RU2089507C1 - Комплексные соединения железа - ферроценилалкилполифторазолы, обладающие противоопухолевой активностью - Google Patents
Комплексные соединения железа - ферроценилалкилполифторазолы, обладающие противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2089507C1 RU2089507C1 RU96103434A RU96103434A RU2089507C1 RU 2089507 C1 RU2089507 C1 RU 2089507C1 RU 96103434 A RU96103434 A RU 96103434A RU 96103434 A RU96103434 A RU 96103434A RU 2089507 C1 RU2089507 C1 RU 2089507C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chf
- ferrocenylalkyl
- antitumor activity
- polyfluroazoles
- alpha
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к комплексным соединениям железа, используемым в медицине, а именно к поиску новых средств лечения онкологических заболеваний. В качестве противоопухолевых препаратов предлагается применять азолсодержащие производные ферроцена - ферроценилалкилполифторазолы, общей формулы
где R = H, X = CF3 (1), или R = H, X = CHF-CF3 (2), или R = H, X = CF2-CHF2 (3), или R = H, X = CHF-O-CF3 (4), или R = CH3, X = CHF=CF3 (5). 3 табл.
где R = H, X = CF3 (1), или R = H, X = CHF-CF3 (2), или R = H, X = CF2-CHF2 (3), или R = H, X = CHF-O-CF3 (4), или R = CH3, X = CHF=CF3 (5). 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - производным ферроцена, обладающим противоопухолевой активностью, которые могут найти применение в медицине.
Известны циклопентадиентальные комплексы титана, ванадия, ниобия, тантала, железа, обладающие ярко выраженной противоопухолевой активностью и низкой токсичностью [1]
Наиболее близкими аналогами к изобретению являются комплексные соединения железа алкилзамещенные соли феррициния с полииодиданионами [2] В экспериментах in vivo обнаружена противоопухолевая активность этих комплексов в опытах с аденокарциномой Ca755, злокачественными опухолями человека (в "подкапсульном тесте"), по отношению к вирусиндуцированному лейкозу Раушера.
Наиболее близкими аналогами к изобретению являются комплексные соединения железа алкилзамещенные соли феррициния с полииодиданионами [2] В экспериментах in vivo обнаружена противоопухолевая активность этих комплексов в опытах с аденокарциномой Ca755, злокачественными опухолями человека (в "подкапсульном тесте"), по отношению к вирусиндуцированному лейкозу Раушера.
К недостаткам этих соединений относятся сравнительно низкая эффективность и относительно высокая токсичность.
Задачей изобретения является разработка новых комплексных соединений железа, обладающих противоопухолевой активностью и низкой токсичностью.
Поставленная задача решается новыми комплексными соединениями железа - ферроценилалкилполифторазолами, общей формулы:
где R H, X CF3 (1), или
R H, X CHF-CF3 (2), или
R H, X CF2-CHF2 (3), или
R H, X CHF-O-CF3 (4), или
R CH3, X CHF-CF3 (5),
обладающими противоопухолевой активностью.
где R H, X CF3 (1), или
R H, X CHF-CF3 (2), или
R H, X CF2-CHF2 (3), или
R H, X CHF-O-CF3 (4), или
R CH3, X CHF-CF3 (5),
обладающими противоопухолевой активностью.
Ферроценилалкилполифторазолы могут быть получены при взаимодействии эквимолярных количеств альфа-гидроксиметилферроцена или альфа-гидроксиэтилферроцена с 2-полифтораокилзамещенными бензимидазолами в системе метилендихлорид (45-ный водный раствор борфтористоводородной кислоты.
Состав и строение ферроценилалкилполифторазолов предлагаемой формулы подтверждены данными элементного анализа, методами масс-, ИК- и ПМР-спектроскопии.
Ниже приведены конкретные примеры получения и изучения биологической активности предлагаемых соединений.
