CN109476627B - 用于治疗中枢神经系统和血管系统的病变的酚类化合物及其与稠合于1,4-二氢吡啶的苯并二氮杂卓的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学、药物学，特别是来自酚类或多酚类化合物的衍生物和来自酚类或多酚类化合物的衍生物与稠合于1,4‑二氢吡啶的衍生物的苯并二氮杂卓型的三环系统的组合的制剂的制备，其对中枢神经系统和血管系统具有作用。这些药物组合物显示出调节钙通道的作用，及其GABA能、抗谷氨酸能、有丝分裂保护、抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡作用，所述组合物能用于治疗心血管、脑血管、神经变性、神经精神和神经疾病。

Description

用于治疗中枢神经系统和血管系统的病变的酚类化合物及其 与稠合于1,4-二氢吡啶的苯并二氮杂卓的组合
本发明涉及化学、药物，特别是来自酚类或多酚类化合物衍生物和来自酚类或多酚类化合物的衍生物与稠合于1,4-二氢吡啶的衍生物的苯并二氮杂卓型的三环系统的组合的制剂的制备，其对中枢神经系统和血管系统具有作用。
对于多因素来源(如心血管、脑血管、神经变性、神经精神病学和神经病学的)的疾病，单一药物治疗不足以有效治疗，因此应采用多种药物治疗。缺乏治疗这些疾病的药物有两个主要原因：1)药物靶向单一病理机制和2)使用高剂量会增加不良反应的风险。
神经变性是许多神经系统疾病和障碍如痴呆、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)的共同主题。这些疾病具有破坏性且处理成本高，而目前的治疗方法不足。由于正在发生的人口变化，这些与年龄有关的疾病的发病率正在迅速增加，因此这一问题的更加紧迫。
世界人口的逐渐老龄化带来了神经变性疾病和老年痴呆症增加的不良后果。
PD是一种神经变性疾病，具有运动功能障碍的症状：运动缓慢、僵硬、静止性震颤和平衡改变。随着疾病的进展，许多患者出现非运动症状，包括焦虑、抑郁、便秘和痴呆。
这些特征归因于多巴胺的纹状体含量的大幅减少和黑质致密部中多巴胺能神经元的丧失(Gauthier,1982)。
多巴胺能神经元死亡超过70-80％的阈值并且纹状体神经末梢损失超过50-60％后出现PD的临床症状(Agid,1991)。
对PD发育机制的研究表明，黑质物质致密部中多巴胺能神经元的丧失与线粒体-I复合物缺乏有关(Jenner 1998)。
虽然有些药物可以缓解帕金森症状，但长期使用这些药物并不能有效预防PD的进展，并且与衰弱副作用有关。因此，开发延迟或甚至停止退行性进展的神经保护疗法是非常有意义的。
全世界估计有4680万人患有痴呆。估计这个数字每20年增加近两倍；到2030年将达到7470万，2050年将达到1.315亿。痴呆症也会产生巨大的经济影响。当今，估计全球痴呆症总费用为$818个十亿，到2018年将是一万亿美元的疾病；对患者及其家人和照顾者的生活质量产生巨大影响(Alzheimer's Disease International,World Alzheimer Report2015.London:Alzheimer's Disease International,2015)。
在所有这些疾病中，AD最为普遍，约有3500万人患有该疾病，据估计随着人口平均年龄的增加，其发病率将在未来三十年内显著增加(Reitz,C.Brayne,C.Mayeux,R.Epidemiology of Alzheimer's disease,Nat.Rev.Neurol.,2011,7,137-152)(Reitz,C.,Mayeux,R.Alzheimer disease:Epidemiology,diagnostic criteria,Risk factorsand biomarkers,Biochem,Pharmacol.,2014,88,640-651)。
AD，是一种大脑神经变性疾病，导致记忆和认知功能的缓慢进展；通常伴有诸如攻击和抑郁的行为改变(Querfurth,H.W.,LaFerla,F.M.Alzheimer's disease,N.Engl.J.Med.,2010,362,329-344)。在其最后阶段，它使患者在床上，失禁并且依赖于护理和监护，这对于亲属来说是非常昂贵的。平均而言，在诊断后9年发生死亡(Citron M.(2004),Strategies for disease modification in Alzheimer's disease,Nat RevNeurosci 5(9):677-85)。大量患有这种疾病并需要持续护理和其他服务的人将严重影响医疗、财政和人力资源(Suh YH and Checler F.(2002).)Amyloid precursor protein,presenilins,and alpha-15 synuclein:molecular pathogenesis And pharmacologicalapplications in Alzheimer's disease,Pharmacol Rev.54(3):469-525)。因此，它是一个日益增长的医学问题。
在许多国家，脑缺血是导致死亡的主要原因之一，也是成人残疾的首要原因(Mukherjee,D.,Patil,CG,2011.Epidemiology and the global burden of stroke,World Neurosurg.76,S85-S90)。目前，只有组织型纤溶酶原激活剂是在脑缺血急性期被批准用于人类治疗的药物(Howells,DW,Donnan,GA,2010.Where will the next generationof stroke treatment come from？PLoS Med.7,e1000224)。尽管获得了临床前期的有希望的结果，但评估的候选均没有显示出一致的临床改善。这可能是由于脑缺血后神经元损伤级联所涉及的多种机制，这与所提出的神经保护的更简单的观点形成对比(Minnerup,J.,
Figure BDA0001926291550000031
WR.,2009.Multifunctional actions of approved and Candidate strokedrugs,Neurotherapeutics 6,43-52)。累积的临床前证据表明，对于给定生物学靶标的高选择性配体并不总是产生临床有效药物，特别是涉及多种因素的那些病变中，如脑缺血。因此，在缺血级联中的单个位点起作用的药物，例如Ca2+阻滞剂、谷氨酸拮抗剂、GABA激动剂，抗氧化剂/自由基清除剂、磷脂前体和抗炎剂通常不具有临床效果(Ginsberg,MD,2008.Neuroprotection for ischemic stroke:past,present and future,Neuropharmacology 55,363-389)。
