PT1901736E - Composição farmacêutica compreendendo sinvastatina e ezetimiba - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO SINVASTATINA E EZETIMIBA" A presente invenção relaciona-se com o campo da tecnologia farmacêutica e em partícula com novas formas de dosagens de medicamentos contendo como ingredientes activos sinvastatina e ezetimiba, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas são caracterizadas pelo facto de não serem utilizados antioxidantes e/ou o contacto das composições com oxigénio ser substancialmente reduzido, tal como por revestimento da composição ou fornecendo o medicamento num ambiente tendo conteúdo de oxigénio ou de humidade, respectivamente, essencialmente reduzido. Níveis elevados de colesterol no sangue ou no plasma ou hipercolesterolémia representam um padrão preliminar de doença comum nos países com uma boa situação do hemisfério ocidental. 0 colesterol pode causar um "endurecimento das artérias" de modo que as artérias se tornam mais estreitas e o fluxo sanguíneo para coração fica mais lento ou é mesmo bloqueado com a consequência de que o fornecimento de oxigénio aos órgãos é restringido. A hipercolesterolémia tem sido implicada na aterosclerose, ataque cardíaco, e acidente vascular cerebral e é uma de situações graves que podem levar a doença arterial 2 ΡΕ1901736 coronária, que é a principal causa de morte nos Estados Unidos, representado cerca de 600.000 mortos por anos. O grupo de risco inclui indivíduos com excesso de peso, fumadores, com uma dieta pobre (e.g. uma dieta rica em gorduras saturadas), os que fazem exercício inadequado e que sofrem de stress. Para estes indivíduos em risco, assim como todos os que foram testados e se verificou terem sem dúvida níveis elevados de colesterol no plasma, foram propostos vários tratamentos, e.g. variações na dieta e hábitos, aumento do exercício, etc. No entanto estes tratamentos nem sempre são fáceis de aplicar e existem também tratamentos médicos que são também eficazes na redução dos níveis de colesterol no plasma.

Compostos habitualmente utilizados para o tratamento ou prevenção de níveis de colesterol elevados em indivíduos são estatinas, tal como fluvastatina, sinvas-tatina, e lovastatina. Entre o grupo das estatinas, em particular a sinvastatina apresenta bons resultados no tratamento de condições caracterizadas por níveis de colesterol elevados. O referido composto tem a seguinte fórmula estrutural (I):

enquanto métodos para a sua preparaçao sao revelados e.g. 3 ΡΕ1901736 na EP 0 033 538, EP 0 351 918, e EP 0 299 656. A sinvastatina exerce um efeito na redução do colesterol por inibição da conversão da 3-hidroxi-3-metil-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) em mavalonato, um passo inicial na via biossintética do colesterol. Adicionalmente, a sinvastatina reduz a quantidade de lipoproteinas de muito baixa densidade (VLDL) e triglicerideos (TG) e aumenta a lipoproteina de alta densidade do colesterol (HDL-C) e é assim capaz de cancelar doenças tal como aterosclerose. A sinvastatina é comercializada em todo o mundo e é vendida sob o nome registado ZOCOR®. Os comprimidos de ZOCOR® contêm sinvastatina, lactose anidra, celulose micro-cristalina (veículos), amido de milho pré-gelatinizado (desintegrante), estearato de magnésio (lubrificante), hidroxianisol butilado (BHA), ácido cítrico mono-hidratado e ácido ascórbico (antioxidantes).

Também foi proposta a utilização de outros compostos que têm um modo de acção diferente no que diz respeito a uma redução dos níveis de colesterol no sangue. Ezetimiba, que foi revelada no EP 0 720 599 e identificada pela fórmula estrutural (II):

4 ΡΕ1901736 é um desses compostos. 0 mecanismo da ezetimiba de inibição da absorção e da reabsorção de colesterol envolve o aumento de excreções com as fezes do colesterol e dos seus metabolitos gerado no intestino. Este efeito resulta na diminuição dos níveis de colesterol no corpo, no aumento da síntese de colesterol, e na diminuição da síntese de triglicerídeos. 0 aumento da síntese de colesterol contribui inicialmente para a manutenção dos níveis de colesterol em circulação, níveis que eventualmente diminuem à medida que a inibição da absorção e reabsorção de colesterol continua. 0 efeito completo da acção do fármaco é a diminuição dos níveis de colesterol na circulação e tecidos do corpo. Nos USA é comercializado sob o nome registado ZETIA®. Formas polimorfas desta ezetimiba são por exemplo descritas no WO 2005/009955.

