ES2859157T3 - Proceso de preparación para el dabigatrán etexilato de alta pureza - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de dabigatrán etexilato de alta pureza que comprende: a) añadir un producto crudo de dabigatrán etexilato en agua, suspensión a 5-30 °C, y filtrar después de suspender durante 1-2 h para obtener un producto crudo B; b) añadir el producto crudo B en acetona, calentar hasta 20-50 °C para obtener una solución transparente, luego añadir agua gota a gota a la solución, enfriar la solución a 0-10 °C y filtrar para obtener un producto crudo C; y c) añadir el producto crudo C a una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo, calentar hasta 50-70 °C para disolver y luego enfriar a 40-45 °C, preferentemente añadir un cristal semilla, enfriar lentamente a 0-5 °C, luego filtrar, secar la torta de filtración a 40-50 °C al vacío para obtener el dabigatrán etexilato de alta pureza.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso de preparación para el dabigatrán etexilato de alta pureza
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la tecnología de síntesis de fármacos, en particular a un proceso para la preparación de dabigatrán etexilato de alta pureza.
Antecedentes de la invención
El dabigatrán etexilato, un profármaco del dabigatrán, es un nuevo inhibidor sintético directo de la trombina desarrollado por Boehringer Ingelheim de Alemania, y pertenece al inhibidor de trombina no peptídico. Su forma de dosificación, cápsula de dabigatrán etexilato, se aprobó para su comercialización en Europa en marzo de 2008 y se convirtió en el primer tipo nuevo de anticoagulantes orales aprobado para su comercialización en los últimos 50 años después de la warfarina. Su fórmula estructural es:
Hay muchos informes sobre la preparación de dabigatrán etexilato. En la actualidad, el método más consolidado y usado en la industria es usar clorhidrato de éster etílico del ácido 3-({2-(4-carbamimidoil-fenilamino)-metil]-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil}-piridin-2-il-amino)-propiónico (abreviatura: sales de amina) y cloroformiato de n-hexilo como materiales de partida, y acilar para dar dabigatrán etexilato con el reactivo alcalino en solventes orgánicos.
Durante la preparación o almacenamiento alguna impureza de la hidrólisis (ver la patente CN104356111), impureza de éster metílico (éster etílico convertido en éster metílico), impureza de la alcohólisis (ver la patente CN102964307) y similares se generan fácilmente en el dabigatrán etexilato. Las estructuras de cada impureza específica son las siguientes:
Estas impurezas tienen propiedades químicas bastante diferentes, por lo que es muy difícil eliminarlas con un solo método. El sistema de reacción acetona/agua se selecciona para la preparación de dabigatrán etexilato. La solubilidad de la impureza de la alcohólisis en el sistema acetona/agua es pobre. No se puede obtener el dabigatrán etexilato de alta pureza sin etapas de purificación eficaces.
La patente CN101189224B describió un método de purificación de dabigatrán etexilato, que comprende: disolver el dabigatrán etexilato en acetato de etilo a temperatura de reflujo, enfriar el sistema a 30-35 °C seguido por 15-20 °C con agitación y filtrar para obtener un precipitado; o disolver el dabigatrán etexilato en una mezcla de acetona/agua (80:20),
enfriar el sistema a 30 °C y filtrar; enfriar el filtrado a -9 °C, luego añadir una mezcla de acetona/agua (80:20) de -9 °C en el filtrado con agitación; filtrar para obtener un precipitado, lavar el precipitado con la mezcla de acetona/agua (80:20) de -9 °C y secar para obtener el dabigatrán etexilato. Este método de purificación debe repetirse muchas veces, para que la impureza del éster metílico se pueda reducir a un nivel inferior, pero la impureza de la alcohólisis no se elimina sustancialmente.
El método de purificación de dabigatrán etexilato también se describió en el documento WO2012077136. El proceso descrito implica que se añadió acetona al producto crudo de dabigatrán etexilato y se agitó para obtener una solución transparente; se añadió agua a la solución obtenida para precipitar, se filtró, se lavó el precipitado con agua y con metil terc-butil éter respectivamente, y luego se obtuvo el producto crudo 2 de dabigatrán etexilato; se calentó una mezcla de producto crudo 2 de dabigatrán etexilato y acetato de etilo a temperatura de reflujo con agitación, se filtró la mezcla de reacción a través del lecho fluido, se lavó el lecho dos veces con acetato de etilo caliente; se añadió etanol al filtrado. La mezcla de reacción se calentó más hasta la temperatura de reflujo y se agitó, la mezcla de reacción se enfrió a 25-35 °C, se agitó, el sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener el dabigatrán etexilato puro con una pureza de 99,58 %. Este método usa metil terc-butil éter y lavado en caliente con acetato de etilo, que tiene un alto riesgo de seguridad para producción en local, y la pureza del producto no puede alcanzar el nivel de la invención.
