NO304023B1 - AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive acylforbindelser - Google Patents

AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive acylforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO304023B1
NO304023B1 NO910630A NO910630A NO304023B1 NO 304023 B1 NO304023 B1 NO 304023B1 NO 910630 A NO910630 A NO 910630A NO 910630 A NO910630 A NO 910630A NO 304023 B1 NO304023 B1 NO 304023B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
methyl
salt
carboxy
Prior art date
Application number
NO910630A
Other languages
English (en)
Other versions
NO910630D0 (no
NO910630L (no
Inventor
Hlmayer Peter B
Franz Ostermayer
Tibur Schmidlin
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25684817&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO304023(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO910630D0 publication Critical patent/NO910630D0/no
Publication of NO910630L publication Critical patent/NO910630L/no
Publication of NO304023B1 publication Critical patent/NO304023B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling
av terapeutisk virksome «forbindelser med formel:
der R} betyr Cj-Cy-alkyl eller C3-C7-alkenyl; X^står for CO;
X2står for C^-C^Q-alkylen eller C^-Cy-alkyliden, som
eventuelt kan være substituert med: hydroksy, karboksy,
amino, guanldino, 3- til 7-leddet cykloalkyl, fenyl eller med imidazolyl, der et C-atom av C^-C^g-alkylen henholdsvis C^-C7-alkyliden kan være brodannet gjennom Cjj-C^-alkylen; R2
betyr karboksy, laverealkoksy-, fenyllaverealkoksykarbonyl, karbamoyl, som eventuelt kan være mono- eller disubstituert med laverealkyl, fenyllaverealkyl uavhengig av hverandre eller med laverealkylen, som eventuelt er kondensert til to nabostilte karbonatomer med en benzolrlng, eller er dis-
ubstituert med laverealkylenoksylaverealkylen, laverealkanoylamino, hydroksy, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy eller fenoksy; X3er metylen; R3betyr karboksy eller 5-tetrazolyl;
og aromatiske rester som innbefatter ringene A og B som uavhengig av hverandre eventuelt er substituert med halogen eller hydroksy, i fri form eller i saltform;
kjennetegnet ved at man
a) i en forbindelse med formel:
overfører til R3, eller et salt derav, der betyr en
rest som kan overføres til R3, eller
b) omsetter en forbindelse med formel R^-XiOH (Illa), et reaksjonsdyktig derivat derav eller et salt derav med en
forbindelse med formel:
eller et salt derav, og dersom det er ønskelig, overfører ifølge fremgangsmåten eller på annen måte oppnåelig forbindelse (I) i fri form eller i saltform til en annen forbindelse (I), adskiller en ifølge fremgangsmåten oppnåelig blanding av isomerer og isolerer de ønskede isomerene, og overfører en ifølge fremgangsmåten oppnåelig fri forbindelse (I) til et salt eller et oppnådd salt av en forbindelse (I) til den frie forbindelse (I) eller til et annet salt; eller
c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), der R3betyr 5-tetrazolyl, utgår fra en forbindelse med formel (II)
eller et salt derav, der betyr cyano, og omsetter disse med et azid, som HN3eller et alkalimetallsalt derav eller trilaverealkyl- eller triaryltinnazid; eller
d) man utgår fra en forbindelse med formel (II) eller et salt derav, der Z^betyr cyano, og omsetter denne med tri-C^-C^
alkyltinnazid, som trimetyl- eller trietyltinnazid; eller
e) man utgår fra en forbindelse med formel (II) eller et salt derav, der Z^betyr beskyttet tetrazolyl, og avspalter
tetrazolylbeskyttelsesgruppen; eller
f) man utgår fra en forbindelse med formel (II) eller et salt derav, der det som tetrazolylbeskyttelsesgruppe anvendes med
trifenylmetyl, eventuelt for eksempel med nitro, substituert benzyl, som 4-nitrobenzyl, laverealkoksymetyl, som metoksy-eller etoksymetyl, laverealkyltio, som metyltiometyl, silyl,
som trilaverealkylsilyl, cyanoetyl, laverealkoksylavere-alkoksymetyl, benzyloksymetyl eller fenacyl; eller
g) at man for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, der R2betyr karboksy, utgår fra en
oppnådd forbindelse med formel (II) eller et salt derav, hvori Z-L betyr beskyttet karboksy, og spalter av karboksy-beskyttelsesgruppen, der det som beskyttet Z^benyttes tri-(^l_c4)-alkyl-silyl-(C1-C4)-alkoksykarbonyl; eller
h) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, hvori R2betyr karboksy, utgår fra en oppnådd
forbindelse med formel (I) eller et salt derav, hvori R2betyr lavere-alkoksy, fenyllaverealkoksy-, laverealkoksylaverealkoksy-karbonyl eller karbamoyl, hvilken eventuelt kan være mono- eller uavhengig av hverandre disubstituert med laverealkyl, fenyllaverealkyl eller laverealkylen, som eventuelt er kondensert til to nabostilte karbonatomer med en benzolring, eller er disubstituert med laverealkylenoksylaverealkylen, overfører til en forbindelse med formel (I), der R2karboksy; eller
i) man utgår fra en forbindelse med formel (I), hvori R2betyr laverealkoksykarbonyl, og overfører disse ved hydrolyse til en forbindelse med formel (I), hvori R2er karboksy.
Forbindelsene I kan spesielt foreligge som farmasøytisk anvendbare salter. Oppviser forbindelsene I f.eks. minst et basisk sentrum, kan de danne syreaddisjonssalter. Disse kan f.eks. danne sterke uorganiske syrer som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, en fosforsyre eller en halogensyre, med sterke organiske karbonsyrer, som eventuelt f.eks. ved halogen, substituert C^-C4~alkankarboksylsyre, som f.eks. eddiksyre, som eventuelt umettet dikarboksylsyrer, f.eks. oksal-, malon-, bernstein-, malein-, furmar-, ftal- eller tereftallsyre , som hydroksykarboksylsyrer, som f.eks. ascorbin-, glykol-, melke-, eple-, vin- eller sitronsyre, som aminosyrer, f.eks. asparagin- eller glutaminsyre, eller som benzosyre med organiske sulfonsyrer, som eventuelt f.eks. med halogen substituert C-^-C^alkan- eller aryl-sulfonsyrer, f.eks. metan- eller p-toluolsulfonsyre. Tilsvarende syre-addisjonssaltene kan det også bli dannet med et eventuelt ytterligere foreliggende basisk sentrum. Videre kan forbindelsen I med minst en sur gruppe (f.eks. COOH eller 5-tetrazolyl) danne salter med baser. Egnede salter med baser er f.eks. metallsalter, som alkali- eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalter, eller salter med ammoniakk eller et organisk amin, som forfolin, tiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, et mono-, di- eller trilaverealkylamin, f.eks. etyl-, tert.-butyl-, dietyl-, diisopropyl-, trietyl-, tributyl- eller dimetyl-propylamin, eller et mono-, di- eller trihydroksylaverealkylamin, f.eks. mono-, di- eller trietanolamin. Videre kan tilsvarende indre salter bli dannet. Videre omfattes for farmasøytisk anvending ikke-egnede salter, som f.eks. blir anvendt for isolering hhv. rensing av frie forbindelser I eller deres farmasøytisk anvendbare salter.
En alifatisk hydrokarbonrest er f.eks. laverealkyl, laverealkenyl eller i andre rekke laverealkinyl.
En ved halogen eller hydroksy substituert alifatisk rest betyr f.eks. halogenlaverealkyl, -laverealkenyl, -laverealkinyl, hydroksylaverealkyl, -laverealkenyl eller -laverealkinyl .
En cykloalifatisk hydrokarbonrest forestiller særlig cykloalkyl og i andre rekke cykloalkenyl.
Som aralifatisk rest er det spesielt aktuelt med fenyllaverealkyl, videre fenyllaverealkenyl eller -laverealkinyl.
En toverdig hydrokarbonrest betyr et C-atom med en brodannet alifatisk rest X2, f.eks. Cg-C^-alkylen, særlig C4-C5-alkylen.
En cykloalifatisk rest betyr f.eks. en eventuelt en- eller flere ganger, f.eks. to ganger, f.eks. eventuelt forestret eller amidert karboksy eller eventuelt acetalisert formyl, substituert cykloalkyl hhv. i andre rekke cykloalkenyl.
En aromatisk rest betyr f.eks. en karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk rest, særlig fenyl eller spesielt en tilsvarende 5- eller 6-leddet og monocyklisk rest, som oppviser inntil fire like eller forskjellige heteroatomer, som nitrogen-, oksygen- hhv. svovelatom, fortrinnsvis, to, tre eller fire nitrogenatomer, et oksygen- eller et svovelatom. Tilsvarende 5-leddede heteroarylrester er f.eks. monoaza-, diaza-, triaza-, tetraaza-, monooksa- eller monotia-cykliske arylrester, som pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl og tienyl, mens som tilsvarende 6-leddede rester er det særlig aktuelt med pyridyl. Tilsvarende aromatiske rester er eventuelt en- eller fler-ganger, f.eks. to- eller tre-ganger substituert, f.eks. ved like eller forskjellige rester, f.eks. utvalgt fra: halogen, eventuelt foretret hydroksy, S(0)m-R og en eventuelt med halogen eller hydroksy substituert alifatisk hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt med —0—, eventuelt ytterligere f.eks. forestret eller amidert karboksy eller eventuelt
acetalisert formyl.
En toverdig alifatisk hydrokarbonrest (Xg) betyr f.eks. alkylen eller alkyliden.
En toverdig cykloalifatisk hydrokarbonrest betyr f.eks. cykloalkylen.
Forestret karboksy betyr f.eks. karboksy, som kan være forestret med en alkohol, som er avledet fra en alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, som laverealkyl, fenyl laverealkyl, laverealkenyl og 1 andre rekke laverealkinyl, eller eventuelt er avbrutt med —0-, som laverealkoksylaverealkyl, -laverealkenyl og -laverealkinyl. Som eksempler kan nevnes lavere-alkoksy-, fenyllaverealkoksy-, laverealkenyloksy- og laverealkoksylaverealkoksy-karbonyl.
Amidert karboksy er f.eks. karbamoyl, der aminogruppen eventuelt med en alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest er mono- eller uavhengig av hverandre disubstituert eller er disubstituert med en toverdig alifatisk hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt med —0— og ved to nabostilte C-atomer er kondensert med en benzolring, særlig laverealkylen eller laverealkylenoksylaverealkylen. Som eksempler på tilsvarende substituerte aminogrupper kan nevnes laverealkyl-, laverealkenyl-, laverealkinyl-, fenyllaverealkyl-, fenyllaverealkenyl-, fenyllaverealkinyl-, dilaverealkyl-, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl- og difenyllaverealkylamino, såvel kinol-1-yl, isokinol-2-yl, laverealkylen- og laverealkylenoksy-laverealkylenamino.
Substituert amino har i sammenheng med substituert karbamoyl den angitte betydningen og betyr videre acylamino, som laverealkanoyl-, fenyllaverealkanoyl-, benzoyl-, lavere-alkansulfonyl- eller benzolsulfonylamino.
Acetalisert formyl forestiller f.eks. dilaverealkoksymetyl eller oksylaverealkylenoksymetylen.
Foretret hydroksy betyr f.eks. med en alifatisk alkohol-foretret hydroksy, særlig laverealkoksy eller laverealkenyloksy og står likeledes for en fenyllaverealkoksy- eller fenoksyrest.
I N-substituert sulfamoyl har den substituerte aminogruppen den angitte betydning i sammenheng med substituert karbamoyl. En alifatisk hydrokarbonrest, som er avbrutt med -0- betyr spesielt laverealkoksylaverealkyl, -laverealkenyl eller -laverealkinyl, laverealkenyloksylaverealkyl, -laverealkenyl eller —laverealkinyl.
Umettede alifatiske, cykloalifatiske og aralifatiske substituenter er i første rekke ikke forbundet med en aromatisk rest over C-atomer, som en flerverdig binding utgår fra.
(Hetero)-aromatiske rester er særlig, så fremt de ikke er definert annerledes, usubstituert eller en- eller flere ganger, f.eks. to- eller tre-ganger, særlig f.eks. substituert med en substituent utvalgt fra halogen, eventuelt foretret hydroksy, S(0)m-R og en eventuelt f.eks. med halogen eller hydroksy, substituert hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt med —0—.
Ringene A og B forestiller i første rekke en 4-bifenylyl-, videre 2- eller 3-bifenylyl-ringsystem, der resten R3fortrinnsvis er lokalisert i orto-posisjon i ringen B. Tilsvarende er ringene A og B eventuelt en eller flere ganger, f.eks. to eller tre ganger substituert, f.eks. ved en lik eller forskjellig rest f.eks. utvalgt fra: halogen, eventuelt foretret hydroksy, S(0)m-R og en eventuelt med halogen eller hydroksy substituert hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt med —0—.
De foranstående og etterfølgende anvendte generelle defini-sjonene har så fremt de ikke er definert annerledes, følgende betydning: Uttrykket "lavere" betyr at tilsvarende grupper og forbindelser hver inneholder spesielt til og med 7, fortrinnsvis inntil 4, karbonatomer.
Halogen er særlig halogen med atomnummer til og 35, som fluor, klor eller brom, og omfatter videre jod.
Alkanoyl er f.eks. laverealkanoyl og betyr særlig C2-C7-alkanoyl, som acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl eller pivaloyl. Det er foretrukket med C2~C5-alkanoyl.
Halogenalkylsulfamoyl betyr særlig halogen-C^-Cy-alkansulfa-moyl og er f.eks. trifluormetan-, difluormetan-, 1,1,2-trifluoretan- eller heptafluorpropansulfamoyl. Det er foretrukket med halogen-Ci-Cjj-alkansulfamoyl.
Laverealkyl betyr særlig C^-Cy-alkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl og omfatter videre tilsvarende pentyl-, heksyl- og heptyl-rester. Det er foretrukket med C^-C^-alkyl.
Laverealkenyl betyr særlig Cø-Cyalkenyl og er f.eks. 2-propenyl eller 1-, 2- eller 3-butenyl. Det er foretrukket med C3-Cg-alkenyl.
Laverealkinyl er særlig C3~C7-alkinyl og betyr fortrinnsvis propargyl.
Halogenlaverealkyl betyr særlig halogen-C-^-C^alkyl, som trifluormetyl, 1,1,2-trifluor-2-kloretyl eller klormetyl.
Halogenlaverealkenyl betyr særlig halogen-Cs-Cg-alkenyl, som 3-klorallyl.
Halogenlaverealkinyl er særlig halogen-C3-C5-alkinyl, som 3-klorpropargyl.
Hydroksylaverealklyl betyr særlig hydroksy-C^-C^alkyl, som hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl eller 3-hydroksypropyl. Hydroksylaverealkenyl betyr særlig hydroksy-C3-C5-alkenyl, som 3-hydroksyallyl.
Hydroksylaverealkinyl betyr særlig hydroksy-C3-C5-alkinyl, som 3-hydroksypropargyl.
Cykloalkyl er spesielt C3-C7-cykloalkyl og betyr f.eks. cykloprypyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. Det er foretrukket med cyklopentyl og cykloheksyl .
Cykloalkenyl er særlig C3-C7-cykloalkenyl og betyr fortrinnsvis cyklopent-2-, —3-enyl, cykloheks-2- og -3-en-yl.
Fenyllaverealkyl er særlig fenylk-C^-C^-alkyl og betyr fortrinnsvis benzyl, 1- og 2-fenetyl, mens fenyllaverealkenyl og fenyllaverealkinyl særlig betyr fenyl-C3-C5-alkenyl og
—alkinyl, særlig 3-fenylallyl og 3-fenylpropargyl.
Pyrrolyl er f.eks. 2- eller 3-pyrrolyl. Pyrazolyl er 3- eller 4-pyrazolyl. Imidazolyl er 2 eller 4-imidazolyl. Triazolyl er f.eks. 1,3,5-lH-triazol-2-yl eller 1,3,4-triazol-2-yl. Tetrazolyl er f.eks. 1,2 ,3,4-tetrazxol-5-yl, furyl er 2-eller 3-furyl og tienyl er 2- eller 3-tienyl, mens pyridyl 2-, 3- og 4-pyridyl er aktuelle.
Alkylen betyr særlig C-L-C^g-alkylen eller laverealkylen, som C^-C7-alkylen, og er rettkjedet eller forgrenet og betyr særlig metylen, etylen, propylen og butylen, såvel som 1,2-propylen, 2-metyl-l,3-propylen og 2,2-dimetyl-l,3-propylen. Det er foretrukket med C^-C5-alkylen.
Alkyliden betyr særlig C2-C10-alkyliden, som etyliden, 1,1-eller 2,2-propyliden, videre 1,1- eller 2,2-butyliden eller 1,1-, 2,2- eller 3,3-pentyliden. Det er foretrukket med C2-Cg-alkyliden.
Cykloalkylen er særlig C3-Cy-cykloalkylen og betyr f.eks. 1.2- cyklopropylen, 1,2- eller 1,3-cyklobutylen, 1,2-, 1,3-cyklopentylen, 1,2-, 1,3- eller 1,4-cykloheksylen og 1,2-, 1.3- eller 1,4-cykloheptylen. Det er foretrukket med 1,3-cyklopentylen og 1,4-cykloheksylen.
Laverealkoksy betyr særlig C^-Cy-alkoksy og er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek.-butyloksy, tert.-butyloksy og omfatter tilsvarende pentyloksy-, heksyloksy- og heptyloksyrester. Det er foretrukket med C-^-C^alkoksy.
Laverealkoksylaverealkyl betyr særlig Ci-C^alkoksy-Ci-C^-alkyl, som 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 2-n-propyloksyetyl eller etoksymetyl.
laverealkoksylaverealkenyl hhv. -laverealkinyl betyr særlig C1-C5-alkoksy-C3-C5-alkenyl hhv. -alkinyl.
Laverealkoksykarbonyl betyr særlig C2-Cg-alkoksykarbonyl og er f.eks. metoksy-, etoksy-, propyloksy- eller plvaloyloksy-karbonyl. Det er foretrukket med C2-C5-alkoksykarbonyl.
Fenyllaverealkoksykarbonyl betyr særlig fenyl-C-^-C4-alkoksykarbonyl og er f.eks. benzyloksy-, 1- eller 2-fenyletoksy-, 3-fenylpropyloksy- eller 4-fenylbutyloksykarbonyl. Det er foretrukket med benzyloksykarbonyl.
Laverealkenyloksykarbonyl betyr særlig C3-C5~alkenyloksykar-bonyl, fortrinnsvis allyloksykarbonyl, mens laverealkinyl-oksykarbonyl betyr særlig C3-C5-alkinyloksy-karbonyl, som propargyloksykarbonyl.
Laverealkoksylaverealkoksykarbonyl betyr særlig C1-C4-alkoksy-C^-C4-alkoksykarbonyl, fortrinnsvis etoksy-etoksykarbonyl, metoksyetoksykarbonyl og isopropyloksyetoksy-karbonyl.
Laverealkylenoksylaverealkylen betyr særlig Ci-C4-ålkylen-oksy-C2-C4-alkylen, fortrinnsvis etylenoksyetylen.
Laverealkylamino betyr særlig C^-Cy-alkylamino og er f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl- og isopropylamino. Det er foretrukket med C^-C4-alkylamino.
Laverealkenylamino betyr fortrinnsvis C3-C5-alkylamino, som allyl- og metallylamino.
Laverealkinylamino betyr fortrinnsvis C3-C5-alkinylamino, som propargylamino.
Fenyllaverealkylamino betyr fortrinnsvis fenyl-C^-C4~alkylamino, særlig benzyl-, 1- og 2-fenyletylamino.
Fenyllaverealkenylamino betyr fortrinnsvis fenyl-C3~C5-alkenylamino, særlig 3-fenylallylamino og 3-fenylmetallyl-amino.
Fenyllaverealkinylamino betyr fortrinnsvis fenyl-C3-C5~alkinylamino, særlig 3-fenylpropargylamino.
Dilaverealkylamino betyr særlig di-Ci-C4-ålkylamino, som dimetyl-, dietyl-, di-n-propyl-, metylpropyl-, metyletyl-, metylbutylamino og dibutylamino.
N-laverealkyl-N-fenyllaverealkylamino betyr særlig N-C1-C4-alkyl-N-fenyl-C1-C4-alkylamino, fortrinnsvis metylbenzylamino og etylbenzylamino.
Difenyllaverealkylamino betyr særlig di-fenyl-C1-C4-alkylamino, fortrinnsvis dibenzylamino.
Laverealkylenamino betyr særlig C2-C6-alkylenamino, fortrinnsvis pyrrolidin-l-yl eller piperidin-l-yl. Laverealklylenoksylaverealkylenamino betyr særlig C2-C3-alkylenoksy-C2-C3-alkylenamino, særlig morfolino.
Laverealkanoylamino betyr særlig C^-Cg-alkanoylamino, som formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl- eller pivaloylamino. Det er foretrukket med Cg-Cg-alkanoylamino.
Fenyllaverealkanoylamino betyr særlig fenyl-Cg-Cg-alkanoylamino, som fenylacetyl- eller fenylpropionylamino.
Laverealkansulfonylamino betyr særlig C^-Cy-alkansulfonyl-amino, som metan-, etan-, propan- eller butansulfonylamino. Det er foretrukket med C^-C4-alkansulfonylamino.
Laverealkenyloksy betyr særlig C3-C7~alkenyloksy og er f.eks. allyloksy eller but-2-en- eller but-3-enyloksy. Det er foretrukket med Cs-Cg-alkenyloksy.
Fenyllaverealkoksy betyr særlig fenyl-C^-C4~alkoksy, som benzyloksy, 1- eller 2-fenyletoksy, 3-fenylpropyloksy eller 4-fenylbutyloksy.
Laverealkenyloksylaverealkyl betyr særlig C3~C5-alkenyloksy-C^-C4-alkyl, som 2-allyloksyetyl og laverealkenyloksylavere-alkenyl hhv. —laverealkinyl betyr særlig C3-C5~alkenyloksy-C3-C5-alkenyl, hhv. -alkinyl.
Farmakologiske undersøkelser har vist at forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter oppviser f.eks. utpregede angiotensin-II-antagonistiske egenskaper.
Som kjent har angiotensin-II sterke vasokonstriktoriske egenskaper og stimulerer dessuten aldosteronsekresjonen og bevirker dermed en betydelig natrium/vannretensjon. Følgen av angiotensin-II-aktiviteten maifesterer seg blant annet i en forhøyelse av blodtrykket. Betydningen av angiotensin-II- antagonister innebærer at ved konkurrerende hemming under-trykkes bindingen av angiotensin-II til reseptoren som bevirker angiotensin-II vasokonstriktoriske og aldosteronsek-resjonsstimulerende effekter.
De antiotensin-II-antagoniserende egenskapene til forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter kan bli registrert i angiotensin-II-bindingstesten. Der blir det anvendt glatte muskelceller fra rotte fra homogenisert rotteaorta. Det faste sentrifugatet blir suspendert i 50 mM tris-buffer (pH 7,4) under anvendelse av peptidasehemmer. Prøvene blir inkubert i 60 minutter ved 25°C med<!25>j_ angiotensin-II (0,175 nM) og en varierende konsentrasjon av antiotensin-II eller testsubstans. Inkubasjonen blir deretter avsluttet ved tilsetning av iskald fosfatbufret koksalt og blir filtrert gjennom Whatman GF/F filter. Filteret blir talt med en gamma-teller. Fra dose-virkningskurven blir IC5Ø-verdien bestemt. For forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter blir IC5Q-verdien undersøkt fra ca. 10 nM.
Til bestemmelse av angiotensin-II-indusert vasokonstriksjon kan det gjennomføres undersøkelser på isolerte aortaringer fra småkaniner. Her blir det fra hvert bryst preparert aortaringer som fikseres mellom to parallelle klemmer ved en begynnende spenning på 2 g. Deretter blir ringene ved 37°C dyppet i 20 ml vevbad og gassbehandlet med en blanding av 95% Og og 5# COg- Den isometriske reaksjonen blir målt. I 20 minutters intervaller blir ringene avvekslende stimulert med 10 nM angiotensin-II (Hypertensin-CIBA) og 5 nM noradrenalin-klorid. Deretter blir ringene inkubert med utvalgte konsen-trasjoner av testsubstanser før behandling med agonisten. Data blir analysert med en Buxco-digitalcomputer. Konsentra-sjonen, som bevirker en 50$ hemming av begynnerkontrollverdi-en, blir angitt som ICsQ-verdier. For forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter blir IC50-verdiene bestemt fra ca. 5 nM.
Følgende tabell viser farmakologiske data (ICgg)»f"ra undersøkelse på isolerte småkaniner som angitt for represen-tative forbindelser fra etterfølgende eksempler.
Disse data viser at forbindelsene med formel (I) har en utpreget angiotensin(II) antagoniserende virkning.
At forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter kan redusere indusert høyt blodtrykk ved angiotensin-II, kan bli verifisert i normotensiv, narkotisert rotte. Etter kalibrering av fremstillingen hver gang med 0,9$ NaCl (1 ml/kg i.v.), noradrenalin (1 ug/kg i.v.) hhv. angiotensin-II (0,3 jig/kg i.v.) blir stigende doser (3-6) av testsubstans injisert intravenøst ved bolusinjeksjon, hvoretter hver dose i 5 minutters-intervaller angiotensin-II hhv. noradrenalin blir applisert. Blodtrykket blir målt direkte i halspulsåren og opptegnet med et on-line-data-registreringssytem (Buxco). Spesifiteten til angiotensin-II -antagonlsmus blir angitt ved den selektive hemmingen til angiotensin-II, men ikke ved den forannevnte trykkeffekten til noradrenalin. I denne testmodellen oppviser forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter en hemmende effekt fra en dose på ca. 0,3 mg/kg i.v.
Også i testmodellen med renal hypertensiv rotte kan den antihypertensive aktiviteten til forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter bli manifistert. Ved hannlige rotter blir det ved forening av en renal arterie ifølge Goldblatt-metoden, oppnådd et høyt blodtrykk. Rotten blir ved hjelp av en magesonde administrert dosen med testsubstans. Kontrolldyr får et ekvivalent volum med oppløsningsmiddel. Blodtrykk og hjerteslag blir målt indirekte på våkne dyr etter Schwanzklemm-metoden til Gerold et al. [Heiv. Physiol. Acta 24 (1966), 58] før administrering av testsubstans hhv. oppløsningsmiddel, så vel som under forløpet under eksperimentene i intervaller. Den utpregede antihypertensive effekten kan bli påvist ved en dose fra ca.
30 mg/kg p.o.
Tilsvarende kan forbindelsene med formel I og deres farma-søytisk anvendbare salter f.eks. bli anvendt som virkestoffer i antihypertensiva, som f.eks. til behandling av høyt blodtrykk så vel som hjerteinsuffislens.
Oppfinnelsen er videre rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Ia)
der Ri betyr C3-C5-alkyl; Xjstår for CO; X2står for gruppen med formel (Ib)
der p står for 0 eller 1 og q står for 1; X4betyr C1-C4-alkyl; og X5betyr hydrogen eller C^-C4~alkyl; eller X4og X5står sammen for tetrametylen eller pentametylen; R2betyr karboksy, eller Cg-Cg-alkoksykarbonyl; og R3betyr 5-tetrazolyl, i fri form eller i saltform, kjennetegnet ved at man går ut fra tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Ia), der R^betyr C3-C5~alkyl; X-l står for CO; X2står for gruppen med den i krav 2 angitte generelle formel (Ib),
der p står for 0 og q står for 1; X4betyr C1-C4-alkyl; og X5betyr hydrogen; eller
der p står for 1 og q står for 0; og X4og X5står sammen for pentametylen;
R2betyr karboksy; og R3betyr 5-tetrazolyl, i fri form eller i saltform, kjennetegnet ved at man går ut fra tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Endelig angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av (S)-N-(l-karboksy-2-metyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-ylmetyl]-amin, i fri form eller i saltform, eller N-(2-karboksy-2,2-tetrametylen-etyl )-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-ylmetyl]-amin, i fri form eller i saltform, kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Oppfinnelsen angår særlig de i eksemplene utførte nye forbindelsene så vel som de beskrevne fremstillingsmåtene.
Gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Fremstillingen av forbindelsene med formel I og deres salter foregår på i og for seg kjent måte og er f.eks. kjennetegnet ved at man
a) i en forbindelse med formel:
eller et salt derav, der Z^betyr en i R3overførbar rest,
overfører Z^i R3, eller
b) omsetter en forbindelse med formel R^-X^OH (Illa), et reaksjonsdyktig derivat derav eller et salt derav med en
forbindelse med formel:
eller et salt derav, og når det er ønskelig, en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen eller på annen måte oppnåelig forbindelse I overføres i fri form eller i saltform til en annen forbindelse I, atskiller en oppnåelig blanding av isomerer med en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen og isolerer de ønskede isomerene og/eller en oppnåelig fri forbindelse I ifølge en fremgangsmåte i et salt eller et oppnåelig salt eller overfører et oppnåelig salt av en forbindelse I ifølge en fremgangsmåte i den frie forbindelse I eller i et annet salt.
Salter av utgangsmaterialer som oppviser minst et basisk sentrum, f.eks. med formel Illb, er på tilsvarende måte syreaddisjonssalter, mens salter av utgangsstoffer, som oppviser en sur gruppe, f.eks. med formel Illa, foreligger som salter med baser, der hver er oppført 1 sammenheng med tilsvarende salter med formel I foran.
I de variable R3-overførbare restene forestiller f.eks. cyano, merkapto, halogen, gruppen -N2<+>A~, der A~ betyr et avledet anion fra en syre, amino som av COOH, SO3H, POcjHg eller PO2H2forskjellige funksjonelle anvendte former så vel som N-beskyttet 5-tetrazolyl.
Reaksjonsdyktige derivater av forbindelsene med formel Illa er f.eks. derav avledede aktiverte estere eller reaksjonsdyktige anhydrider, videre reaksjonsdyktige cykliske amider.
De foran- og etterstående variantene av den beskrevne omsetningen blir gjennomført på i og for seg kjent måte, f.eks. i fravær eller vanligvis i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel eller en blanding av de samme, der man etter behov arbeider under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra —80°C til koketemperaturen av reaksjonsmediet, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +200°C, og dersom det er nødvendig, i et lukket system under trykk i en inertgass-atmosfære og/eller under vannfrie betingelser.
Fremgangsmåtevarlant a):
I 5-tetrazolyl R3overførbar rest Z^er f.eks. cyano eller beskyttet 5-tetrazolyl.
Til fremstilling av forbindelser med formel I der R3betyr 5-tetrazolyl, utgår man f.eks. fra utgangsmateriale med formel II, der Z-L betyr cyano, og omsetter dette med et azid, som HN3eller særlig et salt, som alkalimetallsalt derav eller med et egnet organotinnazid, som tri(lavere)alkyl- eller triaryltinnazid. Foretrukne azider er f.eks. natrium- og kaliumazid så vel som tri-C^-C4-alkyl-, f.eks. trietyl- eller tributyltinnazid og trifenyltinnazid. Det er foretrukket at tetrazol-5-yl-dannelsen med slike forbindelser med formel II blir gjennomført der R2er forskjellig fra karboksy.