De modo a fornecer medicação melhorada a técnica considerou a combinação de produtos, tal como e.g. uma combinação de ezetimiba e sinvastatina, que é comercializada por exemplo no USA sob o nome registado VYTORIN®. Os comprimidos de VYTORIN® disponíveis comercialmente contêm ezetimiba, sinvastatina, lactose mono-hidratada, celulose microcristalina (veículos), hidroxilpropilato de celulose (ligando), croscarmelose de sódio (desintegrante), estearato de magnésio (lubrificante), hidroxianisol buti-lado (BHA), ácido cítrico mono-hidratado e gaiato de propilo (antioxidantes). Actualmente, combinações compreendendo 10 mg de ezetimiba cada e 10, 20, 40 e 80 mg de sinvastatina, respectivamente, estão disponíveis comercial- 5 ΡΕ1901736 mente. Esta combinação medicamentosa provou a sua eficácia no tratamento e/ou prevenção de aterosclerose e condições relacionadas.

Uma composição farmacêutica compreendendo ezeti-miba e sinvastatina é revelada por exemplo no WO 20047010993. A composição compreende ainda agentes estabi-lizantes/agentes antioxidantes tal como hidroxianisol butilado (BHA), 2,6-di-terc-4-metil-fenol (BHT), gaiato de propilo, ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato dissódico e metabissulfito de cálcio.

As substância activas são normalmente susceptí-veis a influências ambientais, tal como e.g. temperatura de armazenagem, humidade, luz (e.g. luz UV) e gases, e que estão presentes no ambiente, tal como oxigénio ou dióxido de carbono. Um factor importante é também o pH, ou seja, a presença de substâncias que têm influencia na acidez ou alcalinidade do ambiente (e.g., ácidos, bases, sais, óxidos metálicos) e a reactividade do meio ambiente ou substância activa (radicais livres, metais pesados), etc.. Excipientes contidos nas composições farmacêuticas podem também ser uma fonte de impurezas e/ou oxidantes ou metais (e.g. impurezas presentes) e podem estar envolvidos no aparecimento de espécies oxidativas móveis, tal como radicais peroxilo, superóxido (oxigénio singleto) e radicais hidroxilo. Isto depende da força da ligação de hidrogénio dos excipientes e se existem locais bons doadores de electrões (e.g. aminas). Impurezas de peróxidos estão muitas vezes presente em 6 ΡΕ1901736 excipientes poliméricos e estão na origem de importantes oxidações em formulações farmacêuticas (Waterma, K.C., e tal, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).

De modo a prevenir a degradação e/ou outras reac-ções químicas indesejáveis, tal como reacções de oxidação, a incorporação de estabilizantes/antioxidantes é normalmente inevitável. Especificamente, para preparações contendo antioxidantes sinvastatina e/ou ezetimiba são habitualmente utilizados para estabilizar estas composições. Devido às suas boas propriedades antioxidantes, BHA e BHT são os antioxidantes preferidos no que a isso diz respeito. No entanto, a utilização de ambos os compostos envolve desvantagens criticas. O BHA é absorvido através da pele, é armazenado nos tecidos corporais e provou que em concentrações elevadas causa danos. O referido composto causa irritação nos olhos e na pele e é irritante para as membranas mucosas e tracto respiratório superior. Os efeitos descritos podem variar desde irritação branda até destruição severa do tecido. Embora níveis correntes de consumo de BHA não aparentem causar danos, mais investigação justifica-se para definir níveis de exposição seguros (Food-Chem. Toxicol., 24 (10-11), 1986, p.1163-1166).

Para além dos inconvenientes anteriores estes compostos protectores podem também dar origem à formação de produtos de degradação, que podem por sua vez reagir com a 7 ΡΕ1901736 substância activa à qual foram adicionados para originalmente conservar. Estes últimos produtos de degradação agem como centros activos, que despoletam reacções de degradação da substância activa numa forma de dosagem farmacêutica. É portanto muito desejável fornecer composições farmacêuticas quimicamente estáveis para o tratamento de aterosclerose e condições relacionadas ou para a redução dos níveis de colesterol no plasma, que não apresentam os inconvenientes anteriores das formulações da arte anterior. 0 problema anterior foi resolvido provendo uma formulação farmacêutica compreendendo sinvastatina e ezeti-miba em que numa primeira forma de realização não são incluídos antioxidantes, enquanto de acordo com uma segunda forma de realização o contacto das composições com oxigénio é substancialmente reduzido, quer por revestimento da composição quer fornecendo o medicamento num ambiente tendo um conteúdo de oxigénio ou de humidade, respectivamente, essencialmente reduzido.