紧急神经保护方法已开始考虑线粒体生物能量功能障碍。有证据表明，线粒体通过结构和功能损伤或通过扩增级联来激活有害信号而在缺血性神经元损伤中发挥关键作用，最终导致细胞死亡(Christophe,M.,Nicolas,S.,2006.Mitochondria:a target forneuroprotective interventions in cerebral ischemia-reperfusion.Curr.Pharm.Des.12,739-757)(Mazzeo,AT,Beat,A.,Singh,A.,Bullock,MR,2009.The role of mitochondrial transition pore and its modulation intraumaticbrain injury and delayed neurodegeneration after TBI.Exp.Neurol.218,363-370)(Perez-Pinzon,MA,Stetler,RA,Fiskum,G.,2012,Novel mitochondrial targets for neuroprotection.J.Cereb.BloodFlow.Metab,32,1362-1376)。因此，人们越来越关注鉴定同时对缺血性神经元中的某些毒性过程起作用的新类化合物，包括那些在线粒体水平起作用的化合物。
酚类或多酚衍生物已在文献中广泛报道用于治疗中枢神经系统疾病，然而，它们的高水溶性(主要由于羟基)使这些化合物难以穿过血脑屏障并进入大脑。本发明人获得了产物(5-[(3,4-二羟基苯基)亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮)或KM 34:
Figure BDA0001926291550000041
米氏(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮)酸及其衍生物已被广泛用作合成许多杂环的原料，特别是用于评价它们潜在的生物活性。
Figure BDA0001926291550000042
已经在催化剂的存在下通过与环境的高效光化学过程在乙醇-水溶液中发展了米氏酸与芳香醛的缩合(A novel light induced Knoevenagel condensation of Meldrum's acid with aromatic aldehydes in aqueous ethanol.Somnath Ghosh,Jhantu Das,Subhagata Chattopadhyay,Tetrahedron Letters,第52卷，第22期，2011年6月1日，第2869-2872页)。
Figure BDA0001926291550000043
这些衍生物显示出抗菌活性。米氏酸的另一系列亚芳基类似物(Sandhu HS andall(2010)Synthesis and biological evaluation of arylidene analogues ofMeldrum's acid as a new class of antimalarial and antioxidant agents BioorgMed Chem.2010年8月1日；18(15):5626-33)在体外评估显示出抗疟和抗氧化活性，以及为血小板聚集抑制剂(Abdelaziz El Maatougui,JhonnyAzuaje,Alberto Coelho,ErnestoCano,Matilde Yanez,Carmen Lopez,Vicente Yaziji,Carlos Carbajales and EddySotelo.Discovery and Preliminary SAR of 5-Arylidene-2,2-Dimethyl-1,3-Dioxane-4,6-Diones as Platelet Aggregation Inhibitors第551-554(4)页)。
一些专利保护该类化合物，以及它们治疗性质的用途。专利ES2074770显示了制备1,3-二噁烷-4,6-二酮衍生物的方法。
Figure BDA0001926291550000051
基于N、N'、N'-三取代的5-双-氨基亚甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的酰基-CoA:胆固醇-酰基转移酶的共抑制剂也显示在专利ES2077985中，具有下式:
Figure BDA0001926291550000052
该发明涉及对辅酶A:胆固醇乙酰基转移酶(ACAT)具有抑制能力的化合物。这类化合物有助于减少胆固醇的吸收，因此对动脉粥样硬化具有作用。
JPH11180975公开了式III的化合物，2,2-二甲基-5-(4-甲氧基羰基甲基氧基苯基氨基亚甲基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮，其具有优异的紫外线吸收能力、针对皮肤开裂的特性和低经皮吸收能力。
Figure BDA0001926291550000053
美国专利5,281,174保护5-[(3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基氨基)-(甲基-吡啶-4-基氨基)-亚甲基]-2,2-二甲基-[3]二噁烷-4,6-二酮。
Figure BDA0001926291550000061
在WO200586661中，保护化合物、药物组合物和用于治疗代谢紊乱的方法。在该例中，提出获得显示出治疗II型糖尿病的显著活性的产品，其中中间体具有以下通式：
Figure BDA0001926291550000062
文献中有一项专利涉及与1,4-二氢吡啶衍生物稠合的三环苯并二氮杂卓型系统，其对中枢神经系统和血管系统有作用(CU2009/000172)，但该发明不包括这些三环衍生物与酚类或多酚类衍生物的组合，所述组合可以组合GABA能、抗谷氨酸能、钙通道调节、有丝分裂保护、抗氧化(自由基清除剂和铁螯合)、抗炎和抗凋亡作用；这将支持其在治疗心血管、脑血管、神经变性、神经精神和神经疾病中的用途，以及较小剂量的使用和因此较小的副作用的使用。
作为本发明的另一方面，游离形式或其盐、水合物、结晶形式、代谢物、前药形式的酚类化合物KM34：以及其与稠合于1,4-二氢吡啶的三环苯并二氮杂卓类型JM-20的组合，可以作为不同制剂的活性成分。
活性成分可以与至少一种无毒的化学惰性佐剂、稀释剂和/或载体(下文称为赋形剂)混合施用，包括在所提出的药物组合物中。
考虑任何液体组合物、固体或半固体的药物组合物可以口服、口咽、舌下、胃肠外施用、例如肌内、静脉内、皮内或皮下、局部、透皮、气管、支气管、鼻腔、肺部、直肠或其他施用途径施用。
所公开的药物组合物将包含用于每种制剂的合适赋形剂。通过现有技术收集的方法以常规方式制备制剂。根据施用途径根据所选择的药物形式选择赋形剂。
用于人施用的活性成分可以包含在药学上可接受的剂型中，其包括但不限于如下递送形式：片剂(包括舌下、包衣和咀嚼片剂)、硬和软胶囊(包括微囊、纳米微粒和小丸)、溶液剂(口服滴剂、糖浆)、注射液、透皮贴剂、植入物和其他延迟系统、软膏剂(霜剂和凝胶剂)、鼻喷雾剂、粘膜粘合剂、栓剂、混悬剂、食品中的复原或添加粉末、以及本发明包括的其他剂型。