Som beskyttelsesgrupper av beskyttet 5-tetrazolyl er det vanligvis innenfor tetrazolkjemien aktuelt med anvendte beskyttelsesgrupper, særlig trifenylmetyl, eventuelt f.eks. med nitro, substituert benzyl, som 4-nitrobenzyl, laere-alkoksymetyl, som metoksy- og etoksymetyl, laverealkyltio-metyl, som metyltiometyl, silyl, som trilaverealkylsilyl, f.eks. dimetyl-tert-butyl- og triisopropyl-silyl, så vel som 2-cyanoetyl, videre laverealkoksylaerealkoksymetyl, som 2-metoksyetoksymetyl, benzyloksymetyl så vel som fenacyl.
Avspaltingen av beskyttelsesgruppene foregår ved hjelp av kjente metoder, f.eks. de som er beskrevet i J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience
(1980). Således blir f.eks. trifenylmetylgruppen på vanlig måte avspaltet ved hydrolyse, særlig nærvær av en syre eller hydrogenolyse i nærvær av en hydreringskatalysator, 4-nitrobenzyl f.eks. ved hydrogenolyse i nærvær av en hydreringskatalysator, metoksy- eller etoksymetyl, f.eks. ved behandling med et trilaverealkyl-, som trietyl- eller tributyl-tinn-bromid, metyltiometyl f.eks. ved behandling med trifluoreddiksyre, silylrester f.eks. ved behandling med fluorider, som tetralaverealkylammoniumfluorider, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid eller alkalimetallfluorider, f.eks. natriumfluorid eller 2-cyanoetyl f.eks. ved hydrolyse, f.eks. med natronlut, 2-metoksyetoksymetyl f.eks. ved hydrolyse, f.eks. med saltsyre, benzyloksymetyl og fenacyl, f.eks. ved hydrogenolyse i nærvær av en hydreringskatalysator.
En i R 3 = SO3H overførbar rest er f.eks. merkaptogruppen. En slik gruppeoppvisende utgangsforbindelse med formel II blir f.eks. oksidert på i og for seg kjente oksidasjonsfremgangs-måter til slike forbindelser med formel I, der R3er SO3H. Som oksidasjonsmiddel er det f.eks. aktuelt med uorganiske persyrer, som persyrer av mineralsyre, f.eks. perjodsyre eller persvovelsyre, organiske persyrer, som tilsvarende perkarboksyl- eller persulfonsyrer, f.eks. permaursyre-, pereddik-, trifluorpereddik- hhv. perbenzosyre eller p-toluolpersulfonsyre, eller blandinger av hydrogenperoksid og syre, f.eks. blandinger av hydrogenperoksid med eddiksyre.
Det er vanlig å gjennomføre oksidasjonen i nærvær av egnede katalysatorer, det som som katalysatorer kan nevnes egnede syrer, som eventuelt substituerte karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre, eller overgangsmetall-oksider, som oksider av elementer fra VII. bigrupper, f.eks. vanadium-, molybden- eller wolframoksid. Oksidasjonen blir gjennomført under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer fra ca. -50°C til ca. +100°C.
Med en i R3= PO3H2overførbar gruppe forstår man f.eks. en gruppe N2<+>A" der A~ står for et anion av en syre, som mineralsyre. Lignende diazoniumforbindelser blir f.eks. omsatt og hydrolytisk opparbeidet på i og for seg kjent måte med et P(III)-halogenid, som PCI3eller PBr3»der slike forbindelser med formel I kan oppnås, der R3er PO3H2.
Som i halogenalkylsulfamoyl R3overførbar rest er f.eks. primært amino aktuelt.
Til fremstilling av forbindelser med formel I der R3betyr halogenalkylsulfamoyl, omsetter man f.eks. tilsvarende anilin med en vanlig reaksjonsdyktig forestret halogenalkylsulfon-syre, som eventuelt blir bearbeidet i nærvær av en base. Som foretrukkede reaksjonsdyktige forestrede halogensulfonsyrer er det aktuelt med tilsvarende halogenid, som klorid eller bromid.
En i R3= COOH overførbar rest Z^er f.eks. til funksjonell anvendt karboksy som cyano, forestret eller amidert karboksy, hydroksymetyl eller formyl.
Forestret karboksy er f.eks. med en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk alkoholforestret karboksy. En alifatisk alkohol er f.eks. en laverealkanol, som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, sek-eller tert-butanol, mens som cykloalifatisk alkohol er f.eks. en 3- til 8-leddet cykloalkanol, som cyklopentanol, -heksanol eller —heptanol aktuelle. En aromatisk alkohol er f.eks. en fenol eller heterocyklisk alkohol, som hver eventuelt kan være substituert, særlig hydroksypyridin, f.eks. 2-, 3- eller 4-hydroksypyridin. Karboksy kan eventuelt være forestret med en silylert alkohol og betyr særlig tri-( C^- C^-)alkylsilyl-(C^-C4-)alkoksykarbonyl, særlig trimetylsilyletoksykarbonyl.
Amidert karboksy er f.eks. karbamoyl, monosubstituert med hydroksy, amino eller eventuelt substituert fenyl, ved laverealkyl mono- eller disubstituert eller med 4- til 7-leddet alkyl hhv. 3-aza-, 3-laverealkylaza-, 3-okso- eller 3-tiaalkylen-disubstituert karbamoyl. Som eksempler kan det nevnes karbamoyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl, som N-metyl-, N-etyl-, N,N-dimetyl-, N,N-dietyl- eller N,N-dipropylkarbamoyl, pyrrolidino- eller piperidinokarbonyl, morfolino-, piperazino- hhv. 4-metylpiperazino, samt tiomorfolinokarbonyl, anilinokarbonyl eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogensubstituert ani1inokarbonyl.
Foretrukket funksjonell anendt karboksy er f.eks. laverealkoksykarbonyl, som metoksy- eller etoksykarbonyl, tri-(C^-C4-)alkylsilyl-(C^-C4-)alkoksykarbonyl, særlig trimetylsilyletoksykarbonyl eller cyano. Forbindelser med formel I der R3er karboksy, kan f.eks. ved å utga fra forbindelsene med formel II, der Z±betyr funksjonell anvent karboksy, bli fremstilt på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hydrolyse, særlig i nærvær av en base, i tilfelle tilsvarende tri-(C-C)-alkylsilyl-(C-C )-alkoksykarbonylderivater f.eks. ved behandling med et ammoniumfluorid, som tetraleverealkyl-ammonium-, f.eks. tetra-n-butylammoniumfluorid, eller i tilfelle med benzyloksykarbonylderivater ved hydrogenolyse i nærvær av en hydreringskatalysator, hhv. ved å utgå fra slike forbindelser med formel II, der Z±betyr hydroksymetyl eller formyl, under anvendelse av vanlige oksidasjonsmidler ved oksidasj on.
Oksidasjonen foregår f.eks. i et Inert oppløsningsmiddel, som en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, et keton, f.eks. aceton, en eter, f.eks. tetrahydrofuran, en heterocyklisk aromat, f.eks. pyridin eller vann eller en blanding av disse, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. fra ca. 0°C til 150°C. Som oksidasjonsmidler er det f.eks. særlig aktuelt med oksiderende overgangsmetallfor-bindelser, særlig slike med elementer fra I., VI. eller VIII. bigruppe. Som eksempler kan nevnes: sølvforbindelser som sølvnitrat, -oksid eller -pikolinat, kromforbindelser som kromtrioksid eller kaliumdikromat, manganforbindelser som kaliumpermanganat, tetrabutylammonium- eller benzyl(trietyl )-ammoniumpermanganat. Ytterligere oksidasjonsmidler er f.eks. egnede forbindelser med elementer av 4. hovedgruppe som blydioksid eller halogenoksygen-forbindelser, som natrium-jodat eller kaliumperjodat.
Således blir f.eks. hydroksymetyl og formyl oksydert til karboksy R3.
Det egner seg fortrinnsvis med slike varianter til fremstilling av slike forbindelser med formel I, der de variable har betydning som er forskjellig fra umettede rester.
Som baser er det f.eks. aktuelt med alkalimetall-hydroksider, —hydrider, -amider, -alkanolat, -karbonat, -trifenylmetylid, -dilaverealkylamid, -aminoalkylamid eller -laverealkylsilyl-amid, naftalinamin, laverealkylamin, basiske heterocykler , ammoniumhydroksid, så vel som karboksyl i ske aminer. Eksempler er natriumhydroksid, —hydrid, —amid, natriummetylat, —etylat, kalium-tert-butylat, —karbonat, litium-trifenylmetylid,
—diisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)-amid, —bis-(tri-
metylsilyl)-silyl )-amid, dimetylaminonaftal in, di- eller trietylamin, eller etyl-diisopropylamin, N-metylpiperidin, pyridin, benzyltrimetyl-ammoniumhydroksid, 1,5-dlazabi-cyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) så vel som 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-en (DBU).
Utgangsmaterialet med formel II er f.eks. tilgjengelig ved at man omsetter en forbindelse med formel Rg-Xg-NHg (Ila) med en forbindelse med formel: der Z2står for -X3-Z4og -Z4står for reaksjonsdyktig forestret hydroksy, f.eks. i nærvær av en base, og omsetter den således oppnådde forbindelsen med formel:
i neste reaksjonstrinn med en forbindelse med formel Illa, f.eks. analogvariant b).
Reaksjonsdyktig forestret hydroksy Z4er særlig med en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre forestret hydroksy, f.eks.halogen, som klor, brom eller jod, sulfonyloksy, som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, f.eks. fluorsul-fonyloksy, eventuelt f.eks. med halogen, substituert C^-Cy alkaansulfonyloksy, f.eks. metan- eller trifluormetansul-fonyloksy, C5-C7-cykloalkansulfonyloksy, f.eks. cykloheksan-sulfonyloksy, eller eventuelt f.eks. mefd C1-C7-alkyl eller halogen, substituert benzolsulfonyloksy, f.eks. p-brombenzol-eller p-toluolsulfonyloksy.
Forbindelser med formel Ilb på sin side er f.eks. kjent fra EP 253.310 eller kan bli fremstilt på i og for seg kjent måte. Forbindelsene med formel Ila er i det vesentlige kjent og kan bli tilgjengelig på analoge i og for seg kjente fremgangsmåtevarianter.
Fremgangsvariant b):
Aktiverte estere av forbindelser med formel Illa er særlig ved forbindelseskarbonatomet til den forestrede resten umettet ester, f.eks. av vinylester-typen, som vinylester (oppnåelig f.eks. ved omestring av en tilsvarende ester med vinylacetat; metoden til aktiverte vinylestere), karbamoyl-vinylester (oppnåelig f.eks. ved behandling med tilsvarende syre med et isooksazoliumreagens; 1,2-oksazolium- eller Woodward-metoden eller 1-laverealkoksyvinylester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med et lavere-alkoksyacetylen; etoksyacetylen-metoden), eller ester av amidotypen, som N,N'-disubstituert amidinoester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med et egnet N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; karbodiimid-metoden) eller N,N-disubstituert amidinoester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med et N,N-disubstituert cyanamid; cyanamid-metode), egnet arylester, særlig ved elektrontiltrekkende substituenter substituerte fenylester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med en egnet substituert fenol, f.eks. 4-nitrofenol, 4-metylsulfonylfenol , 2,4,5-triklorfenol, 2,3,4,5,6-pentaklorfenol eller 4-fenyldiazofenol, i nærvær av et kondensasjonsmiddel som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; (metoden med aktivert arylester), cyanmetylester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med kloracetonitril i nærvær av en base; cyanmetylester-metoden), tioester, særlig eventuelt f.eks. ved nitro, substituert fenyltioester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med eventuelt f.eks. ved nitro, substituert tiofenoler, bla. ved hjelp av anhydrid- eller karbodiimid-metoden; metoden med aktiverte tiolestere) eller særlig amino- eller amidoester (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med en N-hydroksyamlno- hhv. N-hydroksyamido-forbindelse og deres aktiverte derivater, f.eks. N-hydroksysuksinimid, N-hydroksy-piperidin, N-hydroksyftalimid, N-hydroksy-5-norbornen- eller norbornan-2,3-dikarboksylsyreimid, 1-hydroksybenzotriazol hhv. benzotriazol-l-yloksy-fosfoniumsalter eller benzotriazol-l-yluroniumsalter eller 3-hydroksy-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-4-on, f.eks. etter anhydrid- eller karbodiimid-metoden; metoden med aktivert N-hydroksyester ).
Anhydrider av syrer kan være symmetriske eller fortrinnsvis blandede anhydrider av disse syrene, f.eks. anhydrider med uorganiske syrer, som syrehalogenider, særlig syreklorider (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med tionylklorid, fosforpentaklorid eller oksalylklorid; syreklorid-metode), azid (oppnåelig f.eks. fra en tilsvarende syreester over det tilsvarende hydrazid og dens behandling med salpeteraktig syre; azidmetode), anhydrider med karbon-syrehalvestere , f.eks. karbonsyrelaverealkylhalvestere (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med klormaursyrelaverealkylestere eller med en 1-laverealkoksykarbonyl-2-laverealkoksy-l,2-dihydrokinolin, f.eks. 1-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin; metode med blandede O-alkylkarbonsyreanhydrid), anhydrider med dihalo-generte, særlig diklorerte fosforsyre (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med fosforoksyklorid; fosforoksykloridmetode), anhydrider med andre fosforsyrederivater (f.eks. slike som man kan oppnå med fenyl-N-fenylfosforamidokloridat) eller med fosforsyrederivater, eller anhydrider med organiske syrer, som blandede anhydrid med organiske karboksylsyrer (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med et eventuelt substituert laverealkan- eller fenyllaverealkankarboksylsyrehalogenid, f.eks. fenyleddiksyre-, pivalinsyre- eller trifluoreddiksyreklorid; metode med blandede karboksylsyreanhydrider) eller med organiske sulfonsyrer (oppnåelig f.eks. ved behandling av et salt, som et alkalimetallsalt, tilsvarende syre med et egnet organisk sulfonsyrehalogenid, som laverealkan- eller aryl-, f.eks. metan- eller p-toluolsulfonsyreklorid; metode med blandede sulfonsyreanhydrid), så vel som symmetriske anhydrider (oppnåelig f.eks. ved kondensasjon av tilsvarende syre i nærvær av et karbodiimid eller av 1-dietylaminopropin; metode med symmetriske anhydrider).
Egnede cykliske amider er særlig amider med femleddet diazacyklisk aromatisk karakter, som amider av imidazoler, f.eks. imidazol (oppnåelig f.eks. ved behandling av tilsvarende med N,N'-karbonyldiimidazol: imidazol-metoden), eller pyrazolen, f.eks. 3,5-dimetylpyrazol (oppnåelig f.eks. over syrehydrazidet ved behandling med acetylaceton; pyrazolid-metoden).
Kondensasjonen til fremstilling av amidbindingen kan bli gjennomført på i og for seg kjent måte, som beskrevet i standardverker som "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 4. opplag, bind 15/11, George Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The peptides" (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer ), bind 1 og 2, Academic Press, London og New York, 1979/1980, eller M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis"; Springer-Verlag, Berlin 1984.
Kondensasjonen kan bli gjennomført i nærvær av et vanlig kondensasjonsmiddel. Vanlige kondensasjonsmidler er f.eks. karbodiimid, f.eks. dietyl-, dipropyl-, N-etyl-N•-(3-dlmetylaminopropyl)-karbodiimid eller særlig dicykloheksylkarbodiimid, videre egnede karbonylforbindelser, f.eks. karbonyldiimidazol, 1,2-oksazoliumforbindelser, f.eks. 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat og 2-tert-butyl-5-metylisoksazoliumperklorid, eller en egnet acylaminofor-bindelse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-kinolin, videre aktiverte fosforsyrederivater, f.eks. difenylfosforylazid, dietylfosforylcyanid, fenyl-N-fenylfos-foramidokloridat, bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyre- klorid eller l-benzotriazolyloksy-tris-(dimetylamino)-fosfonlum-heksafluorfosfat.
Dersom det er ønskelig å tilsette en organisk base, f.eks. et trilaverealkylamin med voluminøse rester, f.eks. etyldiisopropylamin, eller en heterocyklisk base, f.eks. pyridin, 4-dimetylaminopyridin eller fortrinnsvis N-metylmorfolin.
Kondensasjonen av syreanhydrider med aminer kan f.eks. foregå i nærvær av uorganiske karbonater, f.eks. alkalimetallkarbo-nater eller —hydrogenkarbonater, som natrium- eller kalium-karbonat eller —hydrogenkarbonat (vanligvis sammen med et sulfat).
Kondensasjonen blir fortrinnsvis gjennomført i et inert, polart, aprotisk, fortrinnsvis vannfritt, oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, f.eks. i et karboksylsyre-amid, f.eks. formamid eller dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid eller klorbenzol, et keton, f.eks. aceton, cykliske etere, f.eks. tetrahydrofuran, en ester, f.eks. eddiksyreester eller en nitril, f.eks. acetonitril eller i blanding derav, eventuelt ved senket eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40*C til ca. +100'C, fortrinnsvis fra ca. -ICC til ca. +5CC, og eventuelt under inert gass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Reaksjonsdyktige syrederivater kan også bli dannet in situ.
Utgangsmaterialet med formel Illb kan man f.eks. fremstille ved at man omsetter en forbindelse med formel Ila med en forbindelse med formel:
der Z3-X3-Z4og Z4betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, særlig i nærvær av en av de foran nevnte oppførte basene. Til fremstilling av forbindelser med formel Illb, der X3betyr -CHg-, utgår man f.eks. fra forbindelser med formel Ila og omsetter disse med forbindelser med formel Ille, der Z3betyr formyl. De således oppnådde Schiffske basene blir deretter redusert ved hjelp av et reduksjonsmiddel som natriumcyanoborhydrid.
Reaksjonsdyktige forestret hydroksy Z4er særlig med en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre forestret hydroksy, f.eks. halogen, som klor, brom eller jod, sulfonyloksy, som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, f.eks. fluorsul-fonyloksy, eventuelt f.eks. med halogen, substituert C-L-C7-alkansulfonyloksy, f.eks. metan- eller trifluormetansulfonyl-oksy, C5-C7-cykloalkansulfonyloksy, f.eks. cykloheksansulfo-nyloksy eller eventuelt, f.eks. med C^-Cy-alkyl eller halogen, substituert benzolsulfonyloksy, f.eks. p-brombenzol— eller p-toluolsulfonyloksy.
En oppnåelig forbindelse ifølge oppfinnelsen etter en fremgangsmåte kan bli overført på i og for seg kjent måte til en forbindelse ifølge en annen fremgangsmåte.
En hydroksyoppvisene forbindelse kan bli foretret på i og for seg kjente metoder. Foretringen kan f.eks. foregå med en alkohol, som eventuelt substituert laverealkanol, eller en samme reaksjonsdyktig ester. Som reaksjonsdyktig ester av den ønskede alkoholen er f.eks. slike med sterke uorganiske eller organiske syrer aktuelle, som tilsvarende halogenider, sulfater, laverealakansulfonater eller eventuelle substituerte benzolsulfonater, f.eks. klorid, bromid, jodid, metan-, benzol- eller p-toluolsulfonater, foretringen kan f.eks. foregå i nærvær av en base, et alkalimetallhydrid,
—hydroksid, -karbonat eller et amin. Omvendt kan tilsvarende eter, som laverealkoksyforbindelser, f.eks. ved hjelp av
sterke syrer som mineral syrer, f.eks. halogenhydrogensyrene brom- eller jodhydrogensyre, fordelaktig foreligge i form av pyridiniumhalogenider, eller ved hjelp av Lewis-syrer, f.eks. halogenider fra elementene i 3. hovedgruppe eller tilsvarende bigrupper bli spaltet. Denne omsetningen kan dersom det er nødvendig, bli gjennomført under avkjøling eller oppvarming, f.eks. et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. 100°C, i nærvær eller fravær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, under inertgass og/eller under trykk og eventuelt i et lukket system.
Hydroksymetylgruppeoppvisende forbindelser kan f.eks. bli fremstilt ved å utgå fra karboksy eller forestret karboksy-oppvisende forbindelser, der tilsvarende forbindelser kan bli redusert på i og for seg kjent måte, f.eks. ved reduksjon med et eventuelt komplekst hydrid, som et hydrid dannet fra et element i 1. og 3. hovedgruppe i elementenes periodesystem, f.eks. boranat eller alanat, f.eks. 1 itiumborhydrid, litium-, diisobutylaluminiumhydrid (eventuelt i et etterlagret reaksjonstrinn under anvendelse av alkalimetall-, som natriumcyanoborhydrid, hvis nødvendig) og videre diboran.
Dersom en aromatisk strukturbestanddel ved (lavere)-alkyltio er substituert (i S(0)m-R, står m for 0), kan man oksidere denne på vanlig måte til tilsvarende (lavere)-alkansulfinyl hhv. —sulfonyl. Som egnede oksidasjonsmidler for oksidasjon til sulfoksidtrinnet er det f.eks. aktuelt med uorganiske persyrer, som persyrer av mineralsyrer, f.eks. perjorsyre eller persvovelsyre, organiske persyrer som tilsvarende perkarboksyl- eller persulfonsyre, f.eks. permaursyre-, pereddik-, trifluorpereddik- hhv. perbenzosyre eller p-toluolpersulfonsyre, eller blandinger av hydrogenperoksid og syrer, f.eks. blanding av hydrogenperoksid med eddiksyre.
Det er vanlig at man gjennomfører oksidasjonen i nærvær av egnede katalysatorer, der det som katalysatorer kan nevnes egnede syrer som eventuelt substituerte karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre eller overgangs-metalloksider som oksider av elementer i VII. bigruppe, f.eks. vanadium-, molybden- eller wolframoksid. Oksidasjonen blir gjennomført under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer fra ca. -50°C til ca. +100°C.
Oksidasjonen til sulfontrinnet kan man også gjennomføre med dinitrogentrioksid som katalysator i nærvær av oksygen ved tilsvarende lave temperaturer, også som direkte oksidasjon av (lavere)-alkyltlo til (lavere)-alkansulfonyl. Imidlertid anvender man vanligvis oksidasjonsmidlet i overskudd.
Oppviser en av variablene amino, kan tilsvarende forbindelse med formel I, og deres tautomerer eller salter på i og for seg kjent måte bli N-alkylert; likeledes kan karbamoyl hhv. karbamoyloppvisende rester bli N-alkylert. (Aryl)-alkyler-ingen foregår f.eks. med en reaktiv ester av et (aryl)-C^-C7~alkylhalogenid, f.eks. -bromid eller -jodid, (aryl)-C1-C7alkylsulfonat, f.eks. metansulfonat eller -p-toluolsul-fonat, eller et di-C^-C7-alkylsulfat, f.eks. dimetylsulfat, fortrinnsvis under basiske betingelser, som i nærvær av natriunlut eller kalilut og fordelaktig en faseoverførings-katalysator, som tetrabutylammoniumbromid eller benzyltri-metylammoniumklorid, der det sterkeste basiske kondensasjons-mldlet, som alkalimetallamld, -hydrid eller -alkoholat, f.eks. natriumamid, natriumhydrid eller natriumetanolat, kan være nødvendig. Likeledes kan amino bli acylert på i og for seg kjent måte, f.eks. analogt til variant b).
I forbindelse med formel I, som oppviser som substituenter en forestret eller amidert karboksygruppe, kan man overføre en slik gruppe f.eks. ved hjelp av hydrolyse, f.eks. i nærvær av et basisk middel, eller et surt middel som en mineralsyre i en fri karboksygruppe. Tert-butyloksykarbonyl kan f.eks. bli overført videre f.eks. på en kjent måte som ved behandling med trihalogen-, som trifluoreddiksyre, under benzyloksykarbonyl f.eks. ved katalytisk hydrering i nærvær av en hydreringskatalysator i karboksy som beskrevet i den etterfølgende måten.
Videre kan man i forbindelse med formel I som oppviser som substituenter en karboksylgruppe, særlig når R 3 er forskjellig fra karboksy, overføre til en forestret karboksygruppe f.eks. ved behandling med en alkohol, som en laverealkanol, i nærvær av et egnet forestringsmiddel, som et surt reagens, f.eks. en uorganisk eller organisk syre eller en Lewissyre, f.eks. sinkklorid, eller et vannbindende kondensasjonsmiddel, f.eks. et karbodiimid, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, eller ved behandling med et diazoreagens som med et diazolaverealkan, f.eks. diazometan. Dette kan man også oppnå når man har forbindelser med formel I der karboksygruppen foreligger i fri form eller i salt-, som ammonium-eller metall-, f.eks. alkalimetall-, som natrium- eller kaliumsaltform, når man behandler med en reaksjonsdyktig ester av en (C1-C7)-alkylhalogenid, f.eks. metyl- eller etylbromid eller —jodid, eller en organisk sulfonsyreester, som en tilsvarende (C1-C7)-alkylester, f.eks. metansulfon-syre- eller p-toluolsulfonsyremetylester eller —etylester.
Forbindelser med formel I som oppviser som substituenter en forestret karboksygruppe kan man omestre ved omsetning f.eks. ved behandling med en alkohol, vanligvis en høyere enn den som tilsvarer den forestrede karboksygruppen i utgangsmaterialet, i nærvær av et egnet omestringsmiddel, som et basisk middel, f.eks. et alkalimetall-(C^-C7)-alkanoat, —(C1-C7)-alkanolat eller —cyanid, som natriumacetat, —metanolat, —etylat, —tert-butanolat eller -cyanid, eller et egnet syremiddel, eventuelt under fjerning av den oppstående alkohol, f.eks. ved destillasjon, i andre esterforbindelser med formel I. Man kan også utgå fra tilsvarende, såkalte aktiverte estere med formel I, som oppviser som substituenter en aktivert forestret karboksygruppe (se nedenfor), og omvandle denne ved behandling med en ( C^- Cj )-alkanol til en annen ester.
Man kan i forbindelser med formel I som substituenter inneholder karboksylgruppen, blir disse først overført til et reaksjonsdyktig derivat, som et anhydrid inkludert et blandet anhydrid, som et syrehalogenid, f.eks. -klorid (f.eks. ved behandling med et tionylhalogenid, f.eks. -klorid), eller et anhydrid med en maursyreester, f.eks. -(C1-C7-)alkylester (f.eks. ved behandling av et salt, som et ammonium- eller alkalimetallsalt, med et halogen-, som klormaursyreester, som ( C^- C^)alkylester ), eller i en aktivert ester, som cyanmetyl-, nitrofenyl-, f.eks. 4-nitrofenyl-, eller polyhalogenfenyl-, f.eks. pentaklor-fenylester (f.eks. ved behandling med en tilsvarende hydroksyforbindelse i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, som N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid), og et slikt reaksjonsdyktig derivat kan man omsette med et amin og nå fram til amidforbindelsen med formel I, som oppviser som substituenter en amidert karboksygruppe. Dermed kan man oppnå denne direkte eller via mellomforbindelser; således kan man f.eks. omsette en aktivert ester, som en 4-nitrofenylester, en forbindelse med formel I med en karboksygruppe først med en 1-usubstituert imidazol og den således oppståtte 1-imida-zolylkarbonylforbindelsen bringe i reaksjon med et amin. Man kan også bringe andre, ikke-aktiverte estere, som (C^-Cy-)-alkylester av forbindelser med formel I, som oppviser som substituenter f.eks. (Cg-Cg-)alkoksykarbonyl, til reaksjon med aminer.
Oppviser en aromatisk ring som substituent et hydrogenatom, kan dette bli erstattet ved hjelp av et halogeneringsmiddel på vanlig måte ved et halogenatom, f.eks. med brom, hypobrom-syre, acylhypobromitt eller andre organiske bromforbindelser, f.eks. N-bromsuccinimid, N-bromacetamid, N-bromftalimid, pyridiumperbromid, dioksandibromid, 1,3-dibrom-5,5-dimetyl-hydantoin, 2,4,4 ,6-tetrabrom-2,5-cykloheksandien-l-on, bromert henholdsvis med elementært klor, f.eks. i et halogenert hydrokarbon, som kloroform under avkjøling, f.eks. til ca. -10° til ca. +100°C.
Inneholder en aromatisk ring i forbindelsene en aminogruppe, kan denne på vanlig måte bli diazotert, f.eks. ved behandling med et nitritt, f.eks. natriumnitritt i nærvær av egnet protonsyre, f.eks. mineralsyre, der reaksjonstemperaturen fordelaktig blir holdt under ca. 5°C. Den således oppnåelige i saltform foreliggende diazoniumgruppen kan man substituere etter analog fremgangsmåte f.eks. som følger: ved hydroksy-gruppen analogt til fenolkoking i nærvær av vann; ved en alkoksygruppe ved behandling med en tilsvarende alkohol, der energi må bli tilført; ved fluoratom analogt til Schiemann-reaksjonen ved termolyse av tilsvarende diazoniumtetrafluor-borater; ved halogenatomene klor, brom eller jod så vel som cyanogruppen analogt til Sandmeyer-reaksjonen ved omsetning med tilsvarende Cu(I)-salter, først etter avkjøling, f.eks. til ca. 5°C, og deretter oppvarming f.eks. til ca. 60° til ca. 150°C.
Inneholder forbindelsene med formel I umettede rester, som (lavere-)alkenyl eller (lavere-)alkinylgrupperinger, kan disse på i og for seg kjent måte bli overført til mettede rester. Det foregår f.eks. ved hydrering av flerverdige bindinger ved katalyttisk hydrering i nærvær av hydrerings-katalysatorer, der f.eks. nikkel, som Raney-nikkel, samt edelmetaller henholdsvis deres derivater, f.eks. oksyder, er egnet, som palladium, platinoksyd, som eventuelt kan være trukket på bærermaterialer, f.eks. på kull eller kalsium-karbonat. Hydreringen kan fortrinnsvis bli gjennomført ved trykk mellom 1 og ca. 100 atmosfærer og ved romtemperatur mellom ca. -80° til ca. 200"C, først og fremst mellom romtemperatur og ca. 100°C. Reaksjonen foregår hensikts-messig i et oppløsningsmiddel som vann, en laverealkanol, f.eks. etanol, isopropanol eller n-butanol, en eter, f.eks. dioksan eller en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre. Videre kan i forbindelser med formel I, der f.eks. resten og/eller X2oppviser halogen, som klor, kan halogen bli byttet ut ved omsetning med et eventuelt substituert amin, en alkohol eller merkaptan.
