو بيفنيل-؛- يل) مثيل] ‎N=‏ مثيل] -8<- )1 ميثوكسي بروبيل) = فاليراميد عادى ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-(3-methoxypropyl)-n-valeramide‏ و ‎YY‏ جم )1,3 ملليمول) من أزايد ثلاثي بيوتيل ‎ntributyltin azide‏ القصدير فى ‎٠١‏ مل ‎١١ ١‏ من أورثو زيلين ‎oxylene‏ وبالتنقية بكروماتوجرافيا الوميض كزيت لزج له قيمة ‎٠,37 = Re‏ على ‎TLC‏ النظام 136 . يمكن تحضير مادة البداية ؛ مثلا ؛ بالطريقة التالية : ‎4-[N-(3-Methoxypropyl)aminomethyl]-2'-cyanobiphenyl 0‏ يتم الحصول على مركب العنوان من -ميثوكسى بروبيل الأمين -3 م ‎methoxypropylamine‏ بشكل مماثل لمثال ¥ ‎(iv‏ ويشكل هيدر وكلوريد ‎hydrochloride‏ له نقطة انصهار ‎YAE-YAY‏ م (من "- بروبيل إثير ‎٠. (2-propyl ether‏ ب ‎N-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-(3-methoxypropyl)-n-valeramide‏ ‏يتم الحصول على مركب العنوان من ‎(Ye‏ بشكل مماثل لمثال ‎(QT‏ وله قيمة ‎١,55 = +‏ على ‎TLC‏ النظام 37 ويمكن تفاعله فى صورة خام . ‎٠ |‏ - مثال رقم ‎YU‏ ‎N-(3-Benzyloxyprop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yD)biphenyl-4-ylmethyl]- N‏ ‎amine‏ ‏يتم تفاعل 0,4 جم )17 ملليمول) من المركب ‎(VT‏ و 0% جم ‎V1)‏ ملليمول) من أزايد ثلاتي بيوتيل ‎n-tributyltin azide sole‏ القصدير ويعالج بشكل مماثل لمثال ‎YY‏ يتم بذلك ‎Yo‏ الحصول على مركب العنوان الخام كزيت الذى يتبلور من قليل من ‎=F‏ بروبانول الإتير -2 ‎propanol ether‏ ثم ينصهر عند ‎١١9-١17‏ 1 . يمكن تحضير مادة البداية ؛ مثلاً ؛ بالطريقة التالية : ‎4-[N-(3-Benzyloxypropyl)aminomethyl]-2'-cyanobiphenyl ¢ (0‏ يتم تسخين محلول ‎١‏ جم ‎YY)‏ ملليمول) من ؛- برومو ‎die‏ -7- سيانو بيفنيل -4 ‎0,A bromomethyl-2'-cyanobiphenyl ~~ r.‏ جم ‎YO)‏ ملليمول) من ‎=Y‏ بنزيل أوكسى بروبيل
الأمين ‎3-benzyloxypropylamine‏ و ‎7,١‏ جم من = إثيل الأمين ‎triethylamine‏ فى ‎9٠‏ مل من ‎١‏ ¢ 4- ديوكسان 1,4-010*806 > الغليان تحت الارتداد ‎YA sad‏ ساعة . بعد إكمال العمل بشكل مماثل لمثال ؟؟) ؛ يتم الحصول على زيت الذى وبعد التنقية بكروماتوجرافيا الوميض (إيثانول ‎ethanol‏ : خلات الإقيل ‎0١ ethyl acetate‏ :4) يعطى مركب العنوان ‎TLC)‏ ‏م نظام ن 37 ؛ قيمة يع - 74.) (ب) ‎4-[N-(3-Benzyloxypropyl)-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl] -n-valeramide‏ يضاف ؟ جم (7, ‎٠١‏ ملليمول) من كلوريد فاليريل ‎chloride sale‏ 0-8161 بالتتقيط مع التبريد بحمام مائى والتقليب إلى محلول من 2,0 جم )10,8 ملليمول) من المركب ‎(MY‏ و ‎ant‏ من ثلاثي إثيل الأمين ‎triethylamine‏ فى 50 مل من ‎=f « ١‏ ديوكسان عصة»1,4-010 . ‎١0١‏ بقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة من ‎٠١-*‏ ساعات ويكمل العمل كما فى مثال ‎(YY‏ . يتم الحصول على مركب العنوان كزيت ‎Ry)‏ فى نظام 87 : ‎),0١‏ الذى يكون ‎Lis‏ ‏بشكل كافى لتفاعل أبعد. مثال رقم ‎TV‏ ‎N-(2-Hydroxyethyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yDbiphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ‎No‏ تتم هدرجة ‎hydrogenating‏ محلول من 7,6 جم )0,© ملليمول) من المركب المذكور في مثال في ‎٠‏ مل من ‎١‏ ؛ 4 - ديوكسان ‎14-dioxane‏ عند درجة حرارة الغرفة مع إضافة مجموع ‎١‏ جم من حفاز البلاديوم على الكربون ‎A ©) palladium-on-carbon catalyst‏ حتى يختفي مركب البداية (حوالي ‎Ve‏ ساعة) في اختبار ‎TLC‏ (النظام ب١ ‎(B6‏ . يرشح الحفاز ؛ وتبخسر الرشاحة في الفراغ ويذاب الراسب في خلال ‎«ethyl acetate JAY)‏ ويغسل محلول خلات ‎٠‏ الإثيل ‎ethyl acetate‏ بالماء ¢ التجفيف ‎lyophilisation‏ والتبخير في الفراغ ؛ تنتج مادة رغوية ‎foam‏ عديمة اللون لها طيف ‎THNMR‏ يوافق الشكل التركيبي لمركب العنوان وله يا - ‎٠١‏ ‎TLC)‏ نظام ‎(B6‏ . مثال رقم ‎YA‏ ‎N-(3-Hydroxyprop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ‎Yo‏ يتم هدرجة ‎Y,Y hydrogenating‏ جم )0,© ملليمول) من المركب المذكور في مثال ‎YU‏ ‏ويعالج ‎Jy‏ مشابه لمثال ‎YY‏ . يتم الحصول على زيت مصفر الذي ؛ بعد التنقية بكروماتوجرافيا الوميض (لنظام 52( ؛ يعطي مركب العنوان في صورة مادة رغوية ‎foam‏ ‏عديمة اللون ‎١,77 = Real‏ (النظام 52). مثال رقم 19 ‎tod‏
الال ‎N-(1-Methoxycarbonyl-1 -methy-ethyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yl)biphenyl-4-y1)‏ ‎methyl]-2-methyl-N-valerylpropanoate‏ ‏يتم تسخين محلول 9,4 جم ‎T£)‏ ملليمول) من خام مثيل "- أمينو-17-[(1"- سيانو بيفنيل -4؛- يل) مقيل]-؟- مثيل <-7<- فاليريل بروبانوات ‎methyl 2-amino-N-[(2-‏ ‎cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-2-methyl-N-valerylpropanoate ٠‏ و 9,7 جم ‎YA)‏ ملليمول) من أزايد ثلاثي بيوتيل ‎tri-n-butyltin azide‏ القصدير في ‎٠‏ مل من أورثو- زيلين ‎o-xylene‏ ‏حتى الغليان تحت الإرتداد لمدة ‎Te‏ ساعة ثم عولجت بشكل مماثل لمثال ‎TF‏ . ويتم عمل كروماتوجرافيا وميض لمركب العنوان الخام المتحصل عليه في صورة زيت وذلك باستخدام النظام ‎(BG) Ves‏ للتنقية . يشكل مركب العنوان الناتج بهذه الطريقة مادة رغوية وله ‎Re‏ = ‎١٠١‏ 29 (لنظام 86) ‎٠‏ ‏ويمكن الحصول على منتج البداية ؛ مثلاً بالطريقة التالية : ‎Methyl 2-amino-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl}-2-methylpropanoate 0‏ يتم تسخين خليط ‎٠١,9‏ جم )£1 ملي مول) من ؛- برومومثيل -7- سيانو بيفنيل -4 ‎bromomethyl-2"-cyanobiphenyl‏ « 4ر١‏ جم ( ‎٠٠‏ ملليمول) من مثيل 7- أمينو == مثيل ‎١‏ بروبانوات هيدروكلوريد ‎D.
Leibfritz ) methyl 2-amino-2-methylpropanoate hydrochloride‏ وآخرون ؛ تتراهدرون ‎YY 5 (Y1T0 « FA 14487 Tetrahedron‏ جم من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ في ‎٠‏ مل من ثنائي مثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ ‏مع التقليب في حمام عند 88م لمدة ‎70-١78‏ ساعة . يرشح المعلق ؛ تبخر الرشاحة في الفراغ ويقسم الراسب بين ‎7٠١‏ مل من خلات الإثيل ‎acetate‏ الاطلاء و ‎٠٠‏ مل من الماء . يفصل الطور ‎٠‏ العضوي ‎٠»‏ يغسل بواسطة ‎"١‏ مل من الماء ومحلول ملحي ‎brine‏ يجفف ويبخر . يتم الحصسول على مركب العنوان الخام ‎٠.‏ ويشكل هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ له نقطة انصهار ‎١١75-1976‏ م (من "- بروبانول ‎-(2-propanol‏ ‏(ب) ‎Methyl2-amino-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methy!]-2-methyl-N-valerylpropionate‏ ‏يتم معالجة محلول 7,4 جم ‎YE)‏ ملليمول) من المركب 74) (كقاعدة) | و ‎TY‏ جم ‎٠‏ (9؟ ملي مول) من إثيل ‎ALE‏ أيزوبروبيل الأمين في ‎٠٠١‏ مل من كلوريد المثيلين ‎methylene‏ ‎chloride‏ بالتنتقيط بواسطة 0,¥ جم ( ‎YO‏ ملليمول) من كلوريد الفاليريل ‎valeryl chloride‏ مع التقليب . يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة من ‎YoY‏ ساعة حتى يختفقي أمين البداية والذي يكشف عنه عن طريق ‎TLC‏ (لنظام بلا 87) . وتكمل المعالجة بشكل
‎VA -‏ - مماثل لمثال ‎(VF‏ يحصل على مركب العنوان الخام في صورة زيت أصفر اللون له ‎Rp‏ = 4 (النظام 87) الذي يستخدم أيضاً في صورة خام . مثال رقم ‎٠١‏ ‎N-(2-Carboxyethyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-y1)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ‏يتم تفاعل إثيل 37-[(7- سيانو بيفنيل ‎(J f=‏ مثيل]-17-فاليريل -7- أمينو بروبانوات ‎VAY ethyl N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-3-aminopropanoate‏ ملغم بشسكل ‎Biles‏ لمثال ‎١‏ . يتم تنقية المنتج الخام على هلام السيليكات ‎gel‏ م5116 ‎=f) 6١‏ "+ ميكرومتر) باستخدام ‎١# = Re ¢ 0-40 MeOH-CH,Cly‏ (نظام ‎A(N8‏ ‏يمكن تحضير ‎sale‏ البداية ؛ على سبيل المثال كما يلي: ‎٠١ ْ‏ 0 يتم الحصول على ‎ethyl 3-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]-propanoate‏ من 58 جم من ؟- سيانو بيفئيل -4 -كربالدهيد ‎7١١ 4 2'-cyanobiphenyl-4-carbaldehyde‏ جم من إثيل ؟- أمينو - هيدر وكلوريد بروبانوات ‎3-amino‏ ‎propanoate hydrochloride‏ بشكل مماثل لمثل ( ١ب)‏ وينقى على هلام السيليكا ‎١‏ (17-450 ميكرومتر) باستخدام رل146011:011:0 90 :© ‎«YY - Ree‏ ( النظام ‎(N61‏ ‎oe‏ (ب) يتم الحصول على ‎ethyl N-[(2-cyanobiphenyl-4-yhmethyl]-N-valeryl-3-‏ ‎aminopropanoate‏ بشكل مماثل لمثال (١ج)‏ ؛ 1 = 17 (النظام ن ‎(N6‏ ‏مثال رقم ص ‎N-(2-Carboxyprop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ‏يتم تفاعل 185 مجم من مثيل راسيمي -7<-[(؟7- سيانو بيفنيل -4 -يل) مثيل]-17- ‎٠‏ فاليريسل -؟- أمينو -؟- مقيل بروبانوات ‎methyl rac-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-‏ ‎yl)methyl]-N-valeryl-3-amino-2-methylpropanoate‏ بشكل مماثل لمثال ‎١‏ وينقى بالاستخلاص ‎Reo‏ = 14 (النظام ‎Ag‏ 218). يمكن تحضير ‎sole‏ البداية ؛ على سبيل المثال كما يلي: (أ) يتم الحصول على ‎die‏ راسيمي -*- أمينو -؟- ‎die‏ بروبانوات هيدروكل وريد م ‎methyl rac-3-amino-2-methylpropanoate hydrochlorid‏ من ‎٠١١١‏ جسم من راسيمي - انب أمينو -7- ميل حمض بروبانويك ‎rac-3-amino-2-methylpropanoic acid‏ في ‎٠‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ بإضافة ‎V,¥‏ مل من كلوريد الثيوتنيل ‎thionyl‏ ‏08 بالتنقيط ‎١,7 = Re‏ (النظام ‎(N8 Agy‏ ‎tod‏
‎va —‏ - (ب) يتم الحصول على مثيل راسيمي -3-[7- سيانو بيفنيل -؛- كربالدهيد ‎methyl‏ ‎rac-3-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]-2-methylpropanoate‏ و ‎7,١7‏ جم متيل راسيمي -؟- أمينو -؟- مقيل بروبانوات ‎methyl rac-3-amino-2- ye 50a‏ ‎methylpropanoate hydrochloride‏ بشكل مماشثل لمثقال ١ب) ‎sy‏ على هلام السيليكا © امع ‎17-٠ ) ١ silica‏ ميكرومتر) باستخدام ‎7١ =R;¢ : 47 MeOH-CH,Cl,‏ (النظنخام ‎(N6 1‏ )2( يتم الحصول على مثيل راسيمي -77-[(- سيانو بيفنيل -4- يل) مثيل] ‎TNT‏ ‏فاليريل -3- أمينو -؟- مثيل بروبانوات ‎methyl rac-N-[(2-cyanobiphenyl-4-‏ ‎yDmethyl]-N-valeryl-3-amino-2-methylpropanoate .‏ من 1,857 جم من مثيسل راسيمي - زر 7- سيانو بيفنيل -؛- يل) مثيل أمينو] == مثيل بروبانوات ‎methyl rac-3-{(2"-‏ ‎cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]2-methyl-propanoate‏ بشكل ‎١ ) JE Bilas‏ ج وينقى على هلام السيليكا ‎٠١ silica gel‏ (40؛-17 ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-CHyCly‏ بنسبة 34 : ؟ 6 - 15 ( النظام ‎(N6 Vy‏ مثال رقم ‎VY‏ ‎N-(1-Carboxy-1-methyl-ethyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5 -yDbiphenyl-4- N Vo‏ ‎ylmethyl]-amine‏ ‏يتم معالجة محلول ‎7,١‏ جم )1 ملي مول) من الإستر ‎ester‏ الموصوف في مثال 74 في ‎٠‏ مل من المثانول ‎methanol‏ بمحلول هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎ARS‏ ويسخن حتى الغليان تحت الارتداد والتقليب (حوالي *©”*-6؛ ساعة) حتى لا ‎٠‏ يظهر إستر البداية عن طريق اختبار ‎TLC‏ (النظام ‎(B6 Vw‏ . يعرّض المحلول ‎zai all‏ الرائق ؛ يبخر الميثانول ‎methanol‏ في الفراغ ويحمض ‎acid‏ المحلول المائي المتبقي إلى أس هيدروجيني ‎(pH 1-2) 7-١‏ بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز + يستخلص المنتج المترسب بخلات الإثيل ‎٠٠١ ethyl acetate‏ مل ؛ ويفصل الطور العضوي ؛ يغسل بمحلول ملحي ويجفف فوق كبريتات ماغنسيوم 1/8504 . ينقى المنتج الخام ‎vo‏ المعزول بعد تبخير المذيب بكروماتوجرافيا الوميض باستخدام خليط من ‎٠0‏ مل من كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ + مل من الميثانول ‎methanol‏ » 4 مل من الماء و ؟ مل من حمض الخليك ‎acetic acid‏ تضم الأجزاء المتجانسة المحتوية على المنتج فقط وتبخر وتعطى مركب العنوان على شسكل مادة رغوية عديمة اللون التي ‎Re Led‏ = ‎YY‏ ,+ بواسطة ‎TLC‏ (النظام كما ذكر أعلاه).
‎“A. =‏ مثال رقم ‎YY‏ ‎N-(5-hydroxypent-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yDbiphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ يتم تفاعل محلول 1,0 جم ‎١7(‏ ملي مول) من خام -38-[(7- سيانو بيفنيل - ؛- ‎(Jy‏ مثيل] -17- )0— هيدروكسي بنتيل) -فالير اميد ‎N[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-‏ ‎(5-hydroxypentyl)-n-valeramide ٠‏ نظامي و ‎TA‏ جم ‎٠١.4(‏ ملي مول) من أزايد ثلاثي ‎n-‏ ‏بيوتيل ‎tri-n-butyltin azide‏ القصدير في ‎٠‏ مل من أورثو زايلين ‎o-xylene‏ ويعالج بشكل ممائل لمثال ‎YY‏ . ينقى المنتج الخام المتحصل عليه بكروماتوجرافيا الوميض ( النظام ‎(B6) Tw‏ . يتم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج ‎Re)‏ = 4,7( يتم إطلاق التترازول الحر ‎free tetrazole‏ باستخدام حمض الهيدروكلوريك ‎١ hydrochloric acid‏ عياري من ملح ‎٠١ ْ‏ الأمونيوم ‎ammonium salt‏ الخاص بمركب العنوان المعزول هكذا ويبستخلص بخلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ . مركب العنوان المتحصل عليه هكذا في صورة مادة صلبة زجاجية ‎١,7 - Res pias‏ (النظام ب+ 86) ¢ الناتج من خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ في صورة متبلورة ؛ نطقة الانصهار ‎118-١17‏ م. يمكن تحضير مادة البداية ؛ على سبيل المثال ؛ بالطريقة التالية: ‎4-[N-(5-Hydroxypentyl)-aminomethyl]-2'-cyanobiphenyl (0 Vo‏ يسخن محلول 1,8 جم ‎YO)‏ ملي مول) من ؛- برومومثيل ‎Y=‏ سيانو بيفنيل -4 ‎bromomethyl-2'-cyanobiphenyl‏ و ‎٠7,4‏ جم ‎١١(‏ ملي مول) من ©- أمينو ‎-١-‏ بنتانول ‎S-amino-1-pentanol‏ في ‎On‏ مل من ‎١‏ ¢ 4- ديوكسان عنة*1,4-110 حتى الغليان تحت ‎vy.‏ الارتداد لمدة ‎¥=Y‏ ساعات . تكمّل المعالجة بشكل مماثل لمثال ‎(YF)‏ باستخدام خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ كمذيب يعطي مركب العنوان على شكل هيدر وكلوريد ‎hydrochloride‏ ‏له نقطة انصهار ‎VI VAS‏ 2 (من ‎—Y‏ بروبانول). (ب) ‎-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-y1]-N-(5-hydroxypentyl-n-valeramide‏ ‏باستخدام 5 مل من إثيل ثنائشي أيزوبروبيل الأمين ‎ethyldiisopropylamine‏ و ‎٠٠‏ مل ‎vo‏ من كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ بشكل مماثل لمثال ‎(YT‏ يتم الحصول على مركب العنوان من ‎5,١‏ جم ‎WL)‏ ملي مول) من المركب ‎(IPF)‏ و “,7 جم ‎V9)‏ ملي مول) من كلوريد فاليريل ‎n-valeryl chloride gale‏ في صورة زيت ‎١,776 = Redd‏ (النظام بلا ‎ )7‏ الذي يتفاعل أخرى بدون تنقية إضافية. مثال رقم ‎Yi‏
‎AY =‏ - ‎N-(1-Carboxyprop-2-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5 -yDbiphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ يتم تفاعل 9,390 جم من إثيل راسيمي ‎“N=‏ [(7- سيانو بيفنيل -؛ -يل) مثيل] ‎-N-‏ فاليريل -؟- أمينو بيوتانوات ‎ethyl rac-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-‏ ‎valeryl-3-aminobutanoate‏ بشكل مماثل لمثال ‎١‏ وينقى بالاستخلاص ‎١,7 = Rf‏ (لنظام ‎AG‏ ‎(N8‏ ‏يمكن تحضير مادة ‎Je Aad)‏ سبيل ‎JB‏ كما يلي:
‏(أ) يتم الحصول على إثيل راسيمي ‎v=‏ [(7- سيانو بيفنيل -؛- يل) مثيل أمينو] بيوتانوات ‎rac-3-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]-butanoate‏ اط من 4,140 جم من "- سيان بيفنيسل -4- ‎2-cyanobiphenyl-4- owl‏
‎carbaldehyde ٠٠ /‏ و 4,174 مل من إثيسل راسيمي -»- أمينو بيوتانوات ‎ethyl rac-3-‏ ‎aminobutanoate‏ بشكل ممائل لمثال ) ١ب‏ ويتقى على هلام السيليكا ‎Te‏ ) 17-6 ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-CH,Cl,‏ بنسبة ‎«Yo = Rf ¢ Y : 9A‏ (النظام 1 ‎(N6‏ ‏(ب) يتم الحصول على إثيل راسيمى -7<- [(7- سيانو بيفنيل -4 - يل) مثيل] ‎“N=‏ ‎-٠3- J lle‏ أمينو بيوتانوات ‎ethyl rac-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-3-‏ مد ‎aminobutanoate‏ من ‎1,١٠‏ جم من إثيل راسيمى -؟- [( "- سيانو بيفنيل -؛- يل) متيل أمينتو]- بيوتانوات ‎ethyl rac-3-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]-butanoate‏ بشكل مماثل لمثال (١ج)‏ وينقى على هلام السيليكا ‎٠١ silica gel‏ (١؛-17‏ ميكرومتر) بامستخدام ‎MeOH-CH,Cl‏ بنسبة 44 : بع = ‎FT‏ (النظام ‎Tg‏ 256). مثال رقم ‎Vo‏ ‎N-(2-ethoxycarbonyl-2-methyl-but-1 -yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yDbiphenyl-4- Y.‏ ‎ylmethyl]-amine‏ ‏يتم تفاعل 1,144 جم من إثيل راسيمي -38-](*- سيانو بيفنيل -4- يل) مثيل] - ‎-N‏ فاليريل -؟- (أمينو ميل) -؟- ‎J fia‏ بيوتانوات ‎ethyl-rac-N-[(2'-‏ ‎cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-2-(aminomethy)-3-methylbutanoate‏ بشكل ممافل ‎١ Jad ve‏ وينقى على هلام السيليكا ‎٠١ silica gel‏ ) 17-6 ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-‏ ‎¢A = 8.2. CHCl‏ + (النظام ‎(N8 Ay‏ يمكن تحضير مادة البداية + على سبيل المثال كما يلي: (أ) يتم الحصول على إثيل راسيمي -7-[("- سيانو بيفنيل -؟- يل) مثيل أمينو مثيبل] ‎-١-‏ مقيل بيوتانوات ‎ethyl rac-2-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylaminomethyl]-3-‏ ‎methylbutanoate | ٠‏ من ‎5,٠49‏ جم من ‎-١‏ سيانو بيفنيل -؛ - كر بالدهيد ‎2'-cyanobiphenyl-4-‏ ‎¢o1q‏
