RU2656614C2 - Производные щавелевой кислоты, их использование в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной противоопухолевой терапии с цитостатиками при лечении лейкозов и лекарственно-устойчивых лейкозов, способ получения производных щавелевой кислоты - Google Patents
Производные щавелевой кислоты, их использование в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной противоопухолевой терапии с цитостатиками при лечении лейкозов и лекарственно-устойчивых лейкозов, способ получения производных щавелевой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2656614C2 RU2656614C2 RU2016128407A RU2016128407A RU2656614C2 RU 2656614 C2 RU2656614 C2 RU 2656614C2 RU 2016128407 A RU2016128407 A RU 2016128407A RU 2016128407 A RU2016128407 A RU 2016128407A RU 2656614 C2 RU2656614 C2 RU 2656614C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxalic acid
- derivatives
- leukemia
- drug
- treatment
- Prior art date
Links
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 title claims abstract 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 title description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- -1 methyl ester hydrochloride Chemical class 0.000 claims description 9
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAUDSWFPPKSVMK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(n-phenylanilino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SAUDSWFPPKSVMK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZAIZDXVMSSDZFA-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZAIZDXVMSSDZFA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N Daunorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229930191933 Rubomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)N IYUKFAFDFHZKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным щавелевой кислоты общей формулы RC(O)-C(O)R, где R=СН3СН(-NH)C(O)ONa и Ph-CH2CH(-NH)C(O)ONa, которые могут найти применение при лечении лекарственно-резистентных опухолей. Изобретение относится также к указанным производным щавелевой кислоты в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной терапии опухолей с фенотипом лекарственной устойчивости и средств повышения эффективности при проведении комбинированной терапии лейкоза Р388, а также к способу их получения. 4 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к области физиологически активных веществ и касается производных щавелевой кислоты, которые в комбинации с цитостатиками позволяют лечить резистентные опухоли, полученные в процессе проведения химиотерапии злокачественных новообразований. В настоящее время эта проблема является социально значимой проблемой. В этой связи синтез новых веществ, которые позволили бы лечить лекарственно-резистентные опухоли, является очень актуальным.
Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента средств воздействия на живой организм, конкретно синтез производных щавелевой кислоты формулы I RC(O)-C(O)R, где R = CH3CH(-NH)C(O)ONa (1); Ph-CH2CH(-NH)C(O)ONa (2), которые в сочетании с известными цитостатиками позволяют лечить лекарственно-резистентные опухоли. Если учесть, что в медицинской практике в настоящее время отсутствуют эффективные лекарственные средства для лечения лекарственно-резистентных опухолей, то синтез предлагаемых нами соединений является весьма актуальной задачей. Другой задачей изобретения является разработка способа получения предлагаемых соединений. Включение соединений, представленных выше, в комбинированную терапию злокачественных опухолей в сочетании с этопозидом позволяет повысить химиотерапевтическую чувствительность опухолей.
Поставленная задача достигается тем, что оксалилдихлорид обрабатывают метиловым эфиром аминокислоты с последующим отделением метилового эфира оксалилдиаминокислоты и обработкой водным раствором гидроксида натрия в среде метанола с получением соединений общей формулы I. Целевой продукт при этом выделяют путем фильтрования. Использование натриевых солей соединений 1 и 2 необходимо для того, чтобы вещество было хорошо растворимо в воде, что необходимо для введения производных щавелевой кислоты в виде водных растворов.
Существо изобретения характеризуется следующими примерами.
Метиловый эфир оксалилдиаланина (1)
К суспензии 8.35 г гидрохлорида метилового эфира DL-аланина в 150 мл хлороформа прибавляли 16.72 г триэтиламина. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям прибавляли 2.6 мл оксалилдихлорида. Температуру реакционной смеси поднимали до комнатной и перемешивали еще 1.5 часа. Реакционную массу переносили в делительную воронку и добавляли 75 мл 2%-ного раствора NaHCO3, хлороформенный слой отделяли, а водный экстрагировали хлороформом 4×50 мл. Хлороформенные экстракты объединяли, просушивали над MgSO4. Отгоняли при пониженном давлении хлороформ. Получено 4.54 г бесцветного кристаллического вещества (58%). Т.пл. 125-126°С. Найдено (%): С 45,95; Н 6.07; N 11.09. C10H16N2O6. Вычислено (%): С 46.15; Н 6.15; N 10.76. Спектр ЯМР1Н (ДМСО-d6, м.д, J, Гц): 9.02 (д, 2Н, NH, J3 H-H=6.2), 4.38 (м, 2Н, СН), 3.64 (с, 6Н, ОСН3), 1.35 (д, 6Н, СН3, J3 H-H=7.3).
