KR20120050457A - 다비가트란 이텍실레이트 과다복용에 대한 활성 차콜에 의한 응급 중재 - Google Patents

다비가트란 이텍실레이트 과다복용에 대한 활성 차콜에 의한 응급 중재 Download PDF

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린 요안네 판
안드레아스 클레먼스
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 활성 물질인 화학식 I의 다비가트란 이텍실레이트(dabigatran etexilate), 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태의 과다 복용을 치료하기 위한 방법으로서, 차콜을 유효량으로 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I

Description

다비가트란 이텍실레이트 과다복용에 대한 활성 차콜에 의한 응급 중재{EMERGENCY INTERVENTIONS OF ACTIVE CHARCOAL WITH DABIGATRAN ETEXILATE OVERDOSING}
본 발명은, 활성 물질인 하기 화학식 I의 다비가트란 이텍실레이트(dabigatran etexilate), 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태의 과다 복용의 치료 방법으로서, 차콜을 유효량으로 투여함을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
화학식 1의 화합물은 선행 기술로부터 공지된 것이고 국제 특허 출원 공보 제WO 98/37075호에 처음으로 기재되었다. 이것은 예를 들어, 수술 후 심부 정맥 혈전증의 방지를 위해 그리고 뇌졸중의 방지에 사용될 수 있는, 특히 심방세동을 앓는 환자들에서 뇌졸중의 방지를 위해 사용될 수 있는 효능 있는 트롬빈 억제제이다. 국제 특허 출원 공보 제WO 03/074056호에서는 특히 유용한 다비가트란-이텍실레이트의 메탄설폰산 부가염(즉, 다비가트란 이텍실레이트 메탄설포네이트)을 기재한다.
상기의 화합물은 주로 경구 투여된다. 특히, 예를 들어 국제 특허 출원 공보 제WO 03/074056호에 기재된 것으로서, 이른바 펠렛 제형이 사용될 수 있다. 이들 제형은 결합체(binder) 및 임의의 분리제(separating agent)를 함유하는 활성 물질층이, 약제학적으로 허용되는 유기산으로 이루어지거나 상기 유기산을 함유하는 실질적으로 구형인 코어(core) 물질에 도포된 형태의 조성물이다. 상기의 코어 층 및 활성 물질 층은 이른바 단리 층(isolating layer)에 의해 서로 분리된다. 이러한 종류의 활성 물질 제형의 도식적 구조는 국제 특허 출원 공보 제WO 03/074056호의 도 1에 도시되어 있다.
화학식 I의 다비가트란 이텍실레이트는 전구약물(prodrug)이며, 이는 생체내에서 활성 부분(active moiety) 다비가트란(화학식 II의 화합물)으로 빠르게 전환되는, 효능 있는, 직접적인 트롬빈 억제제이다.
[화학식 II]
Figure pct00002
즉, 다비가트란 이텍실레이트는 단지, 체내에서 실제적으로 유효한 화합물, 즉, 다비가트란으로 전환될 뿐이다.
상기 약물은 심방세동을 앓는 환자들에서의 뇌졸중의 방지(stroke prevention in patients with atrial fibrillation:SPAF)를 위해 현재 시험되고 있고 이러한 환자들에게 와파린 대체물로서 장기간에 걸쳐 투여된다. 만성 항응고제 치료하에서의 출혈 합병증의 위험들 때문에, 이 약물의 응급 중화가 필요할 수 있다.
연구된 본 발명의 목적은 다비가트란 이텍실레이트의, 특히 과다 복용의 경우의 다비가트란 이텍실레이트의 응급 중화를 위한 적절한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 앞서 말한 해결 과제의 가능한 해결방법에 관한 것이다. 본 발명은, 활성물질인 화학식 I의 다비가트란 이텍실레이트, 임의로 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태의 과다 복용의 치료 방법으로서, 차콜을 유효량으로 투여함을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00003
본 발명은 환자의 위 속에서의 다비가트란 이텍실레이트의 중화방법으로서, 다비가트란 이텍실레이트의 중화를 필요로 하는 환자에게 활성 차콜을 유효량으로 경구 투여하는 다비가트란 이텍실레이트의 중화방법에 관한 것이다. 활성 차콜의 유효량은 통상 20 내지 130g의 범위, 바람직하게는 50 내지 100g의 범위이다. 사용되는 차콜의 양은 과다 복용의 정도에 의존한다.