通过采用现有技术中已知的技术方法，可以通过与赋形剂混合将活性成分配制成适于施用的剂型，所述赋形剂如液体、固体或半固体助剂、天然或合成来源的有机和无机化合物。这些包括：填充剂固体、稀释剂、粘合剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、崩解剂、助流剂、着色剂、色素、聚合物、甜味剂、增塑剂、吸收促进剂、渗透促进剂、表面活性剂、辅助表面活性剂、专用油和/或缓冲体系，其提供具有物理、化学和/或生物稳定性的活性化合物或其生理学上可接受的盐。
除了使用其他辅助物质之外，在含有活性物质的剂型配方中使用的一些赋形剂是：淀粉、乳糖、纤维素及其衍生物、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇和其他糖、滑石、二氧化物聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、明胶、乳蛋白、柠檬酸盐、酒石酸盐、海藻酸盐、葡聚糖、乙基纤维素、环糊精、硅氧烷弹性体、聚山梨醇酯、支链淀粉、对羟基苯甲酸酯、动植物油、丙二醇、无菌水、单或多元醇、如甘油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、十二烷基硫酸钠、甘油和聚乙二醇蜡等。
含有本发明活性成分的固体口服剂型、如片剂、微粒剂、纳米颗粒、小丸、重构粉末或胶囊，可以立即释放或调节释放。
根据本发明选择的药物形式是片剂，其含有作为活性药物成分的活性成分，用微晶纤维素、玉米淀粉、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮和钠的溶液制备混合物以形成颗粒，将其干燥至完成在流化床中的过程，并与硬脂酸镁和滑石粉混合，随后使用用于其制备的旋转冲压机系统制备片剂，最后将片剂用羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000、二氧化钛的混悬液和着色剂包衣。
通过对片剂包衣，在成品形式中实现精致外观，并且避免令人不快的味道，这通过味道掩蔽剂实现，如甲基丙烯酸、乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素或其他聚合物的共聚物。片剂可以通过上述湿法制粒方法或通过直接压片法使用赋形剂直接压片并减少压片步骤中的步骤来获得，条件是它以低剂量操作。
片剂可以修饰释放，并且可以在微粒、纳米微粒或基质系统中包含活性成分，使用赋形剂如：聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素2910、硬脂酸镁、氯化钠、红氧化铁、醋酸纤维素、聚乙二醇3350和欧巴代。
根据本发明的药物组合物可含有药学上可接受的、可渗透的、可生物降解的和不溶于水的聚合物以控制它们的释放曲线，由此可以获得修饰的(立即的、延迟的或控制的)释放剂型。这些聚合物可用于片剂的包衣、微粒、胶囊、纳米颗粒的制备中，用作小丸、片剂、颗粒中的释放基质或与本发明中提及的任何其它剂型中包含的其它赋形剂的混合使用。
对于口服施用，其他合适的药物组合物是硬胶囊、软胶囊和药物粉末，生理学上可接受的活性成分可以以硬明胶或纤维素胶囊的形式施用，其例如含有活性药物成分与如对片剂所述的通常以固体形式使用的赋形剂的混合物，所述共混物可通过干法、湿法制粒、挤出、粒化，微囊化或配量微型片剂(dosing microtabs)获得。软明胶胶囊中的配量将采用常规制备方法，并且可以通过将活性成分与植物油、脂肪或适于配制的其他类似赋形剂混合来制备。
在药物粉末的情况中，这些可以通过简单地将生理学上可接受的活性成分与填充剂、助悬剂、甜味剂、调味剂和防腐剂混合来制备。尽管在本发明中制备粉末使用入口温度100℃至150℃和出口温度50℃至90℃的喷雾干燥方法，其中使用赋形剂诸如葡聚糖、聚乙二醇4000和十二烷基硫酸钠等，以改善活性药物成分的溶解度(作为其在溶液中适当掺入体内的功能)，或者通过将其作为果汁添加到食品中。
对于直肠施用，生理学上可接受的活性成分可以在微型灌肠法中以栓剂、泡沫或直肠溶液的形式施用，其可以含有活性化合物与固体中性脂肪基质(Witepsol 45)或另一种的混合物。适用于配制的类似载体也可以使用，如脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酯20、乳化蜡、无水胶态硅石、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠盐、对羟基苯甲酸甲酯、磷酸钠、聚乙二醇300、甘油、水、丙烷、异丁烷和正丁烷。
对于口服液体施用，生理学上可接受的活性成分可以配制成糖浆剂、酏剂、浓缩小滴或混悬剂，其具有药学上可接受的载体，为乙醇、水、甘油、丙二醇和/或聚乙二醇的混合物，其中羧甲基纤维素或其他增稠剂可包含着色剂、调味剂、甜味剂(三氯蔗糖、阿司帕坦、环拉酸盐、甜叶菊)、防腐剂(对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸酯类)。这些液体剂型可以在使用前用合适的溶剂重构粉末状药物组合物来制备。
对于肠胃外施用，可以将生理学上可接受的活性成分配制成可注射溶液。这些溶液可含有稳定成分、防腐剂和/或缓冲成分。在本发明中，活性药物成分在96％乙醇、苯甲醇、丙二醇、苯甲酸、苯甲酸钠、氢氧化钠、注射用水、其他赋形剂如聚乙二醇400、柠檬酸钠和柠檬酸的溶液中。含有生理学上可接受的活性成分的肠胃外施用溶液也可以通过在使用前用合适的溶剂重构干燥(冻干的)药物组合物来制备，包括使用辅助物质如甘露醇、聚山梨酯80、氯化钠等。
对于皮下施用，生理学上可接受的活性成分可以使用硅氧烷和无水胶态硅石的弹性辅助物以植入物的形式施用，尽管其他药用聚合物可用于制备小丸。
对于透皮施用，生理学上可接受的活性成分可以配制成贴剂，在这种情况下，活性药物成分包含在载体中，其由丙烯酸共聚物的溶液、乙醇、轻质液体石蜡、异丙基棕榈酸酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、乙烯醋酸乙烯酯和释放片(标称释放速度为15mg/天，表面为12.75平方厘米)内侧的硅酮层组成。
实施例
实施例1.5-(3,4-二羟基-苯亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的合成
将等摩尔量的3,4-二羟基苯甲醛和麦德鲁姆酸在装有磁力搅拌的球囊中混合，使用去离子水作为溶剂，比例为1-2L/摩尔反应物。将反应混合物搅拌约3-5小时。此后，获得黄色沉淀，通过真空过滤收集，用水洗涤三至五次，并置于干燥器中。通过薄层色谱(硅胶)监测反应，使用正己烷-乙酸乙酯(1:1)作为流动相。
反应时间(3-5h)；收率>75％
熔化温度：154-157℃(未校正)。
制备用于生物学评价的不同的配方(来自酚类或多酚类化合物衍生物和来自酚类或多酚类化合物的衍生物与稠合于1,4-二氢吡啶的衍生物的三环苯并二氮杂卓类系统的组合)。
实施例2.含有KM 34作为活性药物成分的混悬粉末制剂的制备。
用于混悬的每茶匙(5mL)KM 34粉末包含:
Figure BDA0001926291550000101
技术过程简述：
