KR20080037607A - 디카본산 유도체, 항종양 제제의 화학 요법 활성을증가시키는 작용제 및 전이 억제제, 세포 증식 억제제의효능을 향상시키는 방법 및 전이 과정 억제 방법 - Google Patents

디카본산 유도체, 항종양 제제의 화학 요법 활성을증가시키는 작용제 및 전이 억제제, 세포 증식 억제제의효능을 향상시키는 방법 및 전이 과정 억제 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생리학적으로 활성 물질이며, 종양의 세포 증식 억제 화학 요법에 있어서 공지의 세포 증식 억제제(사이클로포스판 및 시스플라틴)의 항전이 및 항종양 효과를 향상시키기 위한 저독성 및 비독성 작용제 형태로 사용될 수 있는, 디카본산 유도체, 특히 모노옥시다미드 및 디카본산 디옥시디마미드에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 공지의 세포 증식 억제제의 항전이 및 항종양 효과를 향상시키기 위하여 살아있는 유기체에 작용하는 다양한 작용제를 확장하는 것이다. 이러한 목적은 모노옥시미드 및 디카본산 디옥시디아미드의 성질에 의하여 달성된다. 본 발명은 세포 증식 억제제의 항전이 및 항종양 효과를 향상시키기 위한 작용제 형태로, 명세서에 제시된 화학식을 갖는 디카본산 유도체를 사용하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 공지의 세포 증식 억제제의 항전이 및 항종양 효과를 향상시키고, 세포 증식 억제제의 치료 투여량을 4배 감소시키기 위한, 독성이 낮은 수단으로서 의료 분야에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 시스 플라틴 최소 투여량과 함께 사용하는 것은 실험 흑색종 B-16의 전이 과정을 완전히 억제하는 것을 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 화합물의 최소 투여량을 세포 증식 억제제의 최소 투여량과 함께 사용하는 것(상기 제제는 개별적으로는 효과가 없음)은 고도의 치료 효과를 얻는 것을 가능하게 한다(P-388 백혈병을 가지는 시험 동물군의 생존률은 100%임).