화학식 I의 다비가트란 이텍실레이트는 화학식 II의 화합물인 다비가트란의 더블 전구약물(double prodrug)이며, 즉, 화학식 I의 다비가트란 이텍실레이트는 단지, 체내에서 실제적으로 유효한 화합물, 즉, 화학식 II의 다비가트란으로 전환될 뿐이다.
화학식 II
Figure pct00004
본 발명은 다른 하나의 실시형태에서, 혈장내의 화학식 II의 다비가트란의 중화방법에 관한 것이며, 당해 방법은 활성 차콜 상에서 환자의 혈장을 정화시키는 것을 포함한다. 혈장으로부터의 과다 복용된 화학식 II의 다비가트란의 흡수는 차콜 필터 상에서의 혈액관류를 통해 수행될 수 있을 것이다.
차콜에 대한 다비가트란 이텍실레이트 및 다비가트란의 놀랍도록 높은 흡수도가 본원 명세서의 하기에 기재된 실험들에서 입증되었다. 이들 실험들에서, 수중에서의 활성 차콜에 대한 다비가트란 이텍실레이트의 결합은, 위액 중의 다량의 다비가트란 이텍실레이트의 방금 섭취(2 내지 5시간, 바람직하게는 2 내지 3 시간)를 시뮬레이션(simulation)한다. 혈장 중에서의 활성 차콜에 대한 다비가트란의 결합은 다비가트란이 섭취 후 흡수되어 혈장중에 높은 농도로 존재하는 상황을 시뮬레이션한다.
하기 부분에서 다비가트란 용량 형태의 제조 방법 및 이에 따라서 얻어지는 용량 형태를 기재한다.
언급된 임상 실험들에서 사용된 약제학적 조성물들의 제조공정은 일련의 부분적인 단계들에 의해 특징지워진다. 첫째, 약제학적으로 허용되는 유기 산으로부터 코어( 1 )를 생성시킨다. 본 발명의 범위내에서 코어( 1 )를 제조하기 위해 타르타르산이 사용된다. 이로써 얻은 코어 물질( 1 )은 이후, 단리 현탁액(isolating suspension)( 2 )을 표면에 분무하여 이른바 단리된 타르타르산 코어(isolated tartaric acid core)( 3 )로 전환시킨다. 이후에 제조한 다비가트란 현탁액( 4 )을 코팅 공정에 의해 하나 이상의 공정 단계들로 상기의 코팅된 코어들( 3 )에 분무한다. 마지막으로, 이로써 얻은 활성 물질 펠렛( 5 )을 적절한 캡슐내에 팩킹한다.
에어 제트 스크리닝( air jet screening )에 의한 타르타르산의 입자 크기의 측정
측정 장치 및 설정:
측정 장치: 에어 제트 스크린, 예를 들어, Alpine A 200 LS
스크린: 요구되는 대로
주입 중량: 10g/스크린
기간: 1min/스크린, 이후에 최대 중량 감소량 0.1g까지 각각 1min
샘플의 제조/생성물의 공급
상기 물질을 분쇄기(mortar)내로 이동시키고 강력한 도정(pounding)에 의해, 존재하는 어떠한 덩어리도 분쇄시킨다. 고무 실(seal) 및 커버를 갖는 스크린을 저울에 올려놓고, 제로로 설정하고, 상기 스크린 위에 상기 도정된 물질 10.0g을 칭량하여 올린다.
상기의 내용물, 고무 실 및 커버와 함께 상기 스크린을 상기 장치 위에 놓는다. 타이머를 1분으로 설정하고 이 시간 동안 상기 물질을 에어 제트 스크리닝으로 처리한다. 이후에 잔류물의 중량을 측정하여 기록해둔다. 이 공정을 에어 제트 스크리닝 후 잔류물의 중량 감소량이 0.1g 미만으로 될 때까지 반복한다.