·高速研磨糖精和蔗糖，将活性成分、薄荷味粉和重质氧化镁过#20目筛，和将草莓味粉过#60目筛。
·根据所述配方称量原料的量。
·在Vanguard V-5混合器中混合10分钟。
·使用双尼龙袋收集混合产品。
·将产品转移至Filler-Tap，并将5克产品装入60mL琥珀色瓶中。
实施例3.含有KM 34作为活性药物成分的片剂制剂的制备。
每120.00mg片剂包含:
Figure BDA0001926291550000111
*它们在干燥过程中蒸发。
技术过程简述：
1.经20目筛筛分活性成分、淀粉和乳糖。
2.根据配方中所述的量称量配方的所有组分。
3.为了制备粘合剂溶液，将水和C级乙醇混合物倒入带有蒸汽衬的釜中，加入聚乙烯吡咯烷酮并搅拌直至完全溶解。
4.向混合器中加入活性成分、淀粉和乳糖(内相组分)。混合15分钟。
5.使用蠕动泵缓慢加入粘合剂溶液，必要时使用水和C级乙醇(1:1)完成所需的润湿程度。低速研磨颗粒。
6.在流化床中干燥颗粒。在10分钟时取出颗粒、脱颗粒的代表性样品并检查其残留水分；所述水分的值应为0.8至1.2％。
7.将干燥颗粒与润滑剂混合10分钟。
8.使用1/4"(1/4PBR)的平面、斜面和凹槽模具在高速旋转机器中压缩，调整模切机以获得具有以下参数的片剂：
质量:120.0mg±10％
高度:2.6±0.10mm
硬度:4.0±1KgF
脆度:低于1％
实施例4含有KM 34作为活性药物成分的可注射形式的制剂的制备。
每KM 34球管(2mL)包含:
Figure BDA0001926291550000121
1.灭菌后确认反应器完全干燥，否则用无水乙醇冲洗。
2.制备1N盐酸溶液以调节pH值。
3.将一部分Cremofor ELP和无水乙醇加入反应器中。以420rpm混合。
4.称量活性成分并向含有它的烧杯中加入部分无水乙醇，用玻璃搅拌器分配并加入反应器中，重复此操作直至抽出全部活性成分，无水乙醇耗尽。
5.以420rpm在反应器中继续搅拌60分钟直至活性成分完全溶解。
6.通过用无水乙醇拖动剩余物加入剩余Cremofor ELP，以420rpm振荡10分钟。
7.确定溶液的pH并用1N盐酸溶液调节至5.0-6.0。
8.加入无水乙醇达到溶液的体积。以420rpm搅拌5分钟。
9.取10mL溶液，送至实验室进行过程控制(滴定和pH)
10.验证充填物和氮化系统的正确组装。
11.使用无水乙醇对Sartobran P MidiCaps过滤器(0.45+0.2μm)孔隙率进行完整性测试。
12.在过程控制完成后，使用氮气(0.7-1.0巴)对反应器加压，以驱动溶液通过0.45μm+0.2μm孔隙率的Sartobran P筒式过滤器。通过测量2.2mL溶液填充并密封球管。
实施例5.含有KM 34和JM 20的组合作为活性药物成分的片剂的制备。
每120.00mg片剂包含:
Figure BDA0001926291550000131
*它们在干燥过程中蒸发。
技术过程简述：
1.经20目筛筛分活性成分、淀粉和乳糖。
2.根据配方中所述的量称量配方的所有组分。
3.为了制备粘合剂溶液，将水和C级乙醇混合物倒入带有蒸汽衬的釜中，加入聚乙烯吡咯烷酮并搅拌直至完全溶解。
4.向混合器中加入活性成分、淀粉和乳糖(内相组分)。混合15分钟。
5.使用蠕动泵缓慢加入粘合剂溶液，必要时使用水和C级乙醇(1:1)完成所需的润湿程度。低速研磨颗粒。
6.在流化床中干燥颗粒。在10分钟时取出颗粒、脱颗粒的代表性样品并检查其残留水分；所述水分的值应为0.8至1.2％。
7.将干燥颗粒与润滑剂混合10分钟。
8.使用1/4"(1/4PBR)的平面、斜面和凹槽模具在高速旋转机器中压缩，调整模切机以获得具有以下参数的片剂：
质量:120.0mg±10％
高度:2.6±0.10mm
硬度:4.0±1KgF
脆度:低于1％
实施例6含有KM 34和JM 20的组合作为活性药物成分的口服滴剂形式的制剂的制备。
每mL(20滴剂)包含:
组分 量 功能
KM 34 20.0mg 活性成分
JM 20 20.0mg 活性成分
丙二醇 300.0mg 辅助助溶剂
Kollidon 25 160.0mg 粘稠剂
糖精钠 12.5mg 甜味剂
红色丽春红 0.05mg 着色
柠檬酸 5.535mg pH稳定剂
柠檬酸钠二水合物 20.0mg pH稳定剂
乙醇 100.0mg 辅助助溶剂
尼泊金甲酯 1.8mg 抗菌防腐剂
尼泊金丙酯 0.2mg 抗菌防腐剂
草莓味液体(可溶性) 20.0mg 调味
纯净水适量 1.0mL 载体
技术过程简述：
1.在制造产品时测量纯净水的pH和电导率。
2.将丙二醇倒入反应器中。
3.在适当的不锈钢辅助容器中，将糖精钠溶解在纯净水中。
4.加入Kollidon 25，将其逐渐撒入，搅拌不少于30分钟，直至完全分散。
5.搅拌并加热制剂，保持温度在40-50℃，持续30分钟。
6.将活性成分少量多次掺入前一步骤的所得物中，保持搅拌恒定30分钟。
7.停止加热，等待制剂至室温，30±2℃。
8.将尼泊金甲酯和尼泊金丙酯在适当的辅助玻璃或不锈钢容器中溶解在¨C¨级乙醇中，持续搅拌直至完全溶解。
9.将草莓味液体加入上一步骤的产物，溶解并搅拌至完全均匀。
10.将来自前一步骤的产物缓慢地加入到反应器罐中，同时进行强烈且持续的搅拌。
11.在适当容量的玻璃或不锈钢容器中，将柠檬酸和柠檬酸钠二水合物溶于纯净水中，每次加入后搅拌直至其完全溶解。
12.将来自前一步骤的产物缓慢地加入到反应器罐中，同时进行强烈且持续的搅拌。
13.在具有合适容量的玻璃或不锈钢容器中，将红色丽春红溶解在纯净水中，搅拌直至完全溶解并掺入制剂中。
14.用纯净水补足预定体积。摇匀。
15.检查pH值是否保持在4.0-6.0范围内。
16.进行最终过滤，检查感官特征。
17.将最终制剂装入15mL含有15.0±1.0mL溶液的琥珀色玻璃小瓶中，使用带有用于油性产品的滴管变径管的盖子适当密封。
实施例7.含有KM 34和JM 20的组合作为活性药物成分的可注射形式的制剂的制备
每球管(2mL)包含:
组分 每mL包含 每剂量单位的量 功能
KM 34 2.5mg 5.0mg 活性成分
JM 20 2.5mg 5.0mg 活性成分
Cremofor ELP 527.0mg 1054.0mg 辅助剂
盐酸1N适量 - - pH调节溶液
无水乙醇适量 1.0mL 2.0mL 溶剂
氮适量 - -
1.灭菌后确认反应器完全干燥，否则用无水乙醇冲洗。
2.制备1N盐酸溶液以调节pH值。
3.将一部分Cremofor ELP和无水乙醇加入反应器中。以420rpm混合。
4.称量活性成分并向含有它的烧杯中加入部分无水乙醇，用玻璃搅拌器分散并加入反应器中，重复此操作直至抽出所有活性成分，所有无水乙醇耗尽。
5.以420rpm在反应器中继续搅拌60分钟直至活性成分完全溶解。
6.通过用无水乙醇拖动剩余物加入剩余Cremofor ELP，以420rpm振荡10分钟。
7.确定溶液的pH并用1N盐酸溶液调节至5.0-6.0。
8.加入无水乙醇达到溶液的体积。以420rpm搅拌5分钟。
9.取10mL溶液，送至实验室进行过程控制(滴定和pH)
10.验证充填物和氮化系统的正确组装。