Oppfinnelsen angår særlig de beskrevne fremgangsmåtene i eksemplene.
Salter av forbindelser med formel I kan bli fremstilt på i og for seg kjent måte. Man oppnår f.eks. syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I ved behandling med en syre eller et egnet lonebyttereagens. Salter kan på vanlig måte bli overført til frie forbindelser, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Hver fremgangsmåte henholdsvis reaksjonsbetingelse til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan oppnås med saltdannende, særlig basiske egenskaper, I fri form eller fortrinnsvis i form av salter.
Som følge av den innskrenkede sammenhengen mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter forstår man i det tidligere og etterfølgende under de frie forbindelsene eller deres salter eventuelt også de hensiktsmessige tilsvarende saltene henholdsvis de frie forbindelsene.
De nye forbindelsene iberegnet deres salter av saltdannende forbindelser kan også bli oppnådd i form av deres hydrater eller iberegnet andre anvendte løsningsmidler til krystallisasjon .
De nye forbindelsene kan etter hvert valg av utgangsstoff og arbeidsmåte, foreligge i form av en mulig isomer eller som blandinger av de samme, f.eks. etter antallet asymmetriske karbonatomer, som rene optiske isomerer, som antipoder eller som isomerblanding, som racemat, diastereoisomerblanding eller racematblanding. F.eks. oppviser forbindelser med formel Ia, der X2står for gruppen med formel Ib og X4og X5har forskjellig betydning, et asymmetrisk C-atom. I tilsvarende forbindelser med formel I, der R2f.eks. eventuelt er forestret eller amidert karboksy eller eventuelt foretret hydroksy, oppviser det aktuelle asymmetriske C-atom partialstrukturen med formel -X2-R2fortrinnsvis L-konfigura-sjonen.
Oppnådde racemat og diasteromerblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjellene til bestanddelene bli adskilt på kjent måte i de rene isomere eller racematene, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon. Oppnådd racemat lar seg videre spalte etter kjente metoder til de optiske antipodene, f.eks. ved omkrystallisering fra et optisk aktivt løsningsmiddel, kromatografi på chirale absorbenter, ved hjelp av egnede mikroorganismer, ved spalting med spesifikke, immobiliserte enzymer, ved dannelse av omslutningsforbindelse, f.eks. under anvendelse av chiral kroneeter der bare en enantiomer blir kompieksbundet eller ved overføring i diasteromersalter, f.eks. ved omsetning av et basisk sluttstoffracemat med en optisk aktiv syre, som karboksylsyre, f.eks. vin- eller eplesyre, eller sulfonsyre, f.eks. kamfersulfonsyre, og adskillelse på denne måten den oppnådde diastereomerblanding, f.eks. på grunn av deres forskjellige løseligheter, i diastereomerene, som den ønskede enantiomeren kan bli frisatt fra under innvirkning av egnet middel. Det er fordelaktig at man isolerer den virksomme enantiomeren.
Ved fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis anvendt slike utgangsstoffer som fører til de tidligere nevnte spesielt verdifulle forbindelsene. Nye utgangsstoffer som er utviklet spesielt for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, deres anvendelse og fremgangsmåte til deres fremstilling danner eventuelt en gjenstand for oppfinnelsen, der variablene R, R^, R2, R3, X^, X2, X3, X4, X5, m, p, q og r hver har de angitte betydningene i de foretrukne forbindelsesgruppene med formel I. Særlig er forbindelser med formel Ila, deres tautomere og salter, der Zjbetyr cyano foretrukket som utgangsmateriale.
De etterfølgende eksemplene illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelsen; men de innskrenker ikke oppfinnelsens omfang på noen måte. Temperaturene blir angitt i Celsiusgrader.
Følgende løpemiddelsystem for kromatografi blir anvendt i de etterfølgende eksemplene:
Nøytrale systemer
Basiske systemer Sure systemer
Med basiske (dvs. som inneholder konsentrert ammoniakk) løpemiddelsystem kromatograferte produkter med sure funksjon elle grupper blir etter kromatografi tatt opp i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i dietyleter, eddiksyreetylester eller diklormetan. Deretter blir denne organiske blandingen vasket etter hverandre med (ca. 1 N-) saltsyre, vann og mettet natriumkloridoppløsning og den organiske fasen tørket og inndampet. På denne måten oppnår man produktet med de frisatte syrefunksjonelle gruppene.
Eksempel 1: N- karboksymety- N- pentanoyl- N- f 2'-{ lH- tetrazol- 5-vl) blfenyl- 4- ylmeetyll- amin
1,2 g N-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-N-metoksykarbonylmetyl-N-pentanoylamin, 2,18 g tributylzinnazid og 40 ml xylol blir oppvarmet i 24 timer under tilbakestrømming. Deretter blir reaksjonsblandingen inndampet, resten blandet med 1 N-natronlut, denne blandingen blir omrørt i 10 timer ved romtemperatur og deretter ekstrahert med dietyleter, den vandige fasen blir innstilt surt og deretter ekstrahert med dietyleter, denne andre eteriske fasen blir vasket med saltvann, tørket og inndampet og råproduktet blir renset ved hjelp av flashkromatografi (100 g kiselgel; system Bl). Amorft produkt [Rf-verdi: 0,29 (CHgClg/metanol/konsentrert ammoniakk = 30:10:1)].
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli oppnådd som følger:
a) 2'- cyano- 4- formylbifenyl
250 g 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl, 150 g natriumacetat og
2,5 1 iseddik blir oppvarmet over natten under tilbakestrømm-ing. Blandingen blir deretter inndampet i høyvakuum og resten tatt ut i etylacetat. Man ekstraherer etter hverandre med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning^og saltvann og inndamper på rotasjonsinndamper. Råproduktet blir oppløst i 3,1 1 etanol, oppløsningen blandet med 430 ml 2 N-natronlut, blandingen blir omrørt over natten ved romtemperatur og deretter inndampet og resten tatt ut i etylacetat. Blandingen blir vasket etter hverandre med vann og sodaoppløsning og inndampet. Resten blir suspendert i heksan, suspensjonen filtrert og filterkaken vasket og tørket i 20 timer ved 60° i
høyvakuum. Man oppnår således 2'-cyano-4-hydroksymetyl-bifenyl i form av et hvitt pulver [^H-NMR (DMSO-d6): 4,58 ppm (d, 2 H); 5,3 ppm (t, 1 H); 7,6 til 8,0 ppm (m, 8 H)].
En oppløsning med 53 ml oksalylklorid 12 1 diklormetan blir avkjølt til -60°C. Ved denne temperatur blir en oppløsning med 88 ml dimetylsulfoksyd i 150 ml diklormetan dråpvis tilsatt og blandingen blir etterrørt i 2 minutter. Deretter blir det ved -60°C dråpvis tilsatt en oppløsning med 117 g 2'cyano-4-hydroksymetylbifenyl ill diklormetan. Etter avsluttet tilsetning (etter ca. 5 minutter) blir blandingen etterrørt i 15 minutter. Deretter blir 390 ml trietylamin dråpvis tilsatt. Man omrører blandingen 2 minutter ved -60"C, lar den deretter oppvarmes til romtemperatur og tømmer det i vann. Blandingen blir ekstrahert med diklormetan og den organiske fasen blir etter hverandre vasket med fortynnet saltsyre og saltvann, tørket og inndampet. Resten blir suspendert i heksan, suspensjonen blir filtrert, filterkaken vasket og det oppnådde produktet blir tørket i høyvakuum ved 60°C.
(Elementæranalyse: 80, 7% C; 4,5$ H; 6, 7% N; 7, 7% 0).
b ) N-( 2 ' - cyanobif envl- 4- vlmetyl )- N- metoks. ykarbonvlmetvl- amin En blanding av 2,0 g 2'-cyano-4-formylbifenyl, 1,22 g 2-aminoetansyremetylesterhydroklorid, 9,6 g molekylærsikt 5A og 26 ml tetrahydrofuran blir omrørt i 36 timer ved romtemperatur og deretter avkjølt til 0 til 5°C. Det blir tilsatt 680 mg natriumcyanoborhydrid (90$), oppløst i 4,8 ml metanol. Blandingen blir omrørt i 24 timer ved romtemperatur og deretter inndampet i vakuum. Råproduktet blir renset ved hjelp av flashkromatografi (180 g kiselgel; eddiksyreetylester/petroleter = 1:1) [^H-NMR (DMS0-d6): 3,63 ppm (s, 3 H); 3,79 ppm (s, 2 H); 7,4 til 8,0 ppm (m, 10 H); 2,6 ppm (1 H].
c) N-( 2'- cyanobifenyl- 4- ylmetyl)- N- metoksykarbonylmetyl- N-pentanoylamin
0,96 g N-2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-N-metoksykarbonyl-metylamin blir oppløst i 9 ml diklormetan. Oppløsningen blir blandet med 1,7 ml trietylamin og deretter ved 0°C med 1,5 ml pentanoylklorid. Man omrører ved romtemperatur over natten og inndamper deretter til tørrhet. Resten blir tatt ut i dietyleter og den eteriske blandingen blir vasket etter hverandre med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann. Flashkromatografi (180 g kiselgel; eddiksyreetylester/- petroleter = 1:1) gir produktet i form av hvitt pulver [Rf-verdi: 0,68 (system N2)].
Eksempel 2: ( S)- N-( l- karboksvetyl)- N- pentanolyI- N- f2'-( 1H-tetrazol- 5- yl ) bifenyl- 4- yImetyll- amin
Analogt til eksempel 1 blir det ved å utgå fra 1,24 g N-valeryl-N-[(2'-cyanobifenyl4-yl)-metyl]-(L)-alaninmetylester og 2,73 g tributylzinnazid etter flashkromatografi (B3) og deretter omkrystallisering fra eddikester oppnådd produktet som et hvitt pulver. Smeltepunkt: 115°C (spalting).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli oppnådd på følgende måte:
a) N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-alaninmetylester ved å utgå fra 2,0 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd, 1,34 g (L)-alaninmetylester-hydroklorid, 680 mg natriumcyanoborhydrid og 2,4 g molekylærsikt 5A og deretter flashkromatografi med systemet N3. (DC: system NI) Rf-verdi: 0,59. b) N-valeryl-N-[(2 ' -cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-alanin-metylester ved å utgå fra 1,65 g N-[(2'-cyanobifenyl )-metyl]-(L)-alaninmetylester, 2,7 ml trietylamin og 2,35 ml n-valeriansyreklorid og deretter flashkromatografi (N2). (DC: system N2) Rf-verdi: 0,62.
Eksempel 3: ( S )- N-( l- metoksykarbonyletyl)- N- pentanoyl- N- f2 ' -
( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl- 4- ylmetyli - amin
0,3 g syre fra eksempel 2 blir oppløst i 5 ml metylalkohol , blandet med 0,5 ml saltsyre i metylalkohol og omrørt i løpet av 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir deretter inndampet, tatt ut i metylenklorid, ekstrahert med vann, den organiske fasen tørket og inndampet i rotasjonsinndamper. Etter flashkromatografi (Bl) får man produktet, smeltepunkt til det amorfe materialet: 57-59°C.
Eksempel 4: N- l" l- karboksy- 2-( 4- fluorfenyl )- etyll- N- pentanovl-N- r2,-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl- 4- ylmetyll- amin
Ved å utgå fre 2,3 g N-valeryl-N-[(2'cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(DL)-p-fluorfnylalaninmetylester og 3,25 g tributylzinnazid blir det etter flashkromatografI (Bl) oppnådd produktet etter lyofil isering av tert.-butylalkohol.
FAB-MS: m/e = 502 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli oppnådd som følger: N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(DL)-p-fluorfenylalaninmetylester ved å utgå fra 2,33 g 2'-cyanobifenyl-4-karbal-dehyd, 2,63 g (DL)-p-fluorfenylalaninmetylester, 790 mg natriumcyanoborhydrid og 11,0 g molekylærsikt 5A og deretter flashkromatografi med system N3. (DC: system N2) Rf-verdi: 0 ,36.
N-valeryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(DL)-p-fluorfenylalaninmetylester ved å utgå fra 2,1 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(DL)-p-fluorfenylalaninmetylester, 1,0 ml trietylamin og 0,85 ml n-valeriansyreklorid og deretter flashkromatografi (N3). (DC: system N2) Rf-verdi: 0,64.
Eksempel 5: N-( 4- fluorfenyl)- l- metoksykarbonyletyll- N-pentanoyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyli- amin Analogt til eksempel 3 ved å utgå fra 1,29 g N-valeryl-N-[(2•-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-metyl]-(DL)-p-fluor-fenylalanin ifølge eksempel 4. FAB-MS: m/e = 516 (M+H)<+>. Eksempel 6: N- f2-( 4- fluorfenyl^- l- hydroksymetvletyll- N-pentanoyl- N- f2 " -( lH- tetrazol- 5- yl) blfenyl- 4- ylmetyl]- amin 0,5 g N-valeryl-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-yl )-metyl]-(DL )-p-fluorfenylalaninmetylester fra eksempel 5 i 5 ml tetrahydrofuran ved -70"C blir blandet med 1,9 ml diisobutylaluminiumhydrid. Etter 20 minutter tilsetter man 0,2 ml metylalkohol og lar det oppvarme til romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir blandet med eter og den organiske fasen skilt fra, vasket med saltvann, tørket og inndampet. Flashkromatografi (B2) gir det tilsvarende aldehyd. Dette blir ved 0°C i 5 ml etylalkohol blandet med 27 mg natrium-borhydrid og omrørt i 3,5 timer ved denne temperatur. Etter avfiltrering og inndamping blir produktet oppnådd ved flashkromatografi (N8) og lyofilisert av tert.-butylalkohol. FAB-MS: m/e = 488 (M+H)<+.>
Eksempel 7: N-( 2 ' - karboksybif enyI- 4- ylmetyl )- N-|" l- karboksy-2-( 4- fluorfenyl )- etyll- N- pentanovlamin
N-valeryl-N-[(2'-karboksyb i fenyl-4-yl)-metyl]-(DL)-p-fluorfenylalaninmetylester blir i 10 ml metylalkohol og 3 ml vann blandet med 0,45 ml 2N NaOH. Man omrører over natten ved romtemperatur og nøytraliserer deretter med 0,45 ml 2N saltsyre. Etter flashkromatografi (Bl) og lyofilisering fra tert.-butanol oppnår man det amorfe produktet. FAB-MS: m/e = 478 (M+H)<+>.
Eksempel 8: N-( 2'- karboksybifenvl- 4- vlmetvl)- N- T2-( 4-fluorfenyl)- l- metoksykarbonyletvn- N- pentanoylamin 840 mg N-valeryl-N-[(2'-trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl-4-yl)-metyl]-(DL)-p-fluorfenylalaninmetylester i 10 ml dimetylformamid blir blandet med 15,6 ml av en 0,5 M oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran og omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir inndampet, tatt ut i eddikester, vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet. Etter flashkromatografi (B4) og lyofilisering i tert.-butanol oppnår man produktet.
FAB-MS: m/e = 492 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli oppnådd som følger:
14,2 g 4-metyl-2'-karboksybifenyl (EP 253 310) blir oppløst i 60 ml acetonitril og 10,7 ml pyridin og tilsatt 11,4 ml trimetylsilyletanol. Man blander ved 0"C 15,1 g dicykloheksylkarbodiimid og omrører ved denne temperatur i 3 timer. Deretter blir reaksjonsblandingen inndampet i høyvakuum, blandet med eter og filtrert av i dicykloheksylurinstoff. Etter flashkromatografi (eddlkester/heksan 95:5) oppnår man 4-metyl-2 '-(trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl som lett gulaktig olje. (DC: eddlkester/heksan 95:5) Rf-verdi: 0,42.
312 mg 4-metyl-2'-(trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl, 178 mg N-bromsuccinimid, 5 mg azoisobutyronitril og 15 ml karbontetraklorid blir oppvarmet i 1 time til tilbakestrømming. Etter avkjøling blir blandingen inndampet. Flashkromatografi (eddlkester/heksan 95:5) gir 4-brommetyl-2'-(trimetylsilyletoksykarbonyl )bifenyl som lett gulaktig olje.<1>H-NMR (CFC13): 0 ppm (s, 9 H), 0,7 ppm (t, 2 H), 4,5 ppm (s, 2 H), 7,1-8 ppm aromater.
2,8 g 4-brommetyl-2'-(trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl og 1,17 g vannfritt natriumacetat blir i eddiksyre omrørt over natten ved 65°C og deretter 3 timer under tilbakestrømming. Reaksjonsblandingen blir inndampet, resten tatt ut i eddikester, vasket med vann og natriumhydrogenkarbonat, den organiske fasen tørket og inndampet. Resten blir blandet i 25 ml etanol, tilsatt 6,3 ml IN NaOH og omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen blir inndampet i vakuum, blandet med eddikester, vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet. Flashkromatografi (N4) gir 4-hydroksymetyl-2'-(trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl som fargeløs olje. ^H-NMR (DMSO): 0 ppm (s, 9 H), 0,75 ppm (t, 2 H), 4,1 ppm It, 2 H), 4,73 ppm (d, 2 H), 5,27 ppm (t, 1 H), 7,2-7,7 ppm aromater.
2'-trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl-4-karbaldehyd blir analogt til eksempel 1 a) oppnådd ved å utgå fra 6,5 g 4-hydroksymetyl-2'-(trimetylsilyletoksykarbonyl)-bifenyl, 1,87 ml oksalylklorid, 3,1 ml dimetylsulfoksyd og 13,8 ml trietylamin og deretter flashkromatografi med metylenklorid. 1-H-NMR (CDC13): 0 ppm (s, 9 H), 0,8 ppm (t, 2 H), 4,2 ppm (t, 2 H), 7,2-8,1 ppm aromater, 10,1 1 ppm(s, 1 H).
Analogt til eksempel 1 b) oppnår man ved å utgå fra 1,0 g 2'-(trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl-4-karbaldehyd, 3,0 g molekylaersikt 5 A, 0,715 g (D ,L )-p-f luorf enyl al aninme tyl-es ter-hydr oklor id og 215 mg natriumcyanoborhydrid og deretter flashkromatografi (N3) N-[(2'-(trimetylsilyletoksykarbonyl)-bifenyl-4-yl)-metyl-(D,L)-p-fluorfenylalaninmetylester.
(DC:N3) Rf-verdi: 0,64.
Analogt til eksempel 1 c) oppnår man ved å utgå fra 0,8 g N-[(2'-trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl-4-yl)-metyl]-(D,L)-p-fluorfenylalaninmetylester, 0,29 ml trietylamin og 0,25 ml valerylklorid etter flashkromatografi (N3) N-valeryl-N-[(2'-trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl-4-yl)-metyl]-(D,L)-p-fluorfenylalaninmetylester. (DC: N3) Rf-verdi = 0,65.
Eksempel 9: ( S)- N-( 2'- karboksybifenvl- 4- vlmetvl)- N-( 1-hydroksymetyl- 2- fenyletyl)- N- pentanoylamin
290 mg N-[3-(p-fluorfenyl)-l-hydroksy-2-propyl]-N-[2'-(trimetylsilyletoksykarbonyl)-4-ylmetyl]-valeriansyreamid blir behandlet i 3 ml dimetylformamid i løpet av 20 timer ved romtemperatur med 5,82 ml av en 0,5 molar oppløsning av tetrabutylammoiumfluorid I tetrahydrofuran. Blandingen blir inndampet i vakuum, tatt ut i eddikester, vasket med vann og saltvann og inndampet. Etter flashkromatografi N7 ) og lyofilisering oppnår man produktet som et hvitt pulver. FAB-MS: m/e = 446 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli oppnådd som følger:
Analogt til eksempel 1 b) oppnår man ved å utgå fra 1,5 g 2'-(trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl-4-karbaldehyd, 4,5 g molekylærsikt 5 A, 0,694 g (D,L)-3-fenyl-2-aminopropan-l-ol og 321 mg natriumcyanoborhydrid etter flashkromatografi (B5) N-[ (2'-(trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl-4-yl)-metyl]-3-(p-fluorfenyl)-2-aminopropan-l-ol. ^H-NMR (DMSO): 0 ppm (2 s, 9 H), 0,73 mmp (2 t, 2 H), 2 ppm (b, 1 H), 2,73 ppm (m, 3 H), 3,3 ppm (m, 2 H), 3,83 ppm (s, 2 H), 4,1 ppm (2 t,
2 H), 4,6 ppm (t, 1 H), 7,15-7,8 ppm, m (8 H).
Analogt til eksempel lc oppnår man ved å utgå fra 365 mg N-[(2'-trimetylsilyletoksykarbonyl )bifenyl-4-yl)-metyl]-3-(fenyl)-2-aminopropan-l-ol, 0,136 ml trietylamin, 0,112 ml valerylklorid og deretter flashkromatografi (N3) N-[3-(fenyl)-l-hydroksy-2-propyl]-N-[(2'-trimetylsilyletoksykarbonyl )-4-ylmetyl]-valeriansyreamid. FAB-MS: m/e = 546
(M+H)<+>.
Eksempel 10: ( S)- N-( 2'- karboksybifenyl- 4- vlmetyl)- N-( 1-hvdroksvmetyl- 2- imidazol- 4- yletyl )- N- pentanoylamin Analogt til eksempel 9 oppnår man produktet ved å utgå fra 272 mg N-[3-(imidazol-4-yl)-l-hydroksy-2-propyl]-N-[(2'-trimetylsilyetoksykarbonyl)bifenyl-4-yl)-metyl]-valeriansyreamid, 5,54 ml tetrabutylammoniumfluoridoppløsning og flashkromatografi (Bl). FAB-MS (M+H)<+>= 436.
Utgangsmaterialet kan f.eks. analogt til eksempel 9 bli oppnådd som følger: Omsetning av 1,5 g 2'-(trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl-4-karbaldehyd, 0,984 g 3-(imidazol-4-yl)-2-(S)-aminopropan-l-ol-dihydroklorid, 321 mg natriumcyanoborhydrid og 4,5 g molekylærsikt 5 A gir etter flashkromatografi (B5) N-[(2'-(trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl-4-yl)-metyl]-3-(imidazol-4-yl)-2-aminopropan-l-ol. (DC) Rf-verdi (0,36). Omsetning av 0,45 g N-[(2'-trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl-4-yl)-metyl]-3-(imidazol-4-yl)-2-(S)-aminopropan-l-ol, 0,152 ml trietylamin og 0,132 ml valerylklorid gir etter flashkromatograf i (metylenklorid-metanol-konsentrert ammoniak: 120-10-1) N-[3-(imidazol-4-yl)-l-hydroksy-2-propyl]-N-[(2'-trimetylsilyletoksykarbonyl)bifenyl-4-yl)-metyl]-valeriansyreamid. Ved opparbeiding blir den vandige fasen lett innstilt basisk. FAB-MS: m/e = 536 (M+H)<+>.
Eksempel 11: ( R)- N-( 1- karboksvetvl)- N- pentanovl- N- T2'-( 1H-tetrazol- 5- yl ) bifenyl- 4- ylmetyli- amin
Analogt til eksempel 1 blir produktet fremstilt ved å utgå fra 0,84 g N-valeryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(D)-alanlnmetylester og 731 mg tributylzinnazid og deretter flashkromatografi (Bl). FAB-MS: m/e = 408 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan f.eks. analogt til eksempel lb) bli oppnådd: Omsetning av 2,0 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd, 9,6 g molekylærsikt 5 A, 1,34 g (D)-alaninmetylesterhydroklorid og 680 mg natriumcyanoborhydrid gir etter flashkromatografi (N3) N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(D)-alanlnmetylester.<1->H-NMR (DMSO): 1,21 ppm (d, 3 H), 3,63 ppm (s, 3 E), 3,75 ppm, (dd, 1 H), 4,56 ppm (d, 2 H), 4,58 ppm (d, 2 H), 5,31 ppm (t, 1 H), 7,4-8 ppm aromater.
Omsetning analogt til eksempel 1 c) av 1,25 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl )-metyl]-(D)-alaninmetylester, 2,1 ml trietylamin og 1,8 ml n-valeriansyreklorid gir etter flashkromatografi (N3) N-valeryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(D)-alanlnmetylester (DC: N2) Rf-verdi: 0,61.
Eksempel 12: ( IS ).( 2S )- N-( l- kareboksv- 2- metvl- but- l- vl)- N-pentanoyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyll- amin Produktet kan bli fremstilt ved å utgå fra 2,0 g N-valeryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-isoleucinmetylester og 3,19 g tributylzinnazid og deretter flashkromatografi (Bl). FAB-MS (M+H)<+>=450.
Utgangsmaterialet kan f.eks. analogt til eksempel 1 b) bli oppnådd: Omsetningen av 2,0 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd, 9,6 g molekylærsikt 5 A, 1,76 g (L)-isoleucinmetylester-hydroklorid og 680 mg natriumcyanoborhydrid gir etter flashkromatografi (eddikester-heksan 1:3) N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-isoleucinmetylester.<1->H-NMR (DMSO): 1,21 ppm (d, 3 H), 3,63 ppm (s, 3 H), 3,75 (dd, 1 H), 4,56 ppm (d, 2 H), 4,58 ppm (d, 2 H), 5,31 ppm (t, 1 H), 7,4-8 ppm aromater.
Omsetningen analogt til eksempel 1 c) av 1,80 g N-[(2'-cyanobifenyl)-4-ylmetyl]-(L)-isoleucinmetylester, 2,7 ml trietylamin og 2,35 ml n-valeriansyreklorid gir etter flashkromatografi (N4) N-valeryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl )-metyl]-(L)-isoleucinmetylester. (DC:N3) Rf-verdi: 0,43.
Eksempel 13: ( IS ). ( 2S)- N-( l- metoksykarbonyl- 2- metyl- but- l-vl)- N- pentanoyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyll-amin
Produktet kan bli oppnådd analogt til eksempel 3 ved å utgå 200 mg N-valeryl-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-isoleucin og deretter flashkromatografi (Bl). FAB-MS: m/e = 464 (M+H)<+.>
Eksempel 14: ( S)- N-( l- karboksybut- l- yl)- N- pentanoyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyll- amin
Produktet kan analogt til eksempel 1 bli fremstilt ved å utgå fra 0,30 g N-valeryl-N-[(2'-cyano-bifenyl-4-yl)-metyl]-(L )-norvalin-metylester og 490 mg tributylzinnazid og deretter flashkromatografi (Bl). FAB-MS (M+H)<+>= 436. Utgangsmaterialet kan f.eks. analogt til eksempel 1 b) bli oppnådd: Omsetningen av 2,0 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd, 9,6 g molekylærsikt 5 A, 1,34 g (L)-norvalinmetylester-hydroklorid og 680 mg natriumcyanoborhydrid gir etter flashkromatografi (N3 ) N-[(2 ' -cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-norvalin-metyl- ester. 1-H-NMR (DMSO): 0,83 ppm (t, 3 H), 1,33 ppm (m. 2 H), 1,55 ppm (m, 2 H), 3,62 ppm (s, 3 H), 3,1 ppm (m, 1 H), 7,3-8 ppm aromater.
Omsetningen analogt til eksempel 1 c) av 1,5 g N-[(2'-cyanobifenyl)-4-yl)-metyl]-(L)-norvalinmetylester, 2,35 ml trietylamin og 2,15 ml n-valeriansyreklorid gir etter flashkromatografi (eddikester-heksan: 1-3) N-valeryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-norvalinmetylester (DC: Bl) Rf-verdi: 0,9.
Eksempel 15: ( S)- N-( 1- metoksykarbonylbut- l- yl)- N- pentanoyl- N-[ 2 '-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl- 4- ylmetyll- amin Produktet kan analogt til eksempel 3 bli oppnådd ved å utgå fra 200 ml av forbindelsen Ifølge eksempel 14 og deretter flashkromatograf! (Bl). FAB-MS: m/e = 464 (M+H)<+>.
Eksempel 16: ( S)- N-( l- karboksy- 2- metyl- prop- l- yl)- N- pentanoyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenvl- 4- ylmetvll- amin Produktet kan bli fremstilt ved å utgå fra 1,40 g N-valeryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-valinmetylester og
2,25 g tributylzinnazid og deretter flashkromatografi(Bl). FAB-MS (M+H)<+>= 436, smelteintervall 105-115'C (fra etylacetat ).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli oppnådd analogt til eksempel 1 b): Omsetning av 0,5 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd, 2,5 g molekylærsikt 5 A, 0,815 g (L)-valinmetylester-hydroklorid og 180 mg natriumcyanoborhyddrid gir etter flashkromatografi (N3) N-[(2 *-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-valinmetylester.
(DC: N3) Rf-verdi: 0,5.
Omsetning analogt til eksempel 1 c) av 1,15 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-valinmetylester, 0,625 ml trietylamin og 0,56 ml n-valeriansyreklorid gir etter flashkromatografi (N3) N-valeryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-valinmetylester. (DC:N2) Rf-verdi: 0,63.
Eksempel 17: ( S)- N-( l- karboksvetvl) N- heksanovl- N-[ 2 '- 1H-tetrazol- 5- yl ) blfenvl- 4- vlmetvll- amin
Produktet kan bli fremstilt ved å utgå fra 2,4 g N-kaproyl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-alaninmetylester og 4,05 g tributylzinnazid og deretter flashkromatografi (Bl).
FAB-MS: m/e = 422 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan f.eks. analogt til eksempel 2 bli oppnådd: Omsetning av 2,0 g N-[(2 *-cyanobifenyl)-4-yl-metyl]-(L)-alanlnmetylester, 1,23 ml trietylamin og 1,22 ml n-kaproyl-klorid gir N-kapropyl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-alanlnmetylester. (DC:N2) Rf-verdi: 0,5.
Eksempel 18: ( S )- N- butanovl- N-( 1- karboksvetvl)- N-\ 2 '-( 1H-tetrazol- 5- yl ) blfenyl- 4- ylmetyll- amin
Produktet kan bli fremstilt ved å utgå fra 2,25 g N-butyryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-alanimetylester og
4,11 g tributylzinnazid og deretter flashkromatografi (Bl). FAB-MS: m/e = 394 (M+H)<+>.
Utgangsmaterialet kan f.eks. analogt til eksempel 2 bli oppnådd: Omsetning av 2,0 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-alaninmetylester, 1,23 ml trietylamin og 0,92 ml n-smørsyre-klorid gir N-butyryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-alanlnmetylester. (DC: N2) Rf-verdi: 0,5.
Eksempel 19: ( S)- N-( l- karboksyprop- l- yl)- N- pentanoyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) blfenyl- 4- ylmetyll- amin
Produktet kan bli fremstilt ved å utgå fra 0,68 g N-valeryl-N-[(2 *-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-2-aminosmørsyrernetyl-ester og 1,15 g tributylzinnazid. Krystallisering fra eter. Smeltepunkt: 102-104<0>C. FAB-MS (M+H)<+>= 422. Utgangsmaterialet kan f.eks. analogt til eksempel 1 b) bli oppnådd: Omsetning av 3,0 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd, 14,5 g molekylærsikt 5 A, 2,23 g (L)-2-aminosmørsyre-hydroklorid og 1075 mg natriumcyanoborhydrid gir etter flashkromatografi (N3) N-[(2 *-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-2-aminosmørsyre-metylester. ^-H-NMR (DMSO): 0,88 ppm (t, 3 H), 1,62 ppm (m,
2 H), 2,53 ppm (b, 1 H), 3,15 ppm (m, 1 H), 3,63 ppm (s,
3 H), 3,62 ppm (d, 2 H), 3,81 ppm (d, 1 H).
Omsetning analogt til eksempel 1 c) av 0,54 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-mety]-(L)-2-aminosmørsyremetylester,
0,33 ml trietylamin og 0,29 ml N-valeriansyreklorid gir N-valeryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl-(L)-2-aminossmørsyre-metyl-ester. (DC:N2) Rf-verdi: 0,52.
