CN114452839B - 一种抗凝抗栓血液净化膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗凝抗栓血液净化膜及其制备方法,属于医药技术领域。所述的抗凝抗栓血液净化膜及其制备方法,具体包括以下步骤:(1)酒石酸改性壳聚糖的制备;(2)达比加群改性微球的制备;(3)抗凝抗栓的达比加群改性血液净化膜的制备。本发明的抗凝抗栓血液净化膜的制备方法制备工艺简单,原料价格与阿加曲班等相比低廉;同时本发明获得的抗凝抗栓血液净化膜对凝血因子的抑制作用增强,抗血小板聚集作用好;通过R值、MA值、CI值检测显示,本发明获得的抗凝抗栓血液净化膜具有最佳的抗凝抗栓效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种抗凝抗栓血液净化膜及其制备方法。
背景技术
血液净化治疗是目前针对尿毒症患者常规采用而疗效显著的一种治疗方式,血液净化膜材料是和血液接触的直接部位,是治疗有效与否的关键。目前临床上常规使用的血液净化膜容易诱发血栓,加重炎症反应,因此需常规肝素抗凝。但是肝素分子量大,有较强的免疫原性,会直接免疫性破坏血小板,引起肝素诱导的血小板减少症(HIT)的发生,加重透析患者出血风险。
基于这一原因,有不少研究是通过增加亲水性基团或接枝白蛋白来提高亲水性和抗蛋白粘附性能,但是上述方法仅仅是间接抗凝,并没有作用到凝血形成的核心环节。凝血酶是凝血反应的核心,也是重要的促炎症因子,抑制凝血酶可以有效抑制血栓形成和炎症反应。
目前除了使用肝素类药物改性血液净化膜以直接抑制凝血酶之外,还有报道使用水蛭素或阿加曲班等。通过水蛭素改性聚乳酸膜,将阿加曲班接枝至聚氨酯膜上,抑制血栓形成。但是水蛭素可以导致过敏反应,阿加曲班不但有肝脏损伤风险,且价格昂贵,均影响其在透析膜改性中的应用。
达比加群(如图1所示)是新发现的小分子直接凝血酶抑制剂,不会破坏血小板,且不会造成机体过敏反应。无论凝血酶处于血液循环中还是已经与血栓结合,达比加群均可与其特异性结合,从而直接抑制凝血酶的活性。因此达比加群不仅可以预防血液循环中的凝血酶粘附至透析膜上形成血栓,同时也能抑制膜表面已形成的血栓。Hauel发现达比加群对凝血酶的选择性明显高于凝血因子Xa。这一现象说明达比加群不仅可以有效抑制凝血酶活性,还可以同时抑制其它凝血因子,因此与其它凝血酶抑制剂比较,达比加群对凝血途径的抑制作用更加明显。
现有技术中,抗凝血改性膜或不能直接抑制凝血途径核心-凝血酶,或现有抗凝血酶改性膜加重过敏反应、血小板减少、肝功能损伤等副反应,不利于用于膜改性。针对上述问题,亟需研发一种改性血液净化膜改善现有抗凝改性膜的缺陷。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种抗凝抗栓血液净化膜的制备方法,本发明的制备方法采用达比加群改性血液净化膜,制备获得的抗凝抗栓血液净化膜能直接抑制凝血途径核心-凝血酶,减少过敏反应、避免血小板、不造成肝功能损伤等副反应。
本发明的另一目的在于提供上述制备方法获得的抗凝抗栓血液净化膜。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
一种抗凝抗栓血液净化膜的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)酒石酸改性壳聚糖的制备
将酒石酸和EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)溶于无水DMSO(二甲基亚砜)中,搅拌至溶解后加入壳聚糖-磷酸盐缓冲液,搅拌8~12h,得到混合液;调节所述混合液的pH至8.0~9.0,过滤,取沉淀,得到酒石酸改性壳聚糖;