Otro método de purificación de dabigatrán etexilato se describió en el ejemplo 11 del documento WO2014041559. En este método, el producto crudo de dabigatrán etexilato se purificó mediante agitación con una mezcla de acetona/con agua (8:8 vol), seguido de recristalización en acetato de etilo y etanol (7:0,3 vol) para obtener el dabigatrán etexilato puro con una pureza de 99,7 %. En otro método que se describe en el ejemplo 12, el producto crudo se purificó por recristalización con una mezcla de acetato de etilo y acetona (7,0:3,0 vol) para obtener dabigatrán etexilato, pureza 99,7 %. El método tiene menos efecto en la eliminación de la impureza de la alcohólisis que la presente invención, y la pureza del producto no puede alcanzar el nivel de la invención.
En resumen, los métodos para purificar el dabigatrán etexilato informados en la bibliografía tienen los problemas de operación complicada, bajo factor de seguridad y dificultad para eliminar sustancialmente todo tipo de impurezas por completo. Por lo tanto, es muy necesario desarrollar un método de purificación que sea fácil de operar y que pueda reducir en gran medida todo tipo de impurezas existentes en el dabigatrán etexilato. Además, la preparación de dabigatrán etexilato de alta pureza también proporciona una base para la preparación de dabigatrán etexilato mesilato de alta pureza. Resumen de la invención
La presente invención proporciona un método de preparación para el dabigatrán etexilato de alta pureza. De acuerdo con este proceso, se puede obtener el dabigatrán etexilato con una pureza de no menos del 99,8 %.
La invención se refiere a un proceso para la preparación de dabigatrán etexilato de alta pureza que comprende: a) añadir un producto crudo de dabigatrán etexilato en agua, suspensión a 5-30 °C, y filtrar después de suspender durante 1-2 h para obtener un producto crudo B;
b) añadir el producto crudo B en acetona, calentar hasta 20-50 °C para obtener una solución transparente, luego añadir agua gota a gota a la solución, enfriar la solución a 0-10 °C y filtrar para obtener un producto crudo C; y
c) añadir el producto crudo C a una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo, calentar hasta 50-70 °C para disolver y luego enfriar a 40-45 °C, preferentemente añadir un cristal semilla, enfriar lentamente a 0-5 °C, luego filtrar, secar la torta de filtración a 40-50 °C al vacío para obtener el dabigatrán etexilato de alta pureza.
Preferentemente, en la etapa a), la relación entre la masa de producto crudo de dabigatrán etexilato y el volumen de agua es 1:10-20 g/ml.
Preferentemente, la relación entre la masa de producto crudo de dabigatrán etexilato y el volumen de acetona es 1:4-10 g/ml.
Preferentemente, en la etapa b), la relación en volumen del agua y la acetona es 1:1-1:3.
Preferentemente, la relación entre la masa de producto crudo de dabigatrán etexilato y el volumen de tetrahidrofurano es 1:0,5-1,5 g/ml.
Además, en la etapa c), la relación en volumen del tetrahidrofurano y el acetato de etilo es 1:10-20.
En comparación con la técnica anterior, el método de purificación descrito en la presente invención puede eliminar eficazmente diversas impurezas y es adecuado para producción en local. Las impurezas orgánicas solubles en agua y la sal se pueden eliminar por suspensión en agua, las impurezas de alta polaridad se pueden eliminar por purificación con una solución acuosa de acetona, y las impurezas de baja polaridad se pueden eliminar por purificación con la mezcla del tetrahidrofurano y el acetato de etilo.
En el proceso de la presente invención, el dabigatrán etexilato de alta pureza comprende dabigatrán etexilato de no menos del 99,8 %. El contenido de impureza única es menor que 0,05 %, en la que el contenido de impureza de la alcohólisis de la Fórmula I no es más que 0,05 % y el contenido de impureza de áster
Descripción detallada de las modalidades
Las modalidades de la presente invención se ilustrarán con más detalle en combinación con los siguientes ejemplos. Las modalidades de la presente invención comprenden, pero no se limitan a, los siguientes ejemplos, que no debe considerarse como una limitación al alcance de protección de la presente invención.
Ejemplo 1
Se añadieron 198 g de acetona a un matraz de reacción A, luego se añadieron 42 g de sales de amina y el sistema se agitó a 10-20 °C. Se añadieron 210 g de agua purificada y 32,5 g de carbonato de potasio a un matraz de reacción B, y el sistema se enfrió a 10-15 °C. Se añadió lentamente una solución de carbonato de potasio al matraz de reacción A a 10-20 °C. Luego se añadieron gota a gota 19,4 g de cloroformiato de n-hexilo. El sistema se filtró después de agitar a 10 15 °C durante 1,5 h para obtener 81,4 g de producto crudo A.
Se añadieron 820 g de agua purificada aun matraz de reacción, luego se añadieron los 81,4 g del producto crudo A a 15 25 °C, y el sistema se filtró después de agitar durante 2 h para obtener 60,0 g del producto crudo B.