‎AY -‏ - ‎carbaldehyde‏ 7,160 جم من إثيل راسيمي ‎ind Y=‏ ميل بيوتانوات ‎ethyl rac-2-‏ ‎aminomethyl-3-methylbutanoate‏ (ميازاكي وأخرون ‎Miyazaki et. al‏ مجلة الجمعية الصيدلية اليابانية ‎(Vey) ٠74159‏ بشكل مماثل لمثال ١اب)‏ وينقى على هلام السيليكا ‎T+ silica gel‏ (17-40 ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-CHyCLy‏ بنسبة ‎AY‏ أي حفر ‎٠‏ (النظام ‎(N6 Ty‏ (ب) يتم الول على ‎ethyl rac-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-2-‏ ‎(aminomethyl)-3-methylbutanoate}-3-methylbutanoate‏ من 7,519 جم من إثيل راسيمي = "- [( "- سيانو ‎Jd‏ -؛ - يل) مثيل أمينو مثيل] -*- مثيل بيوتانوات ‎ethyl rac-2-[(2'-‏ ‎cyanobiphenyl-4-yl)methylaminomethyl]-3-methylbutanoate .‏ بشكل مماثل ‎Jal‏ )7( ‎٠‏ وينقى على هلام السيليكا ‎٠١ silica gel‏ ) 47-6 ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-CH,Cl,‏ ‏بنسبة 44 : ‎TY = Ree)‏ (النظام ن+ ‎(N6‏ ‏مثال رقم ‎٠76‏ ‎N-(1-Carboxyprop-3-methyl-but-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yl)-biphenyl-4-‏ ‎ylmethyl]-amine‏ ‎1s‏ يسخن 180 ملغم من إثيل راسيمي ‎“N=‏ [7-(111- تترازول-*-يل) بيفنيل -؛-يل) مثيل] ‎=N-‏ فاليريل -؟- (أمينو مثيل) -؟- مثيل بيوتانوات ‎ethyl-rac-N-[(2(1H-‏ ‎tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-2-(aminomethyl)-3-methylbutanoate‏ في ‎7,١‏ ‏مل من هيدروكسيد صوديوم ‎١‏ عياري عند ‎٠٠١‏ 5 لمدة ‎VY‏ ساعة . التعادل بحمض هيدروكلوريك ‎©,١‏ مل ؟ عياري والاستخلاص بواسطة ‎CHCl‏ يعطي المنتج ‎Rp‏ = ‎ov x. |‏ (النظام ‎Acs‏ 88). مثال رقم ‎7١7‏ ‎(8)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'<(1H-tetrazol-5 -yl)biphenyl-4-‏ ‎ylmethyl]-amine‏ ‏يسخن 4,7 جم من 7<- فاليريل ‎N=‏ [(7- سيانو بيفنيل -4 - يل) مثيل]- (0- ‎Yo‏ فالين بنزيل الإستر ‎N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valine benzyl ester‏ في ‎٠‏ مل من الزايلين ‎xylene‏ حتى الارتداد بواسطة 5,7 جم من أزايد ثلاثي -0- بيوتيل ‎tri-n-butyltin azide‏ القصدير لمدة ‎YE‏ ساعة . بعد ذلك ؛ يبخر الخليط حتى الجفاف . ثم يوضع المنتج الخام في 460 مل من الديوكسان ‎dioxane‏ ؛ يعلج ب 10860 مجم من البلاديوم - الكربون ‎palladium-carbon‏ )40( ويهدرج تحت ضغط عادي حتى يشبع . © يرشح الحفاز ؛ يبخر المحلول ؛ يذوّب الراسب في الإثير ‎ether‏ ويستخلص المنتج
‎AV —‏ - بواسطة ‎YA‏ مل من هيدروكسيد الصوديوم ‎١ NaOH‏ عياري و ‎٠٠١‏ مل من الماء . يغسل الطور المائي بالإثير ؛ وبعد التحميض بزيادة من حمض هيدر وكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ‎١‏ عياري ؛ يستخلص بخلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ . إعادة التبلسور من ثنافئسي أيزوبروبيل الإثير ‎diisopropyl ether‏ تعطي المنتج النقي ؛ نقطة انصهاره : ‎١١١‏ = ‎١٠١7‏ م. يمكن تحضير مادة البداية مثلاً ؛ كما يلي: ‎N-(2'-cyanobipenyl-4-yl)methyl]-(L)-valine benzyl ester N 0‏ يتم تقليب 4,748 جم مسن "- سياتو ‎Jud‏ -؛- ‎١5 ١ 2'-cyanobiphenyl-4-carbaldehyde aad] S$‏ جسم من ملح ‎(L)‏ - فالين بنزيل إستر تولوين حمض سلفونيك ‎(L)-valine benzyl ester toluene‏ ‎٠ |‏ كلد ‎YO sulfonic acid‏ جم من مناخل جزيئية © أنجستروم في ‎86٠‏ مل من رباعي هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YT‏ ساعة ثم يبرد حتى صفرام . يضاف ‎7,١9‏ جم من سيانو بورهيدريد الصوديوم ‎A 4+) sodium cyanoborohydride‏ مذاب في ‎٠١‏ مل من الميشانول ‎methanol‏ « ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ‏ساعة ثم يركز في الفراغ . ثم يرشح خليط التفاعل ؛ تركز الرشضاحة ويؤخد الراسب في ‎vo‏ كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ ؛ ويغسل المحلول ‎EBB‏ مرات بالماء ؛ ويجفف ويركز . يذوّب الراسب في الماء ويعالج بزيادة من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز + يرسب الناتج في صورة هيدروكلوريد ‎hyrochloride‏ ويرشح . بعد إعادة التبلور من خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ / الهكسان ‎١ : ١ hexane‏ ؛ يتم الحصول على المنتج النقي له نقطة انصهار ‎١6-167‏ م. ‎N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valine benzyl ester (<) ٠‏ يتم تقليب 0,0 جم من 1<7- [(7- سيانو بيفنيل -؛ - يل) مثيل] - ‎(DL)‏ = فالين بنزيل إبستر هيدروكللوريد ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valine benzyl ester‏ ‎hydrochloride‏ ء 5,77 جم من ثنائي أيزوبروبيل إثيل الأمين ‎Je Vo diisopropylethylamine‏ من كلوريد الفاليريل ‎valeryl chloride‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎FT‏ ساعة ثم يبخر ‎vo‏ الخليط حتى الجفاف . يذوّب الراسب في الإثير ‎ether‏ ويغسل بواسطة بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ومحلول ملحي . يعالج المنتج الخام أيضاً ‎Us‏ ‏تنقية إضافية. مثال رقم ‎YA‏
‎A ¢ —‏ _ بأسلوب مماثل للموصوف هنا سابقاً من الممكن أيضاً تصنيع المركبات التالية: ‎N-(3-Phenoxyprop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yl)biphenyl-4-ylmethyl]-‏ .1 ‎amine‏ ‎N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]- N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-‏ .2 ‎ylmethyl]-amine °‏ ‎N-[3-(4-hydroxyphenyl)prop-1-yl]-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yDbiphenyl-4-‏ -3 ‎ylmethyl]-amine‏ ‎N-(8-hydroxyoct-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ .4 ‎N-(2-methansulfonylaminoethyl) -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yl)biphenyl-4-‏ .5 ‎ylmethyl]-amine yo‏ ‎N-(3-acetylaminoprop-1-yl) -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yl)biphenyl-4-ylmethyl]-‏ .6 ‎amine‏ ‎N-(2-methoxy-2-oxo-1-phenyl-ethyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5 -yh)biphenyl-4-‏ .7 ‎ylmethyl]-amine‏ ‎N-(4-hydroxybut-2-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yD)biphenyl-4-ylmethyl]- Vo‏ .8 ‎amine‏ ‎N-(2-hydroxy-1 -phenyl-ethyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-‏ .9 ‎ylmethyl]-amine‏ ‎N-[3-(4-hydroxybenzylcarbonylamino)prop-1-yl]-N-pentanoyl-N- [2'-(1H-tetrazol-5-‏ .10 ‎yD)biphenyl-4-ylmethyl]-amine Ys‏ مثال رقم ‎٠1‏ ‎N-(2-ethoxycarbonyl-2,2-tetramethylen-ethyl) -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)‏ ‎biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ‏يتم معالجة 7,75 جم من إثيل 7<-[(7- سيانو بيفنيل -؛ - يل) ‎N= [die‏ فاليريل ‎-١- yo‏ أمينو مثيل بنتان حلقي ‎-١‏ كر بوكسيلات ‎ethyl N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-‏ ‎N-valeryl-1-aminomethylcyclopentane1-carboxylate‏ في ‎٠‏ مل من الزايلين ‎xylene‏ بواسطة ‎٠54‏ جم من أزايد ثلاتي ‎n-‏ بيوتيل عادي ‎tri-n-butyltin azide‏ القصدير ويسخن حتسى الارتداد لمدة ١؛5‏ ساعة . ثم يبخر الخليط في الفراغ ‎٠»‏ ويذوب الراسب في ‎٠‏ مل محلول هيدروكسيد صوديوم ‎NaOH‏ 7 عياري ويستخلص ثلاث مرات بالإثير ثفاثق . ثم يحمسض © الطور ‎Sl‏ بواسطة ‎Ve‏ مل من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ¢ عياري ويستخلص بثنائي كلور الميثان ‎dichloromethane‏ . يتم الحصسول على المنتج في صسورة مادة رغوية عديمة اللون بتخير الطور العمضوي الذي يجفف قوق ‎al pS‏ الصوديوم ‎Rf « Na,SOy‏ = د ( النظام ‎MS(FAB) . (N8 Ag‏ : سال 0 ‎(M"™+H)‏ ‏يمكن تحضير مادة البداية ¢ على سبيل المثال ؛ كما يلي : ‎Yo‏ 00( يتم الحصسول على إثيل ‎-١‏ أمين مثيل - بنتان حلقي ‎-١٠-‏ كربوكسيلات -1 ‎ethyl‏ ‎aminomethyl-cyclopentane-1-carboxylate‏ عن طريق هدرجة ‎VY hydrogenating‏ جم من إثيل ‎-١‏ سيانو بنتان حلقي ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎l-cyanocyclopentane-1-carboxylate‏
‎Ao -‏ - (الفريد بادير للكيماويات) في وجود ‎٠١‏ جم من نيكل راني ؛ عند 46 أم وتحت ضغط عادي في ‎FY‏ مل من الإيثاضول ‎ethanol‏ الذي يحتوي على 4 أمونتياً ‎ammonia‏ . بعد ترشيح الحفاز وإزالة المذيب في الفراغ ؛ يتم الحصول على المنتج بالتقطير ؛ نقطة الغليان ‎4-77١‏ 7م عند 78 ملي بار ‎(mbar)‏ ‏© (ب) يتم الحصول على إثيل ‎VFN‏ سيانو بيفنيل -؛- يل) مثيل] ‎-١-‏ أمينو مثيل بنتان حلقسي ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎ethyl N-[(2'-cyanobiphenyl-4yl)methyl]-1-‏ ‎aminomethylcyclopentane-1- carboxylate‏ من 4,19 جم من "- سيانو ‎de‏ -؛- كربالدهيد ‎2'-cyanobiphenyl-4-carbaldehyde‏ و 4,19 جم من إثيل ١-أمين‏ ‎Jf. |‏ بنتان حلقسي ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎ethyl 1-aminomethylcyclopentane-‏ ‎1-carboxylate ٠‏ بشكل ‎Jd Blas‏ ١اب)‏ وينقى على هلام السيليكا ‎TF) 6١0‏ ميكرومتر) باستخدام و146011-011:0 بنسبة 49,0 : 8 6 يع = 18+ (النظام ن 56). مثال رقم 56 ‎N-(2-carboxy-2,2-tetramethylen-ethyl) -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yl)biphenyl-4-yl‏ ‎methyl]-amine‏ ‎vo‏ يذاب 5974 جم من ‎HY) -7([ =N‏ تترازول-*-يل) بيفنيل -4- يل) مثيل] ‎“N=‏ ‏فاليريل ‎-١-‏ أمينو مثيل بنتان حلقي ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎N[(2-(1H-tetrazol-5-‏ ‎yDbiphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-1-aminomethylcyclopentane-1 -carboxylate‏ في ‎٠‏ مل من الإيشثانول ‎ethanol‏ ويعالج بواسطة ؛ مل من محلول هيدروكسيد صوديوم ‎NaOH‏ ¥ عياري ‎٠‏ ويسخن الخليط حتى الارتداد لمدة ‎YY‏ ساعة . بعد التبريد حتى درجة حرارة © الغرفة وإضافة 0,£ مل من حمض هيدروكلوريك ‎١ hydrochloric acid‏ عياري ؛ يبخر الخليط ويعزل الناتج بواسطة الفصل اللوني ( الكروماتوجرافيا ) على هلام ‎silica Shull‏ ‎١ gel‏ (0؛-1 ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-CH,C,‏ بنسبة 40 : 8 مع = ‎«Yo‏ (النظام ‎Ag‏ ‎(M™+H) £1Y m/e : MS (FAB) . (N8‏ مثال رقم ‎١‏ ‎N-(3-ethoxycarbonylcyclohexyl)- -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yDbiphenyl-4- Yo‏ ‎ylmethyl]-amine‏ ‎N‏ (©- كربوكسي هكسيل حلقي) ‎“N=‏ بنتاتويل ‎HY) -*[ “N=‏ تترازول-*-يل) ‎iy‏ -؛- يل مثيل ] = الأمين ‎N-(3-carboxycyclohexyl)- -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-‏ ‎tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏
- AT -
يتم تفاعل 0.151 جم من إثيل 7< )= سيانو بيفتيل -؛- يل) مثيل] ‎N=‏ ‏فاليريل == أمينو هكسان حلقي ‎-١٠-‏ كربوكسيلات ‎ethyl N-[(2'-cyanobiphenyl-4-‏ ‎yl)methyl]-N-valeryl-3-aminocyclohexane-1carboxylate‏ بشكل ممائل لمثال ‎١‏ وينقى الخليط بالاستخلاص . ينقى المنتج الخام على هلام السيليكا ‎١ silica gel‏ (١40؛-17‏ ميكرومتر)
= Ry ‏للحمض و‎ 148 Ag ‏بنسبة 40 : © ¢ بع = ¥¥,« (النظام‎ MeOH-CH,Cl ‏باستخدام‎ ٠ m/e 5 (M'+Na) ‏كف‎ « (M'+H) £1Y m/e : MS (FAB) . id (N8 Ay ‏(النظام‎ +, (M"+Na) ‏دده‎ « (M™+H) £4. ‏يمكن تحضير مادة البداية » على سبيل المثال كما يلي:‎ : ethyl rac-3-[2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]-cyclohexane-1- ‏على‎ Js asl ‏يتم‎ (0) : 4-bromomethyl-2'- ‏سيانو بيفنيل‎ -7- J fe ‏برومو‎ =f ‏جم من‎ 7,2١١ ‏من‎ carboxylate ٠ 3- ‏كربوكسيلات‎ -١- ‏جم من إثيل ؟- أمينو هكسان حلقي‎ Y,+00 ‏و‎ cyanobiphenyl ‏مع‎ N-methylmorpholine ‏مثيل مورفولين‎ =N ‏في وجود‎ aminocyclohexane-1-carboxylate -40( ٠١ silica gel ‏دقائق عند 760 م . ينقى المنتج الخام على هلام السيليكا‎ ٠١ ‏التسخين‎ ‎A(N8 Ag ‏(النظام‎ +, VY = ‏بع‎ ١: 4 ‏ميكرومتر) باستخدام وا146011-011:0 بنسبة‎ is yo ethyl rac-N-[2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-3- ‏(ب) يتم الحصول على‎ silica SL ‏بشكل مماثل لمثال ١ج) وينقى على هلام‎ aminocyclohexanel-carboxylate ‏بنسبة 6ر44 : فر يز = حم‎ MeOH-CHyCly ‏ميكرومتر) باستخدام‎ 17-40( ٠١ acid .16 ‏(النظام ن‎ 7 ‏مثال رقم‎ ٠ cis-N-(4-carboxycyclohxyl) -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]- amine ‏سيس -؛- 7([1-34-(111- تترازول-*-يل) بيفنيل-؛ - يل مثيل]-7<- فاليريل أمينو] هكسان‎ cis-4-[N-[(2' -(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-N- ‏حمض كربوكسيليك‎ -١- ‏حلقي‎ ‎valerylamino]cyclohexane-1-carboxylate Yeo
يتم تفاعل 1,700 جم من إثيل ‎Ns‏ [(7- سيانو بيفنيل -؛- يل) مثيل] - ‎-N‏ فاليريل -؛- أمينو هكسان حلقي ‎-١٠-‏ كربوكسيلات ‎ethyl N-[(2-‏ ‎cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-3-aminocyclohexane-1 carboxylate‏ بشكل ممافل لمثال ‎١‏ وينقى الخليط بالاستخلاص ‎٠,4 = Rp.‏ (النظام ‎m/e : MS (FAB) . (N8 Ag‏
(M'+H) 4١1١ +
الم - يمكن تحضير مادة البداية ؛ على سبيل المثال كما يلي:
00( يتم الحصول على ‎ethyl = cis-4-[2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]-cyclohexane-1-‏ ‎carboxylate‏ من 5,49 جم من ‎-١‏ سيانو بيفنيل -؛ - كر بالدهيد ‎2'-cyanobiphenyl-4-‏ ‎carbaldehyde‏ و ‎8,1١7‏ جم من ‎J)‏ 4- أمينو هكسان حلقي ‎-١-‏ كربوكسيلات -4
‎aminocyclohexane-1-carboxylate ©‏ بشكل ‎Silas‏ لمثال ١ب)‏ وينقى على هلام السيليكا ‎silica‏ ‎٠١ gel‏ ) 17-6 ميكرومتر) باستخدام بل106011-011:0 بنسبة 19 : ف عي حخغان (النتظام ‎(N61‏ ‏(ب) يتم الحصول على ‎ethyl cis-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]-methyl]-N-‏ ‎valeryl-4-aminocyclohexane-1-carboxylate 1‏ من 1,940 جم من إثيل سيس -؛- [( ‎-١‏ ‎٠‏ ا سيانو بيفنيل -؛- يل) مثيل أمينو] هكسان حلقي ‎-١-‏ كربوكسيلات -2]-4-ينن ‎ethyl‏ ‎cyanobiphenyl-4-yl)-methylamino]eyclohexane-1-carboxylate‏ بشكل مماثل لمثال ‎fd ١‏ وينقى على هلام السيليكا ‎١ silica gel‏ (490؛-17 ميكرومتر) باستخدام و[1486011-011:0 بنسبة 14 : ‎«FY = 7‏ (النظام ن ‎(N6‏ ‏مثال رقم ‎£Y‏ ‎cis-N-(2-ethoxycarbonylcyclohexyl) -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- Vo‏ ‎ylmethyl}-amine‏ ‏يتم تفاعل ‎٠,75‏ جم من إثيل راسيمي سيس ‎N‏ [(7- سيانو بيفنيل -؛- ‎(d=‏ ‏مثيل] -7<7- فاليريل -7- أمينو هكسان ‎-١- ila‏ كربوكسيلات ‎ethyl rac-cis-N-[(2'-‏ ‎cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-2-amino-cyclohexane-1-carboxylate‏ بشكل ممافل ‎١ Judy.‏ وينقى المنتج الخام على هلام السيليكا ‎٠١ silica gel‏ (40؛-17 ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-CH,Cl,‏ بنسبة 46 : فب = “م (النظام ‎1١ m/e : MS (FAB) . (N8 Ag‏ ‎.M +H)‏ يمكن تحضير ‎sale‏ البداية ‎ec‏ سبيل ‎JB‏ كما يلي: 0( يتم الححسول على ‎«ethyl cis-2-[2-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]-cyclohexane-1 -carboxylate Yo‏ 5150 جم من ‎-Y‏ سيانو ‎Juin‏ -4 - كر ‎2'-cyanobiphenyl-4-carbaldehyde amall‏ و 8,171 جسم من إثيل ارسيمي - سيس -7- أمينو هكسان حلقي ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎ethyl rac-cis-2-‏ ‎minocyclohexane-1-carboxylate‏ بشكل مماثل لمثال ١ب)‏ وينقى على هلام التسيليكا ‎silica‏
‎AA —‏ - اع ‎١‏ ) 17-6 ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-CH,Cl,‏ بنسبة 99 : مع = 74 (النظام ‎(N6 1g‏ )2( يتم ‎sa all‏ على ‎ethyl rac-cis-N-[2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-2-‏ ‎amino-cyclohexane-1-carboxylate‏ من ١١,؟‏ جم من إثيل راسيمي سيس -7”- [(7- سيانو ‎٠‏ ييفنيل -؛- يل) ميل أمينو] هكسان حلقي ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎ethyl rac-cis-2-[2'-‏ ‎cyanobiphenyl-4-yl)methylamino]- cyclohexane-1-carboxylate‏ وينقى على هلام السيليكا ‎1-٠6 ) ٠١ silica gel‏ ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-CH,CL,‏ بنسبة ‎Yo =Re¢ ¥ : 4A‏ (النظام 1 ‎(N6‏ ‏مثال رقم 4 ‎cis-N-(2-carboxycyclohexyl) -N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]- ٠١‏ ‎amine‏ ‏تسخن 144 ملغم من إثيل راسيمي - سيس 7<- ‎١(-7([‏ 11 = تترازول-*-يل) بيفنيل -؛ - يل) مثيل] -17- فاليريل -7- أمينو هكسان حلقي ‎-٠-‏ كربوكسيلات ‎ethyl‏ ‎rac-cis-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl) methyl] -N-valeryl-2-amino-cyclohexane-1-‏ ‎carboxylate \o‏ عند 7280م لمدة ‎VA‏ ساعة بالإضافة إلى ‎٠١‏ مل من الإيثانول ‎ethanol‏ "مل من هيدروكسيد صوديوم ؟ عياري . يتم معادلة الخليط بحمض هيدروكلوريك ؟ مل ؟ عياري ويبخر . وينقى المنتج الخام بشكل على هاام التسيليكا ‎gel‏ ومنل ‎٠١‏ لمحت ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-CH, Cl‏ بنسبة 90 :0 يع = ¥ ,+ (النظام ‎MS . (N8 Ag‏ ‎m/e : (FAB)‏ 2 تلم ع انحط 0. ‎٠‏ > مثال رقم £0 ‎N-(2-ethoxycarbonyl-2-ethyl-but-1-yl) -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yl)biphenyl-4-‏ ‎ylmethyl]-amine‏ ‏يتم مفاعلة 78,© جم من إثيل 7<- ‎=Y)]‏ سيانو بيفنيل -؛-يل) مثيل] ‎N=‏ فاليبريل ‎-Y-‏ أمينو مثيل -؟- إيل بيوتيرات ‎ethyl N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-‏ ‎valeryl-2-aminomethyl-2-ethylbutyrate ~~ vo‏ بشكل مماثل لمثال ‎١‏ وينقى بالاستخلاص ‎٠,87 = Rp‏ (النظام ‎(M™+Na) ه٠ 6 ١ (M'+H) £4Y m/e : MS (FAB) . (N8 Ay‏ يمكن تحضير مادة البداية ؛ على سبيل المثال كما يلي: )( يتم الحصول على إثيل ؟- أمينو ميل -؟- إثيل بيوتيرات -2 ‎ethyl‏ ‎aminomethyl-2-ethylbutyrate‏ بهدرجة ‎VY,AY hydrogenating‏ جم من إثيل ؟- إثيل -؟- .© سيانو بيوتيرات ‎(Pfaltz & Bauer) ethyl 2-ethyl-2-cyanobutyrate‏ في وجود ؛ جم من