Eksempel 20: ( S)- N-( l- karboksy- 2- cykloheksyletyl)- N- pentanoyl- N~ r2'-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl- 4- ylmetyll- amin Produktet kan bli fremstilt ved å utgå fra4,0 g N-valeryl-N-[(2-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-cykloheksylalaninmetylester og 5,8 g tributylzinnazid og deretter flashkromatografi (Bl). FAB-MS (M+H)<+>= 490.
Utgangsmaterialet kan f.eks. analogt til eksempel 1 b) bli oppnådd: Omsetning av 9,35 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd, 46 g molekylærsikt 5 A. 10,0 g (L)-cykloheksylalaninmetylester-hydroklorid og 3,3 g natriumcyanoborhydrid gir etter flashkromatografi (N3) N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L )-cykloheksylalaninmetylester. (DC: N3) Rf-verdi: 0,45. Omsetning analogt til eksempel 1 c) av 9,0 g N-[(2'-cyanobifenyl)-4-yl-metyl]-(L)-cykloheksylalaninmetylester, 4,33 g trietylamin og 3,75 ml n-valeriansyreklorid gir etter flashkromatografi (N3) N-valeryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl )-metyl]-(L)-cykloheksylalanin-ester-metylester. (DC:N3 ) Rf-verdi: 0,55.
Eksempel 21: ( S)- N-( 2- cykloheksyl- l- metoksykarbonyletyl)- N-pentanovl- N- r2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyll- amin Produktet kan oppnås analogt eksempel 3 ved å utgå fra 1,02 g av forbindelsen fra eksempel 20. FAB-MS: m/e = 504 (M+H)<+>.
Eksempel 22: ( R)- N-( l- karboksy- 2- metylprop- l- yl)- N- pentanoyl-N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenvl- 4- ylmetyll- amin
Produktet kan bli fremstilt analogt til eksempel 11 ved å utgå fra 3,8 g N-valeryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(D)-valinmetylester og 6,17 g tributylzinnazid og deretter flashkromatograf! (N8). FAB-MS (M+H)<+>= 436.
Utgangsmaterialet kan f.eks. analogt til eksempel lb) bli oppnådd: Omsetning av 4,0 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd, 19,3 g molekylærsikt 5 A, 3,8 g (D)-valinmetylester-hydroklorid og 1,43 g natriumcyanoborhydrid gir etter flashkromatografi (N3) N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(D)-valinmetylester.
(DC: N2) Rf-verdi: 0,56.
Omsetning analogt til eksempel 1 c) av 3,2 g N-[(2'-cyanobifenyl)-4-ylmetyl]-(D)-valinmetylester, 1,82 ml trietylamin og 1,6 ml N-valeriansyreklorid gir etter flashkromatografi (N2) N-valeryl-N-[(1'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(D)-valinmetyl-ester. FAB-MS: m/e = 407 (M+H)<+>.
Eksempel 23: N-( 2- metoksyetyl)- N- pentanoyl- N- r2'-( 1H-tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyl]- amin
Ved ledning av en svak nitrogenstrøm blir en løsning med 1,6 g (4,5 mmol) rå N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-N-(2-metoksyetyl)-valeriansyreamid og 1,8 g (5,5 mmol) tri-n-butylzinnazid oppvarmet i 15 ml o-xylol i løpet av 20-24 timer under tilbakestrømming. Etter avkjøling blir opp-løsningen fortynnet med ca. 30 ml toluol, blandet med 15 ml IN vandig natronlut og i løpet av 2 timer omrørt intensivt. Den vandige fasen blir skilt av og innstilt med 16 ml IN vandig saltsyre. Det utfelte produktet blir isolert ved ekstraksjon med etylacetat. Man oppnår således den råe tittelforbindelsen som olje, som blir krystallisert fra litt etylacetat, smeltepunkt 120-122°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:
a) 4- fN-( 2- metoksvetvl)- aminometyl- 2'- cyanobifenyl En oppløsning med 5,45 g (20 mmol) 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl i 40 ml 1,4-dioksan blir blandet med 7,5 g (100 mmol) 2-metoksyetylamin og oppvarmet deretter 8-10 timer under tilbakestrømming til koking. Etter grundig inndamping i vannstrålevakuum blir inndampingsresten løst i 60 ml 2N saltsyre og ekstrahert med 60 ml eter. Den saltsure oppløsningen blir skilt fra og innstilt alkalisk med konsentrert natronlut. Den utfelte oljen blir ekstrahert med eter, eteroppløsningen blir vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Man oppnår den råe tittelforbindelsen som olje, som er løst i litt eter og blir blandet med en metanolisk oppløsning av saltsyre-gass. Det således oppnådde krystallinske hydrokloridet blir omkrystallisert fra 2-propanol og smelter ved 174-176°C. b) N- l" ( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll- N-( 2- metoksyetyl)- n-valeriansyreamid
Til en blanding 3,7 g (12,2 mmol) 4-[N-2-metoksyetyl)-aminometyl]-2'-cyanobifenyl-hydroklorid og 3,1 g (31 mmol) trietylamin i 50 ml 1,4-dioksan blir det under omrøring og avkjøling med isvann dråpvis tilsatt 1,5 g (15 mmol) n-valerylklorid. Suspensjonen blir omrørt i 4-6 timer ved romtemperatur. Etter inndamping i vannstrålevakuum blir reaksjonsblandingen fordelt mellom 20 ml vann og 200 ml etylacetat. Den organiske fasen blir etter hverandre vasket hver gang med 10 ml 2N saltsyre, mettet NaHCC^-oppløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Tittelforbindelsen fåes som en olje (Rf-verdi: 0,51 ml i system B7) og kan videre bli omsatt rå.
Eksempel 24: N-( 2- benzyloksyetyl)- N- pentanoyl- N- r2'-( 1H-tetrazol- 5- yl ) bifenyl- 4- ylmetyll- amin
6,5 g (15,2 mmol) rå N-(2-benzyloksyetyl)-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-n-valeriansyreamid og 6,1 g tri-n-butylzinnazid blir omsatt analogt til eksempel 23 og opparbeidet. Man oppnår således den rå tittelforbindelsen, som etter omkrystallisering fra litt etylacetat smelter ved 109-110°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) 4- TN-( 2- benzyloksyetyl)- aminometyll- 2'- cyanobifenyl Analogt til eksempel 23 a) oppnår man fra 2-benzyloksyetyl-amin (J. Am. Pharm. Assoc, Sei. utgitt 1952, 41., 257) tittelforbindelsen etter flashkromatografisk rensing (silikagel; toluol-metanol 19:1) som gullignende olje, som 1 DC i system B7 oppviser en Rf-verdi på 0,48.
b ) N-( 2- benzyoksyetyl )- N- l"( 2 '- cyanobifenyl- 4- yl ) metyl~ l- n-valeriansyreamid
Analogt til eksempel 26 b) oppnår man fra 4-[N-(2-benzoylok-syetyl)-aminometyl]-2'-cyanobifenyl tittelforbindelsen. Den oppviser i DC-system B7 en Rf-verdi på 0,71 og kan videre bli anvendt rå.
Eksempel 25: N-( 3- metoksyprop- l- vl)- N- pentanoyl- N- r2'-( 1H-tetrazol- 5- yl ) bifenyl- 4- ylmetyll- amin
Analogt til eksempel 23 oppnår man fra 2,1 g (5,8 mmol) rå N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-N-(3-metoksypropyl)-n-valeriansyreamid og 2,3 g (6,9 mmol) tri-n-butylzinnazid i 20 ml o-xylol og flashkromatografisk rensing tittelforbindelsen som tyktflytende olje med en Rf-verdi på 0,33 i DC-system B6.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) 4- fN-( 3- metoksypropyl)- aminometyll- 2'- cyanobifenyl Analogt til eksempel 23 a) oppnår man fra 3-metoksypropylamin tittelforbindelsen, som danner et hydroklorid med smeltepunkt 183-184°C (fra 2-propanol-eter).
b ) N- f ( 2 ' - cvanobifenvl- 4- vl ) - metyl 1 - N- ( 3- metoksvpropvl )- ri-val eriansvreamid
Analogt til eksempel 23 b) oppnår man fra 25 a) tittelforbindelsen. De oppviser i DC-systemet B7 en Rf-verdi på 0,55 og kan videre bli omsatt rå.
Eksempel 26: N-( 3- benzyloksyprop- l- yl)- N- pentanoyl- N- f2'-( 1H-tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- vlmetyl" l - amin
5,8 g (13 mmol) av forbindelse 26 b) og 5,3 g (16 mM) tri-n-butylzinnazid blir omsatt analogt til eksempel 23 og opparbeidet. Man får således den råe tittelforbindelsen som olje, som blir bragt til krystallisasjon fra litt 2-propanol-eter og smelter deretter ved 112-115°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) 4- rN-( 3- benzvIoksvpropyl )- amlnometyll - 2 '- cyanobifen. vl En oppløsning av 6,0 g (22 mmol) 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl,
5,8 g (35 mmol) 3-benzyloksypropylamin og 3,6 g trietylamin I 50 ml 1,4-dioksan blir oppvarmet i 18 timer under tilbake-strømming til koking. Etter opparbeiding analogt til eksempel 23 a) får man en olje, som etter flashkromatografisk rensing (etanol:etylacetat 1:4) gir tittelforbindelsen (DC-system B7; Rf-verdi 0,39).
b) N-( 3- benzyloksypropyl)- N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll- n-valeriansyre
2,0 g (16,7 mmol) n-valerylklorid blir under avkjøling med et vannbad under omrøring dråpvis tilsatt i en løsning 5,5 g (15,4 mmol) av forbindelsen 26 a) og 4,0 g trietylamin i 40 ml 1,4-dioksan. Reaksjonsblåndingen blir omrørt i 5-10 timer ved romtemperatur og opparbeidet som i eksempel 23 b). Man får således tittelforbindelsen som olje (Rf i system B7: 0,51), som er tilstrekkelig ren for videre omsetning.
Eksempel 27: N-( 2- hvdroksyetyl)- N- pentanoyl- N-[ 2 '-( 1H-tetrazol- 5- yl ) bifenyl- 4- ylmetyll- amin
En oppløsning av 2,6 g (5,5 mmol) av den i eksempel 24 beskrevne forbindelsen 24 i 90 ml 1,4-dioksan blir under tilsetning av samlet 2,0 g palladium-på-kull-katalysator (5#) hydratisert ved romtemperatur så lenge til en DC-kontroll (system B6) ikke kan mer fastslå utgangsforbindelsen (ca, 70 timer). Katalysatoren blir filtrert av, filtratet inndampet i vakuum og resten oppløst i etylacetat. Ved vasking med etylacetat-oppløsning med vann, tørking og inndamping i vakuum får man et fargeløst skum, og dennes ^H-NMR-spektrum med strukturen til tittelforbindelsen er i overensstemmelse og den oppviser en Rf-verdi på 0,60 (DC-system B6).
Eksempel 28: N-( 3- hydroksyprop- l- yl)- N- pentanoyl- N- f2'-( 1H-tetrazol- 5- yl) blfenyl- 4- ylmetyll- amin
2,7 g (5,5 mmol) av den beskrevne forbindelsen i eksempel 26 blir hydratisert og bearbeidet analogt til eksempel 27. Man får en gulaktig olje, som etter flashkromatografisk rensing (system S2) gir tittelforbindelsen som et fargeløst skum, som oppviser en Rf-verdi på 0,26 (system S2).
Eksempel 29: N-( 1- metoksykarbonyl- l- metyletyl)- N- pentanoyl- N-[ 2 '-{ lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyll- amin En oppløsning av 9,4 g (24 mmol) rå 2-amino-N-[(2 *-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-metyl-N-valeryl-propansyre-metylester og 9,7 g (29 mmol) tri-n-butylzinnazid i 120 ml o-xylol blir oppvarmet til koking i 30 timer under tilbakestrømming og deretter bearbeidet analogt til eksempel 23. Den således oppnådde oljen, den råe tittelforbindelsen blir renset med system B6 flashkromatografi. Den således oppnådde tittelforbindelsen danner et skum og viser en Rf-verdi på 0,39 (system B6 ).
Utgangsproduktet kan f.eks. på følgende måte bli oppnådd:
a) 2- amino- N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyl1- 2- metylpropan-syrernetylester
En blanding av 10,9 g (40 mmol) 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl, 18,4 g (120 mmol) 2-amino-2-metylpropansyremetylester-hydroklorid (D. Leibfritz et al., Tetrahedron 1982, 38, 2165) og 22 g kallumkarbonat i 100 ml dimetylformamid blir oppvarmet i 18-20 timer under omrøring i et bad ved 80°C. Suspensjonen blir filtrert, filtratet inndampet i vakuum og resten fordelt mellom 200 ml etylacetat og 50 ml vann. Den organiske fasen blir skilt av, vasket hver gang med 30 ml vann og saltvann, tørket og inndampet. Man får den råe tittelforbindelsen. Det dannes et hydroklorid med smeltepunkt 170-175°C (fra 2-propanol).
b) 2- amlno- N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- vl) metvl" l - 2- metyl- N-valeryl- proplonsyremetylester
En oppløsning av 7,4 g (24 mmol) av forbindelse 29 a) (som base) og 3,7 g (29 mmol) etyldiisopropylamin i 100 ml
metylenklorid blir under omrøring blandet med 3,5 g (29 mmol9 valerylklrod. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 20-25 timer ved romtemperatur, inntil det ikke kan fastslås mer utgangs-amin i DC (system B7). Opparbeiding analogt til eksempel 23 b) gir den råe tittelforbindelsen som gulaktig olje med Rf 0,40 (system B7), som kan viderebearbeides rå.
Eksempel 30: N-( 2- karboksyetyl)- N- pentanoyl- N- T2'-( 1H-tetrazol- 5- yl ) bifenyl- 4- ylmety11- amin
393 mg N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-3-amino-propansyremetylester blir omsatt analogt til eksempel 1. Råproduktet blir renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CHgClg-MeOH 95.5, Rf-verdi =0,15 (system N8).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) 3- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metylaminol- propansyreetylester blir oppnådd analogt til eksempel 1 b) fra 4,145 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd og 3,135 g 3-aminopropansyre- etylester-hydroklorid og renset på kiselgel 60 (40-63 um) med CH2Cl2-MeOH 95:5, Rf = 0,21 (system N6).
b ) N- l"( 2 '- cvanobifenyl- 4- yl ) metyl" l- N- valeryl- 3- amlnopropan-syre- etylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 c) fra 1,542 g 3-[(2<*->cyanobifenyl-4-yl)metylamino]-propansyreetylester, Rf = 0,66 system N6 ).
Eksempel 31: N-( 2- karboksyprop- l- yl)- N- pentanoyl- N- T2'-( 1H-tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyll- amin
785 mg rac-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-3-amino-2-metylpropansyremetylester blir omsatt analogt til eksempel 1 og ekstraktivt renset, Rf = 0,29 (system N8).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) rac- 3- amino- 2- metvlpropansyre- metylester- hydroklorid blir oppnådd fra 10,312 g rac-3-amino-2-metylpropansyre i 100
ml metanol ved dråpvis tilsetning av 7,3 ml tionylklorid, Rf = 0,30 (system N8).
b) rac- 3- r( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metylamino1- 2- metylpropan-syremetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 b) fra 4,145 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd og 3,072 g rac-3-amino-2-metyl-propansyremetylester-hydroklorid og renset på kiselgel 60 (40-63 um) med CH2Cl2-meOH 97:3, Rf = 0,31 (system N6).
c) rac- N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll- N- valeryl- 3- amino- 2-metylpropansyremetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 c) fra 1,542 g rac-3-[)2'-cyanobifenyl.4.yl)metylamino]-2-metylpropansyremetyl-ester og renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-MeOH 98:2, Rf = 0,66 (system N6).
Eksempel 32: N-( 1- karboksy- l- metyletyI)- N- pentanoyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) blfenyl- 4- ylmetyll- amin
En oppløsning av 2,6 g (6 mmol) av den beskrevne ester i eksempel 29 i 30 ml etanol blir blandet med 35 ml vandig natronlut ( 20%) og oppvarmet så lenge under tilbakestrømming og omrøring til koking (ca. 35-40 timer), inntil utgangs-esteren i DC (system B6) ikke mer kan påvises. Oppløsningen blir filtrert klart, metanol blir avdampet i vakuum og den gjenværende vandige oppløsningen blir bragt til pH 1-2 med kons. saltsyre. Det utfellende produktet blir ekstrahert med 200 ml etylacetat, den organiske fasen skilt fra, vasket med saltvann og tørket over MgS04. Det isolerte råproduktet etter avdamping av oppløsningsmidlet blir renset flashkromatograf i sk ved hjelp av en blanding metylenklorid 360 ml, metanol 40 ml, vann 4 ml, eddiksyre 2 ml. De enhetlige inneholdende fraksjonene med bare produktet blir inndampet sammen og gir tittelforbindelsen som fargeløst skum, som oppviser i DC (system som nevnt over) en Rf-verdi på 0,33.
Eksempel 33: N-( 5- hydroksypent- l- yl)- N- pentanoyl- n- f2'-( 1H-tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyll- amin
En oppløsning av 6,5 g (17 mmol) rå N-[(2 '-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-N-(5-hydroksypentyl)-N-valeriansyreamid og 6,8 g (20,4 mmol) tri-n-butylzinnazid i 70 ml o-xylol blir omsatt analogt til eksempel 23 og opparbeidet. Det således oppnådde råproduktet blir renst ved flashkromatografi (system B6). Fraksjonene som inneholder produktet (Ff-verdi 0,20) blir inndampet. Fra det således isolerte ammoniumsalt av tittelforbindelsen blir den frie tetrazol frisatt ved hjelp av IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Man får således tittelforbindelsen som gulaktig, glasslignende faststoff med Rf-verdi 0,20 (system B6), som blir oppnådd krystallinsk fra etylacetat, smeltepunkt 117-118°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) N- TN-( 5- hydroksypentyl)- aminometyll- 2'- cyanobifenyl En oppløsning av 6,8 g (25 mmol) 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl
og 12,9 g (125 mmol) 5-amino-l-pentanol i 50 ml 1,4-dioksan blir oppvarmet i 2-3 timer under tilbakestrømming til koking. Opparbeiding analogt til eksempel 23 a) under anvendelse av etylacetat som oppløsningsmiddel gir tittelforbindelen som hydroklorid med smeltepunkt 189-190°C (fra 2-propanol).
b) N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) meteyll - N-( 5- hydroksypentyl)-n-valeriansyreamid
Fra 5,1 g (17,3 mmol) av forbindelse 33 a) og 2,3 g (19 mmol) n-valerylklorid får man under anvendelse av 9 ml etyldiisopropylamin og 50 ml metylenklorid analogt til eksempel 26 b) tittelforbindelsen som en olje med Rf 0,36 (system B7), som uten ytterligere rensing videre kan bli omsatt.
Eksempel 34: N-( l- karboksyprop- 2- yl)- N- pentanoyl- N- T2'-( 1H-tetrazol- 5- yl ) bifenyl- 4- ylmetyll- amin
3,390 g rac-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-valeryl-3-amino-smørsyreetylester blir omsatt analogt til eksempel 1 og ekstraktivt renset, Rf = 0,30 (system N8).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) rac- 3- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metylaminol- butansyre-etylester
blir oppnådd analogt fra eksempel 1 b) fra 4,145 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd og 4,634 ml rac-3-aminobutansyre-etylester og renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CHgClg-MeOH 98:2, Rf = 0,25 (system N6).
b) rac- N- f( 2'- cyanoblfenyl- 4- yl) metyll- N- valeryl- 3- amino-butansyreetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 c) fra 7,070 g rac-3-[(2'-cyanobifenyl-4-yl )metylamino]butansyreetylester og renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-]yie0H 99:1, Rf = 0,36 (system N6).
Eksempel 35: N-( 2- etoksykarbonyl- 3- metyl- but- l- yl)- N-pentanovl- N- r2 '-( lH- tetrazol- 5- yl ) bifenyl- 4- ylmetyll- amin 2,194 g rac-N-[(2 '-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-2-aminometyl)-3-metylbutansyre-etylester blir omsatt analogt til eksempel 1 og renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-MeOH, Rf = 0,48 (system N8).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) rac- 2- f( 2'- cyanobifenyl- 4- vl) metylaminometyl1- 3- metyl-butansyreetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 b) fra 4,145 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd og 3,180 g rac-2-aminometyl-3-metylbutansyreetylester (Miyazaki et al. J. pharm. Soc. Jpn. 77, 416 (1957)) og renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CHcCl2-MeOH 97:3, Rf = 0,48 (system N6).
b) rac- N- I" ( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll- N- valeryl- 2-( aminometyl)- 3- metylbutansyreetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 c) fra 2,519 rac-2-[(2'-cyanobifenyl-4-yl )metylaminometyl]-3-metylbutansyreetylester og renset på kiselgel 60 (40- 63 pm) med CH2Cl2-MeOH 99:1, Rf=0,67 (system N6).
Eksempel 36: N-( 2- karboksy- 3- metylbut- l- yl)- N- pentanoyl- N-[ 2 '-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenvl- 4- ylmetyll- amin 980 mg rac-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-2-(aminometyl )-3-metylbutansyreester ble oppvarmet i 3.1 ml 2N NaOH i løpet av 72 timer ved 100°C. Nøytralisering med 3,1 ml 2N HC1 og ekstrahering med CH2C12gir produktet, Rf = 0,30 (system N8).
Eksempel 37: ( S)- N-( l- karboksy- 2- metylprop- l- yl)- N- pentanoyl-N- F2'-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenvl- 4- ylmetvll- amin
4.2 g N-valeryl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valinbenzylester blir i 40 ml xylol med 5,7 g tri-n-butylzinnazid oppvarmet i 24 timer ved tilbakestrømming. Deretter blir det
inndampet til tørrhet. Råproduktet blir deretter tatt ut i 40 ml dioksan, blandet med 400 ml palladiumkull (5$) og hydratisert under normaltrykk til metning. Katalysatoren blir filtrert av, løsning inndampet, tatt ut i eter og produktet ekstrahert med 18 ml IN NaOH og 100 ml vann. Den vandige fasen blir vasket med eter og etter surgjøring med et overskudd IN saltsyre ekstrahert med eddikester. Omkrystallisering av diisopropyleter gir det rene produktet med smeltepunkt 116-117°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) N-( 2 *- cyanobifenyl- 4- yl) metyll-( L)- valinbenzylester 4,38 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd, 8,03 g (L)-valinsyre-benzylester-toluolsulfonsyresalt og 25 g molekylærsikt 5 A blir omrørt i 80 ml tetrahydrofuran i løpet av 36 timer ved romtemperatur og deretter avkjølt til 0°C. Det blir tilsatt 2,19 g natriumcyanoborhydrid (90$), oppløst i 10 ml metanol, omrørt i 24 timer ved romtemperatur og deretter inndampet i vakuum. Reaksjonsblandingen blir deretter filtrert, filtratet inndampet, resten tatt ut i metylenklorid, vasket tre ganger med vann, tørket og inndampet. Resten blir tatt ut i vann og blandet med et overskudd konsentrert saltsyre. Produktet blir utfelt som hydroklorid og filtrert av. Etter omkrystallisering av eddlkester/heksan 1:1 får man det rene produktet med smeltepunkt 153-155°C. b) N- valeryl- N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll-( L)- valinbenzylester
5,5 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valinbenzylester-hydroklorid, 4,33 g diisopropyletylamin og 3 ml valerylklorid blir omrørt ved romtemperatur i 36 timer og deretter inndampet til tørrhet. Resten blir tatt ut i eter, vasket med natriumbikarbonat og saltvann. Råproduktet blir viderebearbeidet uten rensing.
Eksempel 38:
På analog måte som beskrevet foran kan man også fremstille de følgende forbindelsene: 1. N-(3-fenoksyprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2 *-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 2. N-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 3. N-[3-(4-hydroksyfenyl)prop-l-yl]-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin 4. N-(8-hydroksyokt-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 5. N-(2-metansulfonylaminoetyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 6. N-(3-acetylaminoprop-l-yl)-N-petanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 7. N-(2-metoksy-2-oko-l-fenyletyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 8. N-(4-hydroksybut-2-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 9. N-(2-hydroksy-l-fenyletyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin; og 10. N-[3-(4-hydroksybenzylkarbonylamino)prop-l-yl]-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin.
Eksempel 39: N-( 2- etoksvkarbonvl- 2. 2- tetrametylenetvl)- N-pentanovl- N- r2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenvl- 4- vlmetvll- amin 3,75 g N-[(2 *-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-N-valeryl-l-amino-metylcyklopentan-l-karboksylsyreetylester blir blandet i 200 ml xylol med 10,4 g tri-n-butylzinnazid og oppvarmet i løpet av 41 timer til tilbakestrømming. Deretter blir det inndampet i vakuum, resten tatt ut i 50 ml 2N NaOH-oppløsning og ekstrahert 3 ganger med eter. Den vandige fasen blir deretter surgjort med 30 ml 4N saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Produktet blir ved inndamping over NagS04oppnådd som tørket organisk fase som fargeløst skum, Rf=0,53 (system N 8). MS (FAB): m/e 490 (M<+>+H).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) 1- aminomety1- cyklopentan- 1- karboksylsyreetylester blir oppnådd ved hydrering av 33 g 1-cyanocyklopentan-l-karboksylsyreetylester (Alfred Bader Chemicals) i 330 ml etanol, som inneholder ca. 4$ ammoniakk, i nærvær av 10 g Raney-nikkel ved 45°C under normaltrykk. Etter avfiltrering av katalysator og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum blir produktet oppnådd ved destillasjon, kokepunkt 71-74°C ved 0,75 mbar. b) N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl)- metyl1- 1- aminometyl- cyklopentan- 1- karboksylsyreetylester
blir oppnådd analogt til eksempepl 1 b) fra 4,15 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd og 4,15 g 1-aminometylcyklopen-tan-l-karboksylsyreetylester og på renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-MeOH 99,5:0,5, Rf = 0,38 (system N 6).
c) N- l" ( 2 '- cyanobifenyl- 4- yl)- metyl- N- valeryl- l- aminometyl-cvklopentan- 1- karboksylsyreetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 c) fra 4,70 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-1-aminometylcyklopentan-1-karboksylsyreetylester og renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-MeOH 99,5:0,5, Rf = 0,69 (system N 6).
Eksempel 40: N-( 2- karboksy- 2. 2- tetrametylenetyl)- N- pentanoyl-N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- vlmetyll- amin
0,979 g N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-l-aminometylcyklopentan-1-karboksylsyreetylester blir oppløst i 10 ml etanol, blandet med 4 ml 2N NaOH-oppløsning og oppvarmet i 23 timer ved tilbakestrømming. Etter avkjøling til romtemperatur og tilsetning av 4,5 ml 2N saltsyre blir det inndampet og produktet isolert ved kromatografi på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-MeOH 95:5, Rf = 0,35 (system N 8). Ms (FAB): m/e 462 M<+>+H).
Eksempel 41: N-( 3- etoksykarbonylcykloheksyl)- N- pentanoyl- N-^'-( lH- tetrazol- S- vl )- bifenyl- 4- ylmetvll- amin og N-( 3-karboksycykloheksyl)- N- pentanoyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5-yl) bifenyl- 4- ylmetyl~ l - amin
0,661 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-3-amino-cyklopentan-l-karboksylsyreetylester blir omsatt analogt til eksempel 1 og ekstraktivt renset. Råproduktet blir renset på kiselgel 60 (40-63 um) med CH2Cl2-MeOH 95:5, Rf = 0,33 (system N 8) for syren og Rf = 0,67 (system N 8) for esteren. MS (FAB): m/e 462 (M<+>+H), 484 (M<+>+Na) henholdsvis m/e 490 (M<+>+H), 512 (M<+>+Na).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) rac- 3- f 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metylamino1- cykloheksan- 1-karboksylsyreetylester
blir oppnådd fra 2,711 g 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl og 2,055 g 3-aminocykloheksan-l-karboksylsyreetylester i nærvær av N-metylmorfol in ved 10 minutters oppvarming til 160°C. Råproduktet blir renset på kiselgel 60 (40-63 um) med CH2C12-MeOH 9:1, Rf = 0,73 (system N 8)
b) rac- N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll- N- valeryl- 3- aminocykloheksan- 1- karboksylsyreetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 c) fra 0,766 g rac-3-[(2'-cyanobifenyl-4-yl )metylamino]-cykloheksan-l-karboksylsyreetylester og renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-MeOH 99,5:0,5, Rf=0,56 (system N 6).
Eksempel 42: cis- N-( 4- karboksycykIoheksyl)- N- pentanoyl- N-[ 2 '-( lH- tetrazol- 5- yI)- bifenyl- 4- ylmetyli- amin
2,700 g cis-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]N-valeryl-4-aminocykloheksan-l-karboksylsyreetylester blir omsatt analogt til eksempel 1 og ekstraktivt renset, Rf = 0,40 (systgem N 8). MS (FAB): m/e 462 m<+>+H).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) cis- 4- f" ( 2 ' - cyanoblfenyl- 4- yl ) metylaminol - cykloheksan- 1-karboksylsyreetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 b) fra 4,145 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd og 5,137 g 4-aminocykloheksan-l-karboksylsyreetylester og renset på kiselgel 60 (40-63 um) med CH2Cl2-MeOH 99,5:0,5, Rf = 0,18 (system N 6).
b) cis- N- f( 2 ' - cyanobifenyl- 4- yl) metyll- N- valeryl- 4- amino-cvkloheksan- 1- karboksylsyreetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 c) fra 2,540 g cis-4-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metylamino]-cykloheksan-l-karboksylsyreetylester og renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-MeOH 98:2, Rf = 0,32 (system N 6).
Eksempel 43: cis- N-( 2- etoksykarbonylcykloheksyl)- N- pentanoyl-N- T2'-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenvI- 4- vlmetyll- amin
1,350 g rac-cis-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-2-aminocykloheksan-l-karboksylsyreetylester blir omsatt analogt til eksempel 1. Råproduktet blir renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-MeOH 95:5, Rf = 0,53 (system N 8).