11.使用无水乙醇对Sartobran P MidiCaps过滤器(0.45+0.2μm)孔隙率进行完整性测试。
12.在过程控制完成后，使用氮气(0.7-1.0巴)对反应器加压，以驱动溶液通过0.45μm+0.2μm孔隙率的Sartobran P筒式过滤器。通过测量2.2mL溶液填充并密封球管。
生物活性实现试验
实施例8.KM-34的抗氧化活性
KM-34减少DPPH自由基的能力。
评估抗氧化活性的最常用方法之一是评估不同化合物减少DPPH自由基的能力，这可以通过分光光度法测定(Brand-Williams等人,1995)。因为整个分子上的e-可用离域，DPPH是一种稳定的自由基，证明分子不发生二聚化。当在乙醇溶液中制备时，电子离域导致DPPH自由基形式的强紫色着色(Molyneux等人,2004)。
KM-34(5-400μM)对DPPH自由基的影响结果如图1所示。同样可以观察到自由基的％减少与KM浓度的增加成正比；在高于5μM的浓度和30分钟的反应后，观察到：相对于载体，DPPH自由基显著(p<0.05)的抑制％。在浓度高于50μM时，KM-34达到其最大响应。对于KM获得的IC 50值比用作参比化合物的抗坏血酸(AA)低约2.4倍。
鉴于其芳香性质，这种二羟基取代的化合物通过电子共轭(Merchán等人,1981)表现为优良的电子供体(Vermerris and Nicholson,2006)。KM-34(16.26μM)的IC50值比AA(38.70μM)低，表明该分子具有很强的抗氧化能力。酚类基团的存在赋予抗氧化性能这一事实(Fraga,2007)允许以下列方式表示该多酚(AH)的作用：
Figure BDA0001926291550000171
通过KM作用形成的自由基的稳定性是其抗氧化活性的必要条件。负电荷在芳香系统中离域，导致明显的离子稳定性(Merchán等人,1981)。
在邻苯三酚试验中KM-34的O2 .-自由基清除的活性。
产生这些自由基的非酶系统用于评估KM-34的O2 .-隔离活性，其催化邻苯三酚的自动氧化，形成在420nm处吸收的有色化合物(Marklund,1985)。如图2所示，相对于载体，KM-34的浓度大于5μM显著抑制(对于p<0.05)邻苯三酚氧化形式的形成，IC50值为11.04μM。从50μM开始，邻苯三酚的氧化被完全抑制。
该试验的结果支持KM-34是有效的自由基清除剂O2 ·的事实，负责促进邻苯三酚氧化形式的形成的增长反应。在其劫持物过度生产和耗尽的生理条件下，O2 ·-可以与蛋白质的巯基和邻近酶相互作用，导致它们失活，并引发一系列氧化事件，主要通过Fenton-Haber-Weiss反应。它还可以从细胞内铁蛋白储备中动员铁(Brent and Rumack,1993)。这种二羟基苯酚(KM-34)可以防止O2 ·-造成的损害和OH的形成，更具反应性。
KM-34对2-脱氧-D-核糖降解的保护作用。
为了评价KM-34对DR的氧化降解(OH·自由基作用的产物)的保护作用，结果显示在图(A和B)中，分别对应于DR 2.8和28mM的浓度。在两种情况下，在KM-34浓度大于10μM时观察到显著结果(相对于阴性对照，*P<0.05)。
OH·自由基的形成过程以及对DR造成的损害通过以下反应发生(Pardo等人,2006)：
Fe3+-EDTA+抗坏血酸→Fe2+-EDTA+抗坏血酸基(1)
Figure BDA0001926291550000181
2O2 ·-+2H+Fe2+-EDTA→H2O2+O2(3)
H2O2+Fe3+-EDTA→OH-+·OH(4)
·OH+2-DR→降解产物(MDA).(5)
通过这种方式，可以了解KM-34可以起作用的水平，这表明抑制DR、MDA降解主要产物的形成(在532nm处用分光光度法监测)，其值在10和100μM之间，与使用的DR浓度无关。虽然先前的研究证明了KM-34降低自由基DPPH和O2 ·-的能力，该能力还预期用于基团·OH，这一测定表明在那些系统中，铁介导产生ROS(Pardo等人,2006)。然而，不可能通过金属的配位来预测这些物质的形成。该化合物在其结构中呈现儿茶酚基团、酮基团和不饱和度，其可通过铁结合促进抗氧化活性(Perron和Brumaghim,2009)。Fe3+-EDTA络合物的高形成常数(logK＝25.5)可能在某种程度上阻止KM-34置换后者，然而，Fe 2+-EDTA络合物的形成常数约为络合物Fe3+-EDTA的一半，且可能足以使KM-34刺激Fe2+的自动氧化(Pardo等人,2006)，阻止该金属参与Fenton-Haber-Weiss反应。另一方面，在LSO中进行的实验测试证明了KM-34与H2O2的相互作用，导致形成稳定的环氧化物(未公布的结果)。这可以解释KM-34对Fenton反应的另一种抑制方式。
KM-34与Fe2+相互作用的分光光度证据。
为了验证KM-34和Fe2+之间可能存在的相互作用(通过其光谱中的改变)，得到以下结果：
在图(图4)所示的实验结果中，可以看出，随着亚铁离子浓度的增加，KM-34在预定吸收最大值262、345和472(分别为nm)处的吸光度被改变。这可能表明Fe2+和KM-34之间可能存在相互作用，其中离子通过不饱和配体稳定在Fe3+，这是因为从电子构型d6(Fe3+)到d5(Fe3+)的较大晶体场的稳定作用(Hider等人.,1981,Hider等人,1983)。这证明了在DR的氧化降解试验中获得的响应，其中观察到在这些条件下KM-34似乎更多地作为Fe3+的配位体而不是作为·OH清除剂。如果认为Fe2+积极参与了在Fenton-Haber-Weiss(Pardo，2007)的反应时产生ERO的过程，如果KM-34可以通过其螯合保持对离子的控制，那么这个结果将非常好。ROS形成的风险会降低。
KM-34对大鼠脑匀浆物中自发或诱导的Fe3+/AA POL的作用。
脑匀浆物富含磷脂，其通过FeCl3和AA的存在而经历自发或诱导的自氧化，其中后者消耗还原的金属而被氧化，因此离子可用于催化Fenton-Habber-Weiss反应(Hiroi等人,2005；Kooncumchoo,2005)。KM-34对这些过程的影响如图5所示。相对于未抑制的反应，该化合物显著抑制(p<0.05)自发POL和诱导的Fe3+/AA混合物，其浓度分别高于0.1和10μM。
从生理学和病理生理学的观点，POL被认为是过去的三十年中一个非常重要的事件。POL的增加被认为是与几种组织的损伤、细胞死亡和许多急性和慢性疾病的额外进展相关的EO开始的重要和必要原因。MDA高浓度被认为有毒和致突变性，且羟基链烷(HAL)是POL的终端产物和标记物(Leon,2010)。先前报道的结果表明KM-34能够抑制这种自发氧化过程，避免形成高于0.1μM的浓度的MDA。这确实是预期的，当多酚将RL与DPPH和O2 ·-隔离的这种强效能力被证实时，这一方面得到进一步加强，并使得相信KM-34可以捕获POL期间产生的其他RL(为脂质过氧化物(LOO·)和烷氧基(LO·))，表现得像断链抗氧化剂。对于由Fe3+/AA(100mM)混合物催化的POL的情况，尽管抑制可能看起来较不明显(由10μM KM-34)，但如果认为氧化过程更高，则它们也是显著的结果。AA将Fe3+还原为Fe2+，是一种可以通过Fenton-Haber-Weiss化学反应参与OH·自由基形成的状态。这些基团能够从多不饱和脂肪酸(LH)中除去氢原子并引发氧化损伤(Hiroi等人,2005；Kooncumchoo,2005)。在这种情况下的结果表明，除了形成RL的直接隔离之外，KM-34和铁之间可能存在相互作用，从而阻止它参与过氧化反应的起始和传播阶段，从氧化还原反应的角度来看使其在无活性形式中保持络合。