Синтез ферроценилалкилполифторазолов 1 5 проведен следующим способом. К смеси 6 ммоль альфа-гидроксиметилферроцена или альфа-гидроксиэтилферроцена и 6 ммоль соответствующего полифторалкилбензимидазола в 6 мл метилендихлорида при интенсивном перемешивании прибавлено 1,08 мл 45-ного водного раствора борфтористоводородной кислоты. Перемешивание продолжено в течение 5 мин, затем в реакционную колбу добавлено 15 мл диэтилового эфира, столько же холодной дистиллированной воды и 5 10 мг аскорбиновой кислоты. После энергичного встряхивания смеси органический окрашенный в желтый цвет раствор отделен, промыт холодной водой (5 х 15 мл), растворитель удален, остаток высушен над хлористым кальцием.
Пример 1. 1-Ферроценилметил-2-трифторметилбензимидазол (1). Получен по общей методике из альфа-гидроксиметилферроцена и 2-трифторметилбензимидазола с выходом 96
Rf(гексан/эфир 2 1) 0,32.
Rf(гексан/эфир 2 1) 0,32.
Найдено, С 59,43; H 3,87; Fe 14,18; N 7,19.
C19H15F3FeN2.
Вычислено, С 59,40; H 3,94; Fe 14,54; N 7,29.
Масс-спектр: 384 М+.
ПМР-спектр (ацетон-d6, TMS): 4,18 (t, 2H), 4,27 (s, 5H, Cp), 4,50 (t, 2H), 5,50 (s, 2H, CH2), 7,41 (m, 2H, Ph), 7,82 (m, 2H, Ph)
Пример 2. 1-Ферроценилметил-2-(альфа-гидротетрафторэтил)бензимидазол (2). Получен из гидроксиметилферроцена и 2-(альфа-гидротетрафторэтил)бензимидазола по общей методике. Выход 100
Rf (гексан/эфир 2 1) 0,26.
Пример 2. 1-Ферроценилметил-2-(альфа-гидротетрафторэтил)бензимидазол (2). Получен из гидроксиметилферроцена и 2-(альфа-гидротетрафторэтил)бензимидазола по общей методике. Выход 100
Rf (гексан/эфир 2 1) 0,26.
Найдено, C 57,84; H 4,12; Fe 13,45; N 6,37.
C20H16F4FeN2.
Вычислено, C 57,72; H 3,87; Fe 13,42; N 6,73.
ПМР-спектр (ацетон-d6, TMS): 4,16 (s, 2H), 4,23 (s, 5H, Cp), 4,51 (s, 2H), 5,56 (m, 2H, CH2), 6,69, 6,91 (m, 1H, CHF), 7,38, 7,80 (m, 4H, Ph).
Масс-спектр: 416 М+.
Пример 3. 1-Ферраценилметил-2-(бета-гидротетрафторэтил)бензимидазол (3). Получен из альфа-гидроксиметилферроцена и 2-(бета-гидротетрафторэтил)бензимидазола по общей методике. Выход 85
Rf(бензол) 0.47.
Rf(бензол) 0.47.
Найдено, C 57,65; H 3,92; F 17,95; Fe 13,00; N 6,51.
C20H16F4Fe2N2.
Вычислено, С 57,72; H 3,87; F 18,26; Fe 13,42; N 6,73.
ИК-спектр (в таблетке KBr, см-1): 3110, 2940, 2870, 1480, 1440, 1340, 1260, 1230, 1217, 1120, 1040, 944, 840, 820.
Пример 4. 1-Ферроценилметил-2-(трифторметоксифторметил)бензимидазол) (4). Получен из альфа-гидроксиметил-ферроцена и 2-(трифторметоксифторметил)бензимидазола по общей методике. Выход 93
Rf(бензол) 0,29.
Rf(бензол) 0,29.
Тпл. 125 127oC.
Найдено, C 56,03; H 3,72; F 16,95; N 6,16.
C20H16F4FeN2.
Вычислено, C 56,03; H 3,73; F 17,58; N 6,48.
