TW201124143A - Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing - Google Patents

Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing Download PDF

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TW201124143A TW099128118A TW99128118A TW201124143A TW 201124143 A TW201124143 A TW 201124143A TW 099128118 A TW099128118 A TW 099128118A TW 99128118 A TW99128118 A TW 99128118A TW 201124143 A TW201124143 A TW 201124143A
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Description

201124143 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種處理活性物質式I達比加群酯 (Dabigatran etexilate)服藥過量之方法
該達比加群酯視需要呈其醫藥上可接受鹽之形式，該方法 包括投與有效量的活性炭。 【先前技術】 式1化合物係自先前技術已知及首先揭示於WO 98/37075 中。其係一種藥效強的凝血酶抑制劑，其可用於（例如）手 術後預防深度靜脈血栓及預防中風，特定言之用於罹患心 房震顫的患者之中風。WO 03/0740 5 6揭示特別適用的達比 加群酿之甲磺酸加成鹽（即達比加群酯甲磺酸鹽）。 該化合物通常係經口投與。特定言之，可使用（例 如)WO 03/074056中所揭示之所謂的丸粒調配物。此等調 配物係一種組合物’其中在由醫藥上可接受有機酸組成或 包含醫藥上可接受有冑酸之f質上球形核心材料上塗覆一 層包含黏著劑及視需要選用之分離劑的活性物質層1核 心層及該活性物質層係藉由另一層所謂的隔離層彼㈣ 開。此種活性物質調配物夕圇；仏β ^ _ 149056.doc 201124143 03/074056之圖 1 中。 【發明内容】 達比加群酯（I)係一種前藥，其係在活體内快速轉化成活 陡°卩伤達比加群（式Π化合物），一種藥效強之直接凝血酶 抑制劑，
(II)， 即’達比加群酯係在個體中僅轉化成實際上有效的化合物 (即達比加群）。 此藥物目前測試用於預防罹患心房震顫（SPAF)患者之中 風，並作為華法令（warfarin)的替代物長期投與此等患者。 由於在長期抗凝血劑治療下存在出血併發症之風險，因此 可此需要緊急中和藥物。 本發明之目標係提供一種適用於緊急中和達比加群酯之 方法，特定言之在服藥過量之情況下。 【實施方式】 本發明係關於一種可能解決前述問題之方法。 本發明#關於一種處理活性4勿質式I達比加群醋服藥過 量之方法 149056.doc 201124143
〇^^^ch3 該達比加群自旨視需要呈其醫樂上可接受鹽之形式，該方法 包括投與有效量的活性炭。 本發明係關於一種在患者胃中中和達比加群酯之方法， 其中有效量的活性炭係經口投與至有此需要之患者中。活 性炭之有效量通常在20至130 g的範圍中，較佳在5〇至 1 〇〇g的範圍中。活性炭之用量取決於服藥過量的程度。 達比加群酯I係達比加群（式（II)化合物）之雙重前藥，
即達比加群酯I在個體中僅轉化成實際上有效的化合物（即 達比加群II)。 在另一貫施例中，本發明係關於一種中和血毁中達比加 群II之方法，該方法包括以活性炭淨化患者血漿。可經過 活性炭過濾器進行血液灌洗，自血漿中吸附服藥過量的達 比加群II。 活性炭對達比加群酯及達比加群之令人驚訝的高吸附程 149056.doc 201124143 度係於下文中所述試驗證實。在此等試驗中，以水中達比 加群與活性炭之結合性模擬胃液剛攝入(2至5小時，較佳 為2至3小時）大量達比加群酯。以血漿中達比加群與活性 炭之結合性模擬攝取達比加群後吸收並以高濃度存在於血 漿中。 在X下邛伤中，闡述一種製造達比加群劑型之方法及藉 此所獲得之劑型。 3 用於所提及臨床試驗巾之醫藥組合物之f造方法的特徵 為-系列分段步驟。首先，自醫藥上可接受有機酸產生核 心1。在本發明的範，内，使用酒石酸製備核心卜隨後在 所得核心材料！上噴灑—層隔離懸浮液2，而轉化成所謂的 隔喊酒石酸核心3。將隨接挤制士、认 、 肝随後所製成的達比加群懸浮液4藉由 塗覆製矛王，於一或多伽劍I0，卜^ -飞夕個製权步驟喷灑在此等包衣核心3 上。最終，將所得之活性物質丸 貝凡杻5封裝成適宜的膠囊》 藉由空氣喷射篩選法測定酒石酸之粒度 測量裝置及設定： 測量裝置：空氣噴射篩選器 篩選次數··如所要求 輸入重量：10g/次篩選 例如·· Alpine A 200 LS.