실시예 1 - 스타터( Starter ) 펠렛의 제조
접시형 가장자리 부분 및 교반기를 가진 통상적인 혼합 용기내에서 물 480kg을 50℃로 가온시키고 아카시아(아라비아검) 120kg을 교반시키면서 가한다. 맑은 용액을 얻을 때까지 일정한 온도로 계속 교반시킨다. 일단 맑은 용액이 되면(통상 1 내지 2시간 후) 교반시키면서 타르타르산 600kg을 첨가한다. 상기 타르타르산은 일정한 온도에서 계속 교반시키면서 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가로 약 5 내지 6시간 동안 교반시킨다.
타르타르산 1000kg을 분무 및 분말 도포 유니트(예를 들어, Driamat 2000/2.5)를 갖는 서서히 회전하는(분당 3회전) 천공되지 않은 수평 팬(pan)에 가한다. 분무를 시작하기 전에, 스크리닝 분석을 위해 상기 산의 샘플을 취한다. 해당되는 상기의 산은 입자 크기가 0.4 내지 0.6mm의 범위인 타르타르산 입자들이다. 상기의 방법으로 얻어진 상기 산 고무 용액을 상기 방법에서 제공된 타르타르산 입자들 위에 분무한다. 분무하는 동안, 공급되는 공기의 양은 1000m3/h 및 35 내지 75℃로 조정한다. 차압은 2mbar이고 팬의 회전 속도는 분당 9회전이다. 노즐들은 필링(filling)으로부터 350 내지 450mm의 거리에 배열시켜야 한다.
상기 산 고무 용액을 하기 단계들로 대체하여 분무한다. 상기 산 고무 용액 약 4.8kg을 입자 크기 0.4 내지 0.6mm의 타르타르산 입자들 위에 분무하여 상기 용액을 분산시킨 후, 타르타르산 분말 약 3.2kg을 상기 축축한 타르타르산 입자들 위에 살포(sprinkling)한다. 해당하는 상기 타르타르산 분말은 입자 크기가 50마이크론 미만인 미세한 타르타르산 입자들로 구성된다. 총, 800kg의 타르타르산 분말이 요구된다. 상기 타르타르산 분말을 살포하여 분무한 후, 생성물의 온도가 약 40℃에 도달할 때까지 분무 물질을 건조시킨다. 이후 다시 상기 산 고무 용액을 분무한다.
상기 산 고무 용액이 소진될 때까지 이러한 사이클들을 반복한다. 일단 상기 공정이 완결되면 산 펠렛들을 팬에서 240분 동안 3rpm으로 건조시킨다. 건조가 종결된 후의 케이킹(caking)을 방지하기 위해, 간헐적 프로그램을 매시간마다 3분 동안 3rpm으로 진행한다. 이는, 본 실시예에 있어서, 팬을 1시간 간격으로 3분 동안 3rpm으로 회전시키고나서 정치시키는 것을 의미한다. 이후, 상기 산 펠렛들을 건조기 안으로 이동시킨다. 이후, 이들을 60℃에서 48시간의 기간에 걸쳐 건조시킨다. 마지막으로, 스크린 분석으로 입자 크기 분포를 측정한다. 0.6 내지 0.8mm의 직경을 갖는 입자 크기가 생성물에 상응한다. 이러한 분획은 >85%를 구성한다.
실시예 2 - 스타터 펠렛들의 단리
단리 현탁액의 제조를 위해, 에탄올 666.1(347.5)kg을 혼합 용기에 넣고 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(33.1(17.3)kg)를 대략 600rpm으로 교반시키면서 가하고 용해시킨다. 이후에 동일한 조건들하에서 디메티콘(dimeticone) 0.6(0.3)kg을 가한다. 사용하기 직전에, 다시 교반시키면서, 활석(33.1(17.3)kg을, 가하고, 현탁시킨다.
상기 산 펠렛들 1200(600)kg을 코팅 기기(예를 들어, GS-Coater Mod. 600/Mod. 1200)에 부어 넣고, 상기 용기내에서 회전 팬에서 상기 산 펠렛들에 대해 혼합물 1200kg에 대해 32kg/h의 분무 속도 또는 혼합물 600kg에 대해 21kg/h의 분무 속도로 수시간 동안 지속되는 연속 분무 공정으로 상기에 기재된 단리 현탁액으로 분무한다. 또한 상기의 펠렛들을 공기 공급하에서 70℃까지에서 연속적으로 건조시킨다.