Verificou-se que estas composições apresentam uma estabilidade à armazenagem, que ainda é surpreendentemente melhorada em comparação com composições farmacêuticas contendo os antioxidantes BHA e BHT até aqui utilizados. A presente composição farmacêutica fornece um produto final de elevada qualidade com o tempo de vida útil desejado.

Sem pretender estar ligado a nenhuma teoria, é ΡΕ1901736 actualmente assumido que o aumento da estabilidade da presente composição farmacêutica é só um resultado de omitir composto(s) com um efeito antioxidante/estabilizante, que exerce a sua actividade de conservante por captura do oxigénio que se infiltra enquanto simultaneamente se decompõe em produtos de degradação desconhecidos, que por sua vez podem reagir com grupos químicos quimicamente activos dos ingredientes sinvastatina e ezetimiba conduzindo de novo a sua inactivação parcial ou à formação de produtos prejudiciais para a saúde. Parece que os produtos de degradação dos referidos antioxidantes têm efeitos catalíticos na degradação/decomposição que se segue dos dois compostos activos, uma vez que mesmo traços dos referidos produtos de degradação conduzem a uma reacção de degradação/decomposição progressiva.

Pensa-se ainda que em particular o BHA e BHT, mas também outros antioxidantes tal como ácido cítrico ou ácido ascórbico, podem causar uma degradação acelerada dos compostos activos num ambiente húmido ou uma forma solvatada por hidrólise ácido/base das respectivas fracções éster ou lactona da sinvastatina e da função lactama da ezetimiba ou uma eliminação ácido/base induzida do grupo hidroxialquilo nele contida.

De acordo com uma primeira forma de realização, a presente invenção relaciona-se com composições farmacêuticas compreendendo sinvastatina e ezetimiba, que não contêm qualquer antioxidantes. 9 ΡΕ1901736

De acordo com uma segunda forma de realização da presente invenção relaciona-se com composições farmacêuticas em que o contacto desta com oxigénio é substancialmente reduzido, tal como por revestimento da composição ou fornecendo o medicamento num ambiente tendo um conteúdo de oxigénio ou de humidade substancialmente reduzido, respec-tivamente.

Numa forma de realização preferida as presentes composições farmacêuticas não contêm antioxidantes, enquanto ao mesmo tempo o contacto entre a composição farmacêutica, i.e. os compostos activos, e o oxigénio é reduzido de tal modo que é assegurada uma degradação mínima ou nenhuma dos dois compostos activos.

Os dois compostos activos da presente composição podem, se desejado, estar presentes na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, que podem ser preparados por exemplo como sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tal como sais de sódio, potássio ou cálcio. Sais e ésteres orgânicos são também adequados para serem utilizados nesta invenção.

De acordo com uma forma de realização preferida, o contacto entre a composição farmacêutica e o oxigénio ambiental pode ser reduzido quer por embalagem da composição farmacêutica a pressão reduzida, embalagem em atmosfera de gás inerte, utilizando um revestimento que fornece uma 10 ΡΕ1901736 protecção e estabilidade da composição farmacêutica em relação às influências ambientais ou utilizando uma embalagem em que o contacto entre a composição farmacêutica e o oxigénio é reduzido por substâncias que absorvem o oxigénio. A produção e a embalagem da composição farmacêutica a uma pressão parcial reduzida tem por um lado o efeito, de que a quantidade de oxigénio e de espécies de oxigénio activo é reduzida. Por outro lado, pode ser observado um conteúdo reduzido de água/humidade e conteúdos baixos de outros solventes, o que conduz a uma estabilização adicional dos compostos activos, uma vez que as reacções degradação/decomposição da sinvastatina e da ezetimiba mediadas pelas hidrólise não ocorrem.

Uma atmosfera com conteúdo reduzido de oxigénio ou pressão parcial de oxigénio reduzida pode ser obtida pela utilização de uma atmosfera reduzida, e.g. criando uma vácuo parcial utilizando uma bomba adequada ou por congelando parcialmente ou liquefazendo a atmosfera, pela utilização de uma atmosfera de gás inerte, em que como gás inerte o azoto ou o árgon podem servir como exemplo, ou pela utilização de absorventes. Os absorventes podem ser seleccionados do grupo de absorventes disponíveis comercialmente tal como absorventes de oxigénio activados pela humidade, absorventes de oxigénio activados pela radiação ultra-violeta, absorventes de oxigénio activados pela radiação, absorventes de oxigénio activados pela radiação de micro-ondas, absorventes activados por uma combinação de processos de activação ou absorventes sem 11 ΡΕ1901736 necessidade de activação. Os exemplos de absorventes disponíveis comercialmente são Ageless™ (Mitsubishi Gas Chemical), ATCO (Standa Industry), Fresh Pax™ (Multisorb Technologies), O-Buster™ (Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co) , Biotika Oxygen Absorber (Biotika) e outros semelhantes. A invenção também fornece uma embalagem estabi-lizante da combinação sinvastatina/ezetimiba que é fornecida com um espaço para captura e eliminação do oxigénio livre. Para além disso, se os compostos activos da presente composição são expostos a uma redução da pressão parcial do oxigénio, a formulação é preferencialmente contida num material substancialmente não permeável à troca gasosa e uma atmosfera com pressão parcial de oxigénio reduzida está contida na embalagem. A embalagem substancialmente não permeável à troca gasosa é preferencialmente seleccionada do grupo constituído por um blister Al/Al, um blister e um homopolímero de Al-policloro-3-fluoroetileno/PVC laminado ou num frasco.