Ik後每次1 min直到最大重量損 持績時間：1 min/次篩選 失量達O.lg 樣品製備/產品提供： 碎任何存在的結塊。 天平上，歸零並稱取 將該物質轉移至研缽並強力敲擊磨 將具有橡膠密封圈及蓋之筛網置於 149056.doc 201124143 10·0 g研磨物質至該篩網上。 將篩網與其内容物、橡膠密封圈及蓋置於該裝置上。將 計時器設定為1分鐘’此時藉由空氣喷射篩選處理該材 料。隨後將殘餘物稱重並記錄。重複進行此製程直至在空 氣喷射篩選之後殘餘物重量降低量<0.1 g為止。 實例1 :起始物丸粒之製備 於攪拌下將480 kg水加熱至50°C且將120 kg阿拉伯樹膠 (阿拉伯膠）添加至具有盤形底及攪拌器之習知混合容器 中。在恒溫下連續進行攪拌直至獲得澄清溶液為止。一曰 出現澄清溶液（通常在1至2小時之後），則伴隨著攪拌添加 600 kg酒石酸。在連續攪痒的同時，於恒溫下添加酒石 酸。在添加完成之後，再攪拌混合物約5至6小時。 將1000 kg酒石酸添加至緩慢旋轉（每分鐘3轉）的具有喷 灑及粉末塗覆單元（例如Driamat 2〇〇〇/2 5)之無孔水平盤 中。在喷霧開始之前，取出酸樣品以用於篩選分析。所研 究之酸為粒度在0.4至0.6 mm範圍中之酒石酸顆粒。 將藉由以上方法所獲得之酸橡膠溶液噴灑至藉此所提供 之酒石酸顆粒上。在喷灑_，將所提供之空氣量調節至 ni /h及35 C至75C。壓力落差為2 mbar及盤的旋轉速 度騎分鐘9轉。喷嘴應在離填充物350至450 _的距離。 交替進行以下步驟來喷灑酸橡膠溶液。在已將約4 8 kg 酸橡勝溶液喷灑至粒度為〇.4至〇6顏的酒石酸顆粒上且 已刀佈“液之後’將約3.2 kg酒石酸粉末灑至潮濕的酒 石酸顆粒上。該酒石酸粉末係由粒度,微米之細粒酒石 149056.doc 201124143 酸顆粒組成。一共需要800 kg酒石酸粉末。在將該酒石酸 粉末喷灑及分佈之後’乾燥噴灑材料直至產品溫度達到約 40°C。繼此之後’喷灑酸橡膠溶液。 重複進行此等循環’直至酸橡膠溶液用盡。一旦該製程 元成’則將s亥酸丸粒在盤中以3 rpm乾燥240分鐘。為防止 結塊，在乾燥完成之後，以3 rpm間歇運行程序，每小時 運行3分鐘。在此情況下，此意指該盤係每間隔一小時即 以3卬m旋轉3分鐘，隨後靜置.隨後將該酸丸粒轉移至乾 燥器中。使其隨後在60°C下乾燥48小時。最終，藉由篩選 分析測定粒度分佈。該產品的粒度相當於〇 6至〇 8爪爪。 此部份應佔>85%。 實例2-起始物丸粒之隔離 為製備隔離懸浮液，將666.1(347 5)4乙醇置於混合容 器中並伴隨約600卬:^攪拌下添加羥丙基曱基纖維素（33」 (17.3) kg)並溶解。隨後在相同的條件下添加〇 6 (〇 3) h二 甲矽油（dimethicone)。在即將使用之前，添加滑石（33^ (17·3) kg) ’再次攪拌及懸浮。 將酸丸粒1200 (_) 4傾至塗覆設備（例如GS-Coater M〇d· 6〇〇/M〇d· 1200)中，並針對 1200 kg 混合物，依 32 kg/h的喷灑速度或針對㈣kg混合物，依2l kg/h的噴讓速 度’在持續若干小時之連續錢製程中喷灑 液至旋轉盤中。用至高赋之空氣源連續乾燥該丸粒4 在GS-C〇ater已排空後，藉由篩選法將已隔單離之起始 物丸粒分成幾部份。