Description

디카본산 유도체, 항종양 제제의 화학 요법 활성을 증가시키는 작용제 및 전이 억제제, 세포 증식 억제제의 효능을 향상시키는 방법 및 전이 과정 억제 방법{DICARBONIC ACID DERIVATIVES, METASTASIS INHIBITORS AND AGENTS INCREASING CHEMOTHERAPEUTIC ACTIVITY OF ANTI-TUMOR PREPARATIONS, METHOD FOR ENHANCING THE EFFICIENCY OF CYTOSTATICS AND METASTASIS PROCESS INHIBITING METHOD}
본 발명은 생리활성 물질이며, 종양의 세포 증식 억제제(cytostatic) 화학 요법에 있어서 공지의 세포 증식 억제제(cytostatics)의 항전이 및 항종양 활성을 향상시키기 위한 저독성 작용제(low-toxic agents)로서 의료 분야에서 사용될 수 있는 디카본산 유도체에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 아래의 화학식 2로 표시되는 디카본산 모노- 및 디옥시아미드에 관한 것이다.
[화학식 2]
RCONHOH (2)
식 중에서, R은 HONHCO, HONHCOCH(OH)CH(OH), HOOCCH2CH2, HOOCCH=CH이다.
화학식 2의 화합물은 생리활성 물질이며, 세포 증식 억제제의 항전이 및 항종양 효과를 향상시키기 위한 작용제로서 사용될 수 있다. 또한, 생체 이 물(xenobiotics)과는 달리, 이들 화합물은 중요한 세포 에너지 자원을 이용하여 세포 증식 억제제를 중화하는 복잡하고 난해한 반응[Saprin A.N. Fermenty metabolizma i detoksikatsii xenobioticov (생체 이물의 대사 및 해독). Uspekhi Biologicheskoj Khimii (고급 생화학) 1991, vol.32, p.146-175]의 발현을 유발하지 않는다.
시스플라틴 및 사이클로포스판은 단독으로 또는 다른 세포 증식 억제제와 함께 사용되거나 또는 종양 질환의 치료 약제로서 사용된다[Protivoopukholevaya khimioterapiya (항종양 화학요법). N.I.Perevozchikova 편집, 참고 도서, 모스크바, "Meditsina" 출판사 1986. N.P. Konovalova, S.A. Goncharova, L.M. Volkova, T.A. Raevskaya, L.T. Eremenko 및 A.M. Korolev. "Donor oxida azota povyshajet effectivnost' cytostaticheskoj terapii i zaderzhivajet razvitije lekarstvennoj rezistantnosti (산화질소 공여체(donor)는 세포 증식 억제 치료의 효율을 향상시키고, 약물 내성의 발현을 지연시킨다)", 2003, vol. 49, No 1, p. 71-75]. 그러나, 일반적으로, 긍정적인 효과를 얻기 위하여, 그리고 세포 증식 억제제는 온혈 동물에 대하여 매우 높은 독성을 나타내기 때문에, 백혈병 및 기타의 종양 질환의 화학 요법에서는 최대로 허용 가능한 투여량의 세포 증식 억제제가 사용된다.
본 발명의 목적은 온혈 동물에 대한 독성이 낮고, 그 최소 투여량을 공지의 세포 증식 억제제의 최소 투여량과 함께 사용하는 것에 의하여 백혈병의 병용 치료(combined therapy) 및 전이 억제에 있어서 상당한 치료 효과를 달성하는 것을 가능하게 하는, 신규의 디카본산 유도체를 개발하는 것이다.
화학식 2의 신규 화합물은 카본산 알킬 에스테르를 하이드록실아민으로 처리하는 공지의 공정(Ber. 1953, Bd 86, page 1186)에 따라 합성되었다.
본 발명은 이하의 실시예에 제시된 것을 특징으로 한다.
실시예 1. 타르타르산 디하이드록시디아미드 (+). 실온에서 교반하면서, 타르타르산 디메틸 에테르 (+) 2.69 g (0.015 mole)의 무수 메탄올(10 ml) 용액을 1몰(monomolar) 하이드록실아민의 무수 메탄올 용액 4 ml에 적가한 다음, 2-3일 동안 실온으로 유지하였다. 백색 결정성 침전을 여과한 다음 건조시켰다. 타르타르산 디하이드록시디아미드 (+) 1.33 g (73.8%), 녹는점 170-171℃. 1H((DMSO-d6, δ m.d.,J, Hz) NMR 스펙트럼 4.22 (d.CH); 5.33(d,OH 알콜); 8.75 (br.s, NH); 10.38 (br.s, COOH의 OH). 측정값 (%): C 26.18; H 4.16; N 15.25. C4H8N2O6. 계산값 (%): C 26.6; H 4.44; N 15.6.
실시예 2. 말레산 모노옥사미드 (FB-13). 실시예 1에서와 유사한 방법으로 반응을 수행하였다. 통상의 처리 과정에 따라 말레산 모노옥사미드를 74%의 수율로 얻었다. 녹는점 119-120℃. 측정값 (%): C 36.50; H 3.88; N 10.41. C4H5NO4. 계산 값 (%): C 36.64; H 3.82; N 10.69. 1H((DMSO-d6, δ m.d.) NMR 스펙트럼 10.0 (br.s, 3H, COOH, NHOH); 6.25 (br.s, 2, CH=CH).
실시예 3. 아스파르트산 모노옥사미드 (FB-14). 실시예 1에서와 유사한 방법으로 반응을 수행하였다. 통상의 처리 과정에 따라, 1M 하이드록실아민 용액 15 ml와 0.0075 M 아스파르트산 메틸 에테르로부터 백색 결정 형태의 아스파르트산 모노옥사미드를 69.5%의 수율로 얻었다. 녹는점 142-142℃, C4H8N2O4. 측정값 (%): C 32.42; H 5.6; N 19.00. 계산값: C 32.43; H 5.40; N 18.92. 1H(DMSO-d6, δ m.d.) NMR 스펙트럼 8.35 (br.s, 5H, COOH, NH2, NHOH); 3.96 (m, 1H, CH), 271 (m, 2H, CH2).
실시예 4. 숙신산 모노옥사미드. 실시예 1에서와 유사한 방법으로 반응을 수행하였다. 통상의 처리 과정을 거쳐 백색 또는 무색 물질 형태의 숙신산 모노옥사미드를 70.2%의 수율로 얻었다. 통상의 처리 및 건조 절차 이후에 물질의 녹는점은 116-118℃이었다. 수율 64%. 1H(DMSO-d6, δ m.d.) NMR 스펙트럼 12.1 s. (br. 1H, OH); 10.4 (s. br., 1H, OH); 10.4 (s. br., 1H, COOH); 8.73 (s. br. 1H, NH); 2.42 (t, 2H, CH2); 2.20 (t, 2H, CH2C=O). 측정값 (%): C 35.94; H 5.08; N 7.89. C4H7NO4. 계산값 (%): C 36.09; H 5.26; N 10.5.
화학 감작제(chemosensitizer)로서의 FB-13 제제의 항종양 활성 실험 연구를 P388 백혈병 및 루이스 전이 폐 암종(Lewis metastatic lung carcinoma) 종양 모형에 대하여 수행하였는데, 이를 실시예 5 및 6에서 볼 수 있다.
실시예 5. 잡종(hybrid) 마우스 BDF1에게 백혈병 P388을 복막내 경로로 접종하였다. 접종원(inoculum)은 보통의 식염수 0.2 ml 내의 106 개의 백혈병 세포이다. 제제는 10 mg/kg의 투여량으로, 시스플라틴은 이식 후 1, 3, 5 및 7일에 2 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 치유된 동물의 수(60일 동안 생존)를 평가 기준으로 하였다. 시스플라틴만을 투여한 경우 이 지수는 66.7%이었고, 시스플라틴과 FB-13을 병용 투여한 경우 동물은 100%가 생존하였다.
실시예 6. 잡종 마우스 BDF1에게 루이스 폐 암종을 피하 경로로 접종하였다. 접종원은 5x106개의 종양 세포이다. FB-13과 시스플라틴의 병용 효과를 조사하였다. 폐에서의 전이 억제 지수(%로 나타낸 IMI)를 평가 기준으로 하였다. 시스플라틴을 단독으로 사용한 경우 IMI는 80%이었고, FB-13과 함께 투여한 경우 그 값은 100%이었다.
실시예 7. 잡종 마우스 BDF1에게 실험 B-16 흑색종을 피하 경로로 융합(engrafted)시켰다. 접종원은 5x106개의 종양 세포이다. FB-13과 시스플라틴 의 병용 효과를 조사하였다. 폐에서의 전이 억제 지수(%로 나타낸 IMI)를 평가 기준으로 하였다. 시스플라틴을 단독으로 사용한 경우, IMI는 52%이었고, FB-13과 함께 투여한 경우 그 값은 100%이었다. 수용액 제제를 BDF1 마우스에게 복막내 투여하여, RAS의 IPKhF의 종양 실험군에 대하여 급성 독성 시험을 실시하였다.
본 발명의 특허 청구 대상은 1,000 mg/kg의 투여량에서 비독성인 것을 보여주었다. 이들 데이터는 본 발명에서 특허 청구된 화합물이 저독성 화합물의 범주에 들어가도록 할 수 있다. 이들 화합물의 최소 투여량을 세포 증식 억제제의 최소 투여량과 함께 사용(제제를 단독으로 사용하는 경우에는 치료 효과가 제공되지 않음)하는 것은 실험되는 B-16 흑색종 또는 루이스 폐 암종의 전이 과정의 완전한 억제를 가능하게 한다.
또한, 디카본산 옥시아미드를 항종양 효과를 향상시키는 작용제로서 사용하는 것은 최소량의 옥시아미드와 세포 증식 억제제(치료 투여량보다 4배 적은 단위 투여량의 세포 증식 억제제)를 함께 사용하는 경우에 P-388 백혈병의 치료 효능 향상을 가능하게 한다(동물의 생존률이 100%임).