Numa outra forma de realização, o contacto entre a composição farmacêutica e o ambiente contendo oxigénio é reduzido pela utilização de revestimentos. Filmes de revestimento, que impedem que os gases do ambientem entrem nos núcleos podem ser utilizados, por exemplo revestimentos baseados no carboximetilato de celulose e sódio (NaCMC) ou álcool polivinílico (PVA), ou qualquer outro revestimento conhecido na arte.

As formulações da presente invenção podem ser 12 ΡΕ1901736 preparadas por processos tecnológicos bem conhecidos tal como por compressão directa ou granulação húmida (com água ou solventes orgânicos), granulação a seco ou liofilização. Preferencialmente, é utilizado um processo de granulação húmida, em que o contacto entre a formulação farmacêutica e o oxigénio é opcionalmente reduzida.

Neste processo de granulação húmida, os compostos activos na forma de pó são colocados num granulador adequado e subsequentemente humedecidos ou vaporizados com material fundido. As forças de cisalhamento aplicadas levam a uma mistura intensa dos pós e, com a adição de soluções ligantes, a rápida formação de granulados de alta densidade. A granulação é necessária para melhorar o fluxo da mistura dos pós e as propriedade mecânicas dos comprimidos. Os granulados são habitualmente obtidos por adição de líquidos (soluções de ligandos ou de solventes). Grandes quantidades de líquido de granulação produzem partículas com um tamanho a variar num intervalo mais estreito e grânulos grosseiros e duros, i.e. a proporção granulado de partículas pequenas diminui. A quantidade óptima de líquido necessário para atingir um determinado tamanho de partículas deve ser conhecida de modo a manter uma variação de lote para lote num mínimo. A granulação húmida melhora o fluxo, compressibilidade, biodisponibilidade, homogeneidade, propriedades electrostáticas, e estabilidade de formas sólidas de dosagem.

De acordo com outra forma de realização, a pre- 13 ΡΕ1901736 sente composição é uma forma de dosagem sólida. Exemplos de formas de dosagem sólidas da invenção incluem comprimidos, cápsulas, saquetas, pastilhas, pós, pílulas ou grânulos . A forma de dosagem sólida pode ser por exemplo, forma de dosagem de libertação imediata, forma de dosagem de dissolução rápida, forma de dosagem de libertação controlada, forma de dosagem liofilizada, forma de dosagem de libertação retardada, forma de dosagem de libertação prolongada, forma de dosagem de libertação pulsátil, forma de dosagem de libertação imediata mista e controlada, ou uma combinação destas. Uma formulação sólida em comprimidos é preferida. A forma de dosagem sólida é preferencialmente uma forma de dosagem de libertação imediata que oferece vantagens em relação à biodisponibilidade dos compostos activos.