GS-Coater가 비워진 후, 단리된 스타터 펠렛들을 스크리닝으로 분별한다. 1.0mm 이하의 직경을 갖는 생성물의 분획을 저장하고 다음에서 사용한다.
실시예 3 - 다비가트란 이텍실레이트 현탁액의 제조
프로펠러 교반기가 장착된 1200리터 혼합 용기 내의 이소프로판올 720kg에 하이드록시프로필셀룰로오스 26.5kg을 가하고 충분히 용해될 때까지 혼합물을 교반시킨다(약 12 내지 60 시간; 대략 500rpm). 일단 용액이 맑아지면, 교반시키면서(400rpm) 다비가트란 이텍실레이트 메탄설포네이트(다형체(polymorph) I) 132.3kg을 가하고 혼합물을 약 20 내지 30분 동안 추가로 교반시킨다. 그리고나서 활석 21.15kg을 일정한 교반 속도에서 가하고, 약 10 내지 15분 동안 동일한 속도에서 계속 교반시킨다. 상기에 기재된 단계들은 바람직하게는 질소 환경하에 수행된다.
형성된 모든 응괴(clump)들을 UltraTurrax 교반기를 사용하여 균질화하여 분쇄한다(약 60 내지 200분). 상기 현탁액 온도는 전체 제조 공정에 걸쳐 30℃를 초과하면 안된다.
상기 현탁액을 추가의 가공을 위한 준비가 될 때까지 침강이 일어나지 않는 것이 확실하도록 교반시킨다(대략 400rpm).
만약 현탁액을 30℃ 이하에서 저장한다면, 최대 48시간내에 추가 가공되어야 한다. 만약 예를 들어, 현탁액을 제조하고 22℃에서 저장한다면, 60시간내에 추가 가공될 수 있다. 만약 예를 들어, 현탁액을 35℃에서 저장한다면, 최대 24시간내에 추가 가공되어야 한다.
실시예 4 - 다비가트란 이텍실레이트 활성 물질 펠렛들의 제조
천공되지 않은 용기를 갖는 수평 팬을 사용한다(GS Coater Mod. 600). 유동층 방법(Fluidised bed method)과 대조적으로, 상기 회전 팬 내의 펠렛들의 유동층 위에 현탁액을 "탑 분무(top spray)" 방법으로 분무한다. 상기 현탁액은 직경 1.4mm의 노즐들을 통해 분무된다. 건조한 공기를 이른바 침지 블레이드(immersion blade)를 통해 펠렛들의 유동층 내로 통과시키고 코터(coater)의 뒷벽의 개구부를 통해 이동시켜 제거한다.
수평 팬을 실시예 2에 따라서 얻은 타르타르산 펠렛 320kg으로 채우고 펠렛들의 유동층을 가온시킨다. 일단 생성물의 온도가 43℃에 도달하면, 분무를 시작한다. 실시예 3에 따라 미리 제조된 현탁액 900kg을 분무 압력 0.8bar에서 처음 2시간 동안은 분무 속도 20kg/h로, 이후에 분무 속도 24kg/h로 분무한다. 상기 현탁액을 계속 교반시킨다. 공급되는 공기의 온도는 최대 75℃이다. 공급되는 공기의 양은 약 1900m3/h다.
이후에 수평 팬(분당 5회전) 내의 펠렛들을, 적어도 30℃, 최대 50℃의 공기 유입 온도에서, 500m3/h의 공기 유입량으로 약 1 내지 2시간의 기간에 걸쳐 건조시킨다.
이렇게 얻은 펠렛들 325kg을 수평 팬에 한번 더 채우고 43℃까지 가온시킨다. 실시예 3에 따라 미리 제조된 현탁액 900kg을 분무 압력 0.8bar에서 처음 2시간 동안은 분무 속도 20kg/h로, 이후에 분무 속도 24kg/h로 분무한다. 상기 현탁액을 계속 교반시킨다. 공급되는 공기의 온도는 최대 75℃이다. 공급되는 공기의 양은 약 1900m3/h다.
이후에 수평 팬(분당 5회전) 내의 펠렛들을, 적어도 30℃, 최대 50℃의 공기 유입 온도에서, 500m3/h의 공기 유입량으로 약 1 내지 2시간의 기간에 걸쳐 건조시킨다.