KM-34对L-谷氨酸功效的保护作用。
兴奋性神经毒性过程定义为谷氨酸能受体过度活化引起的神经元损伤。在激活受体后，高Ca2+水平的进入刺激了酶的活化，如氧化氮合成酶(NOS)，其产生高浓度ERN/ERO，导致细胞死亡(Nakamura和Lipton,2010；Yang等人2010；Torregrosa G,等人,2009)。高水平的谷氨酸或其他兴奋性氨基酸参与半胱氨酸的摄取(对SOD等抗氧化剂的合成至关重要)，这降低了神经元抗氧化过程的抗氧化防御(Emerit等人,2004；Sorg,2004)。
在多种兴奋性神经毒性模型中获得的结果表明谷氨酸显著抑制(P<0.01)细胞活力，鉴定在该NT存在下的细胞形态学变化(显微镜)(Yang等人,2010)。在这个意义上，图6显示了用50mM L-谷氨酸开发的实验获得的结果，以证明KM-34的细胞保护作用。该化合物在浓度大于0.01μM并且在L-谷氨酸存在下时，相对于阴性对照显著抑制细胞损伤(P<0.01)。在高于1μM KM-34的值时，细胞保护反应大于80％。
ERN/ERO的高生成是介导由高浓度谷氨酸进行的细胞毒性过程的机制之一(Yang等人,2010)。先前的研究证明了KM-34捕获RL的能力，该试验中获得的结果是该能力的另一个实例，其中KM-34可以捕获ERN/ERO，避免这些在兴奋性神经毒性中引起的损害。其他机制提出响应于KM-34所显示的高细胞保护能力，并且已经描述了其他类型的多酚，这些机制可能是抗氧化酶的活化以及对氧化过程有很大的帮助的NADPH氧化酶的抑制(Kovacsova等人,2010)。
KM-34对H2O2诱导的损伤的细胞保护作用。
H2O2在体内自发地或酶促地形成。在低浓度下，其可能反应性弱，但是在高浓度下，它可能与细胞的能量产生系统相互作用并使其失活。此外，H2O2能够氧化蛋白质的-SH基团，并导致DNA链断裂。它们最具破坏性的作用是通过Fenton-Habber-Weiss反应形成.OH催化的过渡金属(Martinez,2005)。这是基于在该测试中使用H2O2，目的是观察KM-34是否能够逆转由化学试剂引起的损害。图7显示了获得的结果，显示高于5μM的KM-34浓度实现了显著的细胞存活作用，从25μM KM-34达到高于50％的响应值。
几项实验结果清楚地表明，H2O2介导多种生理事件，其过量会导致多种病理状况(Leon,2010)。这种化学物质可能参与其他ROS的形成，从而增加其有害作用，使得KM-34等抗氧化物质在损害控制中发挥关键作用。在该测试期间获得的结果证明了这一点，因为在高于5μM的浓度下，KM-34增加了暴露于150μM H2O2的PC12的细胞活力。在高于50μM的浓度下，％细胞存活率接近90。
RL的摄取可能是KM-34对该模型发挥保护作用的基本机制，再次证明了KM-34对H2O2产生的O2·等自由基种类的还原潜力。考虑到KM-34和H2O2之间的相互作用(DR测试中讨论的结果)，除了由H2O2本身引起的损害之外，还可以解释KM-34对Fenton-Habber-Weiss反应的抑制作用。
KM-34对FeSO4/AA诱导损伤的保护作用。
FeSO4/AA系统是PC12等细胞中氧化反应的强催化剂，导致其死亡(Hiroi等人,2005；
Figure BDA0001926291550000211
等人,2011)。在该促氧化剂系统存在下，KM-34在高于0.001μM的浓度下显示出细胞保护作用。在浓度大于1μM时，％细胞存活率大于90％(图8)。
这些结果证明了KM-34的强效保护能力，其在0.01-10μM的浓度下实现了100个细胞中的90个在氧化条件下存活。这些结果证实KM-34可以通过几种增强其抗氧化特性的机制起作用。这些机制可能是RL摄取和铁螯合，已经多次提及并且基于KM-34中存在的结构特征(发色团)。该化合物可以降低Fenton-Habber-Weiss反应中产生的RL，因为酚类化合物表现为优异的电子供体(Vermerris和Nicholson,2006)。另一方面，除了H2O2的失活之外，通过分子中存在的儿茶酚基团和不饱和度螯合金属如铁(Perron和Brumaghim,2009)可以避免对所述反应的催化。如果在金属配位后，它保持催化活性，则在多酚附近形成自由基并立即隔离。越来越多的研究表明，儿茶酚金属-多酚相互作用增加了后者的抗氧化和细胞保护能力，主要是因为配体获得了一个新的氧化还原中心，其模拟SOD等抗氧化酶(Pardo,2007；
Figure BDA0001926291550000221
等人，2011)。
事实上，KM-34在低至甚至接近总保护值的浓度下提供细胞保护作用，这表明该化合物还可以通过其他更有效的分子机制起作用，如为其他具有抗氧化特性的药物结合剂如DFO提出的基因表达的调节，其抑制NF-κB活化并稳定HIF-1α，从而增强细胞存活反应(Kooncumchoo,2005；Harten等人,2010)。如果后一种机制可以对KM-34进行适当的测试，这对于在体内系统中使用这种多酚具有重要意义，因为仅基于活性物质的隔离的抗氧化作用不足以预防对高浓度细胞生物分子的氧化损伤(Halliwell等人,1991)。ERO(与柠檬酸盐、ATP和其他低分子量分子结合)形成的催化能力的铁水平，即使在铁异常积累的情况下，也几乎不超过1-2μM(可被多酚螯合的浓度)(Halliwell等人,1991)。
鉴于所获得的结果，考虑到该化合物未来在治疗与铁超负荷和氧化应激相关的病理过程(如帕金森病、阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化症、缺血等)中的实施，考虑更深入的研究将不是设想。
实施例9KM-34的抗帕金森活性
为了进行纹状体(右半球)的单侧多巴胺能去神经，用Cloral Hydrate[0.4g/kg体重，腹膜内，Merck(Darmstadt,Germany)]麻醉大鼠，并将其置于设计用于立体定向手术的框架中(Stoelting Instruments,USA)，注射神经毒素6-OHDA-HBr(8μg/3μL生理盐水溶液，至右侧黑质致密部中，其还含有0.2mg/ml抗坏血酸作为抗氧化剂)。使用Bregma参考点根据Paxinos和Watson atlas计算坐标AP:-4.4mm；ML:1.2mm；DV:7.8mm和Incisive Bar:耳间线下方-2.4mm。一旦放入，使用Hamilton注射器(5μl)以1μl/min的流速缓慢注射神经毒素，注射完成后将其原位保持5分钟。
IV.行为测试
A.圆柱体试验