Динатриевая соль оксалилдиаланина (1а)
К 50 мл нагретого до 60°С этанола при интенсивном перемешивании прибавляли 2 г (0,0077 моль) метилового эфира оксалилдиаланина. К полученному раствору прибавляли раствор 0.8 г гидроксида натрия в 25 мл этанола. После смешивания реагентов реакционную массу перемешивали в течение 1 часа при 60°С и охлаждали до комнатной температуры. Выпавший бесцветный осадок динатриевой соли оксалилдиаланина отфильтровывали и промывали 15 мл диэтилового эфира. Получено 2.05 г (0,0074 моль) бесцветных кристаллов (96%). Т.пл > 250°С. Найдено (%): С 34.46, Н 3.91, N 9.84, Na 16.49. C8H10N2O6Na2. Вычислено (%): С 34.78, Н 3.62, N 10.14, Na 16.67.
Метиловый эфир оксалилдифенилаланина (2)
К раствору 5,215 г гидрохлорида L-фенилаланина в 50 мл хлороформа при охлаждении до 0°С и перемешивании прибавляли 6,7 мл триэтиламина и по каплям 2,2 мл оксалилдихлорида. После смешения реагентов реакционную массу перемешивали при 55°С в течение 2 часов. Охладив до нормальных условий, перенесли реакционную массу в делительную воронку. После промывки 2% раствором NaHCO3 2×30 мл хлороформенный раствор высушивали над сульфатом магния MgSO4 и отгоняли CHCl3 при пониженном давлении, в остатке получили 3,6 г (0,0088 моль) бесцветного кристаллического вещества - метилового эфира оксалилдифенилаланина (72%), т.пл. 157°С. Найдено (%): С 64.52, Н 5.31; N 6.60. C22H24N2O6. Вычислено (%): С 64.07; Н 5.83; N 6.80. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, м.д, J, Гц): 8.93 (д, 2Н, NH, J3 H-H=8.3); 7.24 (м, 1Н, о-СН-аром); 7.20 (м, 1Н, п-СН-аром); 7.15 (м, 1Н, м-СН-аром.); 4.54 (д.д.д., 1Н, СН, J3 H-H=9.4,8.3, 5.2); 3.63 (с, 3Н, ОСН3); 3.12 (д.д. 2Н, СН2, J3 H-H=13.9, 5.2); 3.07 (д.д., 1Н, CH2, J3 H-H=13.9, 9.4).
Динатриевая соль оксалилдифенилаланина (2а)
Суспендировали 3,9 г (0,0095 моль) метилового эфира оксалилдифенилаланина в 40 мл Н2О. Добавили при перемешивании растертый NaOH 0,95 г (0,0236 моль) и, нагрев реакционную массу до 60°С, перемешивали до полного растворения твердой фазы. По окончании гомогенизации перемешивали еще 1 час, затем, охладив до нормальных условий, выливали водный раствор в 100 мл изопропанола. Выпавший продукт отфильтровывали, промывали 5 мл серного эфира и высушивали. Получили 3,49 г (0,008 моль) белого кристаллического вещества. Выход 85%.
Биологические испытания
Изучение противоопухолевой активности проводилось на исходном штамме лейкоза Р388 мышей. Это асцитный лимфолейкоз, перевивка которого осуществляется путем внутрибрюшинного введения 106 клеток/мышь мышам-гибридам линии BDF1. Лекарственно-устойчивые опухоли были получены in vivo на мышах этой же линии путем постепенного увеличения дозы лекарственных препаратов на каждой генерации. Перевивка этих штаммов осуществлялась таким же числом клеток. В работе использовали следующие лекарственно-резистентные опухоли:
Р388/руб - штамм Р388, устойчивый к рубомицину, обладает генотипом и фенотипом МЛУ;
Р388/цф - штамм Р388, устойчивый к циклофосфану, обладает фенотипом ЛУ;
P388/cPt - штамм Р388, устойчивый к цисплатину, обладает фенотипом ЛУ;
СПЖ - средняя продолжительность жизни животных в сутках;
ILS (%) - увеличение средней продолжительности жизни животных (количественная оценка чувствительности к терапии):
ILS (%) = [(СПЖопыт - СПЖконтр) : СПЖконтр] × 100,
где СПЖопыт и СПЖконтр - средняя продолжительность жизни в опытной и контрольной группах, соответственно;
ЛУ - лекарственная устойчивость;
МЛУ - множественная лекарственная устойчивость.
