RU2295517C1 - Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования - Google Patents

Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования Download PDF

Info

Publication number
RU2295517C1
RU2295517C1 RU2005119520/04A RU2005119520A RU2295517C1 RU 2295517 C1 RU2295517 C1 RU 2295517C1 RU 2005119520/04 A RU2005119520/04 A RU 2005119520/04A RU 2005119520 A RU2005119520 A RU 2005119520A RU 2295517 C1 RU2295517 C1 RU 2295517C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cytostatics
enhancing
derivatives
inhibition
metastasizing
Prior art date
Application number
RU2005119520/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Борис Сергеевич Федоров (RU)
Борис Сергеевич Федоров
Михаил Арсеньевич Фадеев (RU)
Михаил Арсеньевич Фадеев
Нина Петровна Коновалова (RU)
Нина Петровна Коновалова
Тать на Евгеньевна Сашенкова (RU)
Татьяна Евгеньевна Сашенкова
Марина Викторовна Ларюкова (RU)
Марина Викторовна Ларюкова
Сергей Михайлович Алдошин (RU)
Сергей Михайлович Алдошин
Original Assignee
Институт проблем химической физики РАН (ИПХФ РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Институт проблем химической физики РАН (ИПХФ РАН) filed Critical Институт проблем химической физики РАН (ИПХФ РАН)
Priority to RU2005119520/04A priority Critical patent/RU2295517C1/ru
Priority to US11/914,413 priority patent/US20080214671A1/en
Priority to JP2008518064A priority patent/JP5249753B2/ja
Priority to PCT/RU2006/000330 priority patent/WO2007001211A2/ru
Priority to KR1020077026504A priority patent/KR20080037607A/ko
Priority to CNA2006800166354A priority patent/CN101203486A/zh
Priority to EP06769557A priority patent/EP1894916A2/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2295517C1 publication Critical patent/RU2295517C1/ru
Priority to US12/511,808 priority patent/US20090292018A1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению дикарбоновых кислот общей формулы (2)
Figure 00000001
где R=HOHNCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); НООССН2CH2; НООССН=СН в качестве ингибиторов метастазов и средств, повышающих химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов. Изобретение относится к способу усиления эффективности цитостатиков в цитостатической химиотерапии опухолей. Способ осуществляют за счет использования цитостатика в комбинации с производными дикарбоновых кислот формулы 2. Изобретение также относится к способу ингибирования процесса метастазирования. Способ осуществляют за счет воздействия на опухоль комбинацией известного цитостатика и производных дикарбоновых кислот формулы 2. Технический результат - усиление противоопухолевой и антиметастатической активности известных цитостатиков за счет применения производных дикарбоновых кислот. 3 н.п. ф-лы, 4 ил.