所述酒石酸、壳聚糖和所述EDC的质量比为(10~15):(12~20):(1~2);
(2)达比加群改性微球(酒石酸壳聚糖负载达比加群微球)的制备
将步骤(1)的酒石酸改性壳聚糖溶于醋酸溶液中,然后加入达比加群,搅拌均匀,得到混溶液;往所述混溶液中滴加液体石蜡,搅拌20~30min,然后超声均化15-20min,得到均化液;将所述均化液加入乙醚中,搅拌2~3h后静置分层,取下层,离心,取沉淀,洗涤后干燥,得到达比加群改性微球(即酒石酸壳聚糖负载达比加群微球);
所述酒石酸改性壳聚糖和所述达比加群的质量比为1:2~5;
(3)抗凝抗栓血液净化膜(达比加群改性血液净化膜)的制备
将基材和步骤(2)的达比加群改性微球溶于溶剂中,静置脱泡,得到铸膜液;由铸膜液制备获得抗凝抗栓血液净化膜;所述达比加群改性微球、基材及溶剂的质量比为3:(16~20):(81~77)。
步骤(1)所述调节所述混合液的pH至8.0~9.0,优选采用NaOH调节所述混合液的pH至8.0~9.0。
步骤(1)中,所述壳聚糖-磷酸盐缓冲液中壳聚糖质量浓度为0.1-1mg/ml。
步骤(1)中,每毫升所述DMSO含有5~8mg酒石酸。
步骤(2)中所述醋酸溶液为0.5-1%醋酸溶液;
步骤(2)中所述液体石蜡为轻质液体石蜡。
步骤(2)中所述离心条件优选为,于3000rpm离心10min。
步骤(3)中所述基材优选为聚砜、聚醚砜、聚氨酯、纤维素、聚乳酸中的一种基材。
步骤(3)中所述溶剂为DMF(二甲基甲酰胺)、DMAC(二甲基乙酰胺)中的一种。
步骤(3)中,所述由铸膜液制备获得的具体步骤为:将40~60℃铸膜液置于25℃的凝固浴中,固化后浸泡获得。
一种抗凝抗栓血液净化膜通过上述制备方法获得。
本发明的技术方案与现有技术相比具有以下有益效果:
1.本发明的抗凝抗栓血液净化膜的制备方法制备工艺简单,原料价格与阿加曲班等相比低廉。
2.本发明获得的抗凝抗栓血液净化膜对凝血因子的抑制作用增强,抗血小板聚集作用好;通过R值、MA值、CI值检测显示,本发明获得的抗凝抗栓血液净化膜具有最佳的抗凝抗栓效果。
附图说明
图1为达比加群的结构式示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
目前,现有技术中抗凝血改性膜或不能直接抑制凝血途径核心-凝血酶,或现有抗凝血酶改性膜加重过敏反应、血小板减少、肝功能损伤等副反应,不利于用于膜改性。为了解决上述技术问题,本发明提出了一种抗凝抗栓血液净化膜及其制备方法。
实施例1
一种抗凝抗栓血液净化膜的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)酒石酸改性壳聚糖的制备
将酒石酸和EDC溶于无水DMSO中,搅拌至溶解后加入壳聚糖-磷酸盐缓冲液,搅拌8h,得到混合液;用NaOH调节所述混合液的pH至8.0,过滤,取沉淀,得到酒石酸改性壳聚糖;
所述酒石酸、壳聚糖和所述EDC的质量比为10:12:1,每毫升所述DMSO含有5mg酒石酸;所述壳聚糖-磷酸盐缓冲液中壳聚糖质量浓度为0.1mg/ml;
(2)酒石酸壳聚糖负载达比加群微球的制备
将步骤(1)的酒石酸改性壳聚糖溶于0.5%醋酸溶液中,然后加入达比加群,搅拌均匀,得到混溶液;往所述混溶液中滴加轻质液体石蜡,搅拌20min,然后超声均化15min,得到均化液;将所述均化液加入乙醚中,搅拌2h后静置分层,取下层,于3000rpm离心10min,取沉淀,洗涤后干燥,得到酒石酸壳聚糖负载达比加群微球(简称达比加群改性微球);