Se é escolhida uma forma de dosagem de libertação imediata, será claro para um perito que a quantidade de agente(s) de controlo de libertação a ser utilizada na formação da parte externa será determinada com base em vários parâmetros tal como as propriedades de libertação desejadas, incluindo a quantidade de ingrediente activo ou substância a ser libertada, o ingrediente activo ou taxa de libertação de substância desejada, e o tamanho das partículas de micro matriz. A forma de dosagem de libertação imediata pode também incluir um material que melhora o processo da libertação dos agentes de controlo. Estes materiais são 14 ΡΕ1901736 geralmente são geralmente referidos como plastificantes. Plastificantes preferidos incluem monoglicerideos aceti-lados, glicolato de butilo ftalilo butilo, tartarato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicolato de etilo ftalilo etilo, glicerina, etilenoglicol, propilenoglicol, citrato de trietilo, triacetina, tripropinoina, diacetina, ftalato de dibutilo, acetilo de monoglicerideo, polietilenoglicóis, óleo de rícino, citrato de trietilo, álcoois polihídricos, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetilo trietilo, ftalato de dibenzilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butilo octilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butilo octilo, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisoctilo, ftalato de dietil-hexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de dioctilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etil-hexilo, adipato de de-2-etil-hexilo, sebacato de de-2-etil-hexilo, azelato de de-2-etil-hexilo, sebacato de dibutilo, monocaprilato de glicerilo, distearato de glicerol e monocaprato de glicerilo. A forma de dosagem pode ser fabricada de acordo com o seguinte procedimento: o núcleo das partículas pode ser produzido de acordo com técnicas usuais em que o ingrediente ou substância activa e um ou mais agentes de controlo da libertação são misturados e granulados por adição de solvente num misturador de alto ou baixo corte ou granulador de leito fluidizado. 0 granulado é seco, por 15 ΡΕ1901736 exemplo num secador de leito fluidizado. 0 granulado seco é calibrado. A calibração das partículas da micromatriz pode ser levada a cabo utilizando um granulador de oscilação, moinho comunitivo ou qualquer outro método convencional. Os peneiros utilizados para a calibração podem ter aberturas desde 0,25 mm até 5 mm. Alternativamente os núcleos das partículas podem ser preparados por extrusão, esfero-nização, granulação por fusão ou compactação por cilindros. Os núcleos das partículas podem ser revestidos por uma solução de um ou mais agentes de controlo da libertação por qualquer método conhecido, incluindo aplicação por vaporização. A vaporização pode ser levada a cabo utilizando uma máquina de revestimento de leito fluidizado (preferencialmente um revestimento Wurster), ou num sistema de revestimento em recipiente rotativo. Alternativamente o revestimento do núcleo das partículas com um ou mais agentes de controlo da libertação pode ser feito por um processo de fusão a quente utilizando um granulador ou uma máquina de revestimento de leito fluidizado (preferencialmente um revestimento Wurster), ou num sistema de revestimento em recipiente rotativo. A compressão dos comprimidos é levada a cabo numa máquina de compressão usual (e.g., máquinas de Manesty, Cadman ou Kilian). Os micro-comprimidos podem ser feitos com vários tamanhos e formas como redonda, oval, rectangular, forma de cápsula, triangular, quadrada, etc. A forma preferida para os micro-comprimidos é redonda biconvexa e de preferência o diâmetro dos micro-comprimidos é de 1,5 mm até 9,5 mm. 16 ΡΕ1901736

Os micro-comprimidos podem ser revestidos por uma solução de um ou mais agentes que controlam a libertação por qualquer método conhecido, incluindo a aplicação por vaporização. A vaporização pode ser levada a cabo utilizando uma máquina de revestimento de leito fluidizado (preferencialmente um revestimento Wurster), ou num sistema de revestimento em recipiente rotativo.

Alternativamente o revestimento dos micro-comprimidos com um ou mais agentes que controlam a libertação pode ser feita por um processo de fusão a quente utilizando uma máquina de revestimento de leito fluidizado (preferencialmente um revestimento Wurster), ou num sistema de revestimento em recipiente rotativo. Os invólucros podem ser cheios com os micro-comprimidos utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas operada manualmente, semi-automaticamente ou automaticamente. A presente composição pode também estar presente numa forma de dosagem particular para melhorar a biodispo-nibilidade da sinvastatina e ezetimiba. Em particular a ezetimiba tem uma solubilidade muito baixa. 0 temo biodisponibilidade descreve a velocidade e a extensão em que o ingrediente activo ou a metade activa é absorvido a partir de um produto fármaco e fica disponível no local de acção. A biodisponibilidade de fármacos ingeridos oralmente é determinada por factores, que incluem a natureza da molécula, a sua estabilidade, e a formulação administrada - 17 ΡΕ1901736 e no paciente - tal como uma área superficial intestinal reduzida como resultado de doença ? cólica ou ressecção intestinal e se o fármaco é ou não tomado com uma refeição. Factores que influenciam a biodisponibilidade podem incluir, mas não estão limitados a uma absorção pobre pelo tracto gastrointestinal, efeito da primeira passagem pelo fígado e degradação do fármaco antes de atingir o sistema circulatório. A ezetimiba pode estar presente em diferentes formas polimórficas e pseudopolimórficas tal como a forma de ezetimiba conhecida na arte ou por exemplo descrita em WO 2005/009955 como as formas Hl, H2, a forma amórfica ou misturas destas. Fracções de diferentes tamanhos de partículas podem ser utilizadas. Devido à baixa solubilidade da ezetimiba, o tamanho de partícula preferido é d9o inferior a 100 μιη, mais preferencialmente inferior a 50 μιη, ainda mais preferencialmente menos de 10 μιη.