Description

Изобретение относится к производным дикарбоновых кислот, которые являются физиологически активными веществами и могут быть использованы в медицинской практике в качестве малотоксичных средств для усиления противоопухолевой и антиметастатической активности известных цитостатиков в цитостатической химиотерапии опухолей. Конкретно настоящее изобретение относится к моно- и диоксиамидам дикарбоновых кислот общей формулы 2
Figure 00000002
где R=HONHCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); НООССН2CH2, НООССН=СН.
Соединения формулы 2 являются физиологически активными веществами и могут быть использованы в качестве средств усиления противоопухолевого и антиметастатического эффектов цитостатиков. Кроме того, эти соединения не вызывают в отличие от ксенобиотиков развития комплекса сложных реакций для нейтрализации последних с использованием значительных энергоресурсов клетки [Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков. Успехи биол.химии, 1991, т.32, с. 146-175].
Известно, что цисплатин и циклофосфан используются самостоятельно или в комбинации с другими цитостатиками или в качестве лекарственных средств при лечении онкологических заболеваний [Противоопухолевая химиотерапия. Под редакцией Н.И.Перевозчиковой. Справочник. М.: Медицина, 1986 г.; Н.П.Коновалова, С.А.Гончарова, Л.М.Волкова, Т.А.Раевская, Л.Т.Еременко и А.М.Королев. Донор оксида азота повышает эффективность цитостатической терапии и задерживает развитие лекарственной резистентности, 2003, т.49, №1, с.71-75]. Однако, как правило, в химиотерапии лейкозов и некоторых других онкологических заболеваний для получения положительных эффектов используются максимально переносимые дозы цитостатиков, в связи с чем они проявляют очень высокую токсичность по отношению к теплокровным животным.
Задачей настоящего изобретения является разработка неизвестных ранее производных дикарбоновых кислот, обладающих малой токсичностью по отношению к теплокровным животным и позволяющих в минимальных дозах в сочетании с минимальными дозами известных цитостатиков достигать значительных терапевтических эффектов при комбинированной терапии лейкозов и ингибировании метастазов.
Новые соединения формулы 2 синтезировали по известному способу путем обработки алкиловых эфиров карбоновых кислот гидроксиламином (Ber. 1953, Bd 86, s.1186).
Изобретение характеризуется следующими примерами.
Пример 1. Дигидроксидиамид (+) винной кислоты. К 45 мл одномолярного раствора гидроксиламина в абс. метаноле прибавили по каплям при перемешивании и комн. температуре раствор 2,69 г (0,015 моля) диметилового эфира (+) винной кислоты в 10 мл абс. метанола, а затем оставляли при комнатной температуре на 2-3 суток. После чего отфильтровывали белый кристаллический осадок, высушивали его. Получено 1,33 г (73,8%) дигидроксидиамида (+) винной кислоты, т.пл. 170-171°С. Спектр ЯМР 1Н ((ДМСО-d6, δ, м.д., J, Гц) 4.22 (д. СН); 5.33 (д, ОН спирт); 8.75 (уш.с, NH); 10.38 (уш.с, ОН от СООН). Найдено (%): С 26.18; Н 4.16; N 15.25. C4H8N2O6. Вычислено (%): С 26.6; Н 4.44; N 15.6.
Пример 2. Монооксиамид малеиновой кислоты (ФБ-13). Реакцию проводили аналогично примеру 1. После обычной обработки получен монооксиамид малеиновой кислоты с выходом 74%, т.пл. 119-120°С. Найдено(%): С 36,50; Н 3,88; N 10,41. С4Н5NO4. Вычислено: С 36,64; Н 3,82; N 10,69. ЯМР-спектр 1Н ((ДМСО-d6, 5, м.д.,); 10.0 (уш.c, 3H, COOH, NHOH); 6.25 (уш.д. 2Н, СН=СН).
Пример 3. Монооксиамид аспарагиновой кислоты (ФБ-14). Реакцию проводили аналогично примеру 1. Из 15 мл одномолярного раствора гидроксиламина и 0.0075 М метилового эфира аспарагиновой кислоты после обычной обработки получен монооксиамид аспарагиновой кислоты в виде белого кристаллического вещества, с выходом 69,5%, т.пл. 142-143°С, C4H8N2O4. Найдено(%): С 32,42; Н 5,6; N 19,00, Вычислено: С 32,43; Н 5,40; N 18,92. Спектр ЯМР 1Н ((ДМСО-d6, δ, м.д.), 8.35 (уш.с, 5Н, СООН, NH2, NH, OH), 3.96 (м, 1Н, СН), 271 (м, 2Н, СН2).
Пример 4. Монооксиамид янтарной кислоты. Реакцию проводили аналогично примеру 1. После обычной обработки получен монооксиамид янтарной кислоты в виде белого бесцветного вещества с выходом 70.2%.После обычной обработки и высушивания вещество имеет т.пл. 116-118°С. Выход 64%). Спектр ЯМР 1Н ((ДМСО-d6, δ, м.д.): 12.1 (с.уш, 1Н, ОН): 10.4 (с.уш, 1Н, СООН); 8.73 (с.уш. 1H, NH); 2.42 (T, 2Н, СН2); 2.20 (т, 2Н, СН2С=0). Найдено (%): С 35.94; Н 5.08; N 7.89. C4H7NO4.. Вычислено (%): С 36.09; Н 5.26; N 10.5.
Экспериментальное исследование противоопухолевой активности препарата ФБ-13 в качестве хемосенсибилизатора проводили на опухолевых моделях лейкемии Р388 и метастазирующей карциноме легких Льюис, что видно на примерах 5 и 6.
Пример 5. Лейкемию Р388_прививали мышам-гибридам BDF1 внутрибрюшинно. Инокулум составлял 106 лейкемических клеток в 0,2 мл физиологического раствора.
Было исследовано совместное действие препарата ФБ-13 и цисплатина. Препарат вводили в дозе 10 мг/кг, цисплатин - 2 мг/кг на 1, 3, 5 и 7-е сутки после трансплантации. В качестве критерия оценки использовали число излеченных (проживших 60 суток) животных. При введении одного цисплатина этот показатель составлял 66,7%, при совместном введении цисплатина и ФБ-13 - 100% животных выживали.
Пример 6. Карциному легких Льюис перевивали мышам-гибридам BDF1), подкожно. Инокулум составлял 5·106 опухолевых клеток. Исследовали совместное действие ФБ-13 и цисплатина. Критерием оценки служил индекс ингибирования метастазов в легких (ИИМ%). При введении одного цисплатина ИИМ=80%, при совместном введении с ФБ-13 ИИМ=100%.
Пример 7. Экспериментальную меланому В-16 перевивали подкожно мышам-гибридам BDF1. Инокулум составлял 5·106 опухолевых клеток. Исследовали совместное действие ФБ-13 и цисплатина. Критерием оценки служил индекс ингибирования метастазов в легких (ИИМ%). При введении одного цисплатина ИИМ=52%, при совместном введении с ФБ-13 ИИМ=100%.
Испытания на острую токсичность проводились в группе экспериментальной онкологии ИПХФ РАН путем внутрибрюшинного введения препаратов в воде мышам линии BDF1. Показано, что заявляемые объекты нетоксичны в дозе 1000 мг/кг. Эти данные позволяют отнести заявляемые соединения к разряду малотоксичных соединений. Использование этих соединений в минимальных дозах в сочетании с минимальными дозами цитостатиков, когда ни один, ни другой препараты не оказывают терапевтического эффекта по отдельности, позволяют полностью ингибировать процесс метастазирования при экспериментальной меланоме В-16 или карциноме легких Льюис (см. фиг.1-4).
Кроме того, использование оксиамидов дикарбоновых кислот в качестве средств усиления противоопухолевого эффекта позволяет в сочетании с минимальными количествами оксиамида и цитостатика (разовая доза цитостатиков в 4 раза ниже терапевтической) повысить эффективность при лечении лейкемии Р-388 (выживание животных составляет 100%).