所述酒石酸改性壳聚糖和所述达比加群的质量比为1:2;
(3)抗凝抗栓血液净化膜(达比加群改性血液净化膜)的制备
将聚氨酯和步骤(2)的达比加群改性微球溶于DMF(二甲基甲酰胺)中,其中所述达比加群改性微球、聚氨酯及DMF的质量比为3:16:81;静置脱泡,得到铸膜液;将40℃铸膜液置于25℃的凝固浴中,固化后浸泡,得到抗凝抗栓血液净化膜。
实施例2
一种抗凝抗栓血液净化膜的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)酒石酸改性壳聚糖的制备
将酒石酸和EDC溶于无水DMSO中,搅拌至溶解后加入壳聚糖-磷酸盐缓冲液,搅拌12h,得到混合液;用NaOH调节所述混合液的pH至9.0,过滤,取沉淀,得到酒石酸改性壳聚糖;
所述酒石酸、壳聚糖和所述EDC的质量比为15:20:2,每毫升所述DMSO含有8mg酒石酸;所述壳聚糖-磷酸盐缓冲液中壳聚糖质量浓度为1mg/ml;
(2)酒石酸壳聚糖负载达比加群微球的制备
将步骤(1)的酒石酸改性壳聚糖溶于1%醋酸溶液中,然后加入达比加群,搅拌均匀,得到混溶液;往所述混溶液中滴加轻质液体石蜡,搅拌30min,然后超声均化20min,得到均化液;将所述均化液加入乙醚中,搅拌2~3h后静置分层,取下层,于3000rpm离心10min,取沉淀,洗涤后干燥,得到酒石酸壳聚糖负载达比加群微球(简称达比加群改性微球);
所述酒石酸改性壳聚糖和所述达比加群的质量比为1:5;
(3)抗凝抗栓血液净化膜(达比加群改性血液净化膜)的制备
将聚乳酸和步骤(2)的达比加群改性微球溶于DMAC(二甲基乙酰胺)中,其中所述达比加群改性微球、聚乳酸及DMAC的质量比为3:20:77;静置脱泡,得到铸膜液;将60℃铸膜液置于25℃的凝固浴中,固化后浸泡,得到抗凝抗栓血液净化膜。
实施例3
一种抗凝抗栓血液净化膜的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)酒石酸改性壳聚糖的制备
将酒石酸和EDC溶于无水DMSO中,搅拌至溶解后加入壳聚糖-磷酸盐缓冲液,搅拌10h,得到混合液;用NaOH调节所述混合液的pH至8.5,过滤,取沉淀,得到酒石酸改性壳聚糖;
所述酒石酸、壳聚糖和所述EDC的质量比为12:15:1,每毫升所述DMSO含有6mg酒石酸;所述壳聚糖-磷酸盐缓冲液中壳聚糖质量浓度为0.5mg/ml;
(2)酒石酸壳聚糖负载达比加群微球的制备
将步骤(1)的酒石酸改性壳聚糖溶于0.8%醋酸溶液中,然后加入达比加群,搅拌均匀,得到混溶液;往所述混溶液中滴加轻质液体石蜡,搅拌30min,然后超声均化18min,得到均化液;将所述均化液加入乙醚中,搅拌3h后静置分层,取下层,于3000rpm离心10min,取沉淀,洗涤后干燥,得到酒石酸壳聚糖负载达比加群微球(简称达比加群改性微球);
所述酒石酸改性壳聚糖和所述达比加群的质量比为1:3.5;
(3)抗凝抗栓血液净化膜(达比加群改性血液净化膜)的制备
将聚砜和步骤(2)的达比加群改性微球溶于DMF(二甲基甲酰胺)中,其中所述达比加群改性微球、聚砜及DMF的质量比为3:18:79,静置脱泡,得到铸膜液;将50℃铸膜液置于25℃的凝固浴中,固化后浸泡,得到抗凝抗栓血液净化膜。
效果实施例
本发明通过检测血栓弹力图来评估改性膜的抗凝和抗栓性能。其中R值时间是反映凝血因子的综合作用,R值延长代表透析膜对凝血因子的抑制作用增强,因此改性膜有更强的抗凝血因子性能(如表1所示);MA值是反映血小板的聚集功能。改性膜的MA低于聚砜净化膜,说明改性膜抗血小板聚集作用好;CI值(凝血综合指数)可以评估凝血综合状态,其负值越大,说明透析膜的抗栓作用越强。表1中CI结果说明改性膜抗凝抗栓能力最佳。