- قم - نيكل راني ؛ عند 44م وتحت ضغط عادي في ‎١٠7١‏ مل من الإيثانول ‎ethanol‏ الذي يحتوي على ؛ أمونيا . بعد فصل الحفاز يبخر الخليط تحت ضغط مخلخل ‎vacuo‏ «: ويقطر السائل المتبقي تحت ضغط مخلخل . نقطة الغليان 11-78ام عند ‎١,7‏ ملليبار. (ب) يتم الحصول على إثيل ‎-١([ N=‏ سيانو بيفنيل -؟- يل) مثيل] -7- أمينو مثيل = م | ؟- إثيل بيوتيرات ‎ethyl N-[2'-cyanobiphenyl-4-y)methyl]-2-aminomethyl-2-ethylbutyrate‏ من ‎7,1١‏ جم من ؛- برومو مثيل -؟7- سيانو بيفنيل ‎4-bromomethyl-2'-cyanobiphenyl‏ و 7 جم من إشيل ؟- أمينو مثبل -؟- إثيل بيوتيرات -1-2نرطاةةممتصة-2 ‎ethyl‏ ‎ethylbutyrate‏ بشكل ‎Biles‏ لمثال )61( وينقى على هلام التسيليكا ‎٠١ silica gel‏ (17-40 1 ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-CH,Cl,‏ بنسبة ‎AY‏ : 2 يع - 54 (النظام ن ‎(N6‏ (ج) يتم الحصول على إثيل ‎N-‏ [(7- سيانو بيفنيل -؛- يل) مثيل] ‎N=‏ فاليريل ‎Y=‏ ‏أمينو مثيل -؟- إتثيل بيوتيرات ‎ethyl N-[2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-2-‏ ‎aminomethyl-2-ethylbutyrate‏ من ‎V,Yo1‏ جم من إثيل -7<- [(؟7- سيانو بيفنيل -؛ - ‎(d=‏ ‏مثيل] ‎-Y-‏ أمينو مثيل -؟- ‎Jl‏ بيوتيرات ‎ethyl N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl}-2-‏ ‎Flee JS aminomethyl-2-ethylbutyrate‏ لمثال (١ج)‏ وينقى على هلام اتسيليكا ‎silica gel‏
To ‏(النظام‎ QTY = Ree) : 44 ‏بنسبة‎ MeOH-CHyCly ‏(0؛-17 ميكرومتر) باستخدام‎ ١ ١ .(N6 £1 ‏مثال رقم‎
N-(2-ethoxycarbonyl-2-methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yDbiphenyl- 4-ylmethyl]-amine ‏فاليبريل‎ N= ‏سيانو بيفنيل -؛ -يل) مثيل]‎ -7([ -N ‏يتم مفاعلة )6,1 جم من إثيل‎ ro ethyl N-[(2'-cyanobiphenyl-4- ‏أمينو مثيل -7؛؟- ثنائي مثيل بروبيونات‎ -+3- ‏وينقى المنتج‎ . ١ ‏بشكل مماثل لمثال‎ yDmethyl]-N-valeryl-3-amino-2,2-dimethylpropionate ‏بنسبة‎ MeOH-CH, Cl, ‏ميكرومتر) باستخدام‎ 17-6 ) ٠١ silica gel ‏الخام على هلام السيليكا‎ .01 ‏وما‎ 872 (M'+H) 26 m/e : MS (FAB) (N8 ‏يع - 1 (النظام وه‎ 4 ‎Yo‏ يمكن تحضير ‎sale‏ البداية ؛ على سبيل المثال كما يلي: 0( يتم ‎ethyl N-[(2'-cyanobipenyl-4-yl)methyl]-3-amin02,2- — le Js a al‏ ‎dimethylpropionate‏ بشكل مماثل لمثال ‎(I VE)‏ ويستخدم أيضاً كمنتج ‎pla‏ م1 - 1,08 (النظام ‎(N61‏
4.0 - (ب) يتم الحصول على ‎ethyl N-[(2'-cyanobipenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-3-amin02,2-‏ ‎dimethylpropionate‏ من 1,77 جم من إثيل ‎=N=‏ [( "- سيانو بيفنيل ‎f=‏ يل) مثيل] -؟- أمينو -7؛7- ثتائي مثيل بروبيونات ‎ethyl N-[(2'-cyanobipenyl-4-yDmethyl] 3 —amino-2,2-‏ ‎dimethylpropionate‏ بشكل مماتل لمثال ‎(z))‏ وينقى بالاستخلاص ‎TF = Reo‏ (النظام ‎To‏ ‏د ‎(N6‏ ض مثال رقم ‎EV‏ ‎N-{2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylaminocarbonyl]-2,2 -tetramethylen-ethyl} -N-pentanoyl-N-‏ ‎[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ‏يذاب ‎Y‏ 0,00 جم من -8<-[7-(111- تترازول-*-يل) بيفنيل-؛ = يل) مثيل]- ‎N‏ = ‎٠١١‏ فاليريل ‎gud -١-‏ مثيل بنتان ‎=V= ila‏ حمض كربوكميليك -(ا201-5-7ة:111-160) ‎N-[(2-‏ ‎biphenyl-4-ylmethyl}-N-valeryl-1-aminomethylcyclopentane-1-carboxylic acid‏ في ؛ مل من ثنائي مثقيل الفورماميد ‎(DMF)‏ ويعالج بواسطة ‎١,7١‏ جم من تيرامين هيدروكلوريد ‎+,YY0 » tyramin hydrochloride‏ مل من قاعدة ‎Hunig‏ و 164 جم من 11031 . يبرد الخليط حتى صفرام ويضاف 0,774 جم من 2001 . وبعد التقليب عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة 48 ساعة ؛ يبخر الخليط تحت ضغط مخلخل ؛ يذوب الراسب في ‎Vo‏ مل من خلات الإثيل ويغسل المحلول بواسطة ‎YO‏ مل من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‎١ 4‏ عياري . يجفف الطور العضوي فوق كبريتات الصوديوم ,148:50 وتخلص من المذيب تحت الضغط المخلخل . يتم تنقية المنتج الخام المتحصل عليه على هلام السيليكا ‎٠١ silica gel‏ ) 17-6 ميكرومتر) باستخدام مزيج مذيب ‎MeOH-CH,Cl;‏ بنسبة 40 : فم ع ‎vy,‏ - 47 (النظام ‎(M'+Na) 1+Y « (M+H) °AY m/e : MS (FAB) . (Ng Ag‏ مثال رقم ‎EA‏ ‎(8)-N-{1-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylaminocarbonyl] -2-methyl-prop-1-yl} -N-pentanoyl-N-‏ ‎[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ‏يتم تقليب ‎١,5‏ جم من مركب ‎٠١ LA‏ ؛ ‎١7١‏ جم من تيرامين هيدروكلوريد م ‎tyramine hydrodhloride‏ » 776 مل من 71- إثيسل ثتنائي أيزوبروبيل الأمين ‎N-‏ ‎٠,114 ¢ ethyldiisopropylamine‏ جم ‎-١‏ هيدروكسي بنزوتريازول ‎l-hydroxybenzotriazole‏ و 7 , جم من ثنائي هكسيل حلقي كاربو ثنائي إيميد ‎dicyclohexylearbodiimide‏ عند درجة حجرارة الغرفة في 4 مل من ثتائي ميثيل فورماميد ‎(DMF)‏ لمدة ‎EA‏ ساعة . بعد تبخير المذيب تحت ضغط مخلخل يقلب الراسب في خليط ؛ مل من ‎AcOH-MeOH-CH,Cly‏ بنسبة ‎YY: 44 +‏ لمدة ساعة واحدة . بعد التبخير ؛ يفصل الخليط باستخدام الفصل اللوني الومضسي
‎ay -‏ - ‎٠٠١‏ جم نظام ن6 ‎(N6‏ . بعد التجغيبف من ثلاثي البيوتانول 0300110 ؛ يتم الحصسول على منتج في صورة مسحوق غير ‎m/e : MS (FAB) (amorbhous) slic‏ 655 (1+7. مثال رقم £4 ‎(5)-N-(1-carboxy—2,2-dimethyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2'-(1H-tetrazol-5-yl)bipheny °‏ ‎1-4-ylmethyl]}-amine‏ ‏بداية من 7460 من ‎=N=‏ فاليريل ‎=Y)] =N=‏ سيانو بيفنيل -4 - يل) مثيل] - ‎(L)‏ ‏- ثلاتي ليوسين ‎N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yhmethyl]-(L)-tert- ji uy) J fa‏ ‎leucine methyl ester‏ 1191 مجم من أزايد ثلاثي بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير ؛ يتم ‎١١١‏ الحصول على المنتج بعد كروماتوجرافيا الوميض ‎(B2)‏ . نقطة انصهاره ‎174-١77‏ م. يمكن الحصول على مادة البداية ؛ مثلاً ؛ كما يلي: ‎N-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-tert-leucine methyl ester (00‏ بداية من 7,8 جم من ‎-١‏ سيانو ‎Juin‏ -4 - كربالدهيد ‎2'-cyanobiphenyl-4-carbaldehyde‏ « 4 جم من ‎(L)‏ - ثلاثي ليوسين مثيل إستر هيدروكلوريد ‎(L)-tert-leucine methyl ester‏ ‎hydrochloride Vo‏ ¢ 856 ملغم من سيانو بوروهيدريد التصوديوم ‎sodium‏ ‎(ZA ©) cyanoborohydride‏ و ‎١7,8‏ جم من مناخل جزيئية © أنجستروم مع فصل لوني وميضي متتابع باستخدام نظام ن؟ ‎TLC) (N3)‏ نظام ‎(N2 Yy‏ (ب) ‎N-valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-tert-leucine methyl! ester‏ ض بداية من 1,7 جم ‎N=‏ (7- سيانو ‎diy‏ -؟-يل) مثيل] -(0- ثلاثي ليوسين مثيل إستر ‎NAR‏ ‎cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-tert-leucine methyl ester Y.‏ و 16 مل من ثلاثي إثيسل الأمين ‎triethylamine‏ و 070,+ مل من كلوريد -7<- فاليريل ‎n-valeryl chloride‏ مع كروماتوجرافيا وميض متتابعة نظام ن؛ ‎TLC) (N4)‏ نظام ن؟ ‎(N3‏ يا = 5 . مثال رقم ‎Oo.‏ ‎(5)-N-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2'-(1H-tetrazol-5-‏ ‎yDbiphenyl-4-ylmethyl]-amine Yo‏ يتم الحصول على ‎١8‏ جم من ‎N=‏ فاليريل ‎HY) -7([ N=‏ تترازول-#-يل) بيفنيل - ؛-يل مثيل] -()- فالين مثيل الإستر ‎N-valeryl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-‏ ‎yhmethyl]-(L)-valine methyl ester‏ بشكل مماثل لمثال “ بداية من 4,؛ جم من -7<- فاليريل - ‎HY) —Y)] N-‏ تترازول-*-يل) بيفنيل -؛ -يل) مثيل] -()- فالين ‎N-valeryl-N-[(2'-(1H-‏ ‎tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl}-(L)-valine ve.‏ ؛» الذي يؤستر ‎esterified‏ في ‎MeOH/CHI‏ . ‎¢o1q‏
‎ay —‏ - كروماتوجرافيا الوميض (خلات الإثيل / هكسان ‎MS (FAB) .(Y : ١ ethyl acetate/hexane‏ : ‎(M+H)" fo. = m/e‏ مثال رقم ‎5١‏ ‎(8)-N-(1-hydroxymethyl-2-methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2'-(1H-tetrazol-5-‏ ‎yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine °‏ يذاب ‎١,8‏ جم من ‎=N=‏ فاليريل ‎HY) -7([ -N-‏ تترازول-*-يل) بيفنيل -؛ -يل مثيل] -(1)- فالين مثيل الإستر ‎N-valeryl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-(L)-‏ ‎valine methyl ester‏ في ‎٠‏ مل من رباعي هيدروفيوران ‎(THF)‏ ؛ يعالج عند © 5 بواسطة ‎AY‏ مجم من بوروهيدريد الليثيوم ‎lithium borohydride‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١ ١‏ ؛7 ساعة . ثم يركز خليط التفاعل ؛ ويعالج بالماء ويعدل أسه الهيدروجيني ‎pH‏ إلى ؟ بحمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ؛ يتكون راسب أبيض . يستخلص الخليط بخلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ؛ يغسل بالماء ومحلول ملحي ؛ يجفف ويفشصل باستخدام كروماتوجرافيا الوميض ‎MeOH-CH,Cl,‏ بنسبة © : ‎(MH) 7١ = m/e : MS (FAB) . ١‏ مثال رقم ‎oF‏ ‎N-(4-phenoxybut-1-yl) -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yD)biphenyl-4-ylmethyl]-amine ١‏ يتم تفاعل “,© جم ‎V0)‏ ملي مول) من خام ‎N=‏ [(7- سيانو بيفنيل -؛- ‎(d=‏ ‏مثيل ] ‎N=‏ (؛- ‎Soi‏ بيوتيل) فاليراميد عادي ‎N[(2-cyanobiphenyl-4-‏ ‎yDmethyl]-N-(4-phenoxybutyl)-n-valeramide‏ و ؟ جسم (9 ملي مول) من أزايد ثلانتي بيوتيل عادي ‎tri-n-butyltin azide‏ القصدير ويعالج بشكل ‎lee‏ لمثال ‎VY‏ . يتم بذلك ‎١‏ © -_الحصول على مركب العنوان ؛ وينقى باستخدام كروماتوجْرافيا الوميض (تولوين = ميثانول ‎toluene-methanol‏ 4 : )( ؛ في صورة زيت لزج ‎Ry‏ = ,+ (نظام ب ‎(B6‏ ‏يمكن تحضْير مادة البداية ؛ مثلاً ؛ بالطريقة التالية: (أ) 4-[70-(؟- فينوكسي بيوتيل) أمينو مثيل] -7- سيانو ‎AIN-(4- diy‏ ‎phenoxybutyl)aminomethyl]-2'-cyanobiphenyl‏ ‎Yo‏ يتم الحصول على مركب العنوان ¢ حيث ينصهر الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ ‎melts‏ الخاص به عند ‎a ٠١4-1٠7‏ ) من أيزوبروباتول — خلات الإثيل ‎isopropanol-ethyl‏ ‏6 ) مسن 4 - فينوكسي بيوتيل الأمين ‎4-phenoxybutylamine‏ بشكل مماثل لمثال ‎(Yr)‏ ‏(ب) 7-[(7- سيائو بيفنيل -؛- يل) مثيل] ‎N=‏ (؟- فينوكسي بيوتيل) - فاليراميد عادي ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-(4-phenoxybutyl)-n-valeramide ٠‏
دسو يتم الحصول على مركب العنوان من المركب الموصوف تحت العنوان (أ) بشكل مماثل لمثال ‎(TY)‏ في صورة زيت أصسفر له مع = ‎VY‏ + (نظام ‎Yoo‏ 87) الذي يتم استخدامه أيضاً في صورة خام. مثال رقم ‎ov‏ ‏م ‎SYN‏ هيدروكسي ‎-١-‏ فنيل -7- أوكسو - إثيل) ‎N=‏ بنتانويل -<-[7-(111- تترازول- ‎(Je‏ بيفنيل- 4 - يل مثيل]- الأمين ‎N-(2-hydroxy-1-phenyl-2-oxo-ethyl) -N-pentanoyl-N-‏ ‎[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ‏يتم تفاعل ‎١١,١‏ جم ‎YY)‏ ملي مول) من ‎AN:‏ [(7- سيانو ‎dite‏ -4 - يل) مثيل ] - ‎=N‏ فاليريل - فنيل جلايسين بنزيل الإستر ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yDmethyl]-N-‏ ‎valeryl-phenylglycine benzyl ester ٠‏ مع ‎Ajo‏ جم )¥0,0 ملي مول) من أزايد ثلاثي بيوتيل عادي ‎tri-n-butyltin azide‏ القصدير في ‎٠‏ مل من أورثقو زايلين ‎o-xylene‏ بشكل مماثل لمثال ‎١‏ ثم يحلل مائياً باستخدام ‎٠٠١‏ مل من هيدروكسيد بوتاسيوم ؟ عياري ‎@NKOH)‏ لمدة " ساعات . يتم الحصول على مركب العنوان الخام بتحميض الطور المائي بحمض هيدروكلوريك ‎Y hydrochloric acid‏ عياري والاستخلاص بالتولوين ‎toluene‏ ويتم المحصول ‎١٠‏ عليه في صورة متبلورة من التولوين ‎toluene‏ . البلورات الناتجة بذلك لها نقطة اتصهار ‎“Vio‏ ‎YEA‏ م وتحتوي على ‎١‏ مول مكافئ من التولوين ع101060. يمكن تحضير مادة البداية ؛ مثلاً ؛ كما يلي: () راسيمي ‎YY] “N=‏ سيانو بيفنيل -؛- يل) مثيل] - فنيل جلايسين بنزيل الإستر ‎race‏ ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl|phenylglycine benzyl ester‏ ‎vo‏ يتم حفظ ‎YEA‏ جم )10 ملي ‎(Use‏ من راسيمي فنيل جلايسين بنزيل توسيلات الإستر ‎AY rac.
Phenylglycine benzyl ester tosylate‏ جم ‎Yr)‏ ملي مول) من ؛- برومو مثيل -؟- سيانو بيفنيل ‎4-bromomethyl-2'-cyanobiphenyl‏ عند 0م مع التقليب لمدة ساعتين بالإضافة إلى ‎١5,8‏ جم من ثتنائي أيزوبروبيل إثيل الأمين ‎diisopropylethylamine‏ (قاعدة ‎(Hunig‏ في ‎٠‏ مل من ‎DMF‏ . ثم يفرغ خليط التفاعل في ماء مثلج ويستخلص بخلات الإثيل ‎ethyl‏ ‎acetate Yo‏ . تفضل خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وتقلب مع حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‏48 ؟ عياري . ويفصل هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ مركب العنوان الذي يترسسب في صورة زيت ؛ يتحول إلى القاعدة باستخدام محلول كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ ويستخدم أيضاً في صورة خام + ‎Ry‏ = 2,10 (في النظام بلا 37). (ب) -7<- [(7- سيانو ‎dad‏ -؛- يل) ‎[de‏ -7<- فاليريل ‎Jd‏ جلايسين بنزيل الإستر ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-valerylphenylglycine benzyl ester 1‏
يتم إذابة 4,4 جم (71,7 ملي ‎(Use‏ من المركب الخام المذكور تحت (أ) في £0 مل من كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ بالإضافة إلى 5,7 جم )££ ملي ‎(Use‏ من قاعدة ‎Hunig‏ وتعالج ب ‎Ye‏ جم ( +7 ملي مول) من كلوريد الفاليريل ‎valeryl chloride‏ . يسمح للمحلول بالاستقرار لمدة ١6-7؛‏ ساعة وبإكمال المعالجة بشكل مماثل لمثال (١ج)‏ تعطى م مركب العنوان الخام كزيت لزج له بع = ‎VY‏ (النظام با ‎(BT‏ الذي يستخدم أيضاً في صورة خام. مثال رقم ‎of‏ ‎NAS)‏ )= كربوكسي -؟- مثيل بروبيل ‎N= )١-‏ بنتانويل ‎HO VIN‏ تترازول- ‎(Jo ;‏ بيفنيل- 4 - يل مثيل]- الأمين ‎(S)-N-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-y1) -N-pentanoyl-‏ ‎N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine | ٠‏ يتم هدرجة محلول ‎7١,١‏ جم ‎40١(‏ ملي مول) من -1-[7-(111- تترازول-*-يل) بيفنيل-؛ - يل) مثيل] -7<- فاليريل -(0- فالين بنزيل الإستر ‎N-[(2'-(1H-tetrazol-5-‏ ‎yDbiphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-(L)-valine benzyl ester‏ في ‎7٠١‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ عند درجة حرارة الغرفة مع إضافة ؛ جم من البلاديوم / الكربون ‎)79٠( CPA‏ ‎Yo‏ حتى تمتص الكمية المحسوبة من الهيدروجين ‎hydrogen‏ (4 7 ساعة) . يتم الحصول على الحمض الخام بترشيح وتبخير المحلول . يتم تقسيمه بين ‎Av‏ مل من محلول هيدروكسيد بوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ ؟ عياري و ‎9٠‏ مل من الإثير ‎ether‏ . يفضل الطور المائي ويجعل حمضي ؛ ويعزل مركب العنوان بالاستخلاص بخلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ . يتم الحصول عليه من خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ في صورة متبلورة وله فاصل انصهار من ‎-٠١*‏ ‎tio.‏ م ودوران ضوئي ‎DP‏ م] من 14,90“ + م" ‎7١ =C)‏ في الميثانول ‎(methanol‏ ‏يمكن تحضير مادة البداية ؛ مثلاً ؛ كما يلي: ‎N= ())‏ [(7- سيانو بيفنيل -4؛- يل) مثيل] = ‎(L)‏ فالين بنزيل الإستر -2]-11 ‎cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valine benzyl ester‏ يتم تقليب محلول ‎١,6‏ جم )00 ملي مول) من 4؟- برومو مثيل -7- سيانو بيفنيل -4 ‎YY,A » bromomethyl-2'-cyanobiphenyl ~~ Yo‏ جم ‎٠١(‏ ملي مول) من توسيلات ‎(L)-ValOBz‏ ‎tosylate‏ 4 مل من قاعدة ‎Hunig‏ في ‎٠٠١‏ مل من ‎DMF‏ عند 88م لمدة ساعة واحدة . ثم يبرد خليط التفاعل ؛ ويفرغ في ‎Pre‏ مل من الماء المثلج يستخلص بخلات ‎cthyl JAY)‏ ‎٠١٠5١ acetate‏ من . ويغسل المستخلص بمحلول بيكربونات البوتاسيوم ‎potassium bicarbonate‏ ض 04
م4 - المائية ؛ والتجفيف والتبخير ؛ يتم الحصول على مركب العنوان الخام في صورة زيت الذي يشكل هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ له نقطة انصهار 177-1977 م. (ب) 7< [(7- سيائو بيفنيل -؟- يل) مثيل] ‎N=‏ فاليريل -(0- فالين بنزيل الإستر ‎Ne‏ ‎[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-(L)-valine benzyl ester‏ ° يتم معالجة 6,7 جم )10,0 ملي مول) من ‎-N‏ [(7- سيانو بيفنيل -4- يل) مثيل] = ()- قالين بنزيل الإستر ‎A N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]- (L)-valine benzyl ester‏ مل من قاعدة ‎Hunig‏ ؛ مذابة في ‎٠‏ مل من كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ » ب 3,7 مل من كلوريد الفاليريل ‎valeryl chloride‏ مع التقليب والمعالجة ‎Unf‏ بشكل مماشل لمثال (١"ب)‏ . يتم بذلك الحصول على مركب العنوان كزيت أصفر الذي يستخدم أيضاً في صورة ‎٠ |‏ خام( + = )0,+ ؛ تولوين = ميثانول ‎.)١٠ : ٠9 toluene-methanol‏ ‎NS) (2)‏ = بنزيل أوكسي كربونيل -7- مثيل بروبيل ‎N= )١-‏ بنتانويل ‎YIN‏ ‎-11١(‏ تترازول-*-يل) بيفتيل-؛ - يل ميل]- الأمين ‎(S)-N-(1-benzyloxycarbonyl-2-‏ ‎methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ يتم تسخين 1,0 جم ‎VT)‏ ملي مول) من خام ‎-١([ =N‏ سيانو بيفنيل -4- يل) مثيل] ‎٠‏ -]<- فاليريل -(1)- فالين بنزيل الإستر ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-ylymethyl]-N- valeryl-‏ ‎(L)-valine benzyl ester‏ و ‎١‏ جم ‎YA)‏ ملي مول) من أزايد ثلاثي بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير في ‎YO‏ مل أورثو زايلين ‎o-xylene‏ حتى الغليان مع التقليب لمدة 48؛ ساعة . بعد ‎dela YE‏ ؛ يضاف ‎١‏ جم من أزايد ثلاثي بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير . إكمال المعالجة ‎working-up‏ بشكل مماتل لمثال ‎YY‏ باستخدام ‎٠١١‏ مل من محلول هيدروكسيد © - بوتاسيوم ‎١ potassium hydroxide‏ عياري لمدة ‎٠١‏ دقيقة يعطى مركب العنوان كزيت أصفر له معامل تأخير ‎+f = Ree‏ (النظام ب7 82) والدوران الضوئي ‎DY‏ [ه] له من 1 £ د .,.” (© - ‎2١‏ في الميثانول ‎«(methanol‏ ‏مثال رقم ‎oo‏ ‎-١(-17-)8(‏ بنزيل أوكسي كربونيل -؟- مثيل بروبيل =( ‎=N=‏ بنتانويل -7<-[7-(111- ‎٠‏ تترازول-*#-يل) بيفنيل -4 - يل مثيل]- الأمين ‎(S)-N-(1-benzyloxycarbonyl-2-methyl-prop-‏ ‎1-yl) -N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ يتم معالجة محلول ‎4١‏ جم (حوالي ‎٠٠١‏ ملي مول) من خام ‎-١([ N=‏ ثلاثي فنيل مقيل تترازول-*-يل) بيفنيل-؛ - يل) مثيل] ‎N=‏ فاليريل -(0- فالين بنزيل الإبستر ‎N-[(2'-1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-N-valeryl-(L)-valine benzyl‏ + تعافع في مل من الدييوكسان ‎dioxane‏ عند ١٠م‏ لمدة ساعتين . ثم يبخر الديوكسان ‎tod‏