De acordo com outra forma de realização, a presente composição farmacêutica pode conter para além da sinvastatina e da ezetimiba um ou mais diluentes, agentes ligantes, desintegrantes, lubrificantes, adoçantes, anti-agregantes, aromatizantes, agentes corantes e outros exci-pientes dependendo da forma de dosagem desejada.

Diluentes adequados incluem enchimentos tal como lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio 18 ΡΕ1901736 dibásico, sacarídeos e/ou misturas dos anteriores. Exemplos de diluentes incluem celulose microcristalina, tal como Avipel PH 101® e Avicel®PH 102; lactose tal como lactose mono-hidratada, lactose anidra e Pharmatose®DCL 21; fosfato de cálcio dibásico tal como Emcopress®; manitol, amido, sacarose e glicose. Os mais preferidos são celulose microcristalina e lactose.

Agentes ligantes são preferencialmente seleccio-nados de polivinilpirolidona, tipos de amido (pré-gelatinizados ou comum) , derivados de celulose tal como hidroxipropilmetilato de celulose (HPMC), hidroxipropilato de celulose (HPC) e carboximetilato de celulose (CMC) e os seus sais e gelatinas, o mais preferido é HPMC.

Desintegrantes adequados incluem croscarmelose de sódio, crospovidona, glicolato sódico de amido, amido de milho, amido de batata, amido de milho-doce e amidos modificados com silicatos de cálcio, hidroxipropilato de celulose pouco substituída e outros semelhantes. Mais preferido é croscarmelose de sódio.

Os lubrificantes são seleccionados de preferência do grupo seleccionado de estearato de magnésio, laurilo sulfato de sódio e fumarato estearilo de sódio, ésteres de sacarose ou de ácidos gordos, polietilenoglicol, ácido esteárico e outros semelhantes. 19 ΡΕ1901736

Os adoçantes são preferencialmente seleccionados do grupo constituído por aspartamo, sacarinato de sódio, glicirrizinato de dipotássio, aspartamo, stevia, taumatina, e outros semelhantes.

Antiagregantes são preferencialmente seleccionados do grupo constituído por dióxido de silício, talco e silicato de alumínio.

Como agentes aromatizantes, corantes, ou opacifi-cantes e pigmentos qualquer composto conhecido de um perito pode ser utilizado.

De acordo com outra forma de realização preferida, a sinvastatina e a ezetimiba são utilizadas para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de aterosclerose e condições relacionadas ou para a redução de níveis de colesterol no plasma. A aterosclerose é uma doença caracterizada pelo estreitamento e endurecimento das artérias ao longo do tempo. Sabe-se que a ocorrência da aterosclerose tem lugar até um certo grau com o envelhecimento, mas outros factores de risco que aceleram este processo podem ser identificados, tal como colesterol no plasma elevado, pressão arterial elevada, o fumar, diabetes e disposição genética para a doença aterosclerose. A presente invenção é ilustrada pelos exemplos que se seguem sem ser por eles limitada. ΡΕ1901736 20

Exemplos Métodos

As impurezas foram determinadas por cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC), utilizando uma coluna Inertsil ODS-3 (250 mm x 4,0 mm d.i., partículas 5 μπι) . Qualquer outra coluna equivalente com a fase reversa C18 como fase estacionária pode também ser utilizada. Se necessário, o fluxo e/ou o gradiente de eluição pode ser ligeiramente corrigido. É aplicado o gradiente de eluição que utiliza fase móvel A (acetato de amónio 0,01 M) e fase móvel B (acetonitrilo). Antes de serem utilizados são ambos desarejados e filtrados através de um filtro de 0,45 μιη. Gradiente de eluição: t (min) % A % B 0 60 40 30 40 60 50 40 60

Caudal: Detecção: Volume injectado

Aproximadamente 1,0 mL/min UV, 230 nm 10 μΐ

Temperatura da coluna

25 °C 21 ΡΕ1901736

Exemplo de referência

Componente Quantidade / mg Sinvastatina 20, 00 Ezetimiba 10, 00 Lactose 126,45 Celulose Microcristalina 30,00 HPMC 4, 00 Croscarmelose de Sódio 6,00 Ácido Cítrico 0,50 Gaiato de Propilo 0, 01 BHA 0, 04 Estearato de Magnésio 3,00 Água Purificada Aprox. 451 Etanol Aprox. 151 1 evaporado durante o processo BHA e gaiato de propilo foram dissolvidos em etanol, ácido cítrico foi dissolvido em água purificada e as duas soluções foram misturadas para obter a solução de granulação. Sinvastatina, ezetimiba, lactose, HPMC, metade da celulose microcristalina e metade da croscarmelose de sódio foram misturados e granulados com a solução descrita acima. 0 resto dos ingredientes foram adicionados e com foram formados comprimidos com a mistura de compressão. Devido à baixa solubilidade da ezetimiba, a forma micronizada de ezetimiba é preferencialmente utilizada (por exemplo menos de 30 μιη, mais preferencialmente menos de 10 μιη) . Diminuição de fluxo livre do granulado na secagem foi 22 ΡΕ1901736 de 0,78 %, o pH da formulação da suspensão em água (20% m/V; pH Eur. 2.2.3) era de 6,1.