收集直徑S1.0 mm之產物部份及進一 149056.doc 201124143 步使用。 實例3·達比加群酯懸浮液之製備 將26.5 kg羥丙基纖維素添加至含於12〇〇升裝備有螺槳攪 拌器之此合谷器中之720 kg異丙醇中並攪拌該混合物直至 完全溶解（約12至60小時；大約5〇〇 rpm)。一旦該溶液澄 清，則伴隨著攪拌（400 rpm)添加132·3 “達比加群酯曱磺 酸鹽（多晶形I)並再攪拌該混合物約2〇至3〇分鐘。隨後在恒 疋攪拌速度下添加2 1.1 5 kg滑石並在相同速度下再持續攪 拌約10至15分鐘。上述步驟較佳在氮氣氛圍下進行。 利用UltraTurrax攪拌器進行均質化，打破所形成的任何 團塊（約60至200分鐘）。在整個製造程序中，懸浮液溫度不 應超過30°C。 攪拌懸浮液，直至準備好可用於進一步處理為止，以確 保無'/儿谭又出現（大約4 0 0 r p m) 〇 若將該懸浮液在3(TC以下儲存，則應進—步在至多48 h 内處理。若（例如）將懸浮液製成並在22〇c下儲存，則應在 60小時内進行進-步處理。若將懸浮液在（例如）饥下儲 存’則應在至多24 h内進行進一步處理。 實例4-達比加群酯活性物質丸粒之製備 使用具有無孔容器之水平盤（GSC〇aterM〇d 6〇〇)。與流 化床方法相反’懸浮液係藉φ「頂部錢」方法喷灑至旋 轉盤中之丸粒的流化床上。其係經由直徑為14麵的喷嘴 喷灑。將乾燥空氣經由所謂的浸潤葉片送至丸粒之床中並 經由该塗覆機之後壁中的開孔運離。 149056.doc 201124143 在水平盤中裝入320 kg根據實例2所獲得之酒石酸丸粒 並將該丸粒之床加熱。一旦產物溫度達到43°C，則開始喷 灑。將先前根據實例3所製備的900 kg懸浮液喷灑，首先 在20 kg/h的噴灑速度下喷灑2 h，隨後在24 kg/h的噴灑速 度及噴灑壓力為0.8 bar下噴灑2 h。持續攪拌懸浮液。所提 供空氣之溫度至高為75°C。所提供空氣量為約1900 m3/h。 之後’在至少30°C ’至多501的氣體流入溫度下及500 m /h的氣體流入量下’乾燥該水平盤中之丸粒約1至2小時 (每分鐘5轉）。 隨後將藉此所獲得之325 kg丸粒再次裝入水平盤中並加 熱至43°C。將先前根據實例3所製備之9〇〇 kg懸浮液喷 灑，首先在20 kg/h的喷灑速度下噴灑2 h，隨後在24 kg/h 的喷邋速度及喷灑壓力為0.8 bar下噴灑2 h。所提供空氣之 溫度至高為75 °C。所提供空氣量為約1900 m3/h。 之後，在至少30C，至多50C的氣體流入溫度下及5〇〇 m3/h的氣體流入量下，乾燥該水平盤中之丸粒約1至2小時 (每分鐘5轉）。 隨後將乾燥丸粒通過具有1.6 _網目大小的震動網筛並 儲存於具有乾燥劑之容器中直至需要進一步處理為止。 基於根據上述方法所獲得之丸粒製備以下勝囊： 阿拉伯樹膠(阿拉伯膠) "5石酸 組分 達比加群酯甲磺酸鹽 [mg】每膠囊 8648^