Дозы традиционных противоопухолевых препаратов в наших экспериментах были значительно снижены по сравнению с их терапевтическими дозами: доза циклофосфана (Цф) - в 5 раз, цисплатина (cPt) - в 6,8 раза, этопозида - в 6 раз, адриамицина (ADR) - в 4 раза.
Синтезированные нами соединения вводились животным в дозах, составляющих 1/3 от их LD50 (доза, вызывающая гибель 50% животных), в стерильной дистиллированной воде.
Лечение лейкоза Р-388
Данные таблицы 1 показывают, что на штамме лейкоза Р388 соединение 2 не обладает активностью в монотерапии, но повышает эффективность ряда известных цитостатиков, применяемых в уменьшенных дозах. Так, соединение 2 увеличивало эффективность цисплатина и циклофосфана на 110%, этопозида - на 137%. В последнем случае увеличивалось и число выживших животных от 17% до 50%.
Лечение лекарственно-резистентных штаммов лейкоза Р-388
По данным таблицы 2, на лекарственно-устойчивых опухолях соединение 2 собственной эффективностью не обладало, но при комбинированном применении с известными цитостатиками, применяемыми в значительно сниженных дозах, проявляло хемосенсибилизирующие свойства. Так, на штамме P388/cPt при совместном применении 2 с этопозидом 50% животных выживало, а показатель ILS остальных животных составлял 285%. На Р388/цф наш модулятор при комбинации с адриамицином увеличивал эффективность последнего на 61%.
Следует особо отметить, что во всех экспериментах по комбинированной терапии нашими соединениями-модуляторами и традиционными противоопухолевыми цитостатиками последние применялись в дозах, значительно меньших, чем их терапевтические дозы. Это очень важно, т.к. высокая токсичность этих препаратов общеизвестна, поэтому возможность применения их в уменьшенных дозах, а значит, и с меньшей токсичностью, но с высоким эффектом, позволит увеличить продолжительность лечения больных с большим положительным выходом.
Таким образом, получены новые, ранее неизвестные, оксалилпроизводные щавелевой кислоты в сочетании с аланином и дифенилаланином, которые в комбинированной терапии с традиционными противоопухолевыми препаратами существенно повышают их терапевтический эффект на штамме лейкоза Р388 мышей, а также на лекарственно-резистентных штаммах лейкоза Р-388.
Claims (4)
1. Производные щавелевой кислоты общей формулы I RC(O)-C(O)R, где R=СН3СН(-NH)C(O)ONa (1), Ph-CH2CH(-NH)C(O)ONa (2).
2. Производные щавелевой кислоты по п.1 в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной терапии опухолей с фенотипом лекарственной устойчивости.
3. Производные щавелевой кислоты по п.1 в качестве средств повышения эффективности при проведении комбинированной терапии лейкоза Р388.
4. Способ получения производных щавелевой кислоты по п.1 путем воздействия на гидрохлорид метилового эфира соответствующей аминокислоты оксалилдихлоридом с последующим отделением метиловых эфиров оксалилдиаминокислот, их обработкой гидроксидом натрия в среде спирта и выделением целевых продуктов.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016128407A RU2656614C2 (ru) | 2016-07-13 | 2016-07-13 | Производные щавелевой кислоты, их использование в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной противоопухолевой терапии с цитостатиками при лечении лейкозов и лекарственно-устойчивых лейкозов, способ получения производных щавелевой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016128407A RU2656614C2 (ru) | 2016-07-13 | 2016-07-13 | Производные щавелевой кислоты, их использование в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной противоопухолевой терапии с цитостатиками при лечении лейкозов и лекарственно-устойчивых лейкозов, способ получения производных щавелевой кислоты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2656614C2 true RU2656614C2 (ru) | 2018-06-06 |
Family
ID=62560798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016128407A RU2656614C2 (ru) | 2016-07-13 | 2016-07-13 | Производные щавелевой кислоты, их использование в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной противоопухолевой терапии с цитостатиками при лечении лейкозов и лекарственно-устойчивых лейкозов, способ получения производных щавелевой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2656614C2 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU582250A1 (ru) * | 1976-07-16 | 1977-11-30 | Предприятие П/Я А-7253 | Способ получени -бис-(2,2,6,6-тетраметилпиперидил-4)оксамида |