MS (FAB): m/e 490 (M<+>+H).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) rac- cis- 2- r( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metylaminol- cykloheksan-1- karboksylsyreetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 b) fra 4,145 g 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd og 5,137 g rac-cis-2-aminocykloheksan-l-karboksylsyreetylester og renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CE2Cl2-MeOH 99:1, Rf = 0,23 (system N 6).
b) rac- cis- N- T( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll- N- valervi- 2-amlnocykloheksan- 1- karboksylsyreetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 c) fra 2,110 g rac-cis-2-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metylamino]-cykloheksan-l-karboksyl-
syreetylester og renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2C12-MeOH 98:2, Rf=0,35 (system N 6).
Eksempel 44: cis- N-( 2- karboksycykloheksyl)- N- pentanovl- N- f 2'-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl- 4- ylmetyli- amin
649 mg rac-cis-N-[(2'-(lE-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl-N-valeryl-2-aminocykloheksan-1-karboksylsyreetylester blir sammen med 10 ml etanol og 2 ml 2N NaOH oppvarmet i 18 timer ved 80°C. Blandingen blir nøytralisert med 2 ml 2N HC1 og inndampet. Råproduktet blir renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-MeOH 95:5, Rf = 0,30 (system N 8).
MS (FAB): m/e 462 (M<+>+H), 484 (M<+>+Na).
Eksempel 45: N-( 2- etoksykarbonyl- 2- etyl- but- l- yl^ N- pentanoyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyli- amin 3,28 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-2-aminometyl-2-etylsmørsyreetylester blir omsatt analogt til eksempel 1 og ekstraktivt renset. Rf = 0,52 (system N 8).
MS (FAB): m/e 492 (M<+>+H), 514 (M<+>+Na).
"Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte:
a) 2- amlnmetyl- 2- etylsmørsyreetylester
blir oppnådd ved hydrering av 12,83 g 2-etyl-2-cyanosmørsyre-etylester (Pfaltz &. Bauer Inc.) i 130 ml etanol, som inneholder 4$ ammoniakk, i nærvær av 4 g Raney-nikkel ved 44"C og under normaltrykk. Etter adskillelse fra katalysatoren blir det inndampet i vakuum og den dermed gjenværende flyktigheten destillert 1 vakuum. Kokepunkt 60-61°C ved 0,70 mbar.
b) N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll- 2- aminometyl- 2- etyl-smørsyreetylester
blir oppnådd fra 2,711 g 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl og 4,332 g 2-aminometyl-2-etylsmørsyreetylester analogt til eksempel 41 a) og renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-MeOH 97:3, Rf= 0,54 (system N 6).
c) N- f( 2'- cyanoblfenyl- 4- yl) metyll- N- valeryl- 2- aminometvl- 2-etylsmørsyreetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 c) fra 3,256 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-2-aminometyl-2-etylsmørsyreetyl-ester og renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CHgClg-MeOH 99:1, Rf= 0,67 (system N 6).
Eksempel 46: N-( 2- etoksykarbonyl- 2- metyl- prop- l- yl)- N-pentanoyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmety11- amin 4,21 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-3-amino-2 ,2-dimetylpropionsyreetylester blir omsatt analogt til eksempel 1. Råproduktet blir renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-MeOH 9:1, Rf = 0,60 (system N 8). MS (FAB): m/e 464 (M<+>+H), 486 (M<+>+Na).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- vl) metvl1- 3- amlno- 2. 2- dimetvl-<p>ropionsyreetylester
blir oppnådd fra 2,711 g 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl og 3,630 g 3-amino-2,2-dimetylpropionsyreetylester analogt til eksempel 41 a) og videreanvendt som råprodukt, Rf = 0,54 (system N 6 ).
b) N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyl1- N- valeryl- 3- amino- 2. 2-dimetylpropionsvreetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 c) fra 3,36 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl )metyl]-3-amino-2,2-dimetylpropionsyreetyl-ester og ekstraktivt renset, Rf = 0,63 (system N 6).
Eksempel 47: N-( 2- r2-( 4- hydroksyfenyl) etylaminokarbonyl1- 2. 2-tetrametylenetyl)- N- pentanoyl- N- T2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyll- amin
0,507 g N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-l-aminometylcyklopentan-l-karboksylsyre blir oppløst i 4 ml DMF og blandet med 0,210 g tyramin-hydroklorid,
0,225 ml HUnig-base og 0,164 g H0BT. Blandingen blir avkjølt til 0°C og den blir tilført 0,274 g EDC1. Etter 48 timers
omrøring ved romtemperatur blir inndampet i vakuum, resten tatt ut i 75 ml eddikester og vasket med 25 ml IN saltsyre. Den organiske fasen blir tørket over NagSC^og befridd for oppløsningsmidler i vakuum. Det således oppnådde råproduktet blir renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-MeOH 95:5, Rf = 0,43 (system N 8). MS (FAB): m/e 581 (M<+>+H), 603 (M<+>+Na).
Eksempel 48: ( S)- N-( l- r2-( 4- hydroksvfenvl ) etylaminokarbonyll-2- metyl- prop- l- vl)- N- pentanoyl- N- T2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenyl- 4- ylmetyll- amin
0,5 g av forbindelsen fra eksempel 16, 0,21 g tyramin-hydroklorid, 0,225 ml N-etyldiisopropylamin, 0,164 g 1-hydroksybenzotriazol og 0,296 g dicykloheksylkarbodiimid blir omrørt i 48 timer i 4 ml DMF ved romtemperatur. Etter avdamping av oppløsningsmidlet i vakuum blir resten rørt sammen i en blanding med 4 ml CH2Cl2-MeOH-AcOH 94:3:3. Etter inndamping blir det adskilt ved hjelp av flashkromatografi (100 g, system N 6). Etter lyofilisering av tBuOH oppnår man produktet som amorft pulver. FAB-MS: m/e = 555 (M+H)<+>.
Eksempel 49: ( S)- N-( l- karboksv- 2. 2- dimetvl- prop- l- vl)- N-pentanoyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmety11- amin ved å utgå fra 240 mg N-valeroyl-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-tert.-leucinmetylester og 399 mg tributylzinnazid blir produktet oppnådd etter flashkromatografi (B2). Smeltepunkt 122-124"C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli oppnådd som følger:
a N-( 2'- cyanobifenyl- 4- yl)- metyll-( L)- tert.- leucinmetylester ved å utgå fra 2'-cyanobifenyl-4-karbaldehyd, 4,39 g (L)-tert.-leucinmetylester-hydroklorid, 895 mg natriumcyanoborhydrid (85$) og 12,5 g molekylærsikt 5 A og deretter flashkromatografi med system N3. (DC-system N2) Rf-verdi: 0 ,58.
b) N- valeryl- N- f 2'- cyanobifenvl- 4- vl)- metvil-( L )- tert.-leucinmetylester
ved å utgå fra 1,2 g N-(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-tert.-leucinmetylester, 0,65 ml trietylamin og 0,565 mg n-valeriansyreklorid og deretter flashkromatografi (N4). (DC-system N3) Rf-verdi: 0,56.
Eksempel 50: ( S)- N-( l- metoksykarbonyl- 2- metyl- prop- l- yl)- N-pentanoyl- N- f2 ' - ( lH- tetrazol- 5- yl) b1fenyl- 4- ylmetyll- amin 0,8 g N-valeroyl-N-[(2*-(lH-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-valinmetylester blir oppnådd analogt til eksempel 3 ved å utgå fra 4,4 g N-valeryl_N-[(2 *-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl )-metyl]-(L)-valin som er blitt forestret i MeOH/HCl. Flashkromatografi (eddikester/heksan 1:3). FAB-MS: m/e = 450 (M+H)<+>.
Eksempel 51: ( S)- N-( l- hydroksymetyl- 2- metyl- prop- l- yl)- N-pentanoyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyll- amin 0,8 g N-valeryl-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-valinmetylester blir oppløst i 30 ml THF, blandet ved 5"C med 83 mg litiumborhydrid og omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir deretter inndampet, blandet med vann, innstilt med saltsyre til pE 2, hvorved en hvit utfelling Inntrer. Det blir ekstrahert med eddikester, vasket med vann og saltvann, tørket og endelig adskilt med
flashkromatografi CH2Cl2-Me0H 5:1. (FAB)-MS: m/e 422
(M+H)<+>.
Eksempel 52: N-( 4- fenoksybut- l- yl)- N- pentanovl- N-\ 2 '-( 1H-tetrazol- 5- yl) blfenyl- 4- ylmetyll- amin
3,3 g (7,5 mmol) rå N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-N-(4-fenoksybutyl )-n-valeriansyreamld og 3,0 g (9 mmol) tri-n-butylzinnazid blir omsatt analogt til eksempel 23 og opparbeidet. Man oppnår således tittelforbindelsen, som ytterligere kan bli renset ved flashkromatografi (toluol-metanol 4:1), som tyktflytende olje, Rf 0,50 (system B6).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt på følgende måte: a) 4- TN-( 4- fenoksvbutvl)- aminometyli- 2- cyanobifenyl Analogt til eksempel 23 a) oppnår man fra 4-fenoksybutylamin tittelforbindelsen, og dens hydroklorid smelter ved 103-104°C (fra isopropanol-etylacetat).
b) N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl)- metyll- N-( 4- fenoksvbutvl)- n-valeriansyreamid
Analogt til eksempel 23 b) oppnår man fra den under a) beskrevne forbindelsen tittelforbindelsen som gul olje med Rf-verdi 0,71 (system B7), som kan bli viderebearbeidet rå.
Eksempel 53: N-( 2- hydroksy- l- fenyl- 2- oksoetyl)- N- pentanoyl- N-f2'- lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl- 4- ylmetyli- amin
Analogt til eksempel 1 blir 11,0 g (21 mmol) N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl]-N-valerylfenylglycin-benzylester omsatt med 8,5 g (25,5 mmol) tri-n-butylzinnazid i 60 ml o-xylol og deretter hydrolysert i 3 timer med 100 ml 2-n.KOH. Ved surgjøring med vandig fase med 2-n.saltsyre g ekstraksjon med toluol oppman man den råe tittelforbindelsen, som kan bli krystallinsk oppnådd fra litt toluol. De således oppnådde krystallene med smeltepunkt 145-148°C inneholder 1/3 mol-ekvivalent toluol.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:
a) rac.- N- T( 2*- cyanobifenyl- 4- yl)- metyl1- fenylglycin-benz<y>lester
24,8 g (60 mmol) fenylglycinbenzylestertosylat og 8,2 g (30 mmol) 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl blir sammen med 15,5 g diisopropyletylamin (Htlnigbase) holdt i 60 ml DMF i 2 timer under omrøring ved 80°C. Reaksjonsblandingen blir deretter tømt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat blir skilt av og omrørt med 2-n. saltsyre. Det oljeaktige utfellende hydrokloridet med tittelforbindelsen blir skylt vekk, overført med sodaløsning til base og anvendt videre rå
(Rf 0,65 i system B7).
B N- f ( 2 ' - c, vanobifenyl- 4- yl)- metyl1 - N- valeryl f enylglycin-benzylester
9,4 g (21,7 mmol) av den rå, under a) beskrevne forbindelsen blir sammen med 5,7 g (44 mmol) Htlnigbase oppløst i 45 ml metylenklorid og blandet med 3,14 g (26 mmol) valeriansyreklorid. Oppløsningen får stå i 30-40 timer. Opparbeiding analogt til eksempel 1 c) gir den rå tittelforbindelsen som en tyktflytende olje med Rf-verdi 0,73 (system B7), som videre blir anvendt rå.
Eksempel 54: ( S)- N-( l- karboksy- 2- metylprop- l- yl)- N- pentanoyl-N- T2'-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenvl- 4- ylmetvll- amin
En oppløsning av 21,1 g (40 mmol) N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl )metyl]-N-valeryl(L)-valinbenzylester i 210 ml metanol blir under tilsetning av 4 g Pd/C (10$) hydrert til opptak av den beregnede mengden hydrogen ved romtemperatur (24 timer). Ved filtrering og inndamping av oppløsningen får man den rå syren. Den blir fordelt mellom 80 ml 2-n. kalilut og 50 ml eter. Den vandige fasen blir skilt av, innstilt surt og tittelforbindelsen blir isolert ved ekstraksjon med etylacetat. Den blir oppnådd krystallinsk fra etylacetat og viser et smelteintervall på 105-115°C og en optisk dreiing [a]<20>-69,95°±0,05°(c = 1K> i metanol)
D
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:
a) N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl)- mety11-( L)- valinbenzylester En oppløsning med 13,6 g (50 mmol) 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl, 22,8 g (60 mmol) (L )-Val0Bz-tosylat og 34 ml Htlnigbase i 100 ml DMF blir omrørt i 1 time ved 80°C. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt, tømt i 300 ml isvann og ekstrahert med 150 ml etylacetat. Ved vasking av ekstraktet med vandig kaliumbikarbonatoppløsning, tørking og inndamping får man den rå tittelforbindelsen som olje, som danner et~^ hydroklorid med smeltepunkt 172-173°C. b) N- T( 2'- cyanobifenvl- 4- vl)- metvll- N- valeryl-( L)- valinbenzylester
6,2 g (15,5 mmol) N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl )-metyl]-(L)-valinbenzylester og 8,0 ml Hilnigbase, oppløst i 50 ml metylenklorid blir blandet under omrøring med 2,3 ml valeriansyreklorid og viderebearbeidet analogt til eksempel 29 b). Man får således tittelforbindelsen som en gul olje, som kan bli viderebearbeidet rå (Rf-verdi 0,51, toluol-metanol 19:1).
c) ( S)- N-( l- benzyloksykarbonyl- 2- metylprop- l- yl)-N-pentanoyl-N- f2 ' -( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetvll- amin
6,6 g (13,6 mmol) rå N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl )-metyl]-N-valeryl-(L)-valinbenzylester og 6,0 g (18 mmol) tributylzinnazid blir oppvarmet i 75 ml o-xylol i 48 timer under omrøring til koking. Etter 24 timer følger en tilsetning av 2,0 g tributylzinnazid. Opparbeiding analogt til eksempel 23 under anvendelse av 110 ml l-n. kalilut i løpet av 20 minutter gir tittelforbindelsen som gul olje, som oppviser en Rf-verdi på 0,40 (system S2) og en optisk dreiing
[a]20 -36,6°(c = 1% i metanol).
Eksempel 55: ( S)- N-( 1- benzyloksvkarbonyl- 2- metylprop- l- yl )- N-pentanoyl- N- \ 2 '-( lH- tetrazol- 5- yl) blfenyl- 4- ylmety11- amin En oppløsning av 91 g (ca. 100 mmol) rå N-[(2'-1-trlfenyl-metyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-(L )-valinbenzylester i 300 ml dloksan blir blandet ved 60°C med 300 ml l-n. saltsyre og holdt i 2 timer ved 60°C. Dioksanet blir deretter dampet av i vakuum og den vandige fasen blir innstilt alkalisk med 2-n. kalilut. Nøytrale deler blir ekstrahert med eter. Vannfasen gir ved surgjøring og ekstrahering med etylacetat den råe tittelforbindelsen som olje (Rf 0,40 i system S2).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:
a N- f( 2'-( l- trifenylmetyltetrazol- 5- vI) bifenvl- 4- vl) metvl1-( L)- valinbenzvlester
Analogt til eksempel 57 a) får man fra 4-brommetyl-2'-(1-trlfenylmetyltetrazol-5-yl)bifenyl tittelforbindelsen (Rf 0,78 i system B6), som blir videre anvendt i rå tilstand.
b) N- r( 2'-( l- trlfenvImetvltetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- vl) metvll-N- valeryl-( L )- valinbenzylester
Den under a) anvendte forbindelsen blir med 2,5 ekvivalenter valeriansyreklorid og 5 ekvivalenter Htlnigbase omsatt i metylenklorid analogt til eksempel 29 b) og opparbeidet. Den således oppnådde tittelforbindelsen blir videre omsatt rå.
Eksempel 56: N- butanoyl- N-( 1- karboksv- l- metvletvl)- N- T2'-( 1H-tetrazol- 5- vl) bifenyl- 4- ylmetyll- amin
En oppløsning av 2,1 g (4,2 mmol) 2-amino-N-butyryl-2-metyl-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-propansyre-benzylester i 20 ml metanol blir hydrert under tilsetning av 0,2 g Pd/C (10$) ved 5 bar begynneIsestrykk, inntil utgangs-benzylesteren ikke kan påvises mer i DC (system B6, S2). Ved filtrering, avdamping av oppløsningsmidlet og omkrystallisering av resten fra CH3CN får man tittelforbindelsen med smeltepunkt 187-189°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:
a) 2- amino- N-( 2'- cyanobifenyl- 4- ylmetyl)- 2- metylpropansyre-benzvlester
Analogt til eksempel 29 a) får man under anvendelse av 2-amino-2-metylpropansyrebenzylestertosylat tittelforbindelsen, som er et hydroklorid med smeltepunkt 200-202°C (etylacetat-4-n. HC1 i absolutt etanol).
b) 2- amino- N- butyryl- N-( 2'- cyanobifenyl- 4- ylmetyl)- 2-metylpropansyrebenzylester
En oppløsning av 6,3 g (15 mmol) hydrokloridet med den under
a) beskrevne forbindelsen og 10,2 ml (60 mmol) Hilnigbase i 60 ml metylenklorid blir blandet med 1,8 g (16 mmol) smørsyre- klorid og omrørt over natten. Med ytterligere tilsetning av syreklorid og Htinigbase blir reaksjonen fullstendig. Opparbeiding analogt til eksempel 23 b) gir tittelforbindelsen, som blir videreomsatt rå.
c) 2- amlno- N- butvrvl- 2- metvl- N- r( 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenvl- 4- vl )- metylpropansyrebenzylester
Fra den under b) beskrevne forbindelsen (6 g, rå) og 5,2 g tributylzinnazid i 50 ml o-xylol får man analogt til eksempel 23 tittelforbindelsen med smeltepunkt 203-204"C (fra etylacetat).
Eksempel 57: N-( 4- hvdroksvbut- l- vl)- N- pentanovl- N-\ 2 '-( 1H-tetrazol- 5- vl) bifenyl- 4- ylmetyll- amin
Analogt til eksempel 33 får man fra N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-N-(4-hydroksybutyl)-n-valeriansyreamid tittelforbindelsen av smeltepunkt 110-111°C (fra etylacetat).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:
a) 4- fN-( 4- hydroksybutyl)- aminometyll- 2'- cyanoblfenyl Analogt til eksempel 33 a) får man under anvendelse av 4-aminobutanol tittelforbindelsen som olje (Rf 0,18 i system B7), som blir videreanvendt rå. b) N-|"( 2'- cyanobifenyl- 4- yl)- metvll- N-( 4- hydroksybutvl)- n-valerians<y>reamid
Analogt til eksempel 33 b) får man den beskrevne forbindelsen under a) tittelforbindelsen som olje (Rf 0,37) som blir omsatt videre rå.
Eksempel 58: ( S)- N-( l- benzyloksykarbonyl- 2- metylprop- l- yl )-N- f3- brom- 2'-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenyl- 4- vimetyli- N-pentanoylamin
En oppløsning av 4,5 g (8 mmol) N-[(3-brom-2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-(L)-valinbenzylester og 3,4 g (10,4 mmol) tributylzinnazid i 50 ml xylol blir oppvarmet i 20 timer under tilbakestrømming til koking. Opparbeiding analogt til eksempel 54 og "flash"-kromatografisk rensing (toluol-metanol 4:1) gir tittelforbindelsen som fargeløst skum (Rf-verdi 0,57, system S2). ,
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:
a) 3'- brom- 4'- metvl- 1. 1'- bifenvhl- 2- karbonitr11
En suspensjon av 21,0 g (0,157 mol) vannfritt aluminiumklorid
i 800 ml tetrakloretan blir blandet med 25,0 g (0,129 mol) 4'-metyl-1,1'-bifenyl-2-karbonitril og under omrøring bragt til 60°C indre temperatur. Straks aluminiumkloridet er gått i oppløsning, blir det ved 60°C indre temperatur dråpvis tilsatt en oppløsning av 20,7 g (0,129 mol) brom i 100 ml tetrakloretan. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 24 timer ved 60°C. Etter tilsetning av ytterligere 6,2 g aluminiumklorid og oppvarming til 60-70°C kan det i DC (toluol) ikke fastslås noe mer utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen blir under isavkjøling blandet med 20 ml kons. saltsyre, den organiske fasen skylt av og inndampet i vakuum. Den mørke resten blir oppløst i etylacetat, vasket med vann og natriumkarbonatoppløsning, tørket (MgSC^) og inndampet. Råproduktet blir renset med flashkromatografi, hvorved man oppnår 22,0 g (62# av teoretisk) av tittelforbindelsen, smeltepunkt 104-106°C (fra cykloheksan).
b) 3'- brom- 4'- brommetyl- 1. 1'- bifenvl- 2- karbonitril I en oppløsning av 8,9 g (0,033 mol) 3'-brom-4'-metyl-1,1 * -
bifenyl-2-karbonitril i 900 ml tetrakloretan blir det etter tilsetning av 0,1 g benzoylperoksyd under UV-bestråling ved 100-110°C dråpvis tilsatt 5,6 (0,035 mol) brom, oppløst i 20 ml tetrakloretan. Etter 30 minutter blir reaksjonsblandingen avkjølt og inndampet i vakuum. Den krystallinske resten blir omkrystallisert fra etylacetat og det gir 4,1 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 152-153°C.
c) N- f( 3- brom- 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll-( L)- valinbenzylester
En oppløsning av 4,63 g (12,2 mmol) (L)-valinbenzylester-tosylat og 4,8 ml Htlnigbase i 20 ml DMF blir blandet med en oppløsning av 3,3 g (9,4 mmol) av den under b) beskrevne forbindelsen og omrørt i 4 timer ved 100°C. Opparbeiding analogt til eksempel 54 a) og "flash"-kromatografIsk rensing (n-heksanetylacetat 4:1) fører til tittelforbindelsen som en rødbrun olje med Rf 0,21 (n-heksanetylacetat 4:1).
d) N- T( 3- brom- 2'- cyanobifenvl- 4- vi) metvl1- N- valervl-( L)-valinbenz<y>lester
Fra den under c) anvendte forbindelsena får man analogt til eksempel 54 b) tittelforbindelsen som en gul olje med Rf 0,17 (n-heksanetylacetat).
Eksempel 59: ( S)- N- f3- brom- 2'-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenvl- 4-ylmetyll- N-( l- karboksy- 2- metylprop- l- yl)- N- pentanoylamin En oppløsning av 2,4 g (4 mmol) N-[(3-brom-2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl )metyl]N-valeryl-(L)-valinbenzylester i 90 ml dioksan blir under tilsetning av 1,2 g Pd/C ( 10%) ved 5 bar og vaerelsestemperatur inntil opptaket av den beregnede mengden hydrogen er hydratisert. Etter inndamping av den filtrerte oppløsningen blir inndampingsresten oppløst i 2-n. natronlut, ekstrahert med eter og vannfasen innstilt surt med 2-n saltsyre. Ved ekstraksjon med etylacetat, tørking og inndamping får man tittelforbindelsen som fargeløst skum (Rf 0,40, system S2), FAB-MS: m/e = 514 (M+H)<+>.
Eksekmpel 60: N-( 2- acetylaminoetyl)- N- pentanoyl- N- f2'-( 1H-tetrazol- 5- yl ) bifenyl- 4- ylmetyli- amin
9,9 g (22 mmol) rå N-(2-acetylaminoetyl)-N-[2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-n-valeriansyreamid og 12,3 g (37 mmol) tributylzinnazid blir oppvarmet i 100 ml xylolblanding i 30 timer under tilbakestrømming. Det utskilte bunnfallet blir isolert etter avkjøling ved dekantering og deretter ved blanding fordelt mellom 100 ml eter og 100 ml l-n. kalilut (3-4
timer). Fra den vandige, alkaliske fasen blir tittelforbindelsen isolert ved surgjøring med 2-n. HC1 og ekstrahering med mye etylacetat og renset ved "flash"-kromatografi (system S2). Man får tittelforbindelsen som et faststoff med et smelteintervall ved 74-80°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:
a) N- T2- 2'- cyanobifenyl- 4- yl ) metylamino) etyl1- acetamid Fra 9,2 g (90 mmol) 2-aminoetylacetamid og 8,1 g (30 mmol) 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl i 100 ml dioksan får man analogt til eksempel 23 a) tittelforbindelsen som olje, som blir viderebearbeidet rå. b) N- f( 2- acetylaminoetyl )-N-f( 2'- cyanobifenyl- 4- ylImetyll- n-valeriansyreamid
En oppløsning av 4,2 g (8,8 mmol) av den under a) anvendte forbindelsen og 5,0 ml Hiinigbase i 40 ml metylenklorid blir blandet med 2,4 g (20 mmol) valeriansyreklorid og oppvarmet i 24 timer under tilbakestrømming til koking. Opparbeiding analogt til eksempel 23 b) og "flash"-kromatografisk rensing (n-heksanetylacetat 4:1) gir tittelforbindelsen som gul olje med Rf 0,17 (n-heksanetylacetat 4:1).
Eksempel 61: N- r2-( n- butoksykarbonyl)- 2 . 2- tetrametylenetyll-N- pentanoyl- N-[ 2 '-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyll- amin 0,490 g N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-l-aminometylcyklopentan-l-karboksylsyre blir oppløst i 20 ml 1-butanol, blandet med molekylærsikt 4Å samt 0,5 ml 4N saltsyre og oppvarmet i 48 timer under tilbakestrømming. Reaksjonsblandingen blir inndampet i vakuum og renset på kiselgel 60 (40-63 um) med CH2Cl2-Me0H 95:5, Rf = 0,73 (system N8 ). MS(FAB ): m/e 518 (M<+>+H), 540 (M<+>+Na).
Eksempel 62: N-( 2- etoksykarbonyl- 2. 2- pentametylenetyl)- N-~ pentanoyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenvl- 4- ylmetyll- amin 8,70 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-l-amino metylcykloheksan-l-karboksylsyreetylester blir omsatt analogt til eksempel 1. Råproduktet blir renset på kiselgel 60 (40-63 um) med CH2Cl2-MeOB 95:5, Rf = 0,66 (system N8). MS(FAB): m/e 504 (M<+>+H), 526 (M<+>+Na), 542 (M<+>+K).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:
a) 1- aminometylcykloheksan- 1- karboksylsyreetylester blir oppnådd ved hydrering av 72,08 g 1-cyanocykloheksan-l-karboksylsyreetylester (T. Kurihara et al. Tet.Lett. 1976. 2455 ) i 600 ml etantol, som inneholder ca. 456 ammoniakk, i nærvær av 20 g Raney-nikkel ved 45° C og under normaltrykk. Etter fjerning av katalysatoren og oppløsningsmidlet blir produktet oppnådd ved destillasjon, kokepunkt 72-75°C ved 0,3 mbar. b) N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll- 1- aminometvlcykloheksan-1- karboksylsyreetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 41 a) fra 5,422 g 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl og 9,264 g 1-aminometylcykloheksan-l-karboksylsyreetylester og renset på kiselgel 60
(40-63 um) med CH2Cl2-MeOH 97,5:2,5, Rf = 0,67 (system N6).
c) N- l" ( 2 '- cyanobifenyl- 4- yl) metyl~ l - N- valeryl- l- aminometyl- 1-karboksylsyreetylester
blir oppnådd analogt til eksempel 1 c) fra 7,12 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl )metyl]-1-aminometylcykloheksan-1-karboksy1-syreester og ekstraktivt renset, Rf = 0,68 (system N6).
Eksempel 63: N-( 2- benzylaminokarbonyl- 2. 2- tetrametylenetyl )-N- pentanoyl- N- f2 ' - ( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyll- amin 0,507 g N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-l-aminometylcyklopentan-l-karboksylsyre blir omsatt analogt til eksempel 48 med 0,214 g benzylamin og råproduktet blir renset på kiselgel 60 (40-63 pm) med CH2Cl2-MeOH 95:5, Rf = 0,49 (system N8). MS(FAB): m/e 551 (M<+>+H), 573 (M<+>+Na).
Eksempel 64: N-( 2- karboksy- 2- etylbut- l- yl)- N- pentanoyl- N-T2'- flH- tetrazol- 5- vl) blf envl- 4- ylmetyl" l - amin
1,146 g N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-N-valeryl-2-aminometyl-2-etylsmørsyreetylester blir oppløst i 10 ml etanol, blandet med 4,66 ml 2N NaOH-oppløsning og oppvarmet i 20 timer under tilbakestrømming. Etter avkjøling til romtemperatur og tilsetning av 4,66 ml 2N saltsyre blir det inndampet. Produktet blir isolert med kromatografi på kiselgel 60 (40-63 um) med CH2Cl2-MeOH 80:20, Rf = 0,38 (system N8). MS(FAB): m/e 486 (M<+>+Na), 502 (M<+>+K).
Eksempel 65: ( S)- N-( l- karboksy- 2- metylprop- l- yl)- N- etoksykar-bonvl- N- r2'-( lH- tetrazol- 5- vl) blfenvl- 4- yImetvll- amin 0,34 g N-karboetoksy-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl )-metyl]-(L)-valinbenzylester og 0,17 g palladiumkull ( 10%) blir hydrert i 10 ml tetrahydrofuron under normaltrykk i 20 timer til metning. Katalysatoren blir filtrert av og råproduktet blir renset ved hjelp av flashkromatografi (25 g kiselgel, flytemiddel Bl). Amorft produkt FAB-MS: m/e = 424
(M+H<+>).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli oppnådd som følger:
a) N- karboetoksy- N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll-( L)-valinbenzylester
10,0 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yhl)metyl]-(L)-valinbenzylester blir oppløst i 150 ml kloroform og blandet ved 0°C med 8,2 ml diisopropyletylamin. Man tilsetter 2,4 ml klormaursyreetyl-ester og oppvarmer i løpet av 3 timer ved tilbakstrømming. Reaksjonsblandingen blir vasket med 0,1 M-saltsyre og saltvann, tørket og inndampet. Amorft produkt. DC (system N3), Rf-verdi: 0,45.
b) N- karboetoksv- N- f( 2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4-yl ) metyll-( L)- valinbenzylester
10,0 g N-karboetoksy-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valinbenzylester og 9,2 g tributylzinnazid blir oppvarmet i 150 ml xylol i 18 timer med tilbakestrømming. Reaksjons-
blandingen blir inndampet og resten omrørt i 15 minutter i 5M eterisk saltsyre. Man inndamper igjen, oppløser resten i eter og ekstraherer med kald 4M kalilut. Vannfasen blir innstilt surt og ekstrahert med eddikester. Denne eddik-esterfasen blir vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet blir renset ved hjelp av flashkromatografI (250 g kiselgel, flytemiddel N6). Amorft produkt, DC (system N6), Rf-verdi: 0,22.
Eksempel 66: ( S)- N-( l- karboksy- 2- metylprop- l- yl)- N- propyl-oksykarbonyl- N- f2'-( lH- tetrazol- 5- yl) bifenyl- 4- ylmetyli- amin Analogt til eksempel 1 ved å utgå fra 0,14 g N-karbopropoksy-N-[(2 * -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-valin og 0,07 g palladiumkull blir det etter flashkromatografi (Bl) oppnådd det amorfe produktet. FAB-MS: m/e = 438 (M+H<+>).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli oppnådd som følger:
a) N- karbopropoksv- N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyl-( L )-valinbenzylester