在该试验中，将大鼠置于直径20cm，高30cm的圆柱形透明丙烯酸树脂内，这使得动物不能到达边缘。圆柱形有利于通过将大鼠放置在其未知的位置来用前肢对壁进行垂直探查壁的固有行为。在放置动物之后，量化动物用两条前腿触碰的量，每只动物在容器壁上的右或左总共触碰20次。单侧用6-OHDA损伤的动物倾向于使用损伤较少的对侧爪，在实例中是左爪。通过以下公式定量每只动物呈现的不对称百分比
Figure BDA0001926291550000231
B.探索活动
为了评估动物的垂直探索活动，使用探索活动的测试，将动物放置在尺寸为41x41x 33(h)cm的透明有机玻璃隔间中(UGO BASILE,Multiple Activity Cage Cat.47420)。小隔间位于由黑色有机玻璃制成的坚固底座上，配有四个带钢槽的垂直钢筋，以便水平/垂直检测系统正确固定。传感器是IR光发射系统，能够以某种方式记录动物的运动，即垂直扫描。在计算机上监视数据。将动物放在盒子的中央，以便它探索。除了几乎没有照射外，将盒子放置在研究者的隔离室和环境噪声中，持续5分钟。研究者取得动物垂直探测盒壁的次数，中断盒子传感器的光束。
结果
KM-34在神经毒素6-OHDA诱导的帕金森病体内模型中的神经保护作用
当它们在圆柱体试验中进行评估时，用2mg/kg和1mg/kg剂量治疗的动物具有与动物(健康)动物相等的％不对称性，因此未用0.5Mg/kg KM-34的剂量治疗动物。在圆柱体试验中评估时，未接受治疗的对照组(6-OHDA)的动物不能使用6-OHDA诱导损伤的对侧腿，导致黑质中存在的细胞多巴胺能物质的大量去神经，因此它们呈现出不对称的百分比如此之高。随着化合物剂量的增加，动物从损伤中恢复，直到在用2mg/kg治疗的组中达到最大神经保护作用，相对于对照损伤具有统计学意义。用0.5mg/kg治疗的动物相对于没有治疗的受损组没有显示出统计学上的显著差异，尽管观察到一定的降低损伤的趋势。载体组中的动物没有呈现任何损伤(图9)。
另一方面，在探索箱中评估的垂直探索行为没有显示0.5和1毫克剂量相对于受损动物的统计学显著差异，但对于用最大剂量治疗的动物，情况并非如此，最大剂量相对于关于受损动物显示统计学显著差异，且相对于载体组显示无差异。随着KM-34剂量的增加，评估的三种剂量组中垂直探索有增加的趋势，2mg/Kg的KM-34达到最大值，图10。
实施例10KM-34抗痴呆活性
东莨菪碱诱导的痴呆模型已被广泛报道用于寻找治疗不同类型痴呆症(包括阿尔茨海默病)的有效化合物。该模型中KM-34评估的结果证明了该分子在治疗痴呆症中的神经保护特性。
实验设计
在体内模型中，将KM-34以4mL/kg体重的速度口服(p.o)施用。在行为测试开始前90分钟评估2、4和8mg/kg的剂量作为急性施用。为了施用，将化合物混悬在0.05％的羧甲基纤维素(CMC)中。将东莨菪碱溴化物溶于0.9％盐水溶液中，并在开始行为测试前30分钟以单剂量(1mg/kg、4mL/kg体重)腹膜内施用。
随机选择动物，分为5个采用不同治疗的实验组(每组7只)：对照组(CMC和盐水)、载体组(CMC和东莨菪碱1mg/kg)、KM-34组(KM-34 2mg/kg和东莨菪碱1mg/kg)、(KM-34 4mg/kg和东莨菪碱1mg/kg)和(KM-34 8mg/kg和东莨菪碱1mg/kg)。
行为研究
T迷宫中的自发交替
按照Capurro等人提出的方法进行T迷宫中自发交替行为的评估(Capurro等人,2013)。这篇文章包括一个以强制选择入口开始的单独部分，然后是左侧或右侧迷宫臂的14个自由选择入口。在第一个入口处，关闭了迷宫右臂的通道，迫使动物进入开放的(左)臂。随后，允许动物自由探索迷宫并在14个机会中选择进入向右或向左的哪个手臂。在每次选择之间，动物返回到起始位置(T长臂的末端)，将它限制在那里5秒。记录每个臂的一系列进入，并且如下计算交替的百分比:(进行的交替次数/可能的交替次数总和)×100。分别在施用JM-20和东莨菪碱后90和30分钟进行该试验。
物体识别
该试验按Capurro等人的提议在一个开放的领域连续进行两天(Capurro等，2013)。在第一天，使动物在2个部分中适应检查3分钟。在第二天，分别在各5分钟的两个阶段测试1(P1)和测试2(P2)中进行训练和学习评估。在开始P1之前，分别在90和30分钟前给动物施用JM-20和东莨菪碱。在P1中，给大鼠呈现两个相同的物体，称为熟悉物体(F)。30分钟后，开始P2并将大鼠暴露于两个不同的物体：熟悉的F和新物体(N)。测试用视频记录的，用于分析物体的探索，定义为由动物对每个物体进行探索的时间。F和N物体之间的鉴别率计算如下：ID＝(N-F)/(N+F)。
统计分析
GraphPad Prism 5.0程序用于对所得结果进行统计分析。检查实验数据的正态性和同方差性。进行ANOVA(方差分析)和多重比较的杜凯氏检验以比较不同的实验组。
结果
在T迷宫中，评估了不同治疗对短期空间记忆的影响。交替的百分比与动物的认知能力和正常记忆正相关。相对于未用KM-34治疗，在诱导东莨菪碱认知缺陷前1小时施用2、4和8mg/kg KM-34(口服)显著(p<0.01)保护免受空间记忆损伤(图11)。
KM-34对情节物体识别记忆的作用通过短期设计中新物体的识别测试来评估。在该测试中，量化评估阶段期间熟悉的(F)和新的(N)物体的识别时间，并且计算两个物体之间的辨别指数(ID)。如在对照组中观察到的，高正指数反映了N物体相对于F的良好识别记忆(图12)。值接近零或负值的指数意味着动物很少区分F和N物体或者对F物体的探查比N更多。在这些测试中，观察到剂量为4和8mg/kg的KM-34(po)能够恢复对东莨菪碱诱导的术语识别的学习和记忆的影响。用KM-34治疗的动物能够以与实验的对照动物类似的方式区分先前已知的和新的物体，并且显著(p<0.01)高于仅用东莨菪碱处理的动物(图11)。
这些结果预示了KM-34可能的抗遗忘作用。KM-34的结构潜力和所获得的一组药理学证据证明了KM-34在治疗不同类型的痴呆症(包括阿尔茨海默病)中具有神经保护作用的可能性。
实施例11KM-34的抗缺血活性
将动物随机分成以下各组(每组n＝8)：(1)载体处理的缺血/再灌注(I/R)对照，(2)0.1mg/kg KM-34处理的I/R，(3)用0.5mg/kg KM-34处理的I/R，(4)用1mg/kg KM-34处理的I/R，(5)假手术-载体处理和(6)假手术-用1mg/kg KM-34处理。在所有情况下，口服施用(用胃内插管)治疗。对于不同的剂量，调节浓度以施用10mL/kg的恒定体积。在即将使用之前，将KM-34混悬在0.05％的羧甲基纤维素(CMC)中。
大鼠中暂时性病灶脑缺血的诱导
使用管腔内细丝法，通过OACM进行暂时性脑缺血。简言之，用氯胺酮(75mg/kg)和甲苯噻嗪(8mg/kg)麻醉动物。通过在颈部腹侧中线进行纵向切口暴露右颈总动脉，并用3-0丝线扎结颈总动脉和颈外动脉。随后，引入4-0尼龙单丝(Somerville,Brazil)，圆形尖端并涂有聚L-赖氨酸(44)，长度达18-20mm，通过ACI，目的是阻碍MCA的起源。在闭塞90分钟后，除去细丝以允许再灌注。使用加热毯将体温保持在36.5℃至37.5℃。一小时后，大鼠接受单次口服剂量的KM-34(0.1、0.5或1mg/kg)。假组(假手术)的动物接受相同的外科手术，但没有单丝插入。再灌注23小时后，评估神经功能缺损，并处死动物以确定梗塞体积，进行行为评估。