Claims (3)

  1. 항종양 제제의 화학 요법 활성을 향상시키는 작용제 및 전이 억제제로서의, 하기 화학식 2로 표시되는 디카본산의 용도.
    [화학식 2]
    RCONHOH (2)
    식 중에서, R은 HONHCO, HONHCOCH(OH)CH(OH), HOOCCH2CH2, HOOCCH=CH이다.
  2. 세포 증식 억제제를 하기 화학식 2로 표시되는 디카본산 유도체와 함께 사용하는 것을 특징으로 하는, 종양의 세포 증식 억제제 화학 요법에서 세포 증식 억제제의 효능을 향상시기는 방법.
    [화학식 2]
    RCONHOH (2)
    식 중에서, R은 HONHCO, HONHCOCH(OH)CH(OH), HOOCCH2CH2, HOOCCH=CH이다.
  3. 하기 화학식 2로 표시되는 디카본산 유도체와 공지의 세포 증식 억제제의 조합을 종양에 작용시키는 것을 특징으로 하는, 전이 과정을 억제하는 방법.
    [화학식 2]
    RCONHOH (2)
    식 중에서, R은 HONHCO, HONHCOCH(OH)CH(OH), HOOCCH2CH2, HOOCCH=CH이다.
KR1020077026504A 2005-06-24 2006-06-23 디카본산 유도체, 항종양 제제의 화학 요법 활성을증가시키는 작용제 및 전이 억제제, 세포 증식 억제제의효능을 향상시키는 방법 및 전이 과정 억제 방법 KR20080037607A (ko)

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