- 91 > ‎dioxane‏ تحت ضغط مخلخل ويجعل الطور ‎Ly ls Salt‏ بمحلول هيدروكسيد بوتاسيوم ‎Y potassium hydroxide‏ عياري . تستخلص الأجزاء المتعادلة بالإثير ‎ether‏ . الطور المائي يعطى مركب العنوان الخام في صورة زيت معامل التأخير ‎Ry‏ = 4 (النظام ‎(B2 Yom‏ بالتحميض والاستخلاص بخلات الإقيل ‎-ethyl acetate‏ يمكن تحضير مادة البداية ؛ مثلاً ؛ كما يلي: ‎TY] -N- (I)‏ ثلاثي فنيل مثيل تترازول-5-يل) بيفنيل -؛- يل] - (0 = فالين بنزيل الإستر ‎N-[(2-Triphenylmethyltetrazol-4-yl)biphenyl-4-ylymethyl]-(L)-valine benzyl ester‏ يتم الحصول على مركب العنوان ‎١,78 = Rp‏ (في النظام ‎(B6 Vo‏ من 4 - برومو مثيل -؟- ‎-١(‏ ثلاثي ‎Jia Jd‏ تترازول-*#-يل) ‎4-bromomethyl2'-(1- J—— iy‏ ‎triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl ٠ ٠ |‏ بشكل مماثل لمثال ‎(Io V)‏ ويستخدم أيضاً في صورة خام. (ب) ‎~Y)] -N-‏ ثلاثي فنيل مثيل تترازول-*-يل) بيفنيل -4- يل] -88- فاليريل - ‎(LU)‏ = فالين بنزيل الأستر ‎N-[(2'-(1-Triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-y)methyl]-N-‏ ‎valeryl-(L)-valine benzyl ester‏ ‎Vo‏ تتم مفاعلة المركب المذكور تحت أ) وتكمل معالجته باستخدام 0,¥ مكافئ من كلوريد الفاليريل و 0 مكافئ من قاعدة ‎Hunig‏ في كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ بشكل مماثل لمثال (74ب) . يتفاعل مركب العنوان الناتج هكذا أيضاً في صورة خام. مثال رقم 506 ‎-١( -137- J sili sur N‏ كربوكسي ‎-١-‏ مثيل إثيل) ‎=HY)=Y] =N=‏ تترازول-*-يل) ‎٠‏ بيفنيل-؛4 - يل مثيل]- الأمين -111)-2]- ‎N-(Butanoyl-N-(1-carboxy-1-methyl-ethyl) -N‏ ‎tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ‏يتم معالجة محلول ‎7,١‏ جم )6 ملي مول) من بنزيل ‎=Y‏ أمينو ‎“N=‏ بيوتيريل -7- مقيل ‎HY)=Y)] -N—‏ - تترازول-*-يل) بيفنيل-؛ - يل) مثيل] بروبانوات -2 ‎benzyl‏ ‎amino-N-butyryl-2-methyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl)methyl]propanoate‏ في ‎7٠ Yo‏ من الميثانول ‎methanol‏ عند ضغط أولى © بار مع إضافة ‎١,7‏ جم من البلاديوم الكربون ‎(ZY +) Pd/C‏ حتى لا يظهر بنزيل إستر ‎benzyl ester‏ البداية في فحص ‎TLC‏ (نظام ‎Ne‏ ء ‎(A2 , 82 YI‏ . يتم الحصول على مركب العنوان له نقطة نقطة انصهار ‎p VAI=EAY‏ بالترشيح ‎٠‏ وتبخير المذيب وإعادة تبلور الراسب من الاسيتونتريل ‎-(CH3CN)‏ ‏يمكن تحضير ‎ale‏ البداية ؛ مثلاً ؛ كما يلي:
‎ay —‏ - (أ) بنزيل -8+-أمينو ‎AN‏ [(7- سيانو بيفنيل -؟- يل مثيل] -7- مثيل - بروبانوات - () فالين بنزيل الإسستر ‎Benzyl 2-amino-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)]-2-methyl-‏ ‎propanoate‏ ‏يتم الحصول على مركب العنوان باستخدام بنزيل 7- أمينو -؟- مثيل بروبانوات © توسيلات ‎benzyl 2-amino-2-methylpropanoate tosylate‏ بشكل ممائل لمثال ‎Jong (i Y4)‏ هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ له نقطة انصهار + ‎Y + Y=Y‏ 2° (خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ - حمض هيدروكلوريك ‎HCI‏ ؛ عياري في إيثانول ‎ethanol‏ مطلق). (ب) بنزيل 7- أمينو ‎N= dose N=‏ [(7- سيانو بيفنيل -4- يل مثيل] -؟- مثيل - بروبنواث ‎Benzyl 2-amino-N-butyryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)]-2-methyl-‏ ‎propanoate ٠‏ يتم معالجة محلول ‎LT‏ جم )10 ملي مول) من هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ ‏المركب الموصوف تحت ‎(i‏ و ‎٠١7‏ مل ‎To)‏ ملي مول) من قاعدة ‎Humig‏ في ‎٠١‏ مل من كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ بواسطة ‎VA‏ جم ‎V1)‏ ملي مول) من كلوريد البيوتيريل ‎butyrylehloride‏ ويقلب الخليط طوال الليل . يكتمل التفاعل بإضافة أخرى من ‎vo‏ كلوريد حمض وقاعدة ‎Hunig‏ . وبإكمال المعالجة بشكل مماثل لمثال (7“ب) تعطى مركب العنوان الذي يتفاعل أيضاً في صورة خام. (ج) بنزيل 7"-أمينو ‎N=‏ بيوتيريل -7- مثيل -7<- [(7- ‎HY)‏ تترازول-*-يل) بيفنيل - ؛- يل) مثيل] بروبانوات ‎Benzyl 2-amino-N-butyryl-2-methyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-‏ ‎methyl] -propanoate‏ أ يتم الحصول على مركب العنوان له نقطة انصهار ‎4-7٠07‏ ١٠م‏ (من خلات الإثيل) ‎ethyl acetate‏ من المركب )1 جم ؛ خام) المذكور تحت ب) و 59,7 جم من أزايد ثلاثي بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير في ‎٠‏ مل من أورثو زايلين ‎o-xylene‏ بشكل مماثل لمثال ‎XY‏ ‏مثال رقم ‎ov‏ ‏5( - هيدروكسي بيوتيل ‎“N= )١-‏ بنتانويل ‎N=‏ [7-(111- تترازول-*-يل) بيفنيل-؛ - ‎Yo‏ يل مثيل]- الأمين ‎N-(4-Hydroxybut-1-y1)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yD)biphenyl-4-‏ ‎ylmethyl]-amine‏ ‏يتم الحصول على مركب العنوان له نقطة انصهار ‎INV‏ ( من خلات الإثيل ‎(ethyl acetate‏ -0<- [(7- سيانو ‎Judy‏ -؛ - يل) مثيل] -17- (؛- هيدروكسي بيوتيل) - فاليراميد ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl}-N-(4-hydroxybutyl)-n-valeramide gle‏ بشكل .© مماثل لمثال ‎JY‏
يمكن تحضير مادة البداية ؛ مثلاً ؛ كما يلي: (أ) [1-(؛- هيدروكسي بيوتيل) أمينو ‎[de‏ -7- سيانو بيففيل -4)-4-17 ‎Hydroxybutyl)aminomethyl]-2'-cyanobiphenyl‏ ‏يتم الحصول على مركب العنوان باستخدام ؛- أمينو بيوتاتول ‎4-aminobutanol‏ ‏م بشكل مماثل لمثال ‎(IP)‏ كزيت له معامل تأخير ‎١,18 = Ry‏ (في نظام با ‎(B7‏ الذي يستخدم ‎Lad‏ في صورة خام. (ب) [10-(7- سيانو بيفنيل -؟- يل) مثيل] ‎“N=‏ (؛- هيدروكسي بيوتيل) - فاليراميد عادي ‎-N-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-(4-hydroxybutyl)-n-valeramide‏ ‏| يتم الحصول على مركب العنوان من المركب الموصوف تحت (أ) بشكل ‎Jae‏ ‎(FF) did ٠١‏ في صورة زيت ‎(TV = Ry)‏ الذي يتفاعل أيضاً في صورة خام (في نظام بلا 7) الذي يستخدم أيضاً في صورة خام. مثال رقم ‎OA‏ ‎-١(-17-5(‏ بنزيل أوكسي كربونيل -؟- مثيل بروبيل ‎N= )١-‏ [- برومو -7-(111- تترازول-*-يل) بيفنيل -4 - يل مثيل] ‎“N=‏ بنتانويل الأمين ‎(S)-N-(1-benzyloxycarbonyl-2-‏ ‏مح ‎methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N-[3-bromo-2'-(1H-tetrazol-5 -yDbiphenyl-4-ylmethyl]-N-‏ ‎pentanoyl-amine‏ ‏يتم تسخين محلول 0,£ جم ‎A)‏ ملي ‎(Use‏ من ‎“TNS‏ برومو -؟- سيانو بيفنيل- ؛- يل) ‎=N= [Jia‏ فاليريل -(0- فالين ‎dy 5s‏ الإستر ‎N-[(3-bromo-2'-‏ ‎cyanobphenyl-4-yl) methyl]-N-valeryl-(L)-valine benzyl ester‏ و 4, جم ‎VE)‏ ملي مول) ‎٠‏ 7 من أزايد ثلاثي بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير في ‎٠‏ مل من الزايلين ‎xylene‏ إلى الغليان تحت الارتداد لمدة ‎7١٠‏ ساعة . إكمال المعالجة بشكل مماثل لمثال ‎of‏ والتنقية ‎gla SG‏ غرافيا " الوميض " ( التولوين - الميثانول ‎toluene-methanol‏ ؟ : ‎١‏ ) تعطى مركب العنوان في صورة مادة رغوية ‎foam‏ عديمة اللون ‎Rp‏ = 7اه,. ؛ نظام ‎YT‏ 2). يمكن تحضير ‎sale‏ البداية ؛ على سبيل المثال ؛ كما يلي: ‎vo‏ (أ) ‎=v‏ برومو -؛- مثيل = ‎VO‏ بيفنيل -؟- كربونيتريل ‎3-Bromo-4'methyl-1,1'-‏ ‎biphenyl-2-carbonitrile‏ ‏يتم معالجة معلق ‎7٠.١‏ جم ‎10V)‏ ملي مول) من كلوريد ألومنيوم لا مائي ‎anhydrous aluminium chloride‏ في ‎٠‏ مل من رباعي كلور الإينان ‎tetrachloroethane‏ ‏بواسطة ‎Yo‏ جم (0179 مول) من 4- مثيل = ‎Ve)‏ = بيفنيل - ؟- كربونيتريل ‎4'-methyl-‏ ‎'-biphenyl-2-carbonitrile | ٠‏ 1 ويوصل لدرجة حرارة داخلية ‎a ٠‏ مع استمرار التقليب .
‎a4 —‏ - وبمجرد أن يصبح كلوريد الألومتيوم ‎Miku aluminium chloride‏ » يضاف محلول ‎٠١,7‏ جم (179, مول) من البرومين ‎bromine‏ في ‎٠٠١‏ مل من رباعي كلور ‎OLY)‏ ‎tetrachloroethane‏ نقطة بنقطة عند درجة حرارة داخلية ١م‏ . يتم تقليب خليط التفاعل عند ٠م‏ لمدة ‎YE‏ ساعة . بعد إضافة 1,7 جم أخرى من كلوريد الألومتيوم ‎aluminium chloride‏ © والتدفئة حتى ‎Yo =o‏ 2 ؛ يمكن الكشف عن مادة البداية بواسطة ال ‎TLC‏ (التولوين ‎(toluene‏ ‏. ثم يفكك خليط التفاعل ب ‎٠١‏ مل من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز مع التبريد بالثلج ‏ ويفصل الطور العضوي ويبخر تحت ضغط مخلخل . يذاب الراسب الداكن في خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ¢ يغسل بالماء ومحلول كربونات الصوديوم ‎sodium carbon‏ ¢ يجفف ( كبريتات ماغنسيوم ‎(MSO)‏ ويبخر . يتقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض ‎٠‏ ء ويتم الحصول على ‎YY‏ جم ‎ZY)‏ من النظري) من مركب العنوان ؛ نقطة الانصهار ‎a Yel‏ (من الهكسان الحلقي ‎(cyclohexane‏ ‏(ب) '- برومو -؛- برومومثيل ‎-٠١٠-‏ بيففيل ‎=Y=‏ كربونيتريل ‎3'-Bromo-4'-‏ ‎methyl-1,1'-biphenyl-2-carbonitrile‏ ‏يضاف ‎5,١‏ جم ‎YO)‏ 0+ ملي مول) من البرومين ؛ المذاب في ‎٠١‏ مل من رباعي ‎vo‏ كلور الإيثان ‎tetraxhloroethane‏ نقطة بنقطة عند ‎١١١-٠٠١‏ م مع إشعاع فوق بنفسجي إلى محلول ‎AR‏ جم ‎YY)‏ 50 ملي مول) من ‎=F‏ برومو == مثيل = ‎VO‏ بيفنيل -؟- كربونيتريل ‎3-bromo-4"-methyl-1,1"-biphenyl-2-carbonitrile‏ في 00 مل من رباعي كلور ‎oY‏ ‎tetrachloroethane‏ بعد إضافة )+ جم من بيروكسيد البنزويل ‎benzoyl peroxide‏ . وبعد ‎٠١‏ ‏دقيقة ؛ يبرد خليط التفاعل ويبخر تحت ضغط مخلخل . تعاد بلورة الراسب المتبلور من ‎ys‏ خلات الإثيل ويعطى ١,؛‏ جم من مركب العنوان له نقطة انصهار ‎a ١97-١٠7‏ (ج) ‎N=‏ [(©- برومو -7- سيانو بيفنيل -4- يل) مثيل] = فالين بنزيل الإستر ‎Ne‏ ‎[(3-Bromo-2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valine benzyl ester‏ يتم معالجة محلول 4,17 جم ‎YY, T)‏ ملي مول) من (0- فالين بنزيل توسيلات الإستر ‎(L)-valine benzyl ester tosylate‏ و ‎§,A‏ مل من قاعدة ‎Hunig‏ في ‎٠٠‏ مل من ‎DMF‏ ‎Yo‏ بمحلول “,© جم (9,4 ملي مول) من المركب الموصسوف تحت ب) ويقلب الخليط عند ‎pV ee‏ لمدة ؛ ساعات . إكمال المعالجة ‎JS‏ مماثل لمثال ‎(fof)‏ والتنقية بكروماتوغرافيا " الوميض " (الهكسان العادي - خلات الإثيل ‎n-hexane-ethyl acetate‏ ؛ : ‎)١‏ تعطى مركب العنوان في صورة زيت بني محمر ‎reddish brown‏ له ‎YY = Ry‏ ,+ (الهكسان العادي = خلات الإتيل ‎.)١ : 4 n-hexane-ethyl acetate‏
.و١‏ (د) ‎N=‏ [*- برومو -7- سيانو بيفنيل -؛- يل) مثيل] ‎N=‏ فاليريل -(0- فالين بنزيل الإستر ‎N-[(3-Bromo-2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-(L)-valine benzyl! ester‏ يتم الحصول على مركب العنوان من المركب المذكور تحت (ج) بشكل مماثل لمثال ‎(wot)‏ كزيت أصفر له معامل تأخير ‎VY = Re‏ (الهكسان العادي - خلات الإثيل ‎ne‏ ‎.)١ : ¢ hexane-ethyl acetate ٠‏ مثال رقم 59 ‎—V]-N<(S)‏ برومو -7- ‎HY)‏ تترازول-*-يل) بيفنيل-؛ - يل مثيل] ‎-١( INT‏ كربوكسي - "- مثيل بروبيل ‎~N— )١٠-‏ بنتانوريل الأمين ‎(S)-N-[3-bromo-2'-(1H-tetrazol-5-‏ ‎yDbiphenyl-4-ylmethyl]-N-(1-carboxy-2-methyl-prop-1 -yl)-N-pentanoyl-amine‏ \ يتم هدرجة محلول 7,4 جم )£ ملي ‎(Use‏ من ‎N‏ )= برومو -7- ‎HY)‏ تترازول- ‎(dro‏ بيفنيل-4 - يل) مثيل] -0<- فاليريل -(0- فالين بنزيل الإستر ‎N-[(3-bromo-2-(TH-‏ ‎tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-(L)-valine benzyl ester‏ في ‎٠‏ مل من الديوكسان ‎dioxane‏ عند © بار وعند درجة حرارة الغرفة مع إضافة ‎٠,7‏ جم من البلاديوم ‎ve‏ / الكربون ‎PAC‏ (71) حتى تمتص الكمية المحسوبة من الهيدروجين ‎hydrogen‏ . بعد تبخير المحلول المرشح ؛ يذاب الراسب المتبخر في محلول هيدروكسيد صوديوم ‎Sodium‏ ‎Y hydroxide‏ عياري ويستخلص بالإثير ‎«ether‏ ويجعل الطور المائي حامضياً بعمسض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ؟ عياري . يتم الحصول على مركب العنوان بالاستخلاص ض بخلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ؛ والتجفيف والتبخير في صورة مادة رغوية عديمة اللون ( ‎=R; 1.‏ كر نظام أ عم ‎(M+H)" ه٠ = m/e : MS- (FAB) )‏ مثال رقم ‎٠١‏ ‎—Y) —N‏ أسيتيل أمينو إثيل) ‎N=‏ بنتانويل -7<- [7-(111 تترازول-*-يل) بيفنيل-؛- يل ‎[Jia‏ - الأمين ‎“N=‏ بنتانويل الأمين ‎N-[2-Acetylaminoethyl)- N-pentanoyl-N-12'-(1H-‏ ‎tetrazol-5-yl)biphenyl4-ylmethyl]-amine‏ ‎Yo‏ يتم تسخين 9,9 جم ‎YY)‏ ملي مول) من خام ‎=N‏ (7- أسيتيل أمينو إثيل) ‎=N=‏ [7- سيانو ‎Ji‏ -4- يل) مثيل] ‎~N—‏ فاليتراميد ‎N-[2-acetylaminoethyl)- N-[2'-cyanobiphenyl-4-‏ ‎١,7 gyDmethyl]-n-valeramide‏ جم ‎VV)‏ ملي مول) من أزايد ثلاثي بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير في ‎٠‏ مل من خليط الزايلين ‎xylene‏ حتى الارتداد لمدة ‎١‏ ساعة . يعزل الراسب المترسب بعد التبريد بالصفق ‎decanting‏ ويحول لمحلول بالتقليب بين ‎٠٠١‏ مل من
‎١.١ =‏ - الإثير ‎٠٠١ gether‏ مل محلول هيدروكسيد بوتاسيوم ‎١ potassium hydroxide‏ عياري ‎£=Y)‏ ‏ساعات) . يعزل مركب العنوان من الطور القلوي المائي بالتحميض بحمض هيدروكلوريك = عياري ويستخلص بكمية كبيرة من خالات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وينقى بكروماتوجرافيا ‎chromatography‏ " الوميضي " ( النظام ‎YF‏ 482 ) . يتم الحصول بذلك م على مركب العنوان في صورة صلب له نقطة ‎a AVE lg ail‏ يمكن تحضير ‎sale‏ البداية ‏ على سبيل المثال ؛ كما يلي: (أ) 17- ]= سيانو ‎Jy‏ -؛- يل) مثيل أمينو) إثيل] أسيتاميد -0-2]-11 ‎Cyanobiphenyl-4-yl)methylamino)ethyl]acetamide‏ ‏| يتم أسيتاميد و ‎48,١‏ جم ‎V0)‏ ملي مول) من ؟- برومو مثيل == سيانو بيفنيل -4 ض ‎bromomethyl-2'-cyanobiphenyl ٠‏ في ‎٠‏ مل من الديوكسان ‎dioxane‏ بشكل مماثل لمثال (”7أ) كزيت الذي يستخدم أيضاً في صورة خام. ‎No)‏ [(؟- أسيتيل أمينو إثيل) ‎N=‏ [("- سيانو بيففيل -؛- يل) ‎“N= [dia‏ فاليراميد عادي ‎N-[(2-Acetylaminoethyl)-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-n-valeramide‏ ‏يتم معالجة محلول 7,؛ جم ‎AA)‏ ملي مول) من المركب المذكور تحت (أ) و © مل ‎١‏ من قاعدة ‎Hunig‏ في ‎٠‏ مل من كلوريد المثيلين ‎methylene chloride‏ 7,4 جم ‎٠١(‏ ملي مول) من كلوريد الفاليريل ‎valeryl chloride‏ ويسخن الخليط حتى الغليان تحت الارتداد لمدة ‎YE‏ ساعة . إكمال المعالجة بشكل مماثل لمثال (77ب) والتنقية بكروماتو و غرافيا " الوميض " (الهكسان العادي - خلات الإثيل ‎)١ : -16»ةصع-ءاطإلا acetate‏ تعطى مركب ; العنوان في صورة زيت أصفر له ‎«VY = Re‏ (الهكسان العادي - خلات الإثيل ‎n-hexane-ethyl‏ ‎.)١٠: 4 acetate ٠‏ مثال رقم ‎1١‏ ‏7-[7- (بيوتوكسي عادي كربونيل) = ‎YoY‏ رباعي مثيلين - إثيل] ‎N=‏ بنتاتويل ‎“N=‏ ‎111١ ) —Y]‏ تترازول-ه -يل) ‎uid,‏ -؛ - يل مثيل]- الأمين ‎N-[2-(n-Butoxycarbonyl)-2,2-‏ ‎tetramethylen-ethyl]-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]- amine‏ ‎Yo‏ يتم إذابة ‎١,44‏ جم من ‎HY) -7[ =N‏ تترازول-*-يل) بيفنيل-؛ - يل) مثيل]-1- فاليريل ‎-١-‏ أمينو مثيل بنتان حلقي ‎-١-‏ حمض كربوكسيليك في ‎٠١‏ مل من ‎-١‏ بيوتانول ‎٠‏ يعالج بمناخل جزيئية ؛ أنجستروم و 00 مل من حمض هيدروكلوريك ؛ عياري ويسخن حتى الارتداد لمدة ‎$A‏ ساعة . يبخر خليط التفاعل تحت ضغط مخلخل وينقى على هالاام
‎١.7 =‏ - السيليكا ‎6١‏ (0؛-17 ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-CH,CL,‏ بنسبة ف : ف عي ح الات ( النظام نح ‎m/e : MS- (FAB) « (N8‏ ححا ‎(M"+Na) 0 « (M+H)"‏ مثال رقم ‎TY‏ ‎—Y)-N‏ (إيثوكسي كربونيل -7:7- بنتا مثيلين - إثيل) -18- بنتانويل ‎HY) -7[ =N=‏ ‎oo‏ تترازول-*-يل) بيفنيل- ؛- يل مثيل]- الأمين ‎N-[2 -Ethoxycarbonyl-2,2-pentamethylen-‏ ‎ethyl]-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]- amine‏ يتم تفاعل ‎AY‏ جم من إثيل ‎=T)IN‏ سيانو بيفنيل -؛- يل) مثيل] ‎“N=‏ فاليريل - ‎-١‏ أمينو مثيل هكسان حلقي ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎ethyl N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-‏ ‎N-valeryl-1-aminomethylcyclohexane-1-carboxylate‏ بشكل مماثل ‎٠ (1) Jad‏ ينقى المنتسج ‎١١‏ الخام على هلام السيليكا ‎٠١ silica gel‏ (17-40 ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-CHClp‏ بنسبة ‎«AV = Rec 0: 40‏ (النظام ند ‎m/e : MS (FAB) . (N8‏ يه ‎M'+Na) 73 « (M'+H)‏ « ‎(MK) 7‏ يمكن تحضير ‎sale‏ البداية ‎٠‏ على سبيل ‎JU‏ كما يلي: (أ) يتم الحصول على إثيل ‎-١‏ أمينو مثيل هكسان حلقي ‎-١-‏ كربوكسيلات -1 ‎Ethyl‏ ‏مد ‎aminomethyleyclohexane-1-carboxylate‏ بهدرجة ‎7,٠4‏ جم من إثيل ‎-١‏ سيانو هكسان حلقي ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎Kurihara ) ethyl 1-cyanocyclohexane-1-carboxylate‏ .1 وأخرون « ‎Tet.‏ ‎(TE00 147/6 «Lett‏ في وجود ‎٠١‏ جم من نيكل راني ؛ عند 2760 وتحت ضغط عادي في ‎٠‏ مل من الإيشائول ‎ethanol‏ الذي يحتوي على 74 أمونيا . بعد إزالة الحفاز المذيب ؛ يتم الحصول على المنتج بالتقطير ؛ نقطة الغليان 75-7أم عند ‎١,7‏ مليبار. ‎Y.‏ ‏(ب) يتم الحصول على إثيل - [("- سيانو بيفنيل -4- يل) ‎-١- [dia‏ أمينو مثيل ‎la Sa‏ حلقسي ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎Ethyl N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yD)methyl]-1-‏ ‎aminomethylcyclohexane-1-carboxylate‏ من 9,477 جم من ؛- برومو مثيل -؟- سيانو ‎4-bromomethyl-2'-cyanobiphenyl (lity‏ و 17714, جم من إثيسسل ‎-١‏ أمينو ‎fie‏ - م هكسان حلقي -1- كربوكسيلات ‎ethyl 1-aminomethyl-cyclohexane-1-carboxylate‏ بشكل مماثل لمثال )16( وينقى على هلام السيليكا ‎١ silica gel‏ (40؛-17 ميكرومتر) باستخدام ‎MeOH-CH,Cl‏ بنسبة 0 ‎Y,0 : AV,‏ » يبعز = 17, » (النظام ن 56). (ج) يتم الحصول على إثيل = [(7- سيانو بيفنيل -4- يل) مثيل] ‎N=‏ فاليريل ‎-١-‏ ‏أمينو ميل ‎-١٠-‏ كربوكسيلات ‎Ethyl N-[(2-cyanobiphenyl-4-yhmethyl]-1-‏ ‎tod‏