이후, 상기의 건조된 펠렛들을 메시(mesh) 크기 1.6mm의 진동 스크린을 통해 통과시키고, 추가의 가공을 위해 필요해질 때까지 건조제들과 함께 용기 내에 저장한다.
상기에 기재된 방법에 따라 얻은 펠렛들을 기반으로 하여 하기 표의 캡슐제들을 제조하였다.
Figure pct00005
Figure pct00006
하기 부분에서는 차콜상에의 놀랍도록 높은 약물 흡수를 뒷받침하는 실험들이 기재된다.
다비가트란 이텍실레이트의 5, 10 및 20개의 캡슐제들의 함량(150mg/캡슐)을 물 100ml(대략 위(stomach)의 체적, 각각 pH 2.7, 2.5 및 2.4) 중에 현탁시켰다. 각 현탁액을 반으로 나누었다. 한 분취액에 갓 제조된 활성화된 차콜 현탁액(125mg/ml, Ultracarbon®, Merck)을 첨가했다. 양쪽 현탁액(차콜이 있고/없는)을 여과시키고 다비가트란 이텍실레이트 농도를 HPLC를 통해 측정했다. 물 중의 처리하지 않은 현탁액에서 HPLC를 통해 다비가트란 이텍실레이트 8.3, 15.6 및 29.6mg/ml의 수준이 회수되었다. 차콜-처리 현탁액에서는, 다비가트란 이텍실레이트 피크(peak)가 더이상 검출되지 않았으며, 이는, 세 개의 시험된 농도들 모두에서 활성 차콜에 의해 다비가트란 이텍실레이트 >99.9%이 흡착되었다는 것을 나타냈다.
혈장 실험에서는, 수집 혈장(plasma pool)에 다비가트란을 과도-치료 농도(supra-therapeutic concentration) 470 및 940ng/ml로 첨가했다. 이후에 샘플을 나누어 샘플의 절반에 활성 차콜을 제조사의 특정 농도(125mg/ml)로 또는 상기 특정 농도의 1:11 희석물로 첨가했다. 입증된 LC-MS/MS 방법으로 다비가트란 혈장 수준을 측정하였다. 혈장에 다비가트란 활성 물질을 첨가한 후, 처리하지 않은 혈장에서는 394±19.4 및 824±39.3ng/ml(평균±SD)의 값을 얻었다. 활성화된 차콜을 첨가한 후에는 양쪽 모두의 농도에서 다비가트란의 수준이 <1.01ng/ml로 감소되었다(즉, 분석의 정량화의 최소 한계치에 가깝거나 최소 한계치보다 적음).

Claims (11)

  1. 활성물질인 화학식 I의 다비가트란 이텍실레이트(dabigatran etexilate), 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태의 과다 복용을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 치료가 필요한 환자에게 차콜(charcoal)을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 I
    Figure pct00007
  2. 제1항에 있어서, 상기 차콜을 경구 투여하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경구 투여하는 차콜의 양이 20 내지 130g의 범위인 방법.
  4. 과다 복용된 화학식 I의 다비가트란 이텍실레이트, 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태의 중화를 위한 차콜의 용도.
    화학식 I
    Figure pct00008
  5. 제4항에 있어서, 유효량의 차콜의 경구 투여를 포함하는 용도.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 차콜의 유효량이 20 내지 130g의 범위인 용도.
  7. 과다 복용된 화학식 I의 다비가트란 이텍실레이트, 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태의 중화를 위한 차콜.
    화학식 I
    Figure pct00009
  8. 제7항에 있어서, 상기 차콜이 경구 투여되는, 차콜.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 경구 투여되는 차콜의 양이 20 내지 130g의 범위인 차콜.
  10. 환자의 혈장으로부터의 화학식 II의 다비가트란을 흡수하는 방법으로서, 상기 혈장을 활성 차콜상에서 정화하는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 II
    Figure pct00010
  11. 제10항에 있어서, 상기 혈장으로부터의 화학식 II의 다비가트란의 흡수가, 차콜 필터 상에서의 혈액관류를 통해 수행되는 방법.
KR1020127004779A 2009-08-24 2010-08-23 다비가트란 이텍실레이트 과다복용에 대한 활성 차콜에 의한 응급 중재 KR20120050457A (ko)

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