ved å utgå fra 1,0 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-(L )-valinbenzylester, 0,8 ml diisopropyletylamin og 0,34 ml klormaursyrepropylester og deretter flashkromatografi med system N3. Amorft produkt. DC (system N2), Rf-verdi: 0,38.
b) N- karbopropoksv- N- r( 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenyl- 4- yl )-metyll-( L)- valinbenzylester
ved å utgå fra 1,04 g N-karbopropoksy-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valinbenzylester og 1,1 g tributylzinnazid og deretter flashkromatografi med systemet N6. Amorft produkt, DC (system N6), Rf-verdi: 0,21.
Eksempel 67: ( S)- N- butyloksykarbonyl- N-( l- karboksy- 2-metylprop- l- yl)- N- f 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenyl- 4- vlmetvll-amin
Analogt til eksempel 1 ved å utgå fra 0,40 g N-karbobutoksy-N-[(2 *-(lH-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-yl)-metyl]-(L)-valin og 0,20 g palladiumkull blir det etter flashkromatografi (Bl) oppnådd det amorfe produktet. FAB-MS: m/e = 452 (M+H<+>).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli oppnådd som følger:
a) N- karbobutoksy- N- 1 ( 2 '- cyanobifnvl- 4- vl) metyll-( L ^ valin-benz<y>lester
ved å utgå fra 1,0 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valinbenzylester, 0,8 ml diisopropyletylamin og 0,34 ml klormaursyrebutylester og deretter flashkromatografi med system N3. Amorft produkt. DC (system N2) Rf-verdi: 0,41.
b) N- karbobutoksy- N- f( 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) bifenyl- 4-yl) metyll-( L)- vallnbenzylester
ved å utgå fra 1,05 g N-karbobutoksy-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-(L)-vallnbenzylester og 1,05 g tributylzinnazdid og deretter flashkromatografi med systemet N6. Amorft produkt, DC (system N6), Rf-verdi: 0,17.
Eksempel 68: ( S)- N-( l- karboksy- 2- metylprop- l- yl)- N- metoksy-karbonvl- N- r2'-( lH- tetrazol- 5- yl) blfenyl- 4- ylmetyll- amin Analogt til eksempel 1 ved å utgå fra 2,40 g N-karbometoksy-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)blfenyl-4-yl)-metyl]-(L)-valin og 0,50 g palladiumkull blir det etter flashkromatografi (Bl) oppnådd det amorfe produktet. FAB-MS: m/e = 410 (M+H<+>).
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli oppnådd som følger:
a) N- karbometoksy- N- f( 2'- cyanobifenyl- 4- yl) metyll-( L)- valinbenzylester
ved å utgå fra 4,0 g N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)metyl]-(L)-valinbenzylester, 3,3 ml diisopropyletylamin og 0,78 ml klor-maursyremetylester og deretter flashkromatografi med system N3. Amorft produkt. DC (system N3) Rf-verdi: 0,34.
b) N- karbometoksv- N- r( 2'-( lH- tetrazol- 5- vl) blfenvl- 4-ylImetyll-( L )- valInbenzylester
ved å utgå fra 3,21 g N-karbometoksy-N-[(2'-cyanobifenyl-4-yl)meetyl]-(L)-vallnbenzylester og 3,50 g tributylzinnazid og
deretter flashkromatografi med systemet N6. Amorft produkt, DC (systemN6), Rf-verdi: 0,26.
Eksempel 69:
På analog måte som beskrevet i eksempel 47 kan man også fremstille N-(2-dietylaminokarbonyl-2,2-tetrametylenetyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl9bifenyl-4-ylmetyl]-amin [Rf-verdi: 0,47 (system N8)].
Eksempel 70:
På analog måte som beskrevet i eksempel 47 kan man også fremstillte N-(2-metyl-2-morfolin-4-ylkarbonylpropyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin [Rf-verdi: 0,61 (system N8)].
Eksempel 71:
På analog måte som beskrevet i eksempel 64 kan man også fremstille N-(2-karboksy-2-metylpropyl)-N-petanoyl-N-[2 *-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin [Rf-verdi: 0,39 (system N8)] .
Eksempel 72:
På analog måte som beskrevet i eksempel 40 kan man også fremstille N-(2-karboksy-2,2-pentametylenetyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-ylmetyl]-amin [Rf-verdi: 0,33 (system N8 )].
Eksempel 73:
En oppløsning av 1,5 g (2,8 mmol) N-(1-benzyloksykarbonyl-cyklopentyl)-N-pentanoyl-N-[2 *-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin i 20 ml dioksan blir hydrert under tilsats av 0,3 g Pd/C ( 10%) på analog måte som beskrevet i eksempel 56. Etter rensing med flashkromatografi (kiselgel; system S2) får man N-(1-karboksycklopentyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin i form av et skum [Rf-verdi: 0,29 (system S2)].
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:
a) En blanding med 2,72 g (10 mmol) 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl, 2,63 g (12 mmol) 1-aminocyklopentankarboksylsyre-benzylester, 3,4 ml (20 mmol) Hunigbase og 10 ml N,N-dimetylformamid blir oppvarmet under omrøring i 2 timer til 130 til140"C (badtemperatur). Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen tømt i 150 ml isvann. Ved ekstraksjon med etylacetat får man det råe N-(1-benzyloksykarbonylcyklopentyl)-N-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-amin som danner et smeltende hydroklorid mellom 180 og 182°C (etanol/dietyleter). b) En oppløsning av 2,9 g 86,5 mmol) N-(1-benzyloksykar-bonylcyklopentyl)-N-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-aminhydro-klorid og 4,4 ml (26 mmol) Htlnigbase i 50 ml etylacetat blir blandet med 1,1 g (9 mmol) pentanoylklorid og blandingen omrørt i 15 timer ved 25 til 30"C. Etter tilsetning av ytterligere 0,5 g pentanoylklorid blir det omrørt videre i 8 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter blandet med 10 ml vandig ammoniakkoppløsning (5%) og omrørt i 0,5 timer. Etylacetatfasen blir skilt av, vasket etter hverandre med 2N saltsyre, vann og natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket og inndampet. Man får således N-(1-benzyloksykarbonyl-cyklopentyl)-N-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-N-pentanoylamin i form av en brun olje [Rf-verdi: 0,53 8system B7)], som kan bli omsatt videre i rå form. c) En blanding av 3,2 g (6,5 mmol) N-(1-benzyloksykarbonyl-cyklopentyl)-N-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-N-pentanoylamin,
3,3 g (9,8 mmol) tributylzinnazid og 35 ml o-xylol blir oppvarmet i 24 timer med tilbakestrømming. Opparbeiding av blandingene på analog måte som beskrevet i eksempel 23 gir N-(1-benzyloksykarbonylcyklopentyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin i form av en gul olje [Rf-verdi: 0,37 (system S2)], som kan bli videreomsatt i rå form.
Eksempel 74:
En oppløsning av 2,4 g (4,3 mmol) N-(1-benzyloksykarbonyl-cykloheksyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin i 40 ml dioksan blir under tilsetning av 0,5 g Pdf/C (10$) på analog som beskrevet i eksempel 73 hydrert og opparbeidet. Man får således N-(1-karboksycykloheksyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin i form av fargeløse krystaller (fra etylacetat), som smelter mellom 134 og 136°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:
a) N-(1-benzyloksykarbonylcykloheksyl)-N-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-aminet, som danner mellom 164 og 166°C (isopropanol) et smeltende hydroklorid, får man på analog måte som beskrevet i eksempel 73 a). b) En oppløsning med 2,9 g (6,8 mmol) N-(1-benzyloksykar-bonylcykloheksyl )-N-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-amin og 4,4 ml (26 mmol) Hunigbase i 50 ml etylacetat blir blandet med 1,1 g (9 mmol) pentanoylklorid og blandingen blir oppvarmet i 24 timer under tilbakestrømming. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen blandet med 20 ml vandig ammoniakk-oppløsning (2 N) og omrørt i 1 time. Den organiske fasen blir skilt av, vasket etter hverandre med 2 N saltsyre, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann, tørket og inndampet. Man får således N-(1-benzyloksykarbonylcyklo-heksyl)-N-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-N-pentanoylamin i form av en brun olje [Rf-verdi: 0,44 (toluol/metanol = 19:1)], som kan bli omsatt videre i rå form. c) En blanding med 3,3 g (6,5 mmol) N-(1-benzyloksykarbonyl-cykloheksyl )-N-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-N-pentanoylamin,
4,1 g (12,3 mmol) tributylzinnazid og 30 ml o-xylol blir oppvarmet i 44 timer under tilbakestrømming. Opparbeiding av blandingen på analog måte som beskrevet i eksempel 23 gir N-(1-benzyloksykarbonylcykloheksyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin i form av lysbrune
krystaller, som smelter mellom 189 og 190°C (fra etylacetat/- dietyler ).
Eksempel 75:
På analog måte som beskrevet i eksempel 74 kan man også fremstille N-(1-karboksyl-l-etylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin [lyst skum; Rf-verdi: 0,35 (system S2)].
Eksempel 76:
170 ml (S)-N-(l-benzyloksykarbonyl-5-benzyloksykarbonylamino-pent-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lE-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin blir oppløst i 5 ml metanol. Oppløsningen blir blandet med 170 mg palladium/kull ( 10%) og blandingen blir hydrert under normaltrykk og ved romtemperatur til metning. Blandingen blir filtrert over hyflo og filtratet inndampet, hvorved det rene (S)-N-(5-amino-l-karboksypent-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin blir oppnådd i form av et hvitt skum [MS (FAB): m/z = 465,
(M + H)<+>].
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:
a) 5,0 g (S)-2-amino-6-benzyloksykarbonylamino-heksansyre-benzylester blir oppløst i 250 ml N,N-dimetylformamid.
Oppløsningen blir blandet med 4,33 ml N,N-diisopropyl-N-etylamin og blandingen blir oppvarmet til 80°C, omrørt i 30 minutter, blandet med 4,44 g 4-brommetyl-2<*->(1-trifenylmetyl-lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, omrørt i 16 timer ved 80°C og deretter inndampet. Resten blir opparbeidet med vann og etylacetat. Den organiske fasen blir tørket og renset ved hjelp av flashkromatografi (200 g kiselgel; system N4 ).
(S)-N-(1-benzyloksykarbony1-5-benzyloksykarbonylamino-pent-l-yl )-N-[2'-(1-trifenylmetyl-lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin oppnås i form av en brun olje [Rf-verdi: 0,18 ( system N3 )] . b) 1,1 g (S)-N-(l-benzyloksykarbonyl-5-benzyloksykarbonyl-aminopent-l-yl)-N-[2'-(1-trifenylmetyl-lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin blir oppløst i 20 ml CHgClg. Oppløsningen blir avkjølt ved 0°C og blandet med 0,408 ml N,N-diIsopropyl-N-etylamin og deretter med 0,29 ml pentanoylklorid. Man omrører blandingen i 15 minutter i isbad og deretter 16 timer ved romtemperatur. Blandingen blir deretter fortynnet med CHgClg. vasket etter hverandre med 1 N natronlut, 1 N saltsyre, vann og saltvann og tørket over MgS04. Etter rensing ved hjelp av flashkromatografi (200 g kiselgel, system N3) får man (S)-N-(l-benzyloksykarbonyl-5-benzyloksykarbonylaminopent-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1-trifenylmetyl-lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin i form av en brunlignende olje [Rf-verdi: 0,34 (system N2)]. c) 1,07 g (S)-N-(l-benzyloksykarbonyl-5-benzyloksykarbonyl-aminopent-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2 *-(1-trifenylmetyl-lH-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-ylmetyl]-amin blir oppløst i 15 ml dioksan. Denne oppløsningen blir blandet med 1,5 ml av en oppløsning av klorhydrogen i dioksan (7 N) og blandingen omrørt i 4,5 timer ved 40°C, inndampet og renset ved hjelp av flashkromatografi (200 g kiselgel; system N6). Man får således (S)-N-(1-benzyloksykarbony1-5-benzyloksykarbony1-aminopent-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin [Rf-verdi: 0,42 (system N7)].
Eksempel 77:
En blanding av 3,64 g N-butansulfonyl-N-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-N-(2-etoksykarbonyl-2,2-pentametylenetyl)-amln,
5,0 g tributylzinnazid og 20 ml o-xylol blir oppvarmet i 15 timer under tilbakestrømming. Etter avkjøling blir blandingen inndampet. Resten blir blandet med 20 ml metanolisk saltsyre (3 N) og blandingen blir omrørt i 1 time og deretter inndampet. Resten blir tatt ut i dietyleter. Eteroppløs-ningen blir ekstrahert med 1 N natronlut. Den vandige fasen blir surgjort med konsentrert saltsyre til pH 3 og ekstrahert med CHgClg. De forenede organiske fasene blir tørket over
MgS04og inndampet. Resten blir renset ved flashkromatografi (220 g kiselgel; CH2Cl2/aceton = 9:1). Krystallisasjon fra pentan gir N-butansulfonyl-N-(2-etoksykarbonyl-2,2-pentametylenetyl )-N-[2 '-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin [smeltepunkt: 121°C (spalting)].
Utgangsmaterialet kan f.eks. bli fremstilt som følger:
a) 3,0 g 1-aminometyl-l-etoksykarbonylcykloheksan blir oppløst i 25 ml CHCI3. Oppløsningen blir blandet ved romtemperatur med 0,7 ml butansulfonylklorid. Blandingen blir oppvarmet i 5 timer under tilbakestrømming og inndampet etter avkjøling. Resten blir tatt ut i dietyleter. Den eteriske fasen blir ekstrahert etter hverandre med 1 N saltsyre og vann, tørket over MgS04og inndampet. Den gule harpiksaktige resten, som er rå N-butansulfonyl-N-(2-etoksykarbonyl-2,2-pentametylenetyl)-amin, [Rf-verdi: 0,64 (system N2)] kan uten videre rensing bli omsatt videre. b) 3,75 g N-butansulfonyl-N-(2-etoksykarbonyl-2,2-pentametylenetyl )-amin blir oppløst i 30 ml tetrahydrofuran.
Oppløsningen blir avkjølt med et isbad og blandet med 309 mg natriumhydrid-dispersjon ( 80% i olje). Etter oppvarming til romtemperatur blir 3,5 g 4-brommetyl-2'-cyanobienyl tilsatt. Blandingen blir omrørt i 30 timer ved romtemperatur og deretter 4 timer ved 60°C og inndampet etter avkjøling. Resten blir tatt ut i dietyleter. Den eteriske fasen blir etter hverandre ekstrahert med 1 N saltsyre og vann, tørket og inndampet. Flashkromatografi av resten (300 g kiselgel; heksan/tert.-butylmetyleter = 4:1) gir det rene N-butansulfo-nyl-N-(2'-cyanobifenyl-4-ylmetyl)-N-(2-etoksykarbonyl-2,2-pentametylenetyl )-amin i forma av en gul harpiks [Rf-verdi: 0,46 (hekasn/tert.-butylmetyleter = 1:1)].
Eksempel 78:
1,8 g N-butansulfonyl-N-(2-etoksykarbonyl-2,2-pentametylenetyl )-N-[2 '-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin blir tatt ut i 50 ml metanol/vann (1:1). Blandingen blir blandet med 5,0 g natriumhydroksyd, oppvarmet i 20 timer under tilbakestrømming, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den vandige fasen blir surgjort med konsentrert saltsyre til pH 3, mettet med NaCl og ekstrahert med CHgClg. De forende organiske fasene blir tørket og inndampet. Omkrystallisering av dietyleter/heksan gir det rene N-butansulfonyl-N-(2-karboksy-2,2-pentametylenetyl)-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin [smeltepunkt: 123°C (spalting)].
Eksempel 79:
På analog måte som beskrevet i eksempel 77 kan man også fremstille N-butansulfonyl-N-(2-etoksykarbonyl-2-metylprop-l-yl)-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin (smeltepunkt: 104°C.
Eksempel 80:
På analog måte som beskrevet i eksempel 78 kan man også fremstille N-butansulfonyl-N-(2-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin (smeltepunkt: 137°C.
Eksempel 81:
På analog måte som beskrevet i eksempel 77 kan man også fremstille (S)-N-butansulfonyl-N-(l-(tert.-butoksykarbonyl-etyl)-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin, ved å utgå fra (S)-2-aminopropansyre-tert.-butylester.
Eksempel 82:
750 mg (S)-N-butansulfonyl-N-(l-tert.-butoksykarbonyletyl)-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin blir behandlet i 24 timer ved 0°C med saltsur iseddik (1,9 N). Inndamping av blandingen og flashkromatografi av resten (100 g kiselgel;
CH2Cl2/etylacetat/toluol/maursyre = 40:40:20:4) gir (S)-N~ butansulfonyl-N-(1-karboksyetyl)-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin i form av et hvitt amorft pulver [smeltepunkt: 90"C (spalting ved 127°C)].
Eksempel 83:
På analog måte som beskrevet 1 eksemplene 77 og 37 kan man også fremstille (S )-N-butansulfonyl-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl )-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin [smeltepunkt: 103"C (spalting), ved å utgå fra (S)-2-amino-3-metylbutansyrebenzylester-p-toluolsulfonat.
Eksempel 84:
På analog måte som beskrevet i eksempel 48 kan man også fremstille (S)-N-(l-aminokarboyl-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin (smeltepunkt: 177 til 178°C).
Eksempel 85:
På analog måte som beskrevet i eksempel 48 kan man også fremstille (S)-N-(2-metyl-l-metylaminokarbonylprop-l-yl)-N-pentanoyul-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin, (smeltepunkt: 183 til 184°C).
Eksempel 86:
På analog måte som beskrevet i eksempel 48 kan man også fremstille (S)-N-(l-dimetylaminokarbonyl-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin (smeltepunkt: 179 till80°C).
Eksempel 87:
På analog måte som beskrevet i eksempel 48 kan man også fremstille (S)-N-(2-metyl-l-morfolin-4-yklarbonylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2 * -(lH-tetrazol-5-yl)bifnyl-4-ylmetyl]-amin, [smeltepunkt: 130°C (spalting)].
Eksempel 88:
På analog måte som beskrevet i eksempel 8 kan man også fremstille (S)-N-(2'-karboksybifenyl-4-ylmetyl)-N-(1- karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoylamin (smeltepunkt: 66 til 68°C9.
Eksempel 89:
På analog måte som beskrevet i eksempel 16 kan man også fremstille (S)-N-(1,2-dikarboksyetyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1E-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin (smeltepunkt: 303 til 305°C).
Eksempel 90:
På analog måte som beskrevet i eksempel 16 kan man også fremstille (S )-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-(5-oksopent-l-en-5-yl )-N-[2•-(lH-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-ylmetyl]-amin (smeltepunkt: 108 til 109"C).
Eksempel 91:
På analog måte som beskrevet foran kan også de følgende forbindelsene fremstilles: 1. (S)-N-(l-karboksy-3-fenylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lE-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin (smeltepunkt: 124 til 125°C9; 2. (S)-N-(2-cykloheksyl-l-hydroksymetyletyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin (smeltepunkt: 86 til 87°C); 3. (R)-N-(1-metoksykarboy1-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin (smeltepunkt: 77 til78°C); 4. (S)-N-(2-hydroksy-l-metoksykarbonyletyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 5. N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-ylmetyl]-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 6. N-pentanoyl-N-pyrid-3-ylmetyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5yl )-bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 7 . (S)-N-( l-karboks3&-4-guanidino-but-l-yl )-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-aminhydroklorid [Rf-verdi: 034 (CH2Cl2/CH3OH/konsentrert ammoniakk = 20:10:1)];8. N-(2-hydroksy-l-metoksykarbonyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 9. N-( 1-benzyloksykarbonyl-l-metyletyl)-N-butanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5yl )-bifenyl-4-ylmetyl]-amin (smeltepunkt: 203 til 204°C); 10. (S)-N-(l-karboksy-3-metylbut-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5yl )-bifenyl-4-ylmetyl]-amin (smeltepunkt: >300°C); 11. N-(l-karboksy-2-hydroksyetyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5yl )-bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 12. (S)-N-(l-karboksy-2-hydroksyetyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 13. (S)-N-[2-metyl-l-(2-fenyletylaminokarbonyl)-prop-l-yl]-N-pentanoyl-N-[2 ' - (lH-tetrazol-5yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin smeltepunkt: 109 til lll-C); 14. (S)-N-(2-benzyloksy-l-hydroksymetyletyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin; 15. (S)-N-[l-karboksy-2-metylprop-l-yl]-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5yl )-bifenyl-4-ylmetyl]-amin, smeltepunkt: 78 til 79°C); 16. S)-N-[l-karboksy-2-metylprop-l-yl]-N-pentanoyl-N-[3'-(lH-tetrazol-5yl )-bifenyl-4-ylmetyl]-amin, smeltepunkt: 97 til 98°C); 17. (S)-N-[2-metyl-l-(l,2, 3,4-tetrahydrokinol-l-ylkarbonyl)-prop-l-yl]-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin, smeltepunkt: 100 til 110°C); 18. (S)-N-(2-metyl-l-piperidin-l-ylkarbonyl)-prop-l-yl]-N-pentanoyl-N-[2 ' -(lH-tetrazol-5yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin, smeltepunkt: 100"C); 19. (S)-N-(2-metyl-l-(l,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-ylkar-bonyl)-prop-l-yl]-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin, smeltepunkt: 122°C); 20. N-(2-hydroksymetyl-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-ylmetyl]-amin [Rf-verdi: 0,45 (CH2C12/CH30H = 4:1)] 21. N-etoksykarbonyl-N-(2-etoksykarbonyl-2-metylprop-l-yl )-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin [Rf-verdi: 0,64 (CH2C12/CH30H = 4:1)]; og 22. M-(2-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-etoksykarbonyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin [Rf-verdi: 0,32 (CH2C12/CH30H = 4:1)].
Eksempel 92:
Tabletter som hver inneholder 50 mg virkestoff, f.eks. (S)-N-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin, kan bli fremstilt som følger:
Sammensetning ( for 10. 000 tabletter) :
Virkestoffet blir blandet med laktosen og 292 g potetstiv-else, blandingen blir fuktet med en alkoholisk oppløsning av gelatin og granulert gjennom en sikt. Etter tørking blander man resten av potetstivelsen, talkum, magnesiumstearat og den høydisperse silisiumdioksyden og presser blandingen til tabletter som hver veier 145,0 mg og 50,0 mg virkestoff-innhold, som dersom det er ønskelig kan forsynes med innsnitt for finere tilpassing av doseringen.
Eksempel 93:
Lakktabletter, som hver inneholder 100 mg virkestoff, f.eks. (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-~ tetrazol-5-yl )bifenyl-4-ylmetyl]-amin, kan bli fremstilt som følger: Sammensetning ( for 1. 000 tabletter) :
Virkestoffet, laktose og 40 g av maisstivelsen blir blandet og fremstilt med et klister av 15 g maisstivelse og vann (under oppvarming), fuktet og granulert. Granulatet blir tørket, resten av maisstivelsen, talkum, kalsiumstearat blir tilsatt og blandet med granulatet. Blandingen blir presset til tabletter (vekt: 280mg) og dette blir lakkert med en oppløsning med en oppløsning hydroksypropylmetylcellulose og skjellakk ti diklormetan (sluttvekt av lakktablettene: 283 mg).
Eksempel 94:
På analog måte som beskrevet i eksemplene 92 og 93 kan også
tabletter og lakktabletter som inneholder en annen forbindelse med formel I eller et farmasøytisk anvendbart salt av en forbindelse med formel I, f.eks. ifølge et av eksemplene 1 til 91 bli fremstilt.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formel:
der Ri betyr C^-Cy-alkyl eller C3-C7-alkenyl; Xjstår for CO; X2står for C^-Ciø-alkylen eller C^-Cy-alkyliden, som eventuelt kan være substituert med: hydroksy, karboksy, amino, guanldino, 3- til 7-leddet cykloalkyl, fenyl eller med imidazolyl, der et C-atom av C^-C^Q-alkylen henholdsvis C^-C7-alkyliden kan være brodannet gjennom Cg-C^-alkylen; R2betyr karboksy, laverealkoksy-, fenyllaverealkoksykarbonyl, karbamoyl, som eventuelt kan være mono- eller disubstituert med laverealkyl, fenyllaverealkyl uavhengig av hverandre eller med laverealkylen, som eventuelt er kondensert til to nabostilte karbonatomer med en benzolring, eller er disubstituert med laverealkylenoksylaverealkylen, laverealkanoylamino, hydroksy, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy eller fenoksy; X3er metylen; R3betyr karboksy eller 5-tetrazolyl; og aromatiske rester som innbefatter ringene A og B som uavhengig av hverandre eventuelt er substituert med halogen eller hydroksy, i fri form eller i saltform;karakterisert vedat man a) i en forbindelse med formel:
overfører Z^til R3, eller et salt derav, der Z^betyr en rest som kan overføres til R3, eller b) omsetter en forbindelse med formel R-^-XjOH (Illa), et reaksjonsdyktig derivat derav eller et salt derav med en forbindelse med formel:
eller et salt derav, og dersom det er ønskelig, overfører ifølge fremgangsmåten eller på annen måte oppnåelig forbindelse (I) i fri form eller 1 saltform til en annen forbindelse (I), adskiller en ifølge fremgangsmåten oppnåelig blanding av isomerer og isolerer de ønskede isomerene, og overfører en ifølge fremgangsmåten oppnåelig fri forbindelse (I) til et salt eller et oppnådd salt av en forbindelse (I) til den frie forbindelse (I) eller til et annet salt; eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), der R3betyr 5-tetrazolyl, utgår fra en forbindelse med formel (II) eller et salt derav, der Z±betyr cyano, og omsetter disse med et azid, som HN3eller et alkalimetallsalt derav eller trilaverealkyl- eller triaryltinnazid; eller d) man utgår fra en forbindelse med formel (II) eller et salt derav, der Z^betyr cyano, og omsetter denne med tri-C^-C4~alkyltinnazid, som trimetyl- eller trietyltlnnazid; eller e) man utgår fra en forbindelse med formel (II) eller et salt derav, der Z^betyr beskyttet tetrazolyl, og avspalter tetrazolylbeskyttelsesgruppen; eller f) man utgår fra en forbindelse med formel (II) eller et salt derav, der det som tetrazolylbeskyttelsesgruppe anvendes med trifenylmetyl, eventuelt for eksempel med nitro, substituert benzyl, som 4-nitrobenzyl, laverealkoksymetyl, som metoksy-eller etoksymetyl, laverealkyltio, som metyltiometyl, silyl, som trilaverealkylsilyl, cyanoetyl, laverealkoksylavere-alkoksymetyl, benzyloksymetyl eller fenacyl; eller g) at man for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, der R2betyr karboksy, utgår fra en oppnådd forbindelse med formel (II) eller et salt derav, hvori Zi betyr beskyttet karboksy, og spalter av karboksy-beskyttelsesgruppen, der det som beskyttet benyttes tri-(C1-C4)-alkyl-sllyl-(C1-C4)-alkoksykarbonyl; eller h) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, hvori R2betyr karboksy, utgår fra en oppnådd forbindelse med formel (I) eller et salt derav, hvori R2betyr lavere-alkoksy, fenyllaverealkoksy-, laverealkoksylaverealkoksy-karbonyl eller karbamoyl, hvilken eventuelt kan være mono- eller uavhengig av hverandre disubstituert med laverealkyl, fenyllaverealkyl eller laverealkylen, som eventuelt er kondensert til to nabostilte karbonatomer med en benzolring, eller er disubstituert med laverealkylenoksylaverealkylen, overfører til en forbindelse med formel (I), der R2karboksy; eller i) man utgår fra en forbindelse med formel (I), hvori R2betyr laverealkoksykarbonyl, og overfører disse ved hydrolyse til en forbindelse med formel (I), hvori R2er karboksy.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (Ia)
der Ri betyr C3-C5-alkyl; Xj står for CO; X2står for gruppen med formel (Ib)
der p står for 0 eller 1 og q står for 1; X4betyr Ci~ C$-alkyl; og X5betyr hydrogen eller C1-C4-alkyl; eller X4og X5står sammen for tetrametylen eller pentametylen; R2betyr karboksy, eller Cjj-Cg-alkoksykarbonyl; og R3betyr 5-tetrazolyl, 1 fri form eller i saltform,karakterisert vedat man går ut fra tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (Ia), der Ri betyr C3-C5~alkyl; X^står for CO; X2står for gruppen med den i krav 2 angitte generelle formel (Ib), der p står for 0 og q står for 1; X4betyr C1-C4~alkyl; og X5betyr hydrogen; eller der p står for 1 og q står for 0; og X4og X5står sammen for pentametylen; R2betyr karboksy; og R3betyr 5-tetrazolyl, i fri form eller i saltform,karakterisert vedat man går ut fra tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (S)-N-(l-karboksy-2-metyl-prop-l-yl )-N-pentanoyl-N-[2 ' -(lH-tetrazol~-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin, i fri form eller i saltform,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(2-karboksy-2,2-tetrametylen-etyl)-N-pentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl )blfenyl-4-ylmetyl]-amin, i fri form eller i saltform,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO910630A 1990-02-19 1991-02-18 AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive acylforbindelser NO304023B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH51890 1990-02-19
CH223490 1990-07-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO910630D0 NO910630D0 (no) 1991-02-18
NO910630L NO910630L (no) 1991-08-20
NO304023B1 true NO304023B1 (no) 1998-10-12