| RU2295517C1 (ru) * | 2005-06-24 | 2007-03-20 | Институт проблем химической физики РАН (ИПХФ РАН) | Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования |
-
2016
- 2016-07-13 RU RU2016128407A patent/RU2656614C2/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU582250A1 (ru) * | 1976-07-16 | 1977-11-30 | Предприятие П/Я А-7253 | Способ получени -бис-(2,2,6,6-тетраметилпиперидил-4)оксамида |
| RU2295517C1 (ru) * | 2005-06-24 | 2007-03-20 | Институт проблем химической физики РАН (ИПХФ РАН) | Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| D. RANGANATHAN ET AL., Oxalopeptides as core motifs for protein design, J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN., 1993, 1, pp.92-94. * |
| E. ARMELIN ET AL., Dimethyl N,N'-oxalamidodiethanoate, ACTA CRYSTALLOGRAPHICA, SECT. C: CRYSTAL STRUCTURE COMMUN., 2001, C57(8), pp.932-933. * |
| M. MULLIEZ, Novel method for intramolecular peptide synthesis for preparation of sarcosine using oxalic acid derivatives, TETRAHEDRON, 1984, 40(24), 5143-5151. * |
| R.L. EHMAN ET AL., Diradical Nitroxyl Spin Label Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging. A Comparison of Relaxation Effectiveness. INVESTIGATIVE RADIOLOGY, 1986, 21(2), pp.125-131. * |
| R.L. EHMAN ET AL., Diradical Nitroxyl Spin Label Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging. A Comparison of Relaxation Effectiveness. INVESTIGATIVE RADIOLOGY, 1986, 21(2), pp.125-131. E. ARMELIN ET AL., Dimethyl N,N'-oxalamidodiethanoate, ACTA CRYSTALLOGRAPHICA, SECT. C: CRYSTAL STRUCTURE COMMUN., 2001, C57(8), pp.932-933. M. MULLIEZ, Novel method for intramolecular peptide synthesis for preparation of sarcosine using oxalic acid derivatives, TETRAHEDRON, 1984, 40(24), 5143-5151. D. RANGANATHAN ET AL., Oxalopeptides as core motifs for protein design, J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN., 1993, 1, pp.92-94. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3001857A1 (en) | Compounds, compositions and methods of use against stress granules | |
| CA3032544A1 (en) | Ido1 inhibitor and preparation method and application thereof | |
| BR112015003778B1 (pt) | Profármaco de tenofovir, composição farmacêutica, e seus usos | |
| CA3153529A1 (en) | Brd9 bifunctional degraders and their methods of use | |
| JP2010527915A (ja) | 多重環化合物及びその用途 | |
| AU2011261499B2 (en) | Hydroxypyridone derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use for treating proliferative diseases | |
| KR20240041980A (ko) | 벤조[b]셀레노펜 STING 조절제, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| WO2011056744A1 (en) | IRE-1 α INHIBITORS | |
| AU2018215089A1 (en) | Anti-fibrotic compounds | |
| RU2656614C2 (ru) | Производные щавелевой кислоты, их использование в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной противоопухолевой терапии с цитостатиками при лечении лейкозов и лекарственно-устойчивых лейкозов, способ получения производных щавелевой кислоты | |
| CN108299255A (zh) | 组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN110049973B (zh) | 1,4-二苯基-1h-咪唑和2，4-二苯基噻唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN112876411A (zh) | 化合物及其在合成pdl1拮抗剂类药物分子中的应用 | |
| RU2768824C1 (ru) | 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-дион и способ его получения | |
| CN107739381B (zh) | 莪术醇衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN105693738A (zh) | 3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2-酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
| AU2014291683B2 (en) | Indole-3-carbinol derivatives | |
| WO2009058051A1 (ru) | Производные 5-зaмeщeнныx индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение | |
| JP2010526133A (ja) | ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体 | |
| CN105439889B (zh) | 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN111116647B (zh) | 一种具有hdac抑制活性的磷酸类化合物及其制备方法与用途 | |
| SU583742A3 (ru) | Способ получени дифенилметоксиэтиламинов или их солей | |
| RU2240313C2 (ru) | Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей | |
| CN101712655A (zh) | 一种乙酰胺类衍生物及其在制药中的应用 | |
| JP6913692B2 (ja) | オキサチアジン様化合物を作製する方法 |