羥甲基丙基纖維素2910 2.23 129.9 [mg]每膠囊 149056.doc 201124143 二甲基聚矽氧烷350 0.04 0.06 滑石 17.16 25.16 羥丙基纖維素 17.30 25.37 HPMC-膠囊 60w 70(4) 總計 276.2 387.1 ⑴等於75 mg游離達比加群酯 (2) 等於110 mg游離達比加群酯 (3) 勝囊之重量約為60 mg (4) 膠囊之重量約為70 mg 組分 [mg]每膠囊 達比加群酯曱磺酸鹽 172.95(1) 阿拉伯樹膠(阿拉伯膠） 8.86 酒石酸 177.14 羥曱基丙基纖維素2910 4.46 二甲基聚矽氧烷350 0.08 滑石 34.41 羥丙基纖維素 34.59 HPMC-膠囊 90w 總計 522.4 ⑴等於150 mg游離達比加群酯 (3)膠囊之重量約為90 mg 以下部份說明支持該活性炭對藥物令人驚訝的高吸收性 之試驗。 將5、10及20個達比加群酯之膠囊（150 mg/膠囊）懸浮於 100 ml水（約為胃體積，pH分別為2.7、2.5及2.4)中。將各 懸浮液分成兩半。其中一半添加新鮮製備好的活性炭懸浮 液（125 mg/ml，Ultracarbon®，Merck)。將這兩種懸浮液 (使用活性炭及不使用活性炭）過滤並經由HPLC評估達比加 群酯濃度。 未經處理的懸浮液中，經由HPLC測得水中回收8.3、 1 5.6及29.6 mg/m 1濃度的達比加群酯。在經活性炭處理的 149056.doc -12- 201124143 懸浮液中，測不到達比加群酯峰值，此表示>99 9 %的達 比加群酯被所有的三種試驗濃度的活性炭吸附。 在血聚試驗中’將達比加群以大於治療濃度之47〇及940 ng/ml添加至血漿池中。隨後分開樣品，及添加活性炭至 製造商所指定濃度之一半（125 mg/mi)，或稀釋！：丨丨。由 有效的LC-MS/MS方法測量達比加群血漿濃度。 在添加達比加群活性物質至血漿之後，在未經處理的血 水中獲得394 ± 19.4及824 士 39.3 ng/ml(平均值士SD)之值。 添加兩種濃度活性炭，均使得達比加群濃度<1.01 ng/ml(即接近或低於該分析法之下限）。 149056.doc 13-

Claims (1)

  1. 201124143 七、申請專利範圍： “处理活性物質式j達比加群醋（Dabigatran Mail咖） 服藥過量之醫藥組合物， EtO
    CH, =:群醋視需要呈其醫藥上可接受鹽之形式1，該組 L括有效量的活性炭。 :項1之醫藥組合物’其係用於經口投與。 3. 如“項!或2之醫藥 、 至13〇g的範圍中。 -中活丨生厌之口服量在2。 4. 種以活性炭於製造用於由^ — 的藥劑中之用％ 、σ服藥過量之式1達比加群醋
    ……視需要呈 i 5. 如請求項4之 上了接又鹽之形式。 6. 如請求項4或5之心係用於經口投與。 至別_範圍中/ 炭之經口投藥量 I49056.doc 201124143 7. 一種在活體外自患者血漿吸收達比加群II之方法
    II， 其包括以活性炭淨化該血漿之步驟。 8.如請求項7之方法，其中經由活性炭過濾器進行血液灌 洗，自血聚中吸收達比加群II。 149056.doc 201124143 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    149056.doc
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