ПМР-спектр(ацетон-d6, TMS): 4,15 (s, 2H), 4,28 (s, 5H, Cp), 4,55 (s, 2H), 5,50 (s, 2H, CH2), 7,35, 7,75 (m, 4H, Ph), 7,60 (s, 1H, CHF).
Масс-спектр: 432 М+.
ИК-спектр (в таблетке KBr, см-1): 3108, 3007, 1540, 1479, 1438, 1240, 1191, 1110, 1018, 826.
Пример 5. 1-(альфа-Этилферроценил)-2-(альфа-гидротетра-фторэтил)бензимидазол (5). Получен из (альфа-гидроксиэтил)-ферроцена и 2-(альфа-гидротетрафторэтил)бензимидазола по общей методике. Выход 96 После перекристаллизации из гексана получен кристаллический продукт, выход 73
Tпл. 121 124oC.
Tпл. 121 124oC.
Rf(гексан/эфир 2 1) 026.
ПМР-спектр (ацетон-d6, TMS): 192 2,06 (m, 3H, CH3), 4,00 4,37 (m, 9H, Cp), 4,77 (ушир. s, 1H, CH), 6,42 6,94 (m, 1H, CHF), 7,07 - 7,75 (m, 4H, Ph).
Масс-спектр (m/z): 430 M+.
Испытания соединений 1 5 на противоопухолевую активность были проведены в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П. А. Герцена.
Острая токсичность препаратов была изучена на интактных животных (мыши-самки линии С57В1/6) в 5 последовательных сериях опытов с использованием возрастающих доз препаратов. Наблюдения показали, что при дозах 1000 1580 мг/кг исследуемые препараты не токсичны. Более высокие дозы не были изучены вследствие ограниченной растворимости препаратов. Поэтому при выборе терапевтической дозы для проведения испытаний на противоопухолевую эффективность за ЛД50 условно были приняты дозы 1000 мг/кг (для препаратов 2, 3 и 4) и 1580 мг/кг для препаратов 1 и 5.
На аутопсии животных, получивших препараты в этих максимальных дозах, не было выявлено существенных паталогоанатомических изменений в печени, почках и надпочечниках по сравнению с интактными контрольными животными.
Исследование противоопухолевой активности заявляемых препаратов были проведены на мышах-самцах и самках линий С57В1/6 и BDF1 массой 18 22 г. Использованы штаммы аденокарциномы (Ca 755), эпидермоидной карценомы легких Льюиса (LLC), саркомы (S 37), асцитной опухоли Эрлиха (АОЭ), лимфоидной лейкемии (L 1210) и лимфоцитарной лейкемии (P 388). Перевивка Ca 755, S 37 осуществлена подкожно, LLC подкожно и внутримышечно, L 1210 и АОЭ подкожно и внутрибрюшинно. Препараты 1 5 введены внутримышечно, внутрибрюшинно либо перорально. Эффективность терапии определена по продолжительности латентного периода выхода опухолей, скорости роста опухолей и продолжительности жизни животных в подопытных и контрольных группах. Регистрировалось также общее состояние животных. При вскрытии визуально оценивалось состояние печени, надпочечников, легких и лимфоидных органов (тимус, селезенка, лимфатические узлы).
Предлагаемые ферроценилалкилполифторазолы (препараты 1 5) проявляют относительно высокую противоопухолевую эффективность как при лечении животных с перевивными опухолями, так и в отношении лейкозов и асцитных опухолей.
Несомненным преимуществом предлагаемых соединений является их существенно более низкая токсичность по сравнению с токсичностью применяемых в настоящее время в клинической практике препаратов на основе металлокомплексных соединений, например цисплатина.
Предлагаемые ферроценсодержащие препараты существенно отличаются от других противоопухолевых препаратов подобного рода также и тем, что, по видимому, не оказывают иммунодепрессивного действия на организм животного.