Family

ID=25684817

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2007009C NO2007009I2 (no) 1990-02-19 1991-02-18 Valsartan og Amlodipin
NO910630A NO304023B1 (no) 1990-02-19 1991-02-18 AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive acylforbindelser
NO1999001C NO1999001I2 (no) 1990-02-19 1991-02-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acylforbindelser
NO1998024C NO1998024I1 (no) 1990-02-19 1998-10-21 Valsartan
NO2010008C NO2010008I1 (no) 1990-02-19 2010-04-14 Valsartan, amlodipin, hydroklortiazid og farmasøytiske akseptable salter derav

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2007009C NO2007009I2 (no) 1990-02-19 1991-02-18 Valsartan og Amlodipin

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1999001C NO1999001I2 (no) 1990-02-19 1991-02-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive acylforbindelser
NO1998024C NO1998024I1 (no) 1990-02-19 1998-10-21 Valsartan
NO2010008C NO2010008I1 (no) 1990-02-19 2010-04-14 Valsartan, amlodipin, hydroklortiazid og farmasøytiske akseptable salter derav

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5399578A (no)
EP (1) EP0443983B1 (no)
JP (1) JP2749458B2 (no)
KR (1) KR0171409B1 (no)
AT (1) ATE134624T1 (no)
AU (1) AU644844B2 (no)
CA (2) CA2232775C (no)
CY (2) CY1978A (no)
DE (4) DE122010000024I1 (no)
DK (1) DK0443983T3 (no)
ES (1) ES2084801T3 (no)
FI (2) FI107921B (no)
GR (1) GR3019155T3 (no)
HK (1) HK219996A (no)
HU (2) HU220073B (no)
IE (1) IE71155B1 (no)
IL (1) IL97219A (no)
LU (4) LU90100I2 (no)
LV (1) LV5773B4 (no)
NL (3) NL970001I2 (no)
NO (5) NO2007009I2 (no)
NZ (1) NZ237126A (no)
PH (1) PH30484A (no)
PT (1) PT96799B (no)
SA (1) SA93140130A (no)
UY (1) UY23835A1 (no)