Claims (3)

1. Применение дикарбоновых кислот общей формулы (2)
Figure 00000003
где R=HOHNCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); HOOCCH2CH2; HOOCCH=CH,
в качестве ингибиторов метастазов и средств, повышающих химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов.
2. Способ усиления эффективности цитостатиков в цитостатической химиотерапии опухолей, заключающийся в том, что цитостатик используют в комбинации с производными дикарбоновых кислот формулы 2
Figure 00000003
где R=HOHNCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); HOOCCH2CH2; HOOCCH=CH.
3. Способ ингибирования процесса метастазирования, заключающийся в том, что на опухоль воздействуют комбинацией известного цитостатика и производных дикарбоновых кислот формулы 2
Figure 00000003
где R=HOHNCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); HOOCCH2CH2; HOOCCH=CH.
RU2005119520/04A 2005-06-24 2005-06-24 Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования RU2295517C1 (ru)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2005119520/04A RU2295517C1 (ru) 2005-06-24 2005-06-24 Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования
US11/914,413 US20080214671A1 (en) 2005-06-24 2006-05-23 Dicarbonic Acid Derivatives, Metastasis Inhibitors and Agents Increasing Chemotherapeutic Activity of Anti-Tumor Preparations, Method for Enhancing the Cytostatic Efficiency and Metastasis Process Inhibiting Method
JP2008518064A JP5249753B2 (ja) 2005-06-24 2006-06-23 ジカルボン酸誘導体、転移阻害剤および抗腫瘍調製物の化学療法活性を増大する薬剤、細胞増殖抑制剤の効果を増大する方法および転移プロセスの阻害のための方法
PCT/RU2006/000330 WO2007001211A2 (en) 2005-06-24 2006-06-23 Dicarbonic acid derivatives, metastasis inhibitors and agents increasing chemotherapeutic activity of anti-tumor preparations, method for enhancing the cytostatic efficiency and metastasis process inhibiting method
KR1020077026504A KR20080037607A (ko) 2005-06-24 2006-06-23 디카본산 유도체, 항종양 제제의 화학 요법 활성을증가시키는 작용제 및 전이 억제제, 세포 증식 억제제의효능을 향상시키는 방법 및 전이 과정 억제 방법
CNA2006800166354A CN101203486A (zh) 2005-06-24 2006-06-23 二碳酸衍生物，转移抑制剂和抗肿瘤制剂的化疗活性增强剂，增强细胞抑制剂效力的方法和抑制转移过程的方法
EP06769557A EP1894916A2 (en) 2005-06-24 2006-06-23 Dicarbonic acid derivatives, metastasis inhibitors and agents increasing chemotherapeutic activity of anti-tumor preparations, method for enhancing the efficiency of cytostatics and metastasis process inhibiting method
US12/511,808 US20090292018A1 (en) 2005-06-24 2009-07-29 Dicarbonic Acid Derivatives, Metastasis Inhibitors and Agents Increasing Chemotherapeutic Activity of Anti-Tumor Preparations, Method for Enhancing the Cytostatic Efficiency and Metastasis Process Inhibiting Method

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2005119520/04A RU2295517C1 (ru) 2005-06-24 2005-06-24 Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2295517C1 true RU2295517C1 (ru) 2007-03-20