Claims (1)
- Комплексные соединения железа, обладающие противоопухолевой активностью и низкой токсичностью, отличающиеся тем, что они представляют собой ферроценилалкилполифторазолы общей формулы
где R H, X CF3 (1) или
R H, X CHF CF3 (2) или
R H, X CF2 CHF2 (3) или
R H, X CHF 0 CF3 (4) или
R CH3, X CHF CF3 (5).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96103434A RU2089507C1 (ru) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | Комплексные соединения железа - ферроценилалкилполифторазолы, обладающие противоопухолевой активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96103434A RU2089507C1 (ru) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | Комплексные соединения железа - ферроценилалкилполифторазолы, обладающие противоопухолевой активностью |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2089507C1 true RU2089507C1 (ru) | 1997-09-10 |
| RU96103434A RU96103434A (ru) | 1997-10-27 |
Family
ID=20177231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96103434A RU2089507C1 (ru) | 1996-02-29 | 1996-02-29 | Комплексные соединения железа - ферроценилалкилполифторазолы, обладающие противоопухолевой активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2089507C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2500622C2 (ru) * | 2008-01-09 | 2013-12-10 | Магфорс Аг | Магнитные преобразователи |
-
1996
- 1996-02-29 RU RU96103434A patent/RU2089507C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Kopf-Maier P., Chem. Pev., 1987, 87, p. 1137 - 1152. 2. Патент РФ N 2025125, кл. A 61 K 31/33, 1991. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2500622C2 (ru) * | 2008-01-09 | 2013-12-10 | Магфорс Аг | Магнитные преобразователи |
| US9814677B2 (en) | 2008-01-09 | 2017-11-14 | Magforce Ag | Magnetic transducers |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100484504B1 (ko) | 쿠커비투릴 유도체를 주인 분자로서 포함하고 있는 내포화합물 및 이를 포함한 약제학적 조성물 | |
| WO2009118475A2 (fr) | Dérivés platine - carbene n-heterocyclique, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2672051A1 (fr) | Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique. | |
| JPH09504275A (ja) | トランスプラチナ（▲ｉｖ▼）錯体 | |
| US4066650A (en) | Keto-aldehyde-amine addition products and method of making same | |
| KR101975299B1 (ko) | 인돌아세트산의 코어구조를 함유하는 화합물 및 그의 용도 | |
| US4843161A (en) | Platinum-intercalative complexes for the treatment of cancer | |
| RU2089507C1 (ru) | Комплексные соединения железа - ферроценилалкилполифторазолы, обладающие противоопухолевой активностью | |
| EP1294732B1 (en) | Ruthenium (ii) compounds for use in the therapy of cancer | |
| US5902826A (en) | Platinum (IV) complex and pharmaceutical composition comprising the same | |
| AU2020251993A1 (en) | Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor | |
| US4544501A (en) | Bis(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)phosphinic amides for use in the treatment of tumors | |
| WO1991009041A1 (fr) | Nouveau complexe de platine (ii) et medicament pour le traitement de tumeurs malignes | |
| EP0172059B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'oxaazaphosphorine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPS63264580A (ja) | ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン | |
| JPS62919B2 (ru) | ||
| US5037812A (en) | Tumor cell growth-inhibiting pharmaceutical compositions containing phosphino-hydrocarbon-gold, silver or copper complexes | |
| SE436208B (sv) | Sett att framstella 5-fluoro-uracilderivat | |
| RU2137750C1 (ru) | Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| RU938559C (ru) | S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием | |
| RU2295517C1 (ru) | Производные дикарбоновых кислот, ингибиторы метастазов и средства, повышающие химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов, способ усиления эффективности цитостатиков, способ ингибирования процесса метастазирования | |
| FR2668152A1 (fr) | Derives n,o spirocycliques de cyclotriphosphazenes, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| CN106543148A (zh) | 一种取代氧化吲哚—苯并咪唑盐类化合物及其制备方法 | |
| RU2083569C1 (ru) | 2,5-диарил-1,3,4-тиадиазолины-2, проявляющие антидиуретическую активность | |
| EP0210291A1 (en) | Platinum complexes of antitumor agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150301 |