Families Citing this family (281)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU657498B2 (en) * 1990-12-14 1995-03-16 Novartis Ag Biphenylyl compounds
DE59208448D1 (de) * 1991-08-15 1997-06-12 Ciba Geigy Ag N-Acyl-N-Heterocyclyl- oder Naphthylalkyl-Aminosäuren als Angiotensin II Antagonisten
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
US5252753A (en) * 1991-11-01 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof
US5378701A (en) * 1991-12-27 1995-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Tricyclic compounds
DE69230721T2 (de) * 1991-12-27 2000-08-31 Kyowa Hakko Kogyo Kk Tricyclische Verbindungen als Angiotensin-II-Antagonisten
IL104755A0 (en) * 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5312820A (en) * 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
US5420123A (en) * 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5256658A (en) * 1993-01-15 1993-10-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Angiotensin II inhibitors
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
SK117996A3 (en) * 1994-03-17 1997-03-05 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical composition for treatment of diabetic nephropathy
JPH0853424A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Kureha Chem Ind Co Ltd ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
AU7213296A (en) * 1995-10-06 1997-04-30 Ciba-Geigy Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
WO1997030036A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-21 Novartis Ag Aryl derivatives
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
AU717230B2 (en) 1996-02-20 2000-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
DK0883401T3 (da) 1996-02-29 2003-05-05 Novartis Ag AT1-receptorantagonist til stimulering af apoptose
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
KR980002035A (ko) * 1996-06-17 1998-03-30 손경식 비페닐 유도체 및 그의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
SK18302000A3 (sk) 1998-06-03 2001-06-11 Gpi Nil Holdings, Inc. N-viazané sulfónamidy n-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO1999062490A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamide hair growth compositions and uses
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
AU767456B2 (en) * 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6204281B1 (en) 1998-07-10 2001-03-20 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
EP1870098A3 (en) * 1998-07-10 2010-07-07 Novartis Ag Combined use of valsartan and calcium channel blockers for therapeutic purposes
AU3043000A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Novartis Ag Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
CN101011390A (zh) * 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
PE20001456A1 (es) * 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
IL144708A0 (en) 1999-03-19 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives
US6395728B2 (en) 1999-07-08 2002-05-28 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
JP4374102B2 (ja) * 1999-09-24 2009-12-02 住友化学株式会社 Ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの分離方法
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
ES2273739T3 (es) * 1999-12-15 2007-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Bifenil sulfonamidas como dobles antagonistas de receptores de endotelina y angiotensina.
AU1464101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
US20020132839A1 (en) * 2000-06-22 2002-09-19 Ganter Sabina Maria Tablet formulations comprising valsartan
AU2001285768B2 (en) 2000-06-22 2005-03-10 Novartis Ag Solid valsartan pharmaceutical compositions
AR032758A1 (es) * 2000-07-19 2003-11-26 Novartis Ag Sales valsartan, un proceso para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichas sales para la preparacion de medicamentos
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CA2434228C (en) * 2000-12-26 2009-08-04 Pola Chemical Industries, Inc. Biphenyl derivatives
DK1953162T3 (da) * 2001-02-24 2012-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemiddel.
RU2004105965A (ru) * 2001-08-28 2005-05-10 Санкио Компани, Лимитед (Jp) Лекарственные композиции, содержащие антагонист рецептора ангиотензина ii
US7468390B2 (en) 2002-01-17 2008-12-23 Novartis Ag Methods of treatment and pharmaceutical composition
US6869970B2 (en) 2002-02-04 2005-03-22 Novartis Ag Crystalline salt forms of valsartan
KR20040088519A (ko) 2002-02-22 2004-10-16 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법
AU2003223637A1 (en) * 2002-04-15 2003-11-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline forms of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -n-pentanoyl-n- (2'-(1h-tetrazol-5-yl-)- biphenyl-4-yl methyl) amine (valsartan)
US20040072886A1 (en) * 2002-04-15 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline forms of (S)-N- (1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2' -(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl-4-yl methyl] amine (Valsartan)
EG24716A (en) * 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
GB0222056D0 (en) * 2002-09-23 2002-10-30 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2004031118A1 (ja) 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
EP1950204A1 (en) 2003-03-17 2008-07-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous form of valsartan
WO2004083192A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphis of valsartan
US7199144B2 (en) 2003-04-21 2007-04-03 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
US20050165075A1 (en) * 2003-03-31 2005-07-28 Hetero Drugs Limited Novel amorphous form of valsartan
US7010633B2 (en) * 2003-04-10 2006-03-07 International Business Machines Corporation Apparatus, system and method for controlling access to facilities based on usage classes
TW200505879A (en) * 2003-04-21 2005-02-16 Teva Pharma Process for the preparation of valsartan
WO2004094391A2 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
CZ298685B6 (cs) * 2003-05-15 2007-12-19 Zentiva, A.S. Zpusob výroby N-(1-oxopentyl)-N-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1´-bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valinu (valsartanu)
US7923467B2 (en) * 2003-05-30 2011-04-12 Ranbaxy Laboratories, Inc. Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
AU2003245037A1 (en) * 2003-06-16 2005-01-04 Hetero Drugs Limited A novel process for preparation of valsartan
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
WO2005021535A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Zentiva, A.S. A method of removing the triphenylmethane protecting group
AU2004270161A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
JP4537678B2 (ja) * 2003-09-04 2010-09-01 住友化学株式会社 ２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド結晶およびその製造方法
UA83077C2 (ru) * 2003-10-10 2008-06-10 Солвей Фармасьютикалс Гмбх Фармацевтическая композиция, содержащая селективный агонист имидазолинового рецептора i1 моксонидин и блокатор рецептора ангиотензина ii эпросартан
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
ITMI20032267A1 (it) * 2003-11-21 2005-05-22 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Procdimento per la preparzione di valsartan e suoi intermedi
WO2005049587A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of biphenyl tetrazole
HRP20030965A2 (en) * 2003-11-24 2005-08-31 Belupo - Lijekovi I Kozmetika D.D. Process for production of (s)-n-pentanoyl-n-[[2'-(
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
NZ586285A (en) 2004-03-17 2011-12-22 Novartis Ag Use of aliskiren in monotherapy for treating diabetes and metabolic disorder (syndrome X)
ES2251292B1 (es) 2004-04-20 2007-07-01 Inke, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de sus intermedios de sintesis.
EP2172222A3 (en) * 2004-04-26 2010-06-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel BLT2-mediated disease, BLT2-binding agent and compound
CZ298471B6 (cs) * 2004-05-19 2007-10-10 Zentiva, A.S. Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich použití pro výrobu valsartanu
TW200606157A (en) * 2004-07-02 2006-02-16 Sankyo Co Suppressant of production of tissue factor
PL1799199T3 (pl) 2004-10-08 2012-09-28 Novartis Ag Zastosowanie inhibitorów reniny do zapobiegania lub leczenia dysfunkcji rozkurczowej albo rozkurczowej niewydolności serca
AU2005297984B2 (en) 2004-10-27 2009-11-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Benzene compound having 2 or more substituents
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US20090124577A1 (en) 2004-12-22 2009-05-14 Enantia Si Intermediate Compounds for the Preparation of an Angiotensin II Receptor Antagonist
PL2033629T3 (pl) 2004-12-24 2013-04-30 Krka Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca walsartan
US7659406B2 (en) * 2005-01-03 2010-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing valsartan
WO2006076561A1 (en) * 2005-01-11 2006-07-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing amorphous valsartan
EP1714963A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-25 IPCA Laboratories Limited Process for the Preparation of Valsartan and its Intermediates
EP1896433A4 (en) * 2005-05-25 2010-06-02 Ipca Lab Ltd NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF (S) -N- (1-CARBOXY-2-METHYL-PROP-1-YL) -N-PENTANOYL-N- [2 '- (1H-TETRAZOL-5-YL) BI-PHENYL-4 ylmethyl] amine
US20070117987A1 (en) * 2005-07-05 2007-05-24 Viviana Braude Process for preparing valsartan
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AT502219B1 (de) * 2005-08-04 2007-04-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Verfahren zur reindarstellung von 5-substituierten tetrazolen
EP1922069A2 (en) * 2005-08-08 2008-05-21 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing angiotensin ii antagonist compounds, compositions and methods of use
ATE441627T1 (de) * 2005-08-22 2009-09-15 Alembic Ltd Verfahren zur herstellung von valsartan
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007057919A2 (en) * 2005-10-25 2007-05-24 Alembic Limited An improved process for preparation of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-n-pentanoyl-n-[2'-(1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amine
US20080227836A1 (en) * 2005-10-31 2008-09-18 Lupin Ltd Stable Solid Oral Dosage Forms of Valsartan
JP2009514851A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
RU2459809C2 (ru) * 2005-11-09 2012-08-27 Новартис Аг Фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep
AR057882A1 (es) * 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US20070141533A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Ford Christopher W Polymeric dental implant assembly
US20070166372A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-19 Mai De Ltd. Preparation of solid coprecipitates of amorphous valsartan
WO2007088558A2 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Alembic Limited A process for purification of valsartan
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2540725A1 (de) * 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
UA91129C2 (ru) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CZ300801B6 (cs) * 2006-06-07 2009-08-12 Helvetia Pharma A.S. Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách
EP2043607A2 (en) * 2006-06-23 2009-04-08 Usv Limited Process for the preparation of micronized valsartan
US20080004313A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Mai De Ltd. Preparation of crystalline polymorphs of rimonabant hydrochloride
WO2008004110A2 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of the angiotensin ii antagonist valsartan
RU2009105089A (ru) * 2006-07-14 2010-08-27 Ранбакси Лабораториз Лимитед (In) ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP2322507A1 (en) * 2006-08-22 2011-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
CA2672023A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of valsartan and intermediate products
PT2121578T (pt) 2007-01-12 2016-11-14 Novartis Ag Processo de preparação de ácido 5-bifenil-4-amino-2-metil-pentanoico
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
JP5930573B2 (ja) 2007-03-01 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用
EP2139473A1 (en) * 2007-03-29 2010-01-06 Alembic Limited Valsartan tablet formulations
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
KR20100021433A (ko) * 2007-05-07 2010-02-24 시플라 리미티드 발사르탄의 제조방법
US20080299218A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched valsartan
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EP1849777B1 (en) * 2007-06-07 2008-10-29 Inke, S.A. Process for obtaining a valsartan salt useful for obtaining valsartan
EP2167477B1 (en) * 2007-06-27 2013-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for preparing pure valsartan
GB0715628D0 (en) * 2007-08-10 2007-09-19 Generics Uk Ltd Solid valsartan composition
EP3542801A1 (en) * 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
US7834041B2 (en) * 2007-09-07 2010-11-16 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
CN101889015B (zh) * 2007-10-05 2014-06-04 维拉斯通股份有限公司 嘧啶取代的嘌呤衍生物
CN101888829A (zh) 2007-10-09 2010-11-17 诺瓦提斯公司 缬沙坦的药物制剂
KR20100087002A (ko) 2007-11-12 2010-08-02 노파르티스 아게 발사르탄을 포함하는 액체 조성물
ES2385773T3 (es) 2007-12-11 2012-07-31 Theravance, Inc. Derivados de benzoimidazol, de doble acción, y su utilización como agentes antihipertensivos
JP2011507973A (ja) * 2007-12-31 2011-03-10 ルピン・リミテッド アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物
EP2090567A3 (en) 2008-02-13 2011-06-01 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of intermediates of valsartan
US20090226516A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Sartan compositions
US20090226515A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Statin compositions
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US8492577B2 (en) * 2008-04-07 2013-07-23 Hetero Research Foundation Process for preparation of valsartan intermediate
WO2009134741A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
KR100995734B1 (ko) 2008-05-28 2010-11-19 일동제약주식회사 발사르탄의 개선된 제조방법
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP2011529072A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用血圧降下薬
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PE20110297A1 (es) * 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
CN101362728B (zh) * 2008-08-22 2011-07-20 北京赛科药业有限责任公司 一种缬沙坦的合成方法
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
CA2740075A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapy comprising angiotensin receptor blockers and vasopressin receptor antagonists
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2194048A1 (en) 2008-12-02 2010-06-09 Dirk Sartor Nitrate esters for the treatment of vascular and metabolic diseases
KR101012135B1 (ko) 2008-12-18 2011-02-07 주식회사 대희화학 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
CN101768128B (zh) * 2009-01-05 2012-10-10 浙江华海药业股份有限公司 一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
CN101475540B (zh) * 2009-01-22 2011-05-11 江苏德峰药业有限公司 一种缬沙坦的制备方法
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
JP5833000B2 (ja) 2009-07-07 2015-12-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 二重に作用するピラゾール抗高血圧症薬
JP2012533626A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用オキサゾール降圧剤
EA022007B1 (ru) 2009-09-11 2015-10-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические производные в качестве ингибиторов глутаминилциклазы
EP2316821A1 (en) 2009-10-27 2011-05-04 Novartis AG Process for the manufacture of organic compounds
NZ599298A (en) 2009-11-27 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011090929A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
KR101152144B1 (ko) * 2010-02-01 2012-06-15 경동제약 주식회사 발사르탄의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체
SI2536396T1 (sl) 2010-02-16 2017-01-31 KRKA, tovarna zdravil, d.d.,Novo mesto Postopek za pripravo oralnih trdnih odmernih oblik, ki obsegajo valsartan
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EA022420B1 (ru) 2010-03-10 2015-12-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5)
CN102822151B (zh) * 2010-04-07 2015-03-18 新梅斯托克公司 用于制备缬沙坦的改进的方法
CA2796710A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Cardiolynx Ag Valsartan derivatives carrying nitrogen oxide donors for the treatment of vascular and metabolic diseases
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EP3725325B1 (en) 2010-06-24 2023-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US8981109B2 (en) 2010-07-02 2015-03-17 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of valsartan
TR201005419A2 (tr) 2010-07-05 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Valsartan içeren farmasötik bileşim.
US20130137737A1 (en) 2010-08-03 2013-05-30 Novartis Ag Highly crystalline valsartan
BR112013004164A2 (pt) 2010-08-23 2016-05-10 Novartis Ag processo para a preparação de intermediários para a produção de inibidores da nep
KR101864865B1 (ko) 2010-08-24 2018-06-05 노파르티스 아게 항응고제 요법을 받고 있는 포유동물에서의 고혈압의 치료 및／또는 심부전의 예방 또는 치료
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012056294A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Jubilant Life Sciences Ltd. An improved process for the preparation of n-pentanoyl-n-[[2'-(1h-tetrazol-5-yi)[1,1'-biphenyl]-4-yi]methyl]-l-valine
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2675792B1 (en) * 2011-02-17 2016-01-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
FR2977253B1 (fr) 2011-06-30 2013-08-09 Centre Nat Rech Scient Reactif organostannique alcoxyle supporte, preparation et utilisation pour la synthese de tetrazoles en phase heterogene
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
WO2013022243A2 (ko) * 2011-08-05 2013-02-14 동국대학교 산학협력단 신규한 바이페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN103906508A (zh) 2011-08-26 2014-07-02 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
BR112014014527A2 (pt) 2011-12-15 2017-06-13 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc combinações de azilsartan e clorotalidona para tratar hipertensão em pacientes negros
AU2012360935A1 (en) 2011-12-26 2014-07-17 Novartis Ag Tablets and dry-coated agents
WO2013098578A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide
WO2013098576A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CA3095012C (en) 2012-05-01 2023-02-07 Translatum Medicus Inc. Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
RU2667643C2 (ru) 2012-08-24 2018-09-21 Новартис Аг Ингибиторы nep для лечения заболеваний, характеризующихся увеличением или ремоделированием предсердия
WO2014118721A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical oral solid dosage forms comprising valsartan and nebivolol
KR20140111982A (ko) 2013-03-12 2014-09-22 주식회사 엘지생명과학 발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2909442A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
EP3038653A1 (en) 2013-08-26 2016-07-06 Novartis AG New use
HRP20240034T1 (hr) 2013-08-26 2024-03-29 Novartis Ag Liječenje kardiovaskularnih bolesti
WO2015056219A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for simultaneous drying and micronization of valsartan
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN103923028B (zh) * 2014-05-04 2017-05-24 青岛雪洁助剂有限公司 一种缬沙坦甲酯的制备方法
CN104072386A (zh) * 2014-06-28 2014-10-01 浙江华海药业股份有限公司 一种缬沙坦中间体的改进方法
CN106414416B (zh) * 2014-09-09 2020-03-27 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi复合物及其制备方法和应用
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JP6382736B2 (ja) * 2015-02-02 2018-08-29 株式会社トクヤマ バルサルタンの製造方法
ES2945866T3 (es) 2015-05-11 2023-07-10 Novartis Ag Pauta posológica de sacubitrilo-valsartán para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
US20180140579A1 (en) 2015-05-29 2018-05-24 Novartis Ag Sacubitril and valsartan for treating metabolic disease
KR20200117037A (ko) 2015-06-12 2020-10-13 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 삼나트륨 발사르탄:사쿠비트릴의 고체 형태
WO2017006254A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Novartis Ag Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
CA2989740C (en) 2015-07-23 2023-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulators and/or activators of soluble guanylate cyclase (sgc) in combination with an inhibitor of neutral endopeptidase (nep inhibitor) and/or an angiotensin aii antagonist and the use thereof
EP3355880A1 (en) 2015-08-28 2018-08-08 Novartis AG New use
KR20180103940A (ko) 2016-02-03 2018-09-19 노파르티스 아게 유기 화합물의 갈레닉(Galenic) 제제
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
WO2018040065A1 (zh) * 2016-09-02 2018-03-08 诺瑞特国际药业股份有限公司 缬沙坦二钠盐的晶型
CN107056720A (zh) * 2016-12-30 2017-08-18 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种缬沙坦的制备和纯化方法
EP3342400A1 (en) 2016-12-31 2018-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A pharmaceutical composition comprising valsartan and chlorthalidone
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
KR20200026975A (ko) 2017-07-07 2020-03-11 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료를 위한 안지오텐신 ii 수용체 길항제
EP3658122B1 (en) 2017-07-28 2021-04-07 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3498698A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Mankind Pharma Ltd Solid forms of valsartan disodium and process of preparation thereof
JP2021521173A (ja) 2018-04-11 2021-08-26 オハイオ・ステイト・イノベーション・ファウンデーション 眼内薬物送達用の持続放出微粒子のための方法及び組成物
CN112567469B (zh) 2018-06-14 2023-11-07 阿斯利康(英国)有限公司 用血管紧张素ii受体阻滞剂医药组合物治疗高血压的方法
KR20210032437A (ko) 2018-08-23 2021-03-24 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 신규한 약제학적 용도
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
US10478422B1 (en) 2018-12-14 2019-11-19 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
US11413275B1 (en) 2018-12-14 2022-08-16 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
US10548838B1 (en) 2018-12-14 2020-02-04 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
CN113574055A (zh) 2019-01-18 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
US11446243B1 (en) 2019-08-05 2022-09-20 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
EP3939967A1 (en) 2020-07-15 2022-01-19 KRKA, d.d., Novo mesto A continuous process for the preparation of (s)-methyl n-((2'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-n-pentanoylvalinate in a flow reactor
KR20220012821A (ko) 2020-07-23 2022-02-04 주식회사 종근당 이중 작용 복합 화합물의 결정형 및 이의 제조방법
US11655220B2 (en) 2020-10-22 2023-05-23 Hetero Labs Limited Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers
CN113387805B (zh) * 2021-07-21 2024-01-12 黑龙江立科新材料有限公司 基于烷基重氮盐取代反应的化合物的制备方法
WO2024019957A1 (en) * 2022-07-18 2024-01-25 Celgene Corporation Compounds for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB973975A (en) * 1962-05-23 1964-11-04 Painton & Co Ltd Improvements in or relating to electric switches
SE307365B (no) * 1966-05-28 1969-01-07 Yoshitomi Pharmaceutical
US4301169A (en) * 1978-11-14 1981-11-17 Eisai Co., Ltd. Novel imidazole compound and anti-depressing agent containing the same
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4333943A (en) * 1980-04-24 1982-06-08 Miles Laboratories, Inc. Ethyl 3-(3-indolyl)-3-(5-tetrazolyl) propionate compounds used as anti-hypertensive agents
JPS59128376A (ja) * 1983-01-13 1984-07-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
EP0142754A2 (en) * 1983-11-04 1985-05-29 Ferrer Internacional, S.A. 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4551279A (en) * 1984-01-09 1985-11-05 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US4578386A (en) * 1984-02-10 1986-03-25 Usv Pharmaceutical Corp. 7,8-Dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8-ones
US4755518A (en) * 1985-12-20 1988-07-05 Warner-Lambert Company Imidazolyl or tetrazolyl substituted benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US4748245A (en) * 1986-03-20 1988-05-31 Stauffer Chemical Company Process for making phenylthiopyrimidines
US4812462A (en) * 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
US4816463A (en) * 1986-04-01 1989-03-28 Warner-Lambert Company Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity
ZA875052B (en) * 1986-07-11 1989-03-29 Du Pont Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4874867A (en) * 1987-05-22 1989-10-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4870186A (en) * 1987-05-22 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4921632A (en) * 1987-08-26 1990-05-01 Nec Corporation Liquid crystal compounds and compositions
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5189048A (en) * 1988-01-07 1993-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
GB8827820D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US4916129A (en) * 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
EP0403158A3 (en) * 1989-06-14 1991-12-18 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
DE69034103T2 (de) * 1989-06-14 2004-07-15 Smithkline Beecham Corp. Imidazoalkensäure
KR950009860B1 (ko) * 1989-06-30 1995-08-29 이. 아이. 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니 융합된 환 아릴 치환된 이미다졸과 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
EP0479903B1 (en) * 1989-06-30 1996-02-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles useful as angiotensin ii blockers
US5164407A (en) * 1989-07-03 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
DE69024556T2 (de) * 1989-07-28 1996-10-17 Merck & Co Inc Substituierte Triazolinone, Triazolinthione und Triazolinimine als Angiotensin II-Antagonisten
EP0411507B1 (en) * 1989-08-02 1994-10-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives, their production and use
AP161A (en) * 1989-08-11 1991-12-20 Ici Plc Novel Quinoline derivatives.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
US5298518A (en) * 1989-09-29 1994-03-29 Eisai Co., Ltd. Biphenylmethane derivative and pharmacological use
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CA2027937A1 (en) * 1989-10-25 1991-04-26 Richard M. Keenan Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles
IL96019A0 (en) * 1989-10-31 1991-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
IE903911A1 (en) * 1989-11-20 1991-05-22 Ici Plc Diazine derivatives
EP0430300A3 (en) * 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use
JPH03223281A (ja) * 1989-12-01 1991-10-02 Glaxo Group Ltd ベンゾチオフェン誘導体
GB8927277D0 (en) * 1989-12-01 1990-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
EP0434038A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
NZ237476A (en) * 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
CA2079344A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-01 Eric E. Allen Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides

Also Published As

Publication number Publication date
ATE134624T1 (de) 1996-03-15
HUT61271A (en) 1992-12-28
DK0443983T3 (da) 1996-03-18
FI980787A0 (fi) 1998-04-06
IE910548A1 (en) 1991-08-28
NO910630D0 (no) 1991-02-18
ES2084801T3 (es) 1996-05-16
AU7115191A (en) 1991-08-22
NO1998024I1 (no) 1998-10-21
NO2010008I1 (no) 2010-05-03
HK219996A (en) 1997-01-03
AU644844B2 (en) 1993-12-23
CA2036427A1 (en) 1991-08-20
EP0443983B1 (de) 1996-02-28
HU220073B (hu) 2001-10-28
IL97219A (en) 1995-12-08
DE122010000024I1 (de) 2010-07-08
CA2036427C (en) 1998-12-29
NZ237126A (en) 1994-11-25
NL970001I1 (nl) 1997-03-03
LV5773A4 (lv) 1996-12-20
PT96799A (pt) 1991-10-31
KR910021387A (ko) 1991-12-20
HU219343B (en) 2001-03-28
JP2749458B2 (ja) 1998-05-13
US5965592A (en) 1999-10-12
CA2232775A1 (en) 1991-08-20
IE71155B1 (en) 1997-01-29
CY1978A (en) 1997-09-05
US5399578A (en) 1995-03-21
CY2010009I1 (el) 2010-07-28
NO1999001I2 (no) 2007-04-23
CA2232775C (en) 2003-06-10
LV5773B4 (lv) 1997-04-20
NO910630L (no) 1991-08-20
LU90100I2 (fr) 1997-09-25
LU91676I2 (fr) 2010-06-07
PT96799B (pt) 1998-09-30
EP0443983A1 (de) 1991-08-28
NL980036I1 (nl) 1999-02-01
NO2007009I2 (no) 2010-09-13
NO2007009I1 (no) 2007-07-23
KR0171409B1 (ko) 1999-02-01
FI910747A (fi) 1991-08-20
NL300285I1 (nl) 2007-10-01
DE122007000050I1 (de) 2007-11-08
LU91347I2 (fr) 2009-01-14
FI107921B (fi) 2001-10-31
DE19675036I2 (de) 2004-10-21
IL97219A0 (en) 1992-05-25
FI910747A0 (fi) 1991-02-15
HU9100537D0 (en) 1991-09-30
CY2010009I2 (el) 2010-07-28
PH30484A (en) 1997-05-28
NL970001I2 (nl) 1997-06-02
DE59107440D1 (de) 1996-04-04
LU90362I2 (fr) 1999-05-10
FI980787A (fi) 1998-04-06
GR3019155T3 (en) 1996-05-31
JPH04235149A (ja) 1992-08-24
SA93140130A (ar) 2005-12-03
SA93140130B1 (ar) 2005-10-16
UY23835A1 (es) 1995-03-21
HU9802895D0 (en) 1999-02-01
NL980036I2 (nl) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO304023B1 (no) AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive acylforbindelser
US5256812A (en) Carboxamides and sulfonamides
US5084466A (en) Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
AU694465B2 (en) Anthranilic acid derivative
US20050197364A1 (en) Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
US5369110A (en) Biphenylyl compounds
PL179794B1 (pl) Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL
KR20070091301A (ko) 프로스타글란딘 매개 질환의 치료를 위한 피리딘 화합물
JPH09501692A (ja) 血小板凝集阻害剤
US9988389B2 (en) Processes for making ponatinib and intermediates thereof
CN114437113A (zh) 一种噻唑并吡啶环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
JPH0774205B2 (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体
KR100820039B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는항암제용 약학 조성물
US11518759B1 (en) Protacs based on VHL ligand targeting coronavirus 3CL protease and preparation method and application thereof
BR0116853B1 (pt) Processo para a preparação de ariletanoldiaminas, e, compostos intermediários
JP2003533506A (ja) Ｎ−置換ペプチジルニトリル
GB2377933A (en) Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
CA2023952A1 (en) Cyclic pyridine-2-,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use
KR0181212B1 (ko) 비페닐 유도체 및 이의 제조방법
GB2369357A (en) Aliphatic, cyclic amino carboxylic acids as integrin antagonists
CN114573562A (zh) 一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
CZ20031116A3 (cs) Nové deriváty kyanoaryl (nebo kyanoheteroaryl)-karbonyl-piperazinyl-pyrimidinů, jejich příprava a aplikace jako léků
JPS5965056A (ja) ペプチドアミド誘導体
JPH0441143B2 (no)
JPS634534B2 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VALSARTAN OG HYDROKLORTIAZID; NAT. REG. NO/DATE: NO , 98/7109 19990104; FIRST REG. NO/DATE: FR , AMM 344 300.5 19970925

Spc suppl protection certif: 1999001

Filing date: 19990203

Extension date: 20120925

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VALSARTAN OG AMLODIPIN; NAT. REG. NO/DATE: EU106372001 20070116; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU106372001 20070116

Spc suppl protection certif: 2007009

Filing date: 20070711

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: EXFORGE HCT; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/09/569/001-060/NO 20091102; FIRST REG. NO/DATE: EU , 59407 20090916

Spc suppl protection certif: 2010008

Filing date: 20100414

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: COPALIA; NAT. REG. NO/DATE: EU106372001 20070116; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU106372001 20070116

Spc suppl protection certif: 2007009

Filing date: 20070711

Extension date: 20160218

MK1K Patent expired
MK1K Patent expired