Se añadieron 300 ml de acetona a un matraz de reacción, luego se añadieron los 60,0 g del producto crudo B, el sistema se calentó a 45-55 °C después de agitar. Luego se añadieron gota a gota 100 g de agua purificada al sistema a 20-30 °C. Una vez completada la adición, el sistema se enfrió a 0-5 °C y se mantuvo durante 1 h, seguido de filtración para obtener 55,2 g de producto crudo C.
Se bombearon 560 ml de acetato de etilo y 56 ml de tetrahidrofurano a un matraz de reacción. Se añadieron los 55,2 g del producto crudo C al matraz de reacción y el sistema se calentó a 50-60 °C para obtener una solución transparente. La solución se enfrió lentamente a 40-45 °C y se añadió 1 g de cristal semilla. Después de mantenerlo a 40-45 °C durante 1 h, el sistema se enfrió y se mantuvo a 5 °C durante 1 h. El sistema se filtró para obtener una torta de filtración, y la torta de filtración se secó al vacío a 40-50 °C para obtener 42,21 g de dabigatrán etexilato de alta pureza, rendimiento 80 %, pureza 99,8 %, contenido de impureza de éster metílico 0,04 % y contenido de impureza de la alcohólisis 0.03 %.
Ejemplo 2
Se añadieron 198 g de acetona a un matraz de reacción A, luego se añadieron 42 g de sales de amina y el sistema se agitó a 10-20 °C. Se añadieron 210 g de agua purificada y 24,9 g de carbonato de sodio a un matraz de reacción B y el sistema se enfrió a 10-15 °C. Se añadió lentamente la solución de carbonato de sodio al matraz de reacción A a 10-20 °C. Después, se añadieron gota a gota 19,4 g de cloroformiato de n-hexilo y el sistema se filtró después de agitar a 10-15 °C durante 1,5 h para obtener 78,3 g del producto crudo A.
Se añadieron 1560 g de agua purificada a un matraz de reacción, se enfrió a 15-25 °C, luego se añadieron los 78,3 g del producto crudo A y el sistema se filtró después de agitar durante 2 h para obtener 57,6 g del producto crudo B.
Se añadieron 570 ml de acetona a un matraz de reacción y luego se añadieron los 57,6 g del producto crudo B. El sistema se calentó a 45-55 °C después de agitar. Se añadieron gota a gota 570 g de agua purificada al sistema a 20-30 °C. Una vez completada la adición, el sistema se enfrió a 0-5 °C y se mantuvo durante 1 h, seguido de filtrado para obtener 53,4 g de producto crudo C.
Se bombearon 1600 ml de acetato de etilo y 80 ml de tetrahidrofurano a un matraz de reacción. Se añadieron los 53,4 g del producto crudo C al matraz de reacción y el sistema se calentó a 50-60 °C para obtener una solución transparente. La solución se enfrió lentamente a 40-45 °C y se añadió 1 g de cristal semilla. Después de mantener a 40-45 °C durante 1 h, el sistema se enfrió a 5 °C y se mantuvo durante 1 h. El sistema se filtró para obtener una torta de filtración y la torta de filtración se secó al vacío a 40-50 °C para obtener 36,3 g de dabigatrán etexilato de alta pureza, rendimiento 74 %, pureza 99,9 %, contenido de impureza de éster metílico 0,02 % y contenido de impureza de la alcohólisis 0,01 %.
La invención proporciona un proceso para la preparación de dabigatrán etexilato de alta pureza, que se ha descrito en los ejemplos.
Claims (7)
1. Un proceso para la preparación de dabigatrán etexilato de alta pureza que comprende:
a) añadir un producto crudo de dabigatrán etexilato en agua, suspensión a 5-30 °C, y filtrar después de suspender durante 1-2 h para obtener un producto crudo B;
b) añadir el producto crudo B en acetona, calentar hasta 20-50 °C para obtener una solución transparente, luego añadir agua gota a gota a la solución, enfriar la solución a 0-10 °C y filtrar para obtener un producto crudo C; y c) añadir el producto crudo C a una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo, calentar hasta 50-70 °C para disolver y luego enfriar a 40-45 °C, preferentemente añadir un cristal semilla, enfriar lentamente a 0-5 °C, luego filtrar, secar la torta de filtración a 40-50 °C al vacío para obtener el dabigatrán etexilato de alta pureza.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación entre la masa del producto crudo de dabigatrán etexilato y el volumen de agua en la etapa a) es 1:10-20 g/ml.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación entre la masa del producto crudo de dabigatrán etexilato y el volumen de acetona es 1:4-10 g/ml.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación en volumen de agua y acetona en la etapa b) es 1:1-1:3.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación entre la masa del producto crudo de dabigatrán etexilato y el volumen de tetrahidrofurano es 1:0,5-1,5 g/ml.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación en volumen de tetrahidrofurano y acetato de etilo en la etapa c) es 1:10-20.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dabigatrán etexilato de alta pureza comprende dabigatrán etexilato con un contenido no menor que 99,8 %, una impureza de la alcohólisis de la Fórmula I con un contenido no mayor que 0,05 % y una impureza de éster metílico de la Fórmula II con un contenido no mayor que
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