- ١ ‏سيانو بيفنيل‎ -7([ -N ‏من 1,17 جم من إثيل‎ aminomethylcyclohexane-1-carboxylate ethyl N-[(2- ‏كربوكسيلات‎ -١- ‏أمينو مثيل هكسان حلقي‎ -١- ‏-؛-يل) مثيل]‎ ‏لمثال‎ Flee ‏بشكل‎ cyanobiphenyl-4-ylymethyl]-1-aminomethylcyclohexane-1 -carboxylate (NE Ng ‏(النظام‎ IA = ‏وينقى بالاستخلاص ؛ معز‎ )ج١(‎ 17 ‏مثال رقم‎ ٠ -7[ << ‏بنتاتويل‎ N= ‏بنزيل أمينو كربونيل -7:7- رباعي مثيلين - إثيل)‎ -7(7
N-[2 -Benzylaminocarbonyl-2,2- ‏تترازول--*-يل) بيفتيل- 4- يل ميل]- الأمين‎ HY ) tetramethylen-ethyl]-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]- amine
N= ‏تترازول-*-يل) بيفنيل-؛ - يل مثيل]‎ HY) -7[ 27 ‏جم من‎ +00 Y ‏يتم مفاعله‎ ;
N-[(2'-(1H-tetrazol-5- ‏حمض كربوكسيليك‎ -١- ‏أمينو مثيل بنتان حلقي‎ -١٠- ‏فاليريل‎ ٠ ‏بشكل‎ yl)biphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-1-aminomethylcyclopentane-1-carboxylic acid 17-40( Teosilica gel ‏وينقى المنتج الخام على هاا السيليكا‎ ($A) ‏ممائل لمثال‎
MS . (N8 ‏(النظام نه‎ 44 = Rye ‏بنسبة 6 : م‎ MeOH-CHyClp ‏ميكرومتر) باستخدام‎ .1 ‏“لاه وماد‎ « (M'+H) ‏اده‎ m/e : (FAB) 4 ‏رقم‎ dhe ve (Jods lm HY) =Y] =N= ‏بنتانويل‎ =N= )١- ‏إثيل - بيوتيل‎ — Y= ‏كربوكسي‎ -7(-<
N-[2 -Benzylaminocarbonyl-2,2-tetramethylen-ethy!]-N- ‏الأمين‎ [Jia ‏بيفنيل- 4 - يل‎ pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl}- amine ‏تترازول-*-يل) بيفنيل-4 - يل مثيل]‎ HY) -7([ -<7 ‏جم من إثيل‎ 1١1476 ‏يتم إذابة‎
N- (2'-Carboxy-2-ethyl-but-1-y1)-N- ‏أمينو مثيل -؟- إثيل بيوتيرات‎ -١- ‏فاليريل‎ -N— v. pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-N-valeryl-2-aminomethyl-2- ‏؛ ويعالج بمحلول هيدروكسيد صوديوم‎ ethanol ‏مل من الإيثانول‎ ٠ ‏في‎ ethylbutyrate ‏ساعة . بعد التبريد حتى درجة حرارة‎ ٠١ ‏عياري ويسخن حتى الارتداد لمدة‎ Y NaOH ‏عياري ¢ يبخر‎ ¥ hydrochloric acid ‏الغرفة وإضافة 4,17 مل من حمض هيدروكلوريك‎ 1٠١ osilica gel ‏على هلام السيليكا‎ chromatography ‏الخليط . يعزل المنتج بالكروماتوجرافيا‎ vo (N8 Ag ‏(النظام‎ +, FA - ‏يع‎ ) ٠١ : Av ‏بنسبة‎ MeOH-CHyCly ‏(460؛-17 ميكرومتر) باستخدام‎ (MK) ‏كي‎ ¢ (M"+Na) ‏تف لاه‎ m/e : MS (FAB) . 19 ‏مثال رقم‎ tod
“yes “YN Jin SSA NE )١٠- ‏كربوكسي -7- مثيل - بروبيل‎ -١(-7-5( (S)-N-[1-Carboxy-2-methyl-prop-1-y1)- ‏تترازول- 5# -يل) بيفئيل- 4 - يل مثيل] - الأمين‎ HY)
N-ethoxycarbonyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]- amine ‏تترازول-*-يل) بيفنيل-‎ 111(-7([ oN - ‏يتم هدرجة 74 جم من كربو إيثوكسي‎
N-carboethoxy-N-2'-(1H-tetrazol-5-yDbiphenyl- ‏يل) مثيل] -()- فالين بنزيل الإستر‎ -¢ palladium-carbon ‏جم من البلاديوم / الكربون‎ ١,١١7 ‏و‎ 4-yDmethyl]- (L)-valine benzyl ester ‏تحت ضغط‎ tetrahydrofuran ‏مل من رباعي هيدروفيوران‎ ٠١ ‏حتى التشضبع في‎ (TV) ‏ساعة . يرشح الحفاز وينقى المنتج الخام باستخدام كروماتوجرافيا‎ ٠١ ‏عادي لمدة‎ ‏منتج غير متبلور‎ . (BI) eluent ‏جم من هلام السيليكا ؛ المذيب المخرج‎ YO) ‏الوميسض‎ (M'+H) « £Y¢ = m/e : MS (FAB) amorphous ٠١ ‏يمكن الحصول على مادة البداية على سبيل المثال ؛ كما يلي:‎
N- ‏سيانو بيفنيل -؛- يل) -(0- فالين بنزيل الإستر‎ -7([ N= ‏إيثوكسي‎ 00 SN - ‏(أ)‎ ‎carboethoxy-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]- (L)-valine benzyl ester ‏فالين‎ -0(- [din ‏سيانو بيفنيل -4- يل)‎ =Y)] 28 - ‏جم من‎ ٠١ ‏يتم إذابة‎ ‏مل من‎ ٠٠ ‏في‎ N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]- (L)-valine benzyl ester ‏بنزيل الإستر‎ ٠ . نيمألا ‏مل من 8 أيزوبروبيل إثيل‎ AY ‏ويعالج ب‎ chloroform ‏الكلوروفورم‎ ‎ethyl ‏عند صفر م . يضاف 7,4 مل من كلوروفورمات الإيل‎ diisopropylethylamine ‏ويسخن الخليط حتى الارتداد لمدة ¥ ساعات . يغسل خليط التفاعل بحمض‎ chloroformate ‏مولار ومحلول ملحي ؛ يجفف ويركز . منتج غير‎ ١,١ hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك‎ ‎0,80 - Reo (N3 ‏متبلور (النظام ن؟‎ vy. - ‏تترازول -*- يل) بيفنيل == يل) مثيل]‎ =H ١( -7([ “N= ‏إيثوكسي‎ 0 SN ‏(ب)‎ ‎N-Carboethoxy-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yD)methyl]- ‏فالين بنزيل الست‎ -( (L)-valine benzyl ester ‏سيانو بيففيل -؛- يل)‎ -7([ “N= ‏إيثوكسي‎ SN ‏جم من‎ ٠١ ‏يتم تسخين‎
N-carboethoxy-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]- ‏مثيل] -(- فالين. بنزيل الإسسسر‎ Yo ‏القصدير في‎ tributyltin azide ‏جم من أزايد ثلاثي بيوتيل‎ 4,Y ‏و‎ (L)-valine benzyl ester ‏ساعة . يركز خليط التفاعل ويقلسب‎ VA sad ‏حتى الارتداد‎ xylene ‏مل من الزايلين‎ ٠
Yo ‏مولار لمدة‎ © ethereal hydrochloric acid ‏الراسب في حمض هيدروكلوريك إثيري‎ ‏ويستخلص بمحلول‎ ether ‏مرة أخرى ؛ ويذاب الراسب في الإثير‎ ball ‏دقيقة يركز‎ ‏بارد ؛ مولار يجعل الطور المائي حمضي‎ potassium hydroxide ‏هيدروكسيد بوتاسيوم‎ ©
‎“Veo —‏ بخلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ . يغسل طور خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ بمحلول ملحي ؛ يجفف فوق كبريتات الماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ ويركز . ينقى المنتج الخام باستخدام كروماتوجرافيا الوميض ( ‎YOu‏ جم من هلام السيليكا ‎silica gel‏ ¢ المادة ‎1g‏ 116 ) . منتج غير متبلور ¢ ‎TLC‏ (النظام ‎Rp (N6 1g‏ = 77 ‎٠‏ مثال رقم 13 ‎-١(-1-)5(‏ كربوكسي -7- مثيل = بروبيل =( ‎N=‏ بروبيل أوكسي كربونيسل ‎“N=‏ ‎HY) -Y]‏ تترازول-#-يل) بيفنيل-؛ - يل مثيل] - الأمين ‎(S)-N-[1-Carboxy-2-methyl-prop-‏ ‎1-yI)-N-propyloxycarbonyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]- amine‏ يتم الحصول على المنتج غير المتبلور بعد كروماتوجرافيا الوميض (031 بداية من ‎٠‏ 0 جم من ‎N=‏ كربو بروبوكسي ‎“N=‏ [(7-(111 تترازول-*-يل) بيفنيل-؛- يل) مثيل] ‎—(L)=‏ فالين ‎N-carbopropoxy -N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-(L)-‏ ‎valine‏ و ‎V‏ 0 ,+ جم من البلاديوم / الكربون ‎palladium-carbon‏ مماثل لمثال )1( . ‎MS- FAB‏ ‎m/e :‏ حك ‎(M+H)"‏ ‏يمكن تحضير مادة البداية ؛ على ‎Jw‏ المثال كما يلي: ‎١‏ - () - 7< كربو بروبوكسي ‎N=‏ [(7- سيانو بيفنيل -؛- يل) مثيل] -(0- فالين بنزيل الإستر ‎N-Carbopropoxy-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]- (L)-valine benzyl ester‏ بداية من ‎١‏ جم من - 7< [("- سيانو بيفنيل -4 - يل) مثيل] -(0- فالين بنزيل الإستر ؛ ‎N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]- (L)-valine benzyl ester‏ 4 مسل من ‎HE‏ ‏أيزوبروبيل إثيل الأمين ‎diisopropylethylamine‏ 74 مل من كلوروفورمات © _البروبيل ‎propyl chloroformate‏ وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة باستخدام نظام 0 3 . منتج غير متبلور ‎TLC‏ (النظام ‎(N2 Yo‏ بت ححا (ب) - 17 كربو بروبوكسي - ‎١( -7([ -N‏ 11 - تترازول -*- يل) بيفنيل -؛- يل) مثيل] -(1)- فالين بنزيل الإستر ‎N-Carbopropoxy-N-[(2'-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)‏ ‎methyl]- (L)-valine benzyl ester‏ بداية من 4 ‎٠.١‏ جم من - ‎SN‏ 2 بروبوكسي ‎=Y)] N=‏ ‎sla Yo‏ بيفنيل -؛- يل) مثيل] -(0- فالين بنزيل الإستر « ‎N-carbopropoxy-N-[(2'=‏ ‎(L)-valine benzyl ester‏ -[انإطاعد ‎+,A cyanobiphenyl-4-yl)‏ و ‎1,١‏ جم من أزايد ثلادثي بيبوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير وكروماتوجرافيا الوميض المتتباعة باستخدام نظام ‎Ty‏ 116 . منتج غير متبلور ‎TLC‏ (النظام ‎1g‏ 016ب جح ‎7١‏ . مثال رقم 17
‎١٠.1 -‏ - ‎NGS)‏ )= بيوتيل أوكسي كربونيل ‎-١( ONE‏ كربوكسي -7- مثيل بروبيل ‎TNT )١-‏ [7- ) 11 تترازول-5-يل) بيفنيل- 4 - يل ‎[die‏ - الأمين ‎(S)-N-[1-Carboxy-2-methyl-prop-‏ ‎1-y1)-N-propyloxycarbonyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yl)biphenyl-4-ylmethyl]- amine‏ يتم الحصول على المنتج الغير متبلور بعد كروماتوجرافيا الوميض (31) بداية من جم من - 14 كربو بيوتوكسي ‎N=‏ [(7-(51 تترازول-*-يل) بيفنيل-؛ - يل) مثيل] -ج- فالين ‎N-carbopropoxy -N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valine‏ و ‎١,7‏ جم من البلاديوم / الكربون ‎palladium-carbon‏ بشكل مماثل لمثال ‎MS- FAB . )١(‏ : ‎(M'+H) « oY = m/e‏ يمكن الحصول على مادة ‎clad‏ على سبيل المثال ؛ كما يلي: ‎٠‏ () 77 كربو بيوتوكسي ‎N=‏ [(7- سيانو بيفنيل -؛- يل) مثيل] -(0- فالين بنزيل الإستر ‎N-Carbopropoxy-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]- (L)-valine benzyl ester‏ بداية من ‎١‏ جم من - 17 [(7- سيانو بيفنيل -؛- يل) مثيل] -(0- فالين بنزيل الإستر ؛ 1 ‎+A [(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]- (L)-valine benzyl ester‏ مل من ثنائي أيزوبروبيل إثيل الأمين ‎YE diisopropylethylamine‏ ,+ مل من كلوروفورمات ‎fs‏ ‎butyl chloroformate ١٠‏ وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة باستخدام نظام ن؟ ‎N3‏ . منتج متعدد الشكل ‎TLC‏ (النظام ن١ ‎YY = Re (N2‏ (ب) 77 كربو بيوتوكسي = ‎١( -7([ =N‏ 11 تترازول -*- يل) بيفنيل -؛ - يل) مثيل] - ; )1(— فالين بنزيل الإستر ‎N-Carbopropoxy-N-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl}- (L)-valine‏ ‎benzyl ester ٠‏ بداية من ‎٠.٠١©‏ جم من - ‎SN‏ 5 بيوتوكسي - 7<- [(7- سيانو بيففيل -؛- ‎[Jie (J‏ -(- فالين بنزيل الإستر « ‎N-{(2-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]- (L)-valine‏ ‎benzyl ester‏ و ‎٠١#‏ جم من أزايد ثلاثي بيوتيل القصدير وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة باستخدام نظام 10 116 . منتج غير متبلور ‎TLC‏ (النظام ‎(N6 1g‏ بز - لاا . مثال رقم ‎TA‏ ‎-١(4-8( vo‏ كربوكسي -7- مثيل بروبيل ‎)١-‏ -30- ميثوكسي كربونيل ]= ‎HY)‏ ‏تترازول-5-يل) بيفنيل- 4 - يل ‎[Jia‏ = الأمين ‎(8)-N-[1-Carboxy-2-methyl-prop-1-y1)-N-‏ ‎methoxycarbonyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5 -yD)biphenyl-4-ylmethyl]- amine‏ يتم الحصول على المنتج الغير متبلور بعد كروماتوجرافيا الوميض ‎(BI)‏ بداية من ؛, جم من - 3 كربو ميثوكسي ‎“N=‏ [(7-(111 تترازول-©-يل) بيفنيل-؛- يل) مثيل] -
الا — ‎—(L)‏ فالين ‎N-carbomethoxy -N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valine‏ و 1,0 جم من البلاديوم / الكربون ‎palladium-carbon‏ بشكل مماثل لمثال ‎MS- FAB . )١(‏ : ‎(M+H" » 4٠١ = m/e‏ يمكن الحصول على مادة البداية ‏ على سبيل المثال كما يلي: ‎٠‏ () - 2 كربو ميثوكسي ‎“N=‏ [(7- سيانو بيفنيل -؛- يل) مثيل] -(0- فالين بنزيل ‎jiu!‏ ء ‎N-Carbomethoxy -N-[(2'cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valine benzyl ester‏ بداية من 4 جم من ‎“N=‏ [(7- سيانو بيفنيل -؛ - يل) مثيل] )= فالين بنزيل الإستر ؛ ‎7,١ N[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]-(L)-valine benzyl ester‏ مل من ثتائي أيزوبروبيل : إثيل الأمين ‎diisopropylethylamine‏ و ‎YA‏ ,+ مل من كلوروفورمات المثيسل ‎methyl chloroformate ٠‏ وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة باستخدام نظام ن؟ ‎N3‏ . منتتج غير متبلور ‎TLC‏ (النظام ن؟ ‎١7 = Re (N3‏ (ب) ‎-N‏ كربو ميثوكسي ‎HY) -7([ "N=‏ - تترازول =0— يل) بيفنيل -؛ - يل) مثيل] - ()- فالين بنزيل الإسسر ¢ ‎N-Carbomethoxy -N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-‏ مد ‎Ala yDmethyl]-(L)-valine benzyl ester‏ من ‎7,7١‏ جم من -17- كربو ميثوكسي -7<- [(7- سيانو بيفنيل -؛ - يل) مثيل] -()- فالين بنزيل الإستر ‎N-carbomethoxy -N-[2'-‏ ‎cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valine benzyl ester‏ و 7,9 جم من أزايد ثلاتي بيوتيسسل ‎tributyltin azide‏ القصدير وكروماتوجرافيا الوميض المتتابعة بامستخدام نظام ‎Vo‏ 116 . ‎mia‏ غير متبلور ‎TLC‏ (النظام ‎Re (N61‏ - 76 . ‎x.‏ مثال رقم 15 بأسلوب مماثل لذلك الموصوف في مثال 7؛ من الممكن أيضاً تصنيع ‎“N=‏ (7- ثنائي إثيل أمينو كربونيل -707- رباعي مثيلين إثيل) -7<- بنتانويل ‎-N=‏ [؟- ‎HY)‏ ‏تترازول-*-يل) بيفنيل-؛ - يل مثيل] - الأمين ‎N-(2-diethylaminocarbonyl-2.2-‏ ‎tetramethylen-ethyl)-N-pentanoxyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ [ ‎٠‏ .ا - 47 النظام ‎J(N8 Ag‏ مثال رقم ‎Ve‏ ‏بأسلوب مماثل لذلك الموصوف في مثال ‎£Y‏ من الممكن ‎Lind‏ تصنيع ‎“N=‏ (7- مثيل -؟- مورفولين -؛- يل كربونيل بروبيل) -7<- بنتانويل -1<- ]= ‎HY)‏ تترازول-*-
- ١١8
N-(2-methyl-2-morpholin-4-ylcarbonyl-propyl)- N- ‏يل بيفنيل-4 - يل مثتيسل] = الأمين‎
Ay ‏النظام‎ ٠,١١ = Re] pentanoxyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine [(N8 ال١ ‏مثال رقم‎ =Y) “N= ‏بأسلوب مماثل لذلك الموصوف في مثال 14 من الممكن أيضاً تصنيع‎ 1 - ‏تترازول-©-يل) بيفنيل-‎ HY) =] N= ‏بنتاتويل‎ ~N- ‏كربوكسي -؟- مثيل بروبيل)‎
N-(2-carboxy-2-methyl-propyl)- N-pentanoxyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5- ‏يل ميل] - الأمين‎ [(N8 ‏ما = 1 النظام ني‎ [ yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine
YY ‏ض مثال رقم‎ -١( “N= ‏بأسلوب مماثل لذلك الموصوف في مثال 56 من الممكن أيضاً تصنيع‎ ١ ‏تترازول-*-يل)‎ HY) =Y] N= ‏بنتانويل‎ N= ‏كربوكسي -77- خماسي مثيل إثيل)‎
N-(2-carboxy2,2-pentamethylen-ethyl)- N-pentanoxyl-N-[(2'- ‏بيفنيل-4 - يل مثيل] - الأمين‎ .])18 Ag ‏النظام‎ 71 = Re] (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine
YY ‏مثال رقم‎ ‏بنزيل أوكسي‎ -١( “N= ‏ملي مول) من‎ Y,A) ‏جم‎ ٠,9 ‏يتم هدرجة محلول‎ vo ‏تترازول-*-يل) بيفنيل-؛- يل‎ HY) =] N= ‏بنتاتويل‎ ~N ‏كربونيل بنتيل حلقي)‎
N-(1-benzyloxycarbonylcyclopentyl)- N-pentanoxyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5- ‏مثيل] - الأمين‎ ‏جم من‎ ١, ‏بإضافة‎ dioxan ‏مل من الديوكسان‎ ٠١ ‏في‎ yD)biphenyl-4-ylmethyl]-amine ‏وبعد‎ . 0١ ‏بطريقة مماثل لتلك الموصوفة في مثال‎ )7٠( PAC ‏بلاديوم / كربون‎ ‏؛ النظام 52 ) يتم‎ silica gel ‏التنقية باستخدام كروماتوجرافيا الوميض (هلام السيليكا‎ © ‏تترازول-ه-‎ HY) ‏كربوكسي بنتيل حلقي ) بنتانويل -8<- [؟-‎ -١( “N= ‏الحصول على‎
N-(1-carboxycyclopentyl)- N-pentanoxyl-N-[(2'-(1H- ‏يل) بيفنيل- 4 - يل مثيل] = الأميمن‎ ‏النظقام‎ + YA - Re] ‏في صورة مادة رغوية‎ tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine [(s2 ‏كما يلي:‎ JB ‏يمكن تحضير مادة البدايسة ؛ على سبيل‎ Yo - ‏سيانو‎ Y= ‏ملي مول) من ؛- برومومثيل‎ ٠١( ‏(أ) يتم تسخين خليط 7,77 جم‎ ‏أمينو بنتان‎ -١ ‏ملي مول) من‎ YY) ‏جم‎ 7,17 » 4-bromomethyl-2'-cyano-biphenyl ‏بيفنيل‎ ‎1-aminocyclopentane-carboxylic yi WY ‏كربوكسيليك بنزيل‎ ja aa - ‏حلقي‎
‎١.8 =‏ - ‎acid benzyl ester‏ 7,4 مل ‎٠١(‏ ملي مول) من ‎٠١ sHunigsa cl‏ مل من أ - ثتافقشي ‎J dia‏ فورماميد ‎NN-dimethylformamide‏ حتى ‎١١‏ - 0٠م‏ (درجة حرارة الحمام) لمدة ساعتين مع استمرار التقليب . بعد التبريد ؛ يفرغ خليط التفاعل في ‎٠‏ 5 مل من الثلج / الماء . الاستخلاص باستخدام خلات الإثيل ‎ethyl‏ يعطى خام ‎-١(-17‏ بنتزيل © أوكسي كربونيل بنتيل حلقي) -17- (7- سيانو بيفنيل -؛- يل مثيل) = الأمين ‎N-(1-‏ ‎٠» benzyloxycarbonylcyclopentyl)-N-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-amine‏ الذي يشكل هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ منصهر بين ‎VAY‏ و 1867م (إيثانول / ثنائي إثيل الإثير ‎-(ethanol/diethyl ether‏
‏ا (ب) يعالج محلول 7,9 )1,0 ملي ‎(J se‏ من ‎N-(1-benzyloxycarbonylcyclopentyl)-N-(2'-‏ ‎cyano-biphenyl-4-ylmethyl)-amine hydrochloride ٠‏ و 5,4 مل ‎YT)‏ ملي مول) من قاعدة ‎Hunig‏ في © مل من خلات الإثيل ‎ethyl acetate‏ بواسطة ‎1,١‏ جم (9 ملي مول) من كلوريد البنتانويل ‎pentanoyl chloride‏ ويقلب الخليط لمدة ‎Vo‏ ساعة عند ‎«=Y0‏ م ‎٠‏ بعد إضافة 0,+ جم من كلوريد البنتانويل ‎pentanoyl chloride‏ يقلب الخليط لمدة ‎A‏ ساعات أخرى ‎٠‏ ثم يعالج خليط التفاعل بواسطة ‎٠‏ مل محلول الأمونيا ‎ammonia‏ المائثية )70( ‎١‏ ويقلب لمدة نصف ساعة . يفصل طور خلات الإثيل ‎«ethyl acetate‏ يغسل على التوالي بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎١ Nehydrochloric acid‏ عياري ؛ بالماء وبمحلول هيدروجين كربونات (بيكربونات) الصوديوم ‎sodium hydrogencarbonate‏ ¢ ثم يجفف ويبخر ¢ يتم الحصول على ‎-١( ON‏ بنزيل أوكسي كربونيل بنتيل حلقي ) ‎N=‏ (7- سيانو بيفينل -؛- يل مثيل) -77- بنتانويل الأمين ‎N-(1-benzyloxycarbonylcyclopentyl)-N-‏ ‎(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-N-pentanoyl-amine ٠٠‏ فسي صورة زيت بني ‎oF =R¢]‏
‏النظام 87)] الذي يستخدم لتفاعلات أخرى في صورة خام.