Os comprimidos foram embalados em blisters Alu-Alu em atmosfera normal (ar) e em atmosfera de pressão parcial de oxigénio reduzida (aprox. 4% v/v de oxigénio) e foram armazenados a 50°C durante 3 meses e a 40°C/75% de humidade relativa durante 3 meses, respectivamente.

Exemplo 1

Componente Quantidade / mg Sinvastatina 20, 00 Ezetimiba 10,00 Lactose 127,00 Celulose Microcristalina 30,00 HPMC 4, 00 Croscarmelose de Sódio 6,00 Estearato de Magnésio 3,00

Sinvastatina, ezetimiba, lactose, HPMC, metade da celulose microcristalina e metade da croscarmelose de sódio foram misturados e granulados com a mistura etanol/água 1:3. 0 resto dos ingredientes foram adicionados e com foram formados comprimidos com a mistura de compressão. Devido à baixa solubilidade da ezetimiba, a forma micronizada de ezetimiba é preferencialmente utilizada (por exemplo menos de 30 μιη, mais preferencialmente menos de 10 μιη) . Diminuição de fluxo livre do granulado na secagem foi de 23 ΡΕ1901736 0,8 %, ο ρΗ da formulação da suspensão em água (20% m/V; pH Eur. 2.2.3) era de 7,5.

Os comprimidos foram embalados em blisters Alu-Alu em atmosfera normal (ar) e em pressão parcial de oxigénio reduzida (aprox. 4% v/v de oxigénio) e foram armazenados a 50°C durante 3 meses e a 40°C/75% de humidade relativa durante 3 meses, respectivamente. Os produtos de degradação foram determinados por cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC).

Os resultados do teste de estabilidade foram os seguintes (Tabela 1 e Tabela 2):

Tabela 1:

Impurezas após 3 meses a 50°C (em %) Exemplo de Exemplo referência 1 Ar 0,62 % 0,29 % Atmosfera de pressão parcial de oxigénio 0,46 % 0,18 % reduzida (aprox. 4% v/v de oxigénio)

Tabela 2 :

Impurezas após 3 meses a 40°C/75% de Exemplo de Exemplo humidade relativa (em %) referência 1 Ar 0,42 % 0,10 % Atmosfera de pressão parcial de oxigénio 0,42 % 0,09 % reduzida (aprox. 4% v/v de oxigénio) - 24 - ΡΕ1901736 A partir do resultado da Tabela 1 pode facilmente ver-se que, surpreendentemente, em atmosfera normal, estabilizantes adicionais originam maiores quantidades de produtos de degradação, enquanto uma atmosfera inerte origina uma melhoria adicional da qualidade e do tempo de vida útil do produto. Para alem disso, este efeito é ainda mais pronunciado na Tabela 2. Para alem disso, estatinas, que estão na forma de um éster cíclico (lactona), são sensíveis a um meio alcalino ou próximo do neutro, em que são transformados numa forma ácida. De modo surpreendente, a composição de uma formulação com um pH de valor superior e sem a presença de agentes estabilizantes também resultam num produto de alta qualidade.

Exemplo 2

Componente Quantidade / mg Sinvastatina 20,00 Ezetimiba 10,00 Lactose 124,00 Celulose Microcristalina 30,00 HPMC 4, 00 Croscarmelose de Sódio 6, 00 Ácido esteárico 6, 00

Sinvastatina, ezetimiba, lactose, HPMC, metade da 25 ΡΕ1901736 celulose microcristalina e metade da croscarmelose de sódio foram misturados e granulados com a mistura etanol/água 1:3. 0 resto dos ingredientes foram adicionados e foram formados comprimidos com a mistura de compressão. Devido à baixa solubilidade da ezetimiba, a forma micronizada de ezetimiba é preferencialmente utilizada (por exemplo menos de 30 μιη, mais preferencialmente menos de 10 μιη) .