神经功能缺损的评估
根据六点量表评估神经功能缺损：0＝无可观察到的神经功能缺损；1＝左前腿无伸展；2＝如果动物尾巴悬吊，则向左兜圈；3＝自发向左兜圈；4＝没有自发运动活动，意识水平下降；5＝死亡。
脑梗塞大小的测量
通过用TTC染色来测定脑梗塞，TTC在溶液中是无色化合物，但当被功能性线粒体的脱氢酶还原时，其形成红砖甲月替盐(red brickformazan salt)。以这种方式，已经被缺血损伤的组织保持未染色并且可以在宏观上被识别。
在神经学评估后再次麻醉动物，并在4℃用20mL盐水经心脏灌注。提取脑并在0℃下放置30分钟。然后进行2mm厚的冠状切片，并在2％TTC溶液中在37℃温育30分钟。将染色的切片固定在4％磷酸盐缓冲的福尔马林溶液中，并用图像分析系统(ImageJ 1.41,National Institute of Health,USA)进行数字化以确定梗塞大小。计算水肿指数(OACM同侧的半球体积/对侧半球的体积)和校正的梗塞体积(病变体积/水肿指数)，以避免高估脑水肿引起的梗塞体积。梗塞体积表示为对侧半球的百分比。
统计分析
使用GraphPadPrism 5.0软件(GraphPad Software Inc.,USA)进行统计学分析。数据表示为平均值±SEM(平均值的标准误差)。使用简单的方差分类分析(ANOVA)进行不同组之间的比较，然后进行Newman-Keuls多重比较检验。p<0.05的值被认为是统计学上显著的。所有分析都是由一名不知道实验组任务的研究人员进行的。
结果
用KM-34治疗减少了大鼠大脑中动脉闭塞引起的梗塞体积和神经功能缺损
大鼠大脑中动脉闭塞模型，一种可靠且可重复的模型，可引起广泛表征的感觉运动和认知缺陷。在再灌注1小时后，以0.1、0.5和1mg/kg的剂量口服施用(使用胃内插管)化合物。TTC染色证明KM-34大大减少了梗塞大小(图13A)。这些数据的定量分析显示，相对载体治疗组(载体处理组中27.5％)，用0.5和1mg/kg KM-34治疗的大鼠的梗塞总量(表示为对侧半球的百分比)显著下降(p<0.05)，分别为15.7％和5.3％(图13B)。这种整体效果是皮质区域(如皮质下)脑梗塞大小减少的结果。
在神经学评估中，在假手术组中未观察到显著的行为影响(结果未显示)，而在未用KM-34治疗并且接受OACM的组中观察到严重的神经缺陷(图13C)，该组中的大鼠显示圆周运动、损伤对侧前爪屈曲和自发运动减少。用KM-34(0.5和1mg/kg)治疗显著改善(p<0.05)神经功能缺损，这反映在神经功能评分降低。在这两种情况下，大鼠的运动和姿势的异常都较低，这表明由于治疗引起的梗塞大小减少对缺血后神经功能缺损有积极作用。另一方面，这种化合物的施用在假手术组中没有产生组织损伤或行为改变的迹象，表明该化合物在基础条件下(没有OACM)对这些参数没有影响。
实施例15.稠合于1,4-二氢吡啶衍生物的苯并二氮杂卓、吡啶并二氮杂卓和嘧啶并二氮杂卓的三环衍生物与苯酚或多酚衍生物的组合的生物活性
为了证明稠合于1,4-二氢吡啶衍生物的苯并二氮杂卓、吡啶并二氮杂卓和嘧啶并二氮杂卓类的三环和四环衍生物与苯酚或多酚衍生物的组合的相对于这些系统中的每一个的优越性，将细胞培养物PC12暴露于谷氨酸和过氧化氢损伤。
过氧化氢(自由基损伤)和谷氨酸(兴奋毒性)损伤代表大多数血管和神经疾病。在两个图中，观察到用JM-20+KM 34治疗的组如何相对于用它们中每一个分别治疗表现出更高的存活百分比。这表明两种化合物的混合物在治疗效果方面优于单独使用时，还预测当稠合于1,4-二氢吡啶衍生物的苯并二氮杂卓、吡啶并二氮杂卓和嘧啶并二氮杂卓类的三环和四环衍生物与苯酚或多酚衍生物的组合时，副作用(导致许多药物从临床实践中退出的原因)将会降低，因为需要使用较低剂量达到了优异的药理作用。
作为血管性痴呆的模型，动物(雄性瑞士小白鼠)经历了颈总动脉的短暂闭塞20分钟，并且通过Morris迷路测定法评估认知障碍。结果显示相对于未经处理的动物，在再灌注开始1小时后并且在测试的所有天期间施用4mg/kg JM-20(口服)的动物逃脱的潜伏时间显著(p<0.05)。JM-20(4mg/kg)+KM-34(2mg/kg)的组合显示血管性痴呆的改善高于他克林8mg/kg。
作为永久性皮质缺血的模型，诱导血管动脉(pials arteries)的热凝结，并且量化了不对称的百分比。
图14显示了JM-20(4mg/kg)+KM-34(2mg/kg)的组合如何比单独的每种化合物更有效地降低受损动物的不对称性。
对于痴呆症和帕金森病，JM-20+KM-34的组合也显著增强了这些分子中每种分子单独的神经保护能力。这允许使用较低剂量以获得优异的效果并降低不良反应的风险。

Claims (13)

1.药物组合物，其特征在于其包含作为药物活性成分的式I的化合物或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂：
Figure FDA0002983502240000011
2.药物组合物，其特征在于其包含式I的化合物或其盐与稠合于1,4-二氢吡啶衍生物的苯并二氮杂卓型三环衍生物的组合：
Figure FDA0002983502240000012
其中稠合于1,4-二氢吡啶的苯并二氮杂卓衍生物是3-乙氧基羰基-2-甲基-4-(2-硝基苯基)-4,11-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中稠合于1,4-二氢吡啶的苯并二氮杂卓衍生物至少是外消旋物形式或其右旋或左旋对映异构体形式。
4.根据权利要求2或3的药物组合物，其中还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求2或3的药物组合物，其用于治疗中枢神经系统和血管系统的疾病。
6.根据权利要求5的药物组合物，其用于治疗脑缺血、帕金森病和各种不同类型的痴呆。
7.式I的化合物或其盐在制备用于治疗中枢神经系统和血管系统的疾病的药物中的用途：
Figure FDA0002983502240000021
8.式I的化合物或其盐与稠合于1,4-二氢吡啶衍生物的苯并二氮杂卓型三环衍生物相组合在制备用于治疗中枢神经系统和血管系统的疾病的药物中的用途：
Figure FDA0002983502240000022
其中稠合于1,4-二氢吡啶的苯并二氮杂卓衍生物是3-乙氧基羰基-2-甲基-4-(2-硝基苯基)-4,11-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓。
9.根据权利要求8的用途，其中所述中枢神经系统和血管系统的疾病是脑缺血。
10.根据权利要求8的用途，其中所述中枢神经系统和血管系统的疾病是帕金森病。
11.根据权利要求8的用途，其中所述中枢神经系统和血管系统的疾病与各种不同类型的痴呆有关。
12.根据权利要求11的用途，其中所述痴呆是阿尔茨海默病。
13.根据权利要求11合的用途，其中所述痴呆是血管性痴呆。
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