‏(ج) يتم تسخين خليط من 7,7 جم ‎N-(1-benzyloxycarbonylcyclopentyD)-N-(2'-‏ ‎cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-N-pentanoyl-amine‏ » 7,7 جم (4, ملي مول) من ‎tributyltin‏ ‎azide‏ و © مل من أورثو زايلين ‎oxylene‏ إلى الارتداد لمدة ‎YE‏ ساعة . إكمال معالجة
‎vo‏ الخليط بأسلوب مماثل للموصوف في مثال ‎YY‏ يعطي ‎N‏ )= بنزيل أوكسي كربونيل بنتيل حلقي) ‎N=‏ بنتانويل ‎HV) YIN=‏ تترازول ‎=o‏ يل) بيشيل -
‏؛- يل مثيل] - الأمين ‎N-(1-benzyloxycarbonylcyclopentyl)- N-pentanoxyl-N-[(2'-(1H-‏
‎١١١ =‏ - ‎tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ في صورة ‎Cu)‏ أمسفر ربب - ‎YY‏ النظام ‎[(S2‏ الذي يستخدم لتفاعلات أخرى في صورة خام. مثال رقم ‎Vi‏ ‏تتم هدرجة مطلول من 1,4 جم (4,0 ملي مول) من -13-01 ‎benzyloxycarbonylcyclohexyl)- °‏ و ‎N-pentanoyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-‏ ‎ylmethyl]-amine‏ في ‎٠‏ مل من الديوكسان ‎dioxan‏ بإضافة 4,0 جم من بلاديوم [ كربون ‎JUS) )7٠( Pd/C‏ بطريقة ‎Bila‏ تلك الموصوفة في مثال ‎VY‏ . يتم بذلك الحصول على ‎-١( -N-‏ كربوكسي هكسيل حلقي ) ‎-N=‏ بنتانويل ‎HY) -7[ -N=‏ تترازول-# -يل) ‎N-(1-carboxycyclohexyl)- N-pentanoyl-N-[(2'-(1H- ‏بيفنيل-؛ - يل مثيل] = الأميمن‎ ١ ‏في صورة بلورات عديمة اللون (من خلات‎ tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine | ٠ ‏و 1776 م.‎ ١4 ‏الانصهار بين‎ (ethyl acetate ‏الإثيل‎ ‏يمكن تحضير مادة البداية على سبيل المثال ؛ كما يلي:‎
N-(1-benzyloxycarbonylcyclohexyl)- N-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-amine (0 ‏م (أيزوبروبانول‎ ٠67 ‏و‎ "١64 ‏ينصهر بين‎ hydrochloride ‏الذي يشكل هيدروكلوريد‎ » (IVY) ‏؛ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ (isopropanol ٠ ‏ض‎ N-(l- ‏ملي مسول) من‎ TA) ‏(ب) تتم معالجبسة مطلول 1,3 جسم‎
Y1) ‏و 6 مل‎ benzyloxycarbonylcyclohexyl)- N-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-amine ‏جم‎ ١,١ ‏1رطه بواسطة‎ acetate ‏مل من خلات الإثيل‎ 5٠ ‏في‎ Hunig ‏ملي مول) من قاعدة‎ ‏؛ ويسخن الخليط حتى الارتداد‎ pentanoyl chloride ‏ملي مول) من كلوريد البنتانويل‎ 3 َ ‏مل محلول الأمونيا‎ Yo ‏ساعة ز بعد التبريد ؛ يعالج خليط التفاعل بواسطة‎ YE ‏المدة‎ © ٌْ ‏عياري) ويقلب لمدة ساعة . يفضل الطور العضوي ؛ يغسل على‎ Y) ‏المائية‎ ammonia ‏عياري ؛ محلول بيكربونات‎ Y hydrochloric acid ‏التوالي بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ‏ويبخر . يتم الححسول‎ ching ‏المشبع ومحلول ملحي ؛‎ sodium hydrogencarbonate ‏الصوديوم‎ ‏سيانو بيفنيل -4 - يل مثيل)‎ -7( =N= ‏بنزيل أوكسي كربونيل هكسيل حلقي)‎ -١( -N- ‏على‎ ‎N-(1-benzyloxycarbonylcyclohexyl)-N-(2'-cyanobiphenyl-4- ‏الأمين‎ - J alin ~-N- vo ‏(تولوين [ ميشثائنول‎ «86 = Ry] ‏في صورة زيت بنسي‎ ylmethyl)-N-pentanoyl-amine ‏الذي يستخدم لتفاعلات أخرى في صورة خام.‎ ])١ : ٠١ = toluene/methanol
‎1١1١1 -‏ - (ج) يتم تسخين خليبسط من ‎TY‏ جم )100 ملي مول) من ‎Nels‏ ‎benzyloxycarbonyleyclohexyl)-N-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-N-pentanoyl-amine‏ + ,5 جم ‎VY,¥)‏ ملي مول) من أزايد ‎Sol‏ بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير و ‎٠١‏ مل من أورثو زايلين ‎o-xylene‏ إلى الارتداد لمدة ؛؛ ساعة . إكمال معالجة الخليط بأسلوب م مماثل للموصوف في مثال ‎YY‏ يعطي ‎-١( SNE‏ بنزيل أوكسي كربونيل هكسيل حلقي ) ‎N=‏ ‎HD) -7[ -<4- pity‏ تترازول -*- يل) بيفنيل-؟؛- يل مثيل] = الأمين -0-< ‎benzyloxycarbonylcyclohexyl)- N-pentanoyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-‏ ‎ylmethyl]-amine‏ قاعدة ‎Hunig‏ في صورة بلورات بنية فاتحة اللون ‎light brown‏ تنصهر بين 188 و ‎a ٠٠١‏ (من خلات الإثيل / ‎JL‏ إثيل الإثير ‎ethyl acetate/diethyl‏ ض ‎.ether ٠‏ مثال رقم ‎Vo‏ ‏بأسلوب مماثل للمذكور في مثال ‎VE‏ من الممكن ‎Lad‏ تصنيع ‎-١( “N=‏ كربوكسي ‎-١-‏ إثيل بروبيل-١) ‎~N=‏ بنتاتويل ‎HY) -7[ “N=‏ تترازول-*-يل) بيفنيل-4 = يل مثيل] ‎N-(1-benzyloxycarbonylcyclohexyl)- N-pentanoyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5- (ped! -‏ مد ‎yh)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ] رغوة خفيفة ¢ ‎«Yo = Re‏ (النظام 682)]. مثال رقم 76 يتم إذابة ‎١7١‏ ملغم من (8) ‎-١( SNS‏ بنزيل أوكسي كربونيل ‎mom‏ بنزيل أوكسي كربونيل أمينو بنتيل ‎)١-‏ -17- بنتانويل ‎HY) -7[ N=‏ تترازول-*-يل) بيفنيل-؛ - يل مثيل] - ; لأمين ‎(5)-N-(1-benzyloxycarbonyl-5-benzyloxycarbonylamino-pent-1-yl)- N-pentanoyl-N-‏ ‎[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine ٠‏ في © مل من الميثانول ‎methanol‏ . يعالج المحلول ب ‎١70‏ ملغم من بلاديوم | كربون ‎palladium/carbon‏ )+ )74( ويتم هدرجة 00 الخليط حتى التشضبع تحت ضغط عادي وعند درجة حرارة الغرفة . يرشسح الخليط فوق ‎Hyflo‏ وتبخر الرشاحة لتعطي (8) ‎“N=‏ )0= أمينو ‎-١-‏ كربوكسي بنتيل-١)‏ - <- بتتانويل ‎=N=‏ [؟- ‎HY)‏ تترازول-5-يل) بيفنيل-؛ - يل ‎[die‏ = الأمين ‎(S)N-(1-‏ ‎amino-1-carboxy-pent-1-yl)- N-pentanoyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5 -yDbiphenyl-4-ylmethyl]- vo‏ ‎amine‏ في صورة رغوة بيضاء ‎{(M+H") « £710 = m/e : MS-FAB‏ يمكن تحضير مادة البداية ‎ec‏ سبيل المثال ؛ كما يلي:
- WY -
(أ) يتم إذابة © جم من )8( ‎SY‏ أمينو == بنزيل أوكسي كربونيل أمينو - حمض هكسانويك بنزيل ‎(S)-2-amino-6-benzyloxycarbonylamino-hexanoic acid benzyl iw‏ ‎ester‏ في ‎YO‏ مل من ‎“NN‏ ثنائي مثيل فورماميد ‎NN-dimethylformamide‏ . يعالج المحلول بواسطة £77 مل من 14,87- ثنائي أيزوبروبيل -17- إثيل الأمين 1137 م ‎diisopropyl-N-ethyl-amine‏ ؛ ويدفاً الخليط حتى ‎a A ٠‏ ويقلب ‎Ve sad‏ دقيقة ؛ ويعاللج بواسطة £66 جم من ؟- برومومثيل ‎-١( Y=‏ ثلاثي فنيل مثيل - ‎HY‏ - تترازول- مدحيل) بيفنيل ‎ 4-bromomethyl-2'-(1-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl‏ » يقلب لمدة ‎١١‏ ساعة عند ١6م‏ ثم يبخر . يعالج الراسب بالماء وخلات الإثيل ‎ethyl‏ ‏: 8 . يجفف الطور العضوي وينقى باستخدام كروماتوجرافيا الوميض ‎Yoo)‏ جم من ‎٠‏ هلام السيليكا ‎silica gel‏ ؛ النظام £0 ‎(N4‏ . يتم الحصول على )8( ‎“N=‏ (١-بنزيل‏ أوكسي كربونيل -*- بنزيل أوكسي كربونيل أمينو بنتيل ‎-١(-7[ N= )١-‏ ثلاثي فنيل ‎HY - Jia‏ - تترازول-*-يل) ‎Join‏ -؛- بل مثيل] = الأمين ‎(S)-N-(1-‏ ‎benzyloxycarbonyl-5-benzyloxycarbonyl-amino-pent-1-yl)- ~~ N-[2'(1-triphenylmethyl-1H-‏ ‎tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ في صورة زيت بني ‎VA = Rf‏ + (النظام ‎Vo‏
. [(N3 \o ‏بنزيل أوكسي كربونيل =0= بنزيل أوكسي‎ -١( N= (8) ‏جم من‎ 1,١ ‏(ب) يتم إذابة‎ - ‏-تترازول-*-يل) بيفنيل‎ HY - ‏مثيل‎ did ‏ثلاثي‎ -١(-7[ -N- )١- ‏كربونيل أمينو بنتيل‎ (S)-N-(1-benzyloxycarbonyl-5-benzyloxycarbonyl-amino-pent-1-yl)- ‏؛- يل مثيل] - الأمين‎ ‏مل من‎ Yo ‏فسي‎ N-[2'(1-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl}-amine : ‏ثافي‎ “NN ‏يبرد المحلول حتى صفرأم ويعالج بواسطة 0,408 مل من‎ . CHCL Ys ‏ومن ثم بواسطة 794 مل‎ NN-diisopropyl-N-ethyl-amine ‏أيزوبروبيل -7<- إثيل الأمين‎ ‏دقيقة في حمام لبي‎ ١5 ‏يقلب الخليط لمدة‎ . pentanoyl chloride ‏من كلوريد البنتانويل‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة . بعد ذلك يخفف الخليسط بثتافي‎ ١١ ‏وبعدها لمدة‎ 1 N-sodium ‏ويغسل بالتتابع بمحلول هيدروكسيد صوديوم‎ (CHCl) ‏كلورو الميثان‎ sles ‏عياري ؛‎ ١ 1 N-hydrochloric acid ‏عياري ¢ حمض هيدروكلوريك‎ ١ hydroxide Yo ‏ومحلول ملحي ويجفف باستخدام كبريتات ماغنسيوم ,14850 . بعد التنقية باستخدام‎ ‏يتم‎ (N3 ‏؛ النظام ن ؟‎ silica gel ‏جم من هلام السيليكا‎ Yoo) ‏كروماتوجرافيا الوميض‎ ‏بنزيل أوكسي كربونيل -*- بنزيل أوكسي كربونيل أمينو‎ -١( “N= )8( ‏الحصسول على‎ - ‏-تترازول-*©-يل) بيفنيل‎ HY - Jie ‏ثلاثي فنيل‎ -١(-7[ =N- ‏بنتانويل‎ -N- )١- ‏بنتيل‎
‎WY -‏ - ¢— يل مثيل] - الأمين ‎(S)-N-(1-benzyloxycarbonyl-5-benzyloxycarbonyl-amino-pent-1-y1)-‏ ‎N-pentanoyl-N-[2'(1-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ فسي
‏صورة زيت بني ‎١,4 - RY‏ (النظام ‎Yo‏ 03].
‏(ج) يتم إذابة ‎1,١١‏ جم من )8( ‎-١( N=‏ بنزيل أوكسي كربونيل ‎=o‏ بنزيل أوكسي ‎٠‏ كربونيل أمينو بنتيل ‎N= )١-‏ بنتانويل ‎-١(-7[ N=‏ ثلاثي فنيل مثيل - ‎HY‏ -تترازول- ‎(Jo‏ بيفنيل -؛ - يل مثيل] - الأمين ‎(S)-N-(1-benzyloxycarbonyl-5-benzyloxycarbonyl-‏ ‎amino-pent-1-yl)- N-pentanoyl-N-[2'(1-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-‏ ‎ylmethyl]-amine‏ في ‎٠‏ مل من الديوكسان ‎«dioxane‏ يعالج هذا المحلول بواسطة ‎V,0‏ مل من محلول كلوريد الهيدروجين ‎ —dhydrogen chloride‏ الديوكسان ‎(7N) dioxane‏ ؛ يقلب ض ‎yy.‏ الخليط لمدة ‎del wo‏ عند 560 م ثم يبخر ؛ وينقى الراسب باستخدام كروماتوجرافيسا الوميض ‎You)‏ جم من هلام السيليكا ‎silica gel‏ ؛ النظام ‎(N6‏ . يتم الحصسول على )8( ‎“N=‏ ‎-١(‏ بنزيل أوكسي كربونيل ‎mom‏ بنزيل أوكسي كربونيل أمينو بنتيل ‎“N= )١-‏ بنتانويل - ‎HY (-7[ -N‏ -تترازول-*-يل) بيفنيل -4؛ - يل مثيل] - الأمين ‎(S)-N-(1-benzyloxycarbonyl-‏ ‎5-benzyloxycarbonyl-amino-pent-1-yl)- N-pentanoyl-N-[2'(1-triphenylmethyl-(1H-tetrazol-‏
‎A(N7 vo ‏(النظام‎ 47 = Rf » S-yl)biphenyl-4-ylmethylj-amine \o
‏مثال رقم ‎VY‏
‏يتم تسخين خليط من 3,14 جم -1<- (7- بيوتان سلفونيل -17- )= سيانو ‎didn‏ ‏-4-يل مثيل) ‎“N=‏ (7- إيثوكسي كربونيل ‎Y=‏ )= خماسي مثيلين إثيل) - الأمين ‎No‏ ‎butanesulfonyl-N-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-N-(2-ethoxycarbonyl-2,2-pentamethylen-‏ ‎ethyl)-amine | !‏ ؛ © جم من أزايد ثلاثي بيوتيل ‎tributyltin azide‏ القصدير و ‎Yo‏ مل من أورثو زايلين ‎o-xylene‏ إلى الارتداد لمدة ‎Vo‏ ساعة . بعد التبريد ؛ يبخر الخليط . يتم معالجبة الراسب بحمض هيدروكلوريك ‎٠١ methanolic hydrochloric acid J sitive‏ مل ‎(3N)‏ ؛ ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة ثم يبخر . يذوّب الراسب في ثنائي إثيل الإثير ‎diethyl ether‏ . بستخلص المحلول الإثيري ‎ethereal‏ باستخدام محلول هيدروكسيد صوديوم ‎١‏ عياري ‎N-‏ 1 م ‎sodium hydroxide‏ . يحمض ‎jg hall‏ المائي حتى أس هيدروجيني ؟ )3 ‎(pH‏ بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز ويستخلص باستخدام ‎CHCl‏ . تجنفف الأطوار العضوية المجموعة معاً باستخدام كبريتات الماغنسيوم ,14880 وتركز . يتقى الراسب باستخدام كروماتوجرافيا الوميض ‎YY)‏ جم من هلام السيليكا ‎silica gel‏ ؛ ‎CHC‏ / أسيتون ‎)١ : 9 = acetone‏ . التبلور من البنتان ينتج -17- بيوتان سلفوونيل -17- (7- إيثوكسي © كربونيل ‎-1١-‏ خماسي مثيلين - إثيل) ‎HY JY] N=‏ -تترازول-*-يل) بيفنيل -؛- يل ‎tod‏
‎١1٠15 -‏ - مثيل] = الأمين ‎N-butanesulfonyl-N-(2'-ethoxycarbonyl-2,2-penta-methylen-ethyl)-N-[2'-‏ ‎(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ (نقطة الانصهار ‎"١١١‏ تحلل). ‎(Say‏ تحضير مادة البداية ؛ على سبيل المثال ؛ كما يلي: (أ) يتم ‎VAY‏ جم من ‎-١‏ أمينو مثيل ‎-١-‏ إيثوكسي كربونيل هكسان حلقي ‎I‏ ‏م ‎aminomethyl-1-ethoxycarbonyl-cyclohexane‏ في ‎YO‏ مل من الكلورفوم ‎CHCl;‏ . يعالج المحلول عند درجة حرارة الغرفة بواسطة ‎١,7‏ مل من بيوكتات سلونيل كلوريد ‎butanesulfonylchloride‏ . يسخن الخليط حتى الارتداد لمدة © ساعات ويبخر بعد التبريد . يذوّب الراسب في ثنائي إثيل الإثير ‎diethyl ehter‏ . يغسل الطور الإثيري ‎ethereal‏ ‏; بالتتابع بحمض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري ‎N-hydrochloric acid‏ 1 وماء ؛ يجفف باستخدام ‎٠‏ كبريتات ماغنسيوم ,14850 ويبخر الراسب الراتنجي الأمصسفر ¢ الخام ‎N=‏ بيوتان سلفونيل -7<- (7- إيثوكسي كربونيل -7؛7- خماسي مثيلين - إثيل) - الأمين ‎N-butanesulfonyl-N-‏ ‎٠,47 = Ry (2-ethoxycarbonyl-2,2-pentamethylen-ethyl)-amine‏ (النظام ‎Sa [(N2 Yu‏ استخدامه لتفاعلات أخرى بدون تنقية إضافية. (ب) يتم إذابة 75 جم من ‎N=‏ بيوتان سلفونيل ‎N=‏ (7- إيثوكسي كربونيل - 707- ‎١‏ خماسسي مثيليسن - إتثيل) - الأمين ‎N-butanesulfonyl-N-(2-ethoxycarbonyl-2,2-‏ ‎pentamethylen-ethyl)-amine‏ في ‎٠١‏ مل من رباعي هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ . ييرد المحلول باستخدام ‎ales‏ ثلجي ثم يعالج ب 05 مجم هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ ‎BAY)‏ زيت) . بعد التدفئثة حتى درجة حرارة الغرفة ؛ يضاف 7,9 جم من ‎TE‏ برومو ‎—Y— (Ja ْ‏ سيانو بيقتيل ‎4-bromomethyl-2'-cyanobiphenyl‏ . يقلب الخليط لمدة ‎dele Yo‏ ‎v.‏ عند درجة حرارة الغرفة ثم لمدة ؛ ساعات عند ١٠م‏ ؛ ويركز بعد تركه ليبرد . يوضع الراسب في ثنائي إثيل الإثير ‎diethyl ether‏ . يستخلص الطور الإثيري ‎ethereal‏ بالتتابع بحمض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري ‎N-hydrochloric acid‏ 1 وماء ؛ يجفف ويبخر . كروماتوجرافيا الوميض للراسب ‎Yoo)‏ جم من هلام السيليكا ‎silica gel‏ ؛ هكسان / 2 بيوتيل مثيل إثير ‎)١ : 4 = hexane/tert-butyl methyl ether‏ يعطى ‎=N‏ بيوتان سلفونيل -171- ‎—Y) ve‏ سيانو بيفنيل -؛- يل مثيل) ‎N=‏ (7- إيثوكسي كربونيل -7؛7- خماسي مثيلين - إثيل) — ‎N-butanesulfonyl-N-(2-ethoxycarbonyl-2,2-pentamethylen-ethyl)- Ci‏ ‎amine‏ في صورة راتنج أصفر ‎RY‏ = 0,46 (هكسان/ثلاثي بيوتيل إثير - ‎.])١ : ١‏ مثال رقم ‎YA‏
— و١١‏ - يتم وضع ‎VA‏ جم من ‎TNT‏ بيوتان سلفونيل ‎ONT‏ (7- إيثوكسي كربونيل - ‎“YY‏ ‏خماسي مثيلين - إثيل) ‎١(-7[ -N-‏ 11 = تترازول -*-يل) بيفتيل -؟- يل مثيل]- الأمين ‎N-butanesulfonyl-N-(2-ethoxycarbonyl-2,2-pentamethylen-ethyl)- N-[2'-(1Htetrazol-5-‏ ‎ylbiphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ في ‎٠‏ © مل من الميثانول ‎methanol‏ / الماء ‎)١ : ١(‏ . يعالج م الخليط بهيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ © جم ؛ يسخن حتى الارتداد لمدة ‎٠١‏ ساعة » يبرد حتى درجة حرارة الغرفة ؛ يخفف بالماء ويستخلص بخلات الإتثيل ‎ethyl acetate‏ . يحمض الطور المائي حتى أس هيدروجيني * (3 ‎(PH‏ باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric 4‏ مركز ؛ يشبع بكلوريد الصوديوم ¢ ويستخلص باستخدام 011:012 . تجفف الأطوار العضوية المجموعة وتبخر . إعادة التبلور من ثنائي إثيل الإثير / الهكسان ‎he diethyl ether/hexane ٠ |‏ 7<- بيوتان سلفونيل -17- ‎-Y)‏ كربوكسي -7؛7١-‏ خماسي مثيلين - إثيل) ‎—H ١([-<7-‏ تترازول -#-يل) بيفنيل -4 - يل مثيل]- الأمين ‎N-butane-‏ ‎sulfonyl-N-(2-carboxy-2,2-pentamethylen-ethyl)- N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-‏ ‎yimethyl}-amine‏ [نقطة الانصهار ‎١١١‏ م (تحلل)]. مثال رقم ‎Va‏ ‏بأسلوب مماثل لذلك الموصوف في مثال ‎VY‏ من الممكن أيضاً تصنيع ‎“N=‏ بيوتان سلفونيل ‎“N=‏ (7- إيثوكسي كربونيل -؟- مثيل - بروبيل ‎N= )١-‏ [3-(1 11 - تترازول -*0-يل) ‎Ji‏ -؛- يل ميل]- اللأمين ‎N-butanesulfonyl-N-(2-‏ ‎ethoxycarbonyl-2-methyl-prop-1-yl)- N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ (درجة انصهاره : 4 ١٠أم).‏ ‎vo ١‏ مثال رقم ‎Av‏ ‏بأسلوب مماثل لذلك الموصوف في مثال ‎YA‏ من الممكن أيضاً تصنيع ‎N=‏ بيوتان سلفونيل -18- (7- كربوكسي-1- مثيل - بروبيل ‎١(-7[ “N= )١-‏ 15 - تترازول -#-يل) بيفنيل -؛- يل مثيل]- الأمين ‎N-butanesulfonyl-N-(2-carboxy-2-methyl-prop-1-yl)- N-[2'-‏ ‎(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ (درجة انصهاره : ‎(o ١١١7‏ . ‎Yo‏ مثال رقم ‎AM‏ ‏بأسلوب مماثل لذلك الموصوف في مثال ‎VY‏ من الممكن أيضاً تنيع (8) ‎“N=‏ ‏بيوتان سلفونيل -17- ‎-١(‏ ثلاثي بيوتوكسي كربونيل إثيل) ‎١(-7[ =N=‏ 11 = تترازول = ميل) ‎J yy,‏ -؛- يل مثيل]- الأمين ¢ ‎(S)-N-butanesulfonyl-N-(1-tert-‏ ‎butoxycarbonylethyl)- N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ بداية من )8( = ‎ted‏
‎١1١٠١ -‏ - "- أمينو حمض بروبانويك ثلاثي بيوتيل الإسسير ‎(8)-2-aminopropanoic acid tert-butyl‏ ‎.ester‏ ‏مثال رقم ‎AY‏ ‏يتم معالجة ‎VO‏ مجم من )8( ‎“N=‏ بيوتان سلفونيل ‎-١( TN‏ ثلاثي بيوتوكسي ‎٠‏ كربونيل إثيل) ‎١(-7[ N=‏ 11 - تترازول ‎(dro‏ بيفنيل -؛- يل مثيل]- الأمين + 9(38) ‎butanesulfonyl-N-(1-tert-butoxycarbonylethyl)- N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-‏ ‎ylmethyl]-amine‏ لمدة ؛ ؟ ساعة عند صفرام بمحلول كلوريد الهيدروجين ‎hydrogen‏ ‏008 في حمض الخليك التلجي ‎V,4) glacial‏ عياري) . تبخير الخليط وكروماتوجرافيا الوميض للراسب ‎٠٠١(‏ جم من هلام السيليكا ‎silica gel‏ ؛ 0112012 / خلات الإثيل / تولوين ض ‎٠‏ / حمض فورميك ‎٠١ : 40 : £4 = ethyl acetate/toluene/formic acid‏ : 4) تعطى ‎“N= (S)‏ بيوتان سلفوئيل ‎-١( N=‏ كربوكسي إثيل) ‎N=‏ [9-(1 11 - تترازول ‎(Jo‏ بيفنيل -؛- يل مثيل]- الأمين ¢ ‎(5)-N-butanesulfonyl-N-(1-carboxyethyl)- N-[2'-(1Htetrazol-5-‏ ‎yDbiphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ - في صورة مسحوق أبيض متعدد الشكل [درجة انصهاره ٠م‏ (يتحلل عند ‎١١١‏ م)]. ‎vo‏ مثال رقم ‎AY‏ ‏بأسلوب مماثل لذلك الموصوف في الأمثلة ‎VY‏ و ‎PY‏ من الممكن أيضاً تصنيع (8) - - بيوتان سلفونيل ‎-١( N=‏ كربوكسي -؟- مثيل بروبيل-١) ‎١(-7[ =N=‏ 11 - تترازول -*-يل) بيفنيل -؛- يل مقيل]- الأمين ¢ ‎(S)-N-butanesulfonyl-N-(1-‏ ‎dia J carboxy-2-methyl-prop-1-y1)-N-[2'-(1 Htetrazol-5 -yDbiphenyl-4-ylmethyl]-amine :‏ © انصهاره : ١٠م‏ (تحلل)] ؛ بداية من )8( -7- أمينو -*- مثيل - حمض بيوتانويك بنزيل إبستر بارا - تولوين سلفونات ‎(8)-2-amino-3-methyl-butanioc acid benzyl ester-p-‏ ‎.toluenesulfonate‏ مثال رقم 454 بأسلوب مماثل لذلك الموصوف في مثال 48 من الممكن أيضاً ‎“N= )8( prima‏ ‎-١( vo‏ أمينو كربونيل -7- مثيل بروبيل ‎=N= )١-‏ بنتانويل ‎١(-7[ N=‏ 11 - تترازول -#- ‎Judy (J‏ -؛- يل مثيل]- الأمين ¢ ‎(S)-N-(1-aminocarbonyl-2-methyl-prop-1-y1)-N-‏ ‎pentanoyl-N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ [درجة انصهاره : ‎a ١١7797‏ إلى 8 م). مثال رقم ‎Ao‏ ‎tod‏