Family

ID=37595541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005119520/04A RU2295517C1 (ru) 2005-06-24 2005-06-24 Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20080214671A1 (ru)
EP (1) EP1894916A2 (ru)
JP (1) JP5249753B2 (ru)
KR (1) KR20080037607A (ru)
CN (1) CN101203486A (ru)
RU (1) RU2295517C1 (ru)
WO (1) WO2007001211A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2656614C2 (ru) * 2016-07-13 2018-06-06 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) Производные щавелевой кислоты, их использование в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной противоопухолевой терапии с цитостатиками при лечении лейкозов и лекарственно-устойчивых лейкозов, способ получения производных щавелевой кислоты

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776746A (en) * 1996-05-01 1998-07-07 Genitope Corporation Gene amplification methods
RU2187499C2 (ru) * 1998-03-12 2002-08-20 Бритиш Биотех Фармасьютикалс Лимитед Цитостатические агенты
EP1392648A1 (en) * 2001-05-11 2004-03-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acids and acyl hydroxamines as naaladase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIURA M. et al.: "Antitumor activity of L-β-aspartohydroxamic acid acid in vivo. Screening data of 21 L-asparagine related compounds", PROGRESS IN ANTIMICROBIAL AND ANTICANCER CHEMOTHERARY, Proceedings of the 6th International Codress of Chemotherapy, 1970, vol.II, p.170-174. TOURNAIRE R. et al.: 'Therapeutic effects of D-asparatic acid β-hydroxamate (DAH) on Friend erythroleukemia", INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, 1994, v.58(3), p.420-425. LASKE R. et al.: "Investigations on the antiproliferative effects of amino acid antagonists targeting for aminoacyl-tRNA synthetases. Part III. Combination experiments", ARCHIV DER PHARMAZIE, 1991, v.324(3), p.153-160. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2656614C2 (ru) * 2016-07-13 2018-06-06 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) Производные щавелевой кислоты, их использование в качестве хемосенсибилизаторов в комбинированной противоопухолевой терапии с цитостатиками при лечении лейкозов и лекарственно-устойчивых лейкозов, способ получения производных щавелевой кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
CN101203486A (zh) 2008-06-18
US20090292018A1 (en) 2009-11-26
WO2007001211A3 (fr) 2007-03-15
EP1894916A2 (en) 2008-03-05
WO2007001211A2 (en) 2007-01-04
JP5249753B2 (ja) 2013-07-31
KR20080037607A (ko) 2008-04-30
JP2008543932A (ja) 2008-12-04
US20080214671A1 (en) 2008-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2419430A2 (en) Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof
JP2009530392A5 (ru)
CN101307038B (zh) 4-苄基哌连乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CN114516857A (zh) Hpk1抑制剂及其用途
CN110461836B (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
KR20240131421A (ko) 메닌 저해제 및 이의 용도
CN102627685B (zh) 一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物、其制备方法及医药用途
KR20170129688A (ko) 인돌아세트산의 코어구조를 함유하는 화합물 및 그의 용도
RU2295517C1 (ru) Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования
Simenel et al. o‐Carboxybenzoylferrocene. Bioactivity and chemical Modifications
CA2548391A1 (en) Proline derivatives used as pharmaceutical active ingredients for the treatment of tumours
CN106518933A (zh) 二茂铁衍生物及其制备方法和用途
CN113979999B (zh) 靶向泛素化降解bcr-abl激酶的化合物及其制备方法、组合物和用途
AU2017380492A1 (en) Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
CN114177177A (zh) 一种乏氧肿瘤选择性激活前药的制备方法
CN102702297B (zh) 胆酸-萘酰亚胺类化合物的制备方法
Belykh et al. Opening of exocycle of the methyl pheophorbide a 13 (2)-amide derivatives in a water-acetone solution in the presence hydrochloric acid
JP6892103B2 (ja) 二核化配位子又は二核金属錯体
CN111039940B (zh) 一种Aurora A激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途
CN107129465B (zh) 芳基胍类化合物及其制备方法和用途
CN102690313B (zh) 胆酸-萘酰亚胺类化合物及其应用
EA006852B1 (ru) Бис(n,n'-бис(2-галоэтил)амино)фосфороамидаты в качестве противоопухолевых агентов
RU2089507C1 (ru) Комплексные соединения железа - ферроценилалкилполифторазолы, обладающие противоопухолевой активностью
CN116583529A (zh) 阿比特龙衍生物及其制备方法
US8680155B2 (en) Synthesis and antitumor activity of novel bis(benzylidene-benzenamine)disulfides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090625

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20100510

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170625

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20181128