表1聚砜净化膜与实施例3抗凝抗栓血液净化膜的血栓弹力图结果
本发明的实施例获得抗凝抗栓血液净化膜与现有技术相比具有以下有益效果:
1.本发明的抗凝抗栓血液净化膜的制备方法制备工艺简单,原料价格与阿加曲班等相比低廉。
2.本发明获得的抗凝抗栓血液净化膜对凝血因子的抑制作用增强,抗血小板聚集作用好;通过R值、MA值、CI值检测显示,本发明获得的抗凝抗栓血液净化膜具有最佳的抗凝抗栓效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种抗凝抗栓血液净化膜的制备方法,其特征在于:具体包括以下步骤:
(1)酒石酸改性壳聚糖的制备
将酒石酸和EDC溶于无水DMSO中,搅拌至溶解后加入壳聚糖-磷酸盐缓冲液,搅拌8~12h,得到混合液;调节所述混合液的pH至8.0~9.0,过滤,取沉淀,得到酒石酸改性壳聚糖;
所述酒石酸、壳聚糖和所述EDC的质量比为10~15:12~20:1~2;
(2)达比加群改性微球的制备
将步骤(1)的酒石酸改性壳聚糖溶于醋酸溶液中,然后加入达比加群,搅拌均匀,得到混溶液;往所述混溶液中滴加液体石蜡,搅拌20~30min,然后超声均化15-20min,得到均化液;将所述均化液加入乙醚中,搅拌2~3h后静置分层,取下层,离心,取沉淀,洗涤后干燥,得到达比加群改性微球;
所述酒石酸改性壳聚糖和所述达比加群的质量比为1:2~5;
(3)抗凝抗栓血液净化膜的制备
将基材和步骤(2)的达比加群改性微球溶于溶剂中,静置脱泡,得到铸膜液;由铸膜液制备获得抗凝抗栓血液净化膜;所述达比加群改性微球、基材及溶剂的质量比为3:16~20:81~77;
步骤(1)中,所述壳聚糖-磷酸盐缓冲液中壳聚糖质量浓度为0.1-1mg/ml;
步骤(1)中,每毫升所述DMSO含有5~8mg酒石酸。
2.根据权利要求1所述的抗凝抗栓血液净化膜的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述调节所述混合液的pH至8.0~9.0,采用NaOH调节所述混合液的pH至8.0~9.0。
3.根据权利要求1所述的抗凝抗栓血液净化膜的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述醋酸溶液为0.5-1%醋酸溶液;
步骤(2)中所述液体石蜡为轻质液体石蜡。
4.根据权利要求1所述的抗凝抗栓血液净化膜的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述离心条件为,于3000rpm离心10min。
5.根据权利要求1所述的抗凝抗栓血液净化膜的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述基材为聚砜、聚醚砜、聚氨酯、纤维素、聚乳酸中的一种基材。
6.根据权利要求1所述的抗凝抗栓血液净化膜的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述溶剂为DMF、DMAC中的一种。
7.根据权利要求1所述的抗凝抗栓血液净化膜的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,所述由铸膜液制备获得的具体步骤为:将40~60℃铸膜液置于25℃的凝固浴中,固化后浸泡获得。
8.一种抗凝抗栓血液净化膜,通过权利要求1-7任一项所述制备方法获得。
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