‎١١١7 -‏ - بأسلوب ‎Blas‏ لذلك الموصوف في مثال 8 من الممكن أيضاً ‎“N= (8) gia‏ (7- مثيل ‎-١-‏ مثيل أمينو كربونيل - بروبيل ‎)١-‏ -38- بتتانويل ‎N=‏ [7-(1 15 - تترازول -#-يل) بيفنيل -4 - يل مثيل]- الأمين « ‎(S)-N-(2-methyl-1-methylamincarbonyl-‏ ‎prop-1 -yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine | ©‏ [درجة انصهاره : من ‎١87‏ م إلى ‎١84‏ م). مثال رقم ‎AT‏ ‏بأسلوب ‎Blas‏ لذلك الموصوف في مثال ‎$A‏ من الممكن أيضاً تنيع (8) ‎“N=‏ ‎-١( :‏ ثنائي مثيل أمينو كربونيل ‎Y=‏ مثيل بروبيل ‎=N= )١-‏ بنتانويل ‎=H 1(-7[ =N=‏ ‎٠‏ تترازول -#-يل) بيفنيل -؛- بل مثيل]- الأمين + ‎(S)-N-(1-dimethylaminocarbonyl-2-‏ ‎methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1Htetrazol-5 -yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ [درجة انصهاره : من ‎YVR‏ إلى ‎(a VA‏ مثال رقم ‎AY‏ بأسلوب مماثل للموصوف في مثال 8؛ من الممكن ‎Lad‏ تصنيع (8) ‎die -7( “N=‏ ‎٠‏ - )= مورفولين -؟- يل كربونيل - بروبيل ‎-N= )١-‏ بنتاتويل << [7-(1 ‎=H‏ ‏تترازول -*0-يل) بيفنيل -؛- بل مثيل]- الأمين ¢ ‎(S)-N-(2-methyl-1-morpholin-4-‏ ‎ylcarbonyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl- N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ [درجة انصهاره : ١٠م‏ (تحلل)]. ٍ مثال رقم ‎AN‏ ‎Y.‏ بأسلوب ‎Blas‏ للموصوف في مثال ‎A‏ من الممكن أيضاً تصنيع (8) -7<- (7- كربوكسي بيفنيل -؛ - يل مثيل) -18- ‎-١(‏ كربوكسي -؟- مثيل - بروبيل ‎“N= )١-‏ بنتانويل - الأمين » ‎(S)-N-(2'-carboxybiphenyl-4-ylmethyl)-N-(1- carboxy-2-methyl-prop-‏ ‎1-y1)-N-pentanoyl- amine‏ [درجة انصهاره : من 16م إلى 8 أم). مثال رقم 43 ‎Yo‏ بأسلوب ‎Blas‏ للموصوف في مثال ‎١١‏ من الممكن أيضاً تصنيع (8) ‎“N=‏ (700- ‎tli‏ كربوكسي إثيل) ‎“N=‏ بنتانويل -4<- ‎H ١(-7[‏ - تترازول -*-يل) بيفنيل -؛- يل مثيل]- الأمين « ‎(8)-N-(1,2-dicarboxyethyl)-N-pentanoyl- N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-‏ ‎4-yImethyl]-amine‏ [درجة انصهاره : من ‎oY ٠١‏ إلى ‎(oY vo‏ . مثال رقم 180
‎١١٠ -‏ - بأسلوب ‎Bilan‏ للموصوف في مثال ‎١١‏ من الممكن أيضاً ‎-١( “N= )8( gia‏ كربوكسي -7- مثيل بروبيل ‎“N= (Y=‏ (*5- أوكسو بنت ‎-١-‏ ين ‎mom‏ يل) -ل<- ‎١(-[‏ ‎H‏ - تترازول -#-يل) بيفنيل -؛- يل مثيل]- الأمين ¢ ‎(S)-N-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-‏ ‎y)-N-(5-oxopent-1-en-5-yl) -N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ [درجسة © انصهاره : من ‎٠١8‏ أم إلى ‎(GY‏ ‏مثال رقم ‎١‏ ‏بأسلوب مماثل للموصوف في مثال ‎١١‏ من الممكن أيضاً تصييع التاليك: ‎-١( N= )8( -١‏ كربوكسي -؟- فنيل - بروبيل ‎)١-‏ -7<- بنتانويل ‎VY] N=‏ ٍْ 1 - تترازول ‎(Jo‏ بيففيل -؛- يل مثيل]- الأمين ¢ ‎(S)-N-(1-carboxy-3-phenyl-‏ ‎aL) prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine | ٠‏ الانصهار : من ؛ "٠7م‏ إلى 75١أم)؛‏ ‎—Y) N= )8( -"‏ هكسيل ‎-١- ila‏ هيدروكسي مثيل - إثيل) -18- بنتانويل ‎١(-3[ “N=‏ 11 - تترازول -*-يل) ‎J vii‏ -؛- يل مثيل]- الأمين + ‎(S)-N-(2-Cyclohexyl-l-‏ ‎dyroxymethyl-ethyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ‎Vo‏ (نقطة الانصهار : من تام إلى ‎TPN‏ ‎-١( -N- R) -*‏ ميثوكسي كربونيل -؟- مثيل - بروبيل = 0( ‎"N=‏ بنتانويل ‎=Y] N=‏ ‎11١(‏ - تترازول -#-يل) بيفنيل -؛- يل مثيل]- الأمين + ‎(R)-N-(1-Methoxycarbonyl-2-‏ ‎methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ (نقطة الانصهار : من “الام إلى ‎(a YA‏ > 4- (8) -7<- (7- هيدروكسي ‎-١-‏ ميثوكسي كربونيل - إثيل) ‎N=‏ بنتانويل ‎١(-3[ N=‏ 13 - تترازول -#-يل) ‎Jibs‏ -؛- بل مثيل]- الأمين ¢ ‎(S)-N-(2-Hydroxy-1-‏ ‎methoxycarbonyl-ethyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl}-amine‏ ‎-N -o‏ بنتانويل -7<- ‎HY)‏ - تترازول ‎—o=‏ مثيل) ‎١(-7[ -N=‏ 11 - تترازول ‎(demo‏ ‎Judy‏ -؛- يل مثيل]- الأمين ‎N-Pentanoyl-N-(1H-tetrazol-5-methyl)-N-[2'-(IH-tetrazol- ٠»‏ ‎5-yl)biphenyl-4-ylmethyl}-amine vo‏ ¢ ‎-N ->‏ بنتانويل ‎-N-‏ بيريديل ‎١(-7[ -N= Jie =Y—‏ 11 - تترازول ‎(dro‏ = الأمين ؛ ‎N-Pentanoyl-N-pyrid-3-ylmethyl-N-[2'-(IH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ¢ ‎-١( N= (8)‏ كربوكسي == جوانيدينو - بيوتيل ‎“N= )١-‏ بنتانويل ‎١(-3[ =N=‏ 1 - تترازول -#-يل) بيفنيل -؛- يل مثيل]- الأمين هيدر وكلوريد ‎(8)-N-(1-Carboxy-4-‏ ‎tod‏
- ١١8" - guanidino-but-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(IH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine ¢[(Y : ٠٠ : ٠١ = ‏مركزة‎ ammonia ‏أمونيا‎ /CH;OH/CH,CL,) ٠.74 Ry] hydrochloride -7[ N= ‏بنتانويل‎ ~N )١- ‏ميثوكسي كربونيل - بروبيل‎ -١- ‏هيدروكسي‎ -”( <7 +
N-(2-Hydroxy-l- ‏-؛- يل ميل]- الأمين‎ J ii ‏تترازول -*-يل)‎ - 13١ ) methoxycarbonyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(IH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]- ٠ ‏؛‎ amine - 1 1(-7[ “N= ‏مثيل - إثيل) -14- بيوتاتويل‎ -١- ‏بنزيل أوكسي كربونيل‎ -١( -N -4
N-(1-Benzyloxycarbonyl-l-methyl-ethyl)- ¢ ‏تترازول -#-يل) بيفئنيل -؛ - يل مثيل]- الأمين‎ ‏من‎ : lea) ‏(نقطة‎ N-butanoyl-N-[2'-(IH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine fa ٠١ JY ‏ند‎ = HV )=Y] -<7- ‏بنتانويل‎ =N= )١- ‏كربوكسي == مثيل - بيوتيل‎ -١( =N= )8( -٠ (S)-N-(1-carboxy-3-methyl-but-1-y)-N- 6 ‏تترازول -#-يل) بيفنيل -4- يل مثيل]- الأمين‎ > : lea WI ‏(نقطة‎ pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine {CARE =H ١(-7[ N= ‏بنتاتويل‎ =N= ‏كربوكسي -؟- هيدروكسي - إثيل)‎ -١( 24-١١ ٠١
N-(1-carboxy-2-hydroxy-ethyl)-N- ‏-؛- يل مثيل]- الأمين ؛‎ Jit ‏تترازول -©-يل)‎ pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl}-amine -111(-7[ SN ‏بنتاتويل‎ N= ‏كربوكسي -1- هيدروكسي إثيل)‎ -١( =N= )8( ١" (8)-N-(1-carboxy-2-hydroxy-ethy)-N- ‏تترازول -#-يل) بيفنيل -؛ - يل مثيل]- الأمين‎ ¢ pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine | ٠٠ j
N= )١-ليبورب ‏فنيل إثيل أمينو كربونيل)-‎ -7( -١- ‏مثيل‎ -*[ N= )8( ٠# (S)N-[2- ¢ ‏تترازول -#-يل) بيفنيل -؟- يل مثيل]- الأمين‎ - 11 ١(-7[ -<7- Joy siti
Methyl-l- (2-phenylethylaminocarbonyl)-prop-l-yl]- N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-
CaN م٠8‎ : ‏(نقطة الانصهار‎ yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine “N= ‏هيدروكسي مثيل - إثيل) -14- بنتانويل‎ -١٠- ‏[؟- بنزيل أوكسي‎ -<7- )8( -١4 Ye (S)-N-(2-Benzyloxy-1- « ‏تترازول -*#-يل) بيفنيل -؛- يل مثيل]- الأمين‎ - 11 ١(-7[ ¢ hydroxymethyl-ethyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine
HOV )=Y] =N= ‏بنتانويل‎ “N= )١- ‏كربوكسي -؟- مثيل - بروبيل‎ -١[ N= (8) 10 (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl)- « ‏-يل) بيفنيل == يل مثيل]- الأمين‎ ٠- ‏تترازول‎ - tod
- ١7. a VA ‏(نقطة الانصهار :من‎ N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-y1)biphenyl-3-ylmethyl]-amine ‏؛‎ (a VY ‏إلى‎ ‎11 ١(-3[ -N= ‏بنتاتويل‎ =N= )١- ‏كربوكسي -؟- مثيل - بروبيل‎ -١[ =N— )8( 7 (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl)- ¢ ‏تترازول -*-يل) بيفتيل -؛- يل مثيل]- الأمين‎ - ‏م‎ AY ‏(نقطة الانصهار :من‎ N-pentanoyl-N-[3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine ‏م‎ ‎f(A ‏إلى‎ ‏يل كربونيل)‎ -١- ‏؛ ؛- تتراهيدروكينول‎ © 7 ؛١(‎ -١- ‏مثيل‎ -7[ N= )8( -١7 ‏بيفتيل -؛- يل مثيل]-‎ (dro ‏تترازول‎ - 11 ١(-7[ -N- ‏بروبيل =[ -7<- بنتانويل‎ (S)-N-[2-Methyl-1-(1,3,4-tetrahydroquinol-l-ylcarbonyl)- prop-1-yl]-N-pentanoyl- « ‏الأمين‎ ‏إلى‎ a ٠٠١ ‏(نقطة الانصهار : من‎ N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine ٠ م٠‎
N= (17 ‏يل كربونيل = بروبيل‎ -١- ‏بيبريدين‎ -١- dia YN )8( 6 (S)IN-Q- « ‏تترازول -*-يل) بيفنيل -؟ - يل مثيل]- الأمين‎ - 11 ١(-7[ -<7- ‏بنتانويل‎ ‎Methyl-l-piperidin-l-ylcarbonyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1 Htetrazol-5-yl)biphenyl-4- ¢ 6 ٠٠١ : ‏(نقطة الانصهار‎ yimethyl]-amine ‏م‎ ‏تترا هيدروكينول -؟- يل كربونيل)‎ =f ‏؛‎ 9 7 « V) -١- ‏مثيل‎ -7[ =N- )8( -4 ‏تترازول -*-يل) بيفنيل -؛ - يل مثيل]-‎ - 11 ١(-7[ -<4- ‏بنتانويل‎ N= ]١٠- ‏بروبيل‎ ‎(S)-N-[2-Methyl-1-(1,3,4-tetrahydroquinol-2-ylcarbonyl)-prop-1-yl]-N-pentanoyl- ٠ ‏الأمين‎ ‎¢ 6 YYY : ‏(نقطة الانصهار‎ N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine ! 11 ١(-7[ ~N= ‏بنتانويل‎ =N= )١- ‏بروبيل‎ - die -7- ‏هيدروكسي مثيل‎ -”7( =N -700 ٠ (S)-N-(2-Hydroxymethyl-2-methyl-prop- ‏تترازول -#-يل) بيفنيل == يل مثيل]- الأمين‎ - 160 Ry 1-y1)-N-pentanoyl-N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine ؛])١:‎ 4 = /CH30H/CH,Ch)
N= (17 ‏إيثوكسي كربونيل -7- مثيل - بروبيل‎ =Y) “N= ‏إيثوكسي كربونيل‎ NY)
N-Ethoxycarbonyl-N-(2- ‏تترازول =0— يل) بيفنيل -؛- يل مقيل]- الأمين‎ - 11١ )- Yl] vo ethoxycarbonyl-2-methyl-prop-1-yl)-N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine ¢[() © ¢ = /CH;OH/CH,CL) +,1¢ Ry 11 ١(-7[ -<7- ‏إيثوكسي كربونيل‎ “N= )١- ‏مثيل - بروبيل‎ Y= ‏كربوكسي‎ -7( -N = ‏تترازول -*-يل) بيفنيل -؛- يل مثيل]- الأمين -11-(1-0:00-1-71إ2-021100777-2-2161)-11‎ -
‎١17١ -‏ - ‎+,YY Ry ethoxycarbonyl-N-[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ‎/CH;0H/CH,CL)‏ = ¢ : )([ ¢ مثال رقم 17 يمكن تحضير أقراص ؛ محتوي كل منها على ‎٠‏ ملغم مكون نشط ؛ مثلاً (08- ‎-١(‏ ‎٠‏ كربوكسي -7- مثيل - بروبيل ‎“N= )١-‏ بنتانويل ‎“N=‏ [؟- )1 ‎H‏ - تترازول-*-يل) ‎Jin‏ =$ — يل مثيل] الأمين ‎(S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-y1)-N-pentanoyl-N-[2"-‏ ‎(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine‏ ؛ كما يلي : التركية الكل ‎(ees‏ ‎dees‏ ‎Ls‏ البطاطس . ‎Yor‏ جرام لا الاي ابلا ك ا التاتبتباؤظراو7ى#7غ ‎meme |‏ — 0 ل ‎I RR ne‏ يخلط المكسون ‎td‏ مع اللاكتوز ومع ‎YAY‏ جرام من ‎Us‏ البطساطس + ويرطسب الخليط باستخدام محلول كحولي من الجيلاتين ويجب باستخدام منخل . بعد التجفيف ؛ ‎٠ ْ‏ يمزج المتبقى من نشا البطاطس ؛ التالك ؛ ستيارات الماغنسيوم ‎stearate‏ 70880681070 والسيليكا ‎silica‏ عالية الانتشار ويضغط الخليط ليعطى أقراص كل منها له وزن 160 ‎pila‏ محتوى المكون النشط 00 ‎pile‏ حيث ؛ وحسب الرغبة ؛ يمكن توفير أقراص بأثلام كر ‎breaking‏ ‎notches‏ للضبط الأمثل للجرعة. مثال رقم ‎AV‏ ‎Vo‏ يمكن تحضير الأقراص المغطاة ؛ التي يحتوي كل منها على ‎٠٠١‏ ملغم من المكون النشط ؛ مثلاً ‎-١( =No(S)‏ كربوكسي -1- مثيل - بروبيل ‎=N= )١-‏ بنتانويل ‎-N=‏ ]= )1 ‎H‏ - تترازول-*-يل) بيفنيل -؛- يل مثيل] الأمين ‎(S)-N-[3-bromo-2'-(1H-tetrazol-5-‏ ‎yhbiphenyl-4-ylmethyl]-N-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-amine‏ « كما يلي :
‎١77 -‏ - التركية لهل ‎(es‏ ‏الس
‏مط ناةالم ١د‏ لس-بس2س9راظطض ض ب لالس شااااد©ر|[ ‎Ar eddies‏ يلاك ‎oy‏ زاتجي 1 ض ل ض ااه 7 7 7 ‎TTT emeen‏ اتتركور يكن أ(ه ين صيةمسية ص —
‏يتم خلط المكون النشط مع اللاكتوز و 560 جرام من نشا الذرة ؛ وترطب مع عجينة محضرة من ‎١59‏ جرام من نشا الذرة والماء (مع التدفئة) . تجفف الحبيبات والمتبقسى من نشا الذرة ؛ التالك ؛ وستيارات الماغنسيوم تضاف وتخلط مع الحبيبات . يضغط الخليط ليعطى أقراص (وزن : 780 ملغم) وتغطى الأقراص بمحلول من هيدروكسي بروبيل مثيل م السيلولوز ‎hydroxy propyl methyl cellulose‏ والشيلاك ‎shellac‏ في ثنائي كلور الميثان (الوزن النهائي للقرص المغطى : ‎YAY‏ مجم). مثال رقم 94 يمكن أيضاً تحضير الأقراص والأقراص المغطاة المحتوية على مركب آخر له الصيغة ‎SO‏ ملح مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ من مركب الصيغة ‎(I)‏ ‎Sy,‏ كما في أحد الأمثلة من ‎١‏ حتى )4 ؛ بأسلوب مماثل لذلك الموصوف في الأمثلة 57 و ‎AY‏

Claims (1)

  1. ‎malic‏ الحماية ‎CH Par‏ ‎cH‏ ‎Y‏ ‎CH—COOH‏ ‏ل { . ب - 8 ‎"١‏ 8 4 ع مسد بح ‎Na NT NH‏ ‎Y :‏ الذي فيه ,14 تكون ألكيل به ‎١‏ حتى © ذرات كربون ؛ أو ملح مقبول صيدلياً منه. ‎١‏ *- مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ والذي هو ‎(S)-N-(1 -carboxy-2-methyl-prop- 1-y1)-N-pentanoyl-N- [2'-(1 H-tetrazol-5-yl) - v‏ ‎biphenyl-4-ylmethyljamine v‏ 0 ملح مقبول صيدليا منه. ‎(S)-N-(1 -carboxy-2-methyl-prop-1 -yD)-N-pentanoyl-N-[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)- -‏ ‎-biphenyl-4-ylmethyljamine 7‏ ‎0١‏ 4- تركيبة صيدلية متضمنة كمية فعالة مضادة لزيادة ضغط الدم من مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ ) أو ملح مقبول صيدلياً منه ؛ في اتحاد مع حامل ‎j‏ ¥ مقبول صيدليا. ‎ig smo ١‏ صيدلية وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ ؛ حيث المركب المذكور هو عبارة عن ‎(S)-N-(1 -carboxy-2-methyl-prop-1 -yD)-N-pentanoyl-N-[2'-( H-tetrazol-5-yl)- 1‏ ‎biphenyl-4-ylmethyljamine .‏ أو ملح ‎Js de‏ صيدليا منه. ‎١‏ +- طريقة علاج أي من أو كل من ارتفاع ضغط الدم واعتلال القلب في " إنسان الذي تتضمن اعطاوه كمية فعالة مضادة لزيادة ضغط الدم من مركب وفقاً ‎p‏ لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو ملح مقبول ‎Yara‏ منه. ‎١‏ 7- طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم + حيث المركب المتناول هو عبارة عن
    - ١1١746 - (8)-N-(1-carboxy-2-methylprop- 1-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-y)- Y ‏ملح مقبول صيدليا منه.‎ 0 biphenyl-4-ylmethyl]amine v tod
SA93140130A 1990-02-19 1993-08-31 مركبات الاسيل SA93140130A (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH51890 1990-02-19
CH223490 1990-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA93140130B1 true SA93140130B1 (ar) 2005-10-16
SA93140130A SA93140130A (ar) 2005-12-03

Family

ID=25684817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA93140130A SA93140130A (ar) 1990-02-19 1993-08-31 مركبات الاسيل

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5399578A (ar)
EP (1) EP0443983B1 (ar)
JP (1) JP2749458B2 (ar)
KR (1) KR0171409B1 (ar)
AT (1) ATE134624T1 (ar)
AU (1) AU644844B2 (ar)
CA (2) CA2232775C (ar)
CY (2) CY1978A (ar)
DE (4) DE122010000024I1 (ar)
DK (1) DK0443983T3 (ar)
ES (1) ES2084801T3 (ar)
FI (2) FI107921B (ar)
GR (1) GR3019155T3 (ar)
HK (1) HK219996A (ar)
HU (2) HU220073B (ar)
IE (1) IE71155B1 (ar)
IL (1) IL97219A (ar)
LU (4) LU90100I2 (ar)
LV (1) LV5773B4 (ar)
NL (3) NL970001I2 (ar)
NO (5) NO2007009I2 (ar)
NZ (1) NZ237126A (ar)
PH (1) PH30484A (ar)
PT (1) PT96799B (ar)
SA (1) SA93140130A (ar)
UY (1) UY23835A1 (ar)

Families Citing this family (281)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU657498B2 (en) * 1990-12-14 1995-03-16 Novartis Ag Biphenylyl compounds
DE59208448D1 (de) * 1991-08-15 1997-06-12 Ciba Geigy Ag N-Acyl-N-Heterocyclyl- oder Naphthylalkyl-Aminosäuren als Angiotensin II Antagonisten
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
US5252753A (en) * 1991-11-01 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof
US5378701A (en) * 1991-12-27 1995-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Tricyclic compounds
DE69230721T2 (de) * 1991-12-27 2000-08-31 Kyowa Hakko Kogyo Kk Tricyclische Verbindungen als Angiotensin-II-Antagonisten
IL104755A0 (en) * 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5312820A (en) * 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
US5420123A (en) * 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5256658A (en) * 1993-01-15 1993-10-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Angiotensin II inhibitors
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
SK117996A3 (en) * 1994-03-17 1997-03-05 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical composition for treatment of diabetic nephropathy
JPH0853424A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Kureha Chem Ind Co Ltd ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
AU7213296A (en) * 1995-10-06 1997-04-30 Ciba-Geigy Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
WO1997030036A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-21 Novartis Ag Aryl derivatives
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
AU717230B2 (en) 1996-02-20 2000-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
DK0883401T3 (da) 1996-02-29 2003-05-05 Novartis Ag AT1-receptorantagonist til stimulering af apoptose
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
KR980002035A (ko) * 1996-06-17 1998-03-30 손경식 비페닐 유도체 및 그의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
SK18302000A3 (sk) 1998-06-03 2001-06-11 Gpi Nil Holdings, Inc. N-viazané sulfónamidy n-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO1999062490A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamide hair growth compositions and uses
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
AU767456B2 (en) * 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6204281B1 (en) 1998-07-10 2001-03-20 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
EP1870098A3 (en) * 1998-07-10 2010-07-07 Novartis Ag Combined use of valsartan and calcium channel blockers for therapeutic purposes
AU3043000A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Novartis Ag Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
CN101011390A (zh) * 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
PE20001456A1 (es) * 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
IL144708A0 (en) 1999-03-19 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives
US6395728B2 (en) 1999-07-08 2002-05-28 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
JP4374102B2 (ja) * 1999-09-24 2009-12-02 住友化学株式会社 Ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの分離方法
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
ES2273739T3 (es) * 1999-12-15 2007-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Bifenil sulfonamidas como dobles antagonistas de receptores de endotelina y angiotensina.
AU1464101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
US20020132839A1 (en) * 2000-06-22 2002-09-19 Ganter Sabina Maria Tablet formulations comprising valsartan
AU2001285768B2 (en) 2000-06-22 2005-03-10 Novartis Ag Solid valsartan pharmaceutical compositions
AR032758A1 (es) * 2000-07-19 2003-11-26 Novartis Ag Sales valsartan, un proceso para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichas sales para la preparacion de medicamentos
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CA2434228C (en) * 2000-12-26 2009-08-04 Pola Chemical Industries, Inc. Biphenyl derivatives
DK1953162T3 (da) * 2001-02-24 2012-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemiddel.
RU2004105965A (ru) * 2001-08-28 2005-05-10 Санкио Компани, Лимитед (Jp) Лекарственные композиции, содержащие антагонист рецептора ангиотензина ii
US7468390B2 (en) 2002-01-17 2008-12-23 Novartis Ag Methods of treatment and pharmaceutical composition
US6869970B2 (en) 2002-02-04 2005-03-22 Novartis Ag Crystalline salt forms of valsartan
KR20040088519A (ko) 2002-02-22 2004-10-16 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법
AU2003223637A1 (en) * 2002-04-15 2003-11-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline forms of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -n-pentanoyl-n- (2'-(1h-tetrazol-5-yl-)- biphenyl-4-yl methyl) amine (valsartan)
US20040072886A1 (en) * 2002-04-15 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline forms of (S)-N- (1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2' -(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl-4-yl methyl] amine (Valsartan)
EG24716A (en) * 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
GB0222056D0 (en) * 2002-09-23 2002-10-30 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2004031118A1 (ja) 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
EP1950204A1 (en) 2003-03-17 2008-07-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous form of valsartan
WO2004083192A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphis of valsartan
US7199144B2 (en) 2003-04-21 2007-04-03 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
US20050165075A1 (en) * 2003-03-31 2005-07-28 Hetero Drugs Limited Novel amorphous form of valsartan
US7010633B2 (en) * 2003-04-10 2006-03-07 International Business Machines Corporation Apparatus, system and method for controlling access to facilities based on usage classes
TW200505879A (en) * 2003-04-21 2005-02-16 Teva Pharma Process for the preparation of valsartan
WO2004094391A2 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
CZ298685B6 (cs) * 2003-05-15 2007-12-19 Zentiva, A.S. Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu)
US7923467B2 (en) * 2003-05-30 2011-04-12 Ranbaxy Laboratories, Inc. Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
AU2003245037A1 (en) * 2003-06-16 2005-01-04 Hetero Drugs Limited A novel process for preparation of valsartan
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
WO2005021535A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Zentiva, A.S. A method of removing the triphenylmethane protecting group
AU2004270161A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
JP4537678B2 (ja) * 2003-09-04 2010-09-01 住友化学株式会社 ２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド結晶およびその製造方法
UA83077C2 (ru) * 2003-10-10 2008-06-10 Солвей Фармасьютикалс Гмбх Фармацевтическая композиция, содержащая селективный агонист имидазолинового рецептора i1 моксонидин и блокатор рецептора ангиотензина ii эпросартан
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
ITMI20032267A1 (it) * 2003-11-21 2005-05-22 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Procdimento per la preparzione di valsartan e suoi intermedi
WO2005049587A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of biphenyl tetrazole
HRP20030965A2 (en) * 2003-11-24 2005-08-31 Belupo - Lijekovi I Kozmetika D.D. Process for production of (s)-n-pentanoyl-n-[[2'-(
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
NZ586285A (en) 2004-03-17 2011-12-22 Novartis Ag Use of aliskiren in monotherapy for treating diabetes and metabolic disorder (syndrome X)
ES2251292B1 (es) 2004-04-20 2007-07-01 Inke, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de sus intermedios de sintesis.
EP2172222A3 (en) * 2004-04-26 2010-06-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel BLT2-mediated disease, BLT2-binding agent and compound
CZ298471B6 (cs) * 2004-05-19 2007-10-10 Zentiva, A.S. Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu
TW200606157A (en) * 2004-07-02 2006-02-16 Sankyo Co Suppressant of production of tissue factor
PL1799199T3 (pl) 2004-10-08 2012-09-28 Novartis Ag Zastosowanie inhibitorów reniny do zapobiegania lub leczenia dysfunkcji rozkurczowej albo rozkurczowej niewydolności serca
AU2005297984B2 (en) 2004-10-27 2009-11-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Benzene compound having 2 or more substituents
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US20090124577A1 (en) 2004-12-22 2009-05-14 Enantia Si Intermediate Compounds for the Preparation of an Angiotensin II Receptor Antagonist
PL2033629T3 (pl) 2004-12-24 2013-04-30 Krka Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca walsartan
US7659406B2 (en) * 2005-01-03 2010-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing valsartan
WO2006076561A1 (en) * 2005-01-11 2006-07-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing amorphous valsartan
EP1714963A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-25 IPCA Laboratories Limited Process for the Preparation of Valsartan and its Intermediates
EP1896433A4 (en) * 2005-05-25 2010-06-02 Ipca Lab Ltd NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF (S) -N- (1-CARBOXY-2-METHYL-PROP-1-YL) -N-PENTANOYL-N- [2 '- (1H-TETRAZOL-5-YL) BI-PHENYL-4 ylmethyl] amine
US20070117987A1 (en) * 2005-07-05 2007-05-24 Viviana Braude Process for preparing valsartan
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AT502219B1 (de) * 2005-08-04 2007-04-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Verfahren zur reindarstellung von 5-substituierten tetrazolen
EP1922069A2 (en) * 2005-08-08 2008-05-21 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing angiotensin ii antagonist compounds, compositions and methods of use
ATE441627T1 (de) * 2005-08-22 2009-09-15 Alembic Ltd Verfahren zur herstellung von valsartan
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007057919A2 (en) * 2005-10-25 2007-05-24 Alembic Limited An improved process for preparation of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-n-pentanoyl-n-[2'-(1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine
US20080227836A1 (en) * 2005-10-31 2008-09-18 Lupin Ltd Stable Solid Oral Dosage Forms of Valsartan
JP2009514851A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
RU2459809C2 (ru) * 2005-11-09 2012-08-27 Новартис Аг Фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep
AR057882A1 (es) * 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US20070141533A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Ford Christopher W Polymeric dental implant assembly
US20070166372A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-19 Mai De Ltd. Preparation of solid coprecipitates of amorphous valsartan
WO2007088558A2 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Alembic Limited A process for purification of valsartan
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2540725A1 (de) * 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
UA91129C2 (ru) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CZ300801B6 (cs) * 2006-06-07 2009-08-12 Helvetia Pharma A.S. Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách
EP2043607A2 (en) * 2006-06-23 2009-04-08 Usv Limited Process for the preparation of micronized valsartan
US20080004313A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Mai De Ltd. Preparation of crystalline polymorphs of rimonabant hydrochloride
WO2008004110A2 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of the angiotensin ii antagonist valsartan
RU2009105089A (ru) * 2006-07-14 2010-08-27 Ранбакси Лабораториз Лимитед (In) ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP2322507A1 (en) * 2006-08-22 2011-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
CA2672023A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of valsartan and intermediate products
PT2121578T (pt) 2007-01-12 2016-11-14 Novartis Ag Processo de preparação de ácido 5-bifenil-4-amino-2-metil-pentanoico
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
JP5930573B2 (ja) 2007-03-01 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用
EP2139473A1 (en) * 2007-03-29 2010-01-06 Alembic Limited Valsartan tablet formulations
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
KR20100021433A (ko) * 2007-05-07 2010-02-24 시플라 리미티드 발사르탄의 제조방법
US20080299218A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched valsartan
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EP1849777B1 (en) * 2007-06-07 2008-10-29 Inke, S.A. Process for obtaining a valsartan salt useful for obtaining valsartan
EP2167477B1 (en) * 2007-06-27 2013-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for preparing pure valsartan
GB0715628D0 (en) * 2007-08-10 2007-09-19 Generics Uk Ltd Solid valsartan composition
EP3542801A1 (en) * 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
US7834041B2 (en) * 2007-09-07 2010-11-16 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
CN101889015B (zh) * 2007-10-05 2014-06-04 维拉斯通股份有限公司 嘧啶取代的嘌呤衍生物
CN101888829A (zh) 2007-10-09 2010-11-17 诺瓦提斯公司 缬沙坦的药物制剂
KR20100087002A (ko) 2007-11-12 2010-08-02 노파르티스 아게 발사르탄을 포함하는 액체 조성물
ES2385773T3 (es) 2007-12-11 2012-07-31 Theravance, Inc. Derivados de benzoimidazol, de doble acción, y su utilización como agentes antihipertensivos
JP2011507973A (ja) * 2007-12-31 2011-03-10 ルピン・リミテッド アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物
EP2090567A3 (en) 2008-02-13 2011-06-01 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of intermediates of valsartan
US20090226516A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Sartan compositions
US20090226515A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Statin compositions
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US8492577B2 (en) * 2008-04-07 2013-07-23 Hetero Research Foundation Process for preparation of valsartan intermediate
WO2009134741A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
KR100995734B1 (ko) 2008-05-28 2010-11-19 일동제약주식회사 발사르탄의 개선된 제조방법
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP2011529072A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用血圧降下薬
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PE20110297A1 (es) * 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
CN101362728B (zh) * 2008-08-22 2011-07-20 北京赛科药业有限责任公司 一种缬沙坦的合成方法
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
CA2740075A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapy comprising angiotensin receptor blockers and vasopressin receptor antagonists
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2194048A1 (en) 2008-12-02 2010-06-09 Dirk Sartor Nitrate esters for the treatment of vascular and metabolic diseases
KR101012135B1 (ko) 2008-12-18 2011-02-07 주식회사 대희화학 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
CN101768128B (zh) * 2009-01-05 2012-10-10 浙江华海药业股份有限公司 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
CN101475540B (zh) * 2009-01-22 2011-05-11 江苏德峰药业有限公司 一种缬沙坦的制备方法
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
JP5833000B2 (ja) 2009-07-07 2015-12-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 二重に作用するピラゾール抗高血圧症薬
JP2012533626A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用オキサゾール降圧剤
EA022007B1 (ru) 2009-09-11 2015-10-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические производные в качестве ингибиторов глутаминилциклазы
EP2316821A1 (en) 2009-10-27 2011-05-04 Novartis AG Process for the manufacture of organic compounds
NZ599298A (en) 2009-11-27 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011090929A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
KR101152144B1 (ko) * 2010-02-01 2012-06-15 경동제약 주식회사 발사르탄의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체
SI2536396T1 (sl) 2010-02-16 2017-01-31 KRKA, tovarna zdravil, d.d.,Novo mesto Postopek za pripravo oralnih trdnih odmernih oblik, ki obsegajo valsartan
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EA022420B1 (ru) 2010-03-10 2015-12-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5)
CN102822151B (zh) * 2010-04-07 2015-03-18 新梅斯托克公司 用于制备缬沙坦的改进的方法
CA2796710A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Cardiolynx Ag Valsartan derivatives carrying nitrogen oxide donors for the treatment of vascular and metabolic diseases
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EP3725325B1 (en) 2010-06-24 2023-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US8981109B2 (en) 2010-07-02 2015-03-17 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of valsartan
TR201005419A2 (tr) 2010-07-05 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Valsartan içeren farmasötik bileşim.
US20130137737A1 (en) 2010-08-03 2013-05-30 Novartis Ag Highly crystalline valsartan
BR112013004164A2 (pt) 2010-08-23 2016-05-10 Novartis Ag processo para a preparação de intermediários para a produção de inibidores da nep
KR101864865B1 (ko) 2010-08-24 2018-06-05 노파르티스 아게 항응고제 요법을 받고 있는 포유동물에서의 고혈압의 치료 및／또는 심부전의 예방 또는 치료
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012056294A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Jubilant Life Sciences Ltd. An improved process for the preparation of n-pentanoyl-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yi)[1,1'-biphenyl]-4-yi]methyl]-l-valine
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2675792B1 (en) * 2011-02-17 2016-01-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
FR2977253B1 (fr) 2011-06-30 2013-08-09 Centre Nat Rech Scient Reactif organostannique alcoxyle supporte, preparation et utilisation pour la synthese de tetrazoles en phase heterogene
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
WO2013022243A2 (ko) * 2011-08-05 2013-02-14 동국대학교 산학협력단 신규한 바이페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN103906508A (zh) 2011-08-26 2014-07-02 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
BR112014014527A2 (pt) 2011-12-15 2017-06-13 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc combinações de azilsartan e clorotalidona para tratar hipertensão em pacientes negros
AU2012360935A1 (en) 2011-12-26 2014-07-17 Novartis Ag Tablets and dry-coated agents
WO2013098578A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide
WO2013098576A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CA3095012C (en) 2012-05-01 2023-02-07 Translatum Medicus Inc. Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
RU2667643C2 (ru) 2012-08-24 2018-09-21 Новартис Аг Ингибиторы nep для лечения заболеваний, характеризующихся увеличением или ремоделированием предсердия
WO2014118721A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical oral solid dosage forms comprising valsartan and nebivolol
KR20140111982A (ko) 2013-03-12 2014-09-22 주식회사 엘지생명과학 발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2909442A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
EP3038653A1 (en) 2013-08-26 2016-07-06 Novartis AG New use
HRP20240034T1 (hr) 2013-08-26 2024-03-29 Novartis Ag Liječenje kardiovaskularnih bolesti
WO2015056219A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for simultaneous drying and micronization of valsartan
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN103923028B (zh) * 2014-05-04 2017-05-24 青岛雪洁助剂有限公司 一种缬沙坦甲酯的制备方法
CN104072386A (zh) * 2014-06-28 2014-10-01 浙江华海药业股份有限公司 一种缬沙坦中间体的改进方法
CN106414416B (zh) * 2014-09-09 2020-03-27 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi复合物及其制备方法和应用
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JP6382736B2 (ja) * 2015-02-02 2018-08-29 株式会社トクヤマ バルサルタンの製造方法
ES2945866T3 (es) 2015-05-11 2023-07-10 Novartis Ag Pauta posológica de sacubitrilo-valsartán para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
US20180140579A1 (en) 2015-05-29 2018-05-24 Novartis Ag Sacubitril and valsartan for treating metabolic disease
KR20200117037A (ko) 2015-06-12 2020-10-13 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 삼나트륨 발사르탄:사쿠비트릴의 고체 형태
WO2017006254A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Novartis Ag Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
CA2989740C (en) 2015-07-23 2023-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulators and/or activators of soluble guanylate cyclase (sgc) in combination with an inhibitor of neutral endopeptidase (nep inhibitor) and/or an angiotensin aii antagonist and the use thereof
EP3355880A1 (en) 2015-08-28 2018-08-08 Novartis AG New use
KR20180103940A (ko) 2016-02-03 2018-09-19 노파르티스 아게 유기 화합물의 갈레닉(Galenic) 제제
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
WO2018040065A1 (zh) * 2016-09-02 2018-03-08 诺瑞特国际药业股份有限公司 缬沙坦二钠盐的晶型
CN107056720A (zh) * 2016-12-30 2017-08-18 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种缬沙坦的制备和纯化方法
EP3342400A1 (en) 2016-12-31 2018-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A pharmaceutical composition comprising valsartan and chlorthalidone
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
KR20200026975A (ko) 2017-07-07 2020-03-11 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료를 위한 안지오텐신 ii 수용체 길항제
EP3658122B1 (en) 2017-07-28 2021-04-07 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3498698A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Mankind Pharma Ltd Solid forms of valsartan disodium and process of preparation thereof
JP2021521173A (ja) 2018-04-11 2021-08-26 オハイオ・ステイト・イノベーション・ファウンデーション 眼内薬物送達用の持続放出微粒子のための方法及び組成物
CN112567469B (zh) 2018-06-14 2023-11-07 阿斯利康(英国)有限公司 用血管紧张素ii受体阻滞剂医药组合物治疗高血压的方法
KR20210032437A (ko) 2018-08-23 2021-03-24 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 신규한 약제학적 용도
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
US10478422B1 (en) 2018-12-14 2019-11-19 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
US11413275B1 (en) 2018-12-14 2022-08-16 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
US10548838B1 (en) 2018-12-14 2020-02-04 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
CN113574055A (zh) 2019-01-18 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
US11446243B1 (en) 2019-08-05 2022-09-20 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
EP3939967A1 (en) 2020-07-15 2022-01-19 KRKA, d.d., Novo mesto A continuous process for the preparation of (s)-methyl n-((2'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-n-pentanoylvalinate in a flow reactor
KR20220012821A (ko) 2020-07-23 2022-02-04 주식회사 종근당 이중 작용 복합 화합물의 결정형 및 이의 제조방법
US11655220B2 (en) 2020-10-22 2023-05-23 Hetero Labs Limited Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers
CN113387805B (zh) * 2021-07-21 2024-01-12 黑龙江立科新材料有限公司 基于烷基重氮盐取代反应的化合物的制备方法
WO2024019957A1 (en) * 2022-07-18 2024-01-25 Celgene Corporation Compounds for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB973975A (en) * 1962-05-23 1964-11-04 Painton & Co Ltd Improvements in or relating to electric switches
SE307365B (ar) * 1966-05-28 1969-01-07 Yoshitomi Pharmaceutical
US4301169A (en) * 1978-11-14 1981-11-17 Eisai Co., Ltd. Novel imidazole compound and anti-depressing agent containing the same
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4333943A (en) * 1980-04-24 1982-06-08 Miles Laboratories, Inc. Ethyl 3-(3-indolyl)-3-(5-tetrazolyl) propionate compounds used as anti-hypertensive agents
JPS59128376A (ja) * 1983-01-13 1984-07-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
EP0142754A2 (en) * 1983-11-04 1985-05-29 Ferrer Internacional, S.A. 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4551279A (en) * 1984-01-09 1985-11-05 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US4578386A (en) * 1984-02-10 1986-03-25 Usv Pharmaceutical Corp. 7,8-Dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8-ones
US4755518A (en) * 1985-12-20 1988-07-05 Warner-Lambert Company Imidazolyl or tetrazolyl substituted benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US4748245A (en) * 1986-03-20 1988-05-31 Stauffer Chemical Company Process for making phenylthiopyrimidines
US4812462A (en) * 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
US4816463A (en) * 1986-04-01 1989-03-28 Warner-Lambert Company Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity
ZA875052B (en) * 1986-07-11 1989-03-29 Du Pont Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4874867A (en) * 1987-05-22 1989-10-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4870186A (en) * 1987-05-22 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4921632A (en) * 1987-08-26 1990-05-01 Nec Corporation Liquid crystal compounds and compositions
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5189048A (en) * 1988-01-07 1993-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
GB8827820D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US4916129A (en) * 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
EP0403158A3 (en) * 1989-06-14 1991-12-18 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
DE69034103T2 (de) * 1989-06-14 2004-07-15 Smithkline Beecham Corp. Imidazoalkensäure
KR950009860B1 (ko) * 1989-06-30 1995-08-29 이. 아이. 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니 융합된 환 아릴 치환된 이미다졸과 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
EP0479903B1 (en) * 1989-06-30 1996-02-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles useful as angiotensin ii blockers
US5164407A (en) * 1989-07-03 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
DE69024556T2 (de) * 1989-07-28 1996-10-17 Merck & Co Inc Substituierte Triazolinone, Triazolinthione und Triazolinimine als Angiotensin II-Antagonisten
EP0411507B1 (en) * 1989-08-02 1994-10-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives, their production and use
AP161A (en) * 1989-08-11 1991-12-20 Ici Plc Novel Quinoline derivatives.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
US5298518A (en) * 1989-09-29 1994-03-29 Eisai Co., Ltd. Biphenylmethane derivative and pharmacological use
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CA2027937A1 (en) * 1989-10-25 1991-04-26 Richard M. Keenan Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles
IL96019A0 (en) * 1989-10-31 1991-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
IE903911A1 (en) * 1989-11-20 1991-05-22 Ici Plc Diazine derivatives
EP0430300A3 (en) * 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use
JPH03223281A (ja) * 1989-12-01 1991-10-02 Glaxo Group Ltd ベンゾチオフェン誘導体
GB8927277D0 (en) * 1989-12-01 1990-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
EP0434038A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
NZ237476A (en) * 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
CA2079344A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-01 Eric E. Allen Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides

Also Published As

Publication number Publication date
ATE134624T1 (de) 1996-03-15
HUT61271A (en) 1992-12-28
DK0443983T3 (da) 1996-03-18
FI980787A0 (fi) 1998-04-06
IE910548A1 (en) 1991-08-28
NO910630D0 (no) 1991-02-18
ES2084801T3 (es) 1996-05-16
AU7115191A (en) 1991-08-22
NO1998024I1 (no) 1998-10-21
NO2010008I1 (no) 2010-05-03
HK219996A (en) 1997-01-03
AU644844B2 (en) 1993-12-23
CA2036427A1 (en) 1991-08-20
EP0443983B1 (de) 1996-02-28
HU220073B (hu) 2001-10-28
IL97219A (en) 1995-12-08
DE122010000024I1 (de) 2010-07-08
CA2036427C (en) 1998-12-29
NZ237126A (en) 1994-11-25
NL970001I1 (nl) 1997-03-03
LV5773A4 (lv) 1996-12-20
PT96799A (pt) 1991-10-31
KR910021387A (ko) 1991-12-20
HU219343B (en) 2001-03-28
JP2749458B2 (ja) 1998-05-13
US5965592A (en) 1999-10-12
CA2232775A1 (en) 1991-08-20
IE71155B1 (en) 1997-01-29
CY1978A (en) 1997-09-05
US5399578A (en) 1995-03-21
CY2010009I1 (el) 2010-07-28
NO1999001I2 (no) 2007-04-23
CA2232775C (en) 2003-06-10
LV5773B4 (lv) 1997-04-20
NO910630L (no) 1991-08-20
LU90100I2 (fr) 1997-09-25
LU91676I2 (fr) 2010-06-07
PT96799B (pt) 1998-09-30
EP0443983A1 (de) 1991-08-28
NL980036I1 (nl) 1999-02-01
NO2007009I2 (no) 2010-09-13
NO2007009I1 (no) 2007-07-23
KR0171409B1 (ko) 1999-02-01
FI910747A (fi) 1991-08-20
NL300285I1 (nl) 2007-10-01
DE122007000050I1 (de) 2007-11-08
LU91347I2 (fr) 2009-01-14
FI107921B (fi) 2001-10-31
DE19675036I2 (de) 2004-10-21
IL97219A0 (en) 1992-05-25
FI910747A0 (fi) 1991-02-15
HU9100537D0 (en) 1991-09-30
NO304023B1 (no) 1998-10-12
CY2010009I2 (el) 2010-07-28
PH30484A (en) 1997-05-28
NL970001I2 (nl) 1997-06-02
DE59107440D1 (de) 1996-04-04
LU90362I2 (fr) 1999-05-10
FI980787A (fi) 1998-04-06
GR3019155T3 (en) 1996-05-31
JPH04235149A (ja) 1992-08-24
SA93140130A (ar) 2005-12-03
UY23835A1 (es) 1995-03-21
HU9802895D0 (en) 1999-02-01
NL980036I2 (nl) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA93140130B1 (ar) مركبات الاسيل acyl
EP0680469B1 (de) Aminosäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU637617B2 (en) 1-((biphenyl-4-yl)alkyl)-6-oxopyrimidine derivatives
US4931591A (en) Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
US4914129A (en) Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups
JPH0421665B2 (ar)
JPS62126158A (ja) アミノカルボニルレニン抑制剤
IE904686A1 (en) Diaza compounds
JP2000501390A (ja) アミノ酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
JPH05503533A (ja) 置換ベンジル要素を含むトリアゾールアンギオテンシン２拮抗物質
JP2009510022A (ja) 選ばれたｃｇｒｐ−アンタゴニスト、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
EP0490820A2 (de) Biphenylyl-Verbindungen
US5703106A (en) Antagonists of endothelin receptors
US5256695A (en) Acyl amidine and acyl guanidine substituted biphenyl derivatives
JPS60231643A (ja) ヒドロキシ置換ウレイドアミノおよびイミノ酸類
US4868175A (en) 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazineone derivatives having an amino acid radical
GB1573004A (en) Cephalosporin compounds
TW442451B (en) Novel substituted alkyldiamine derivatives
JPH0526775B2 (ar)
JP2641823B2 (ja) アミノ酸誘導体およびその製造法
WO1997030036A1 (en) Aryl derivatives
JPH08512024A (ja) １，２−ジアシル化ヒドラジン誘導体および全接着阻害剤としてのそれらの使用
DD239210A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 5-amino-4-hydroxyvaleryl-derivate
DE3507608A1 (de) Disubstituierte hydrazine
WO1991013883A1 (en) S-(2-thenoyl)-thiolactic acid derivative having pharmacological activity