Exemplo 3 - ODT (comprimidos oralmente dispersíveis)

Componente Quantidade / mg Sinvastatina 20, 00 Ezetimiba 10,00 Manitol 126,00 Celulose Microcristalina 18,00 HPC pouco substituído 13,50 Aspartame 1,50 Crospovidona 18,00 Silicato de sódio 30,00 Estearato de Sódio 3,00 Água Purificada Aprox. 751 1 evaporado durante o processo

Sinvastatina, ezetimiba, manitol, celulose microcristalina, hidroxilpropilato de celulose, aspartamo e crospovidona foram granulados com água purificada num misturador corte elevado. O resto dos ingredientes foram 26 ΡΕ1901736 adicionados e com foram formados comprimidos com a mistura de compressão para obter comprimidos de desintegração rápida. A dureza dos comprimidos era de 40-50 N e o tempo de desintegração <30s.

Exemplo 4

Componente Quantidade / mg Sinvastatina 40,00 Lactose 276,00 Celulose Microcristalina 60,00 HPMC 8,00 Croscarmelose de Sódio 12, 00 Estearato de Magnésio 4, 00 Água purificada Aprox. 801 Revestimento Quantidade Branco Opadry 03H28758 10,00 mg 1 evaporado durante o processo

Sinvastatina, lactose, parte da celulose micro-cristalina, e parte do croscarmelose de sódio foram misturados num misturador de alto cilhamento e granulados com solução de HPMC em água purificada. Os grânulos foram secos e peneirados e o resto dos excipientes foram adicionados. A mistura obtida foi comprimida em comprimidos e revestida numa drageadeira. 27 ΡΕ1901736

Exemplo 5

Componente Quantidade / mg Ezetimiba 10,00 Lactose 55, 00 Celulose Microcristalina 20,00 Croscarmelose de Sódio 4, 00 Laurilo sulfato de sódio 2,00 Povidina K25 4, 00 Estearato de Magnésio 4, 00 Água purificada Aprox. 10* *evaporado durante o processo

Ezetimiba, lactose, povidona, parte da celulose microcristalina, e parte do croscarmelose de sódio foram misturados num misturador de alto cilhamento e granulados com solução de HPMC em água purificada. Os grânulos foram secos e peneirados e o resto dos excipientes foram adicionados. A mistura obtida foi comprimida em comprimidos e revestida numa drageadeira.

Exemplo 6 - ODT

Componente Quantidade / mg Ezetimiba 10,00 Manitol 50,00 Celulose Microcristalina 9,00 HPC pouco substituído 7, 00 28 ΡΕ1901736 (continuação)

Componente Quantidade / mg Aspartamo 0, 80 Crospovidona 9, 00 Silicato de cálcio 15, 00 Estearato de Magnésio 1,50 Água purificada Aprox. 35* *evaporado durante o processo

Ezetimiba, manitol, celulose microcristalina, hidroxilpropilato de celulose, aspartamo e crospovidona foram granulados com água purificada num misturador de alto cilhamento. 0 resto dos ingredientes foram adicionados e a mistura obtida foi comprimida para se obterem comprimidos de rápida desintegração. A dureza dos comprimidos era de 40-50 N e o tempo de desintegração <30s.

Exemplo 7

Componente Quantidade / mg Sinvastatina 10, 00 Ezetimiba 10, 00 Lactose 58,50 Celulose Microcristalina 15, 00 HPMC 2, 00 Croscarmelose de Sódio 3, 00 Estearato de magnésio 1,50 29 ΡΕ1901736

Sinvastatina, ezetimiba, lactose, HPMC, metade da celulose microcristalina e metade da croscarmelose de sódio foram misturados e granulados com a mistura etanol/água 1:3. 0 resto dos ingredientes foram adicionados e foram formados comprimidos com a mistura de compressão. Devido à baixa solubilidade da ezetimiba, a forma micronizada de ezetimiba é preferencialmente utilizada (por exemplo menos de 30 μιη, mais preferencialmente menos de 10 μιη) .

Exemplo 8

Componente Quantidade / mg Sinvastatina 20,00 Ezetimiba 10, 00 Lactose 127,00 Celulose Microcristalina 30,00 HPMC O o Croscarmelose de Sódio o o QO Estearato de magnésio 3,00

Sinvastatina, ezetimiba, lactose, HPMC, metade da celulose microcristalina e metade da croscarmelose de sódio foram misturados e granulados com a mistura etanol/água 1:3. O resto dos ingredientes foram adicionados e foram formados comprimidos com a mistura de compressão. Devido à baixa solubilidade da ezetimiba, a forma micronizada de ezetimiba é preferencialmente utilizada (por exemplo menos de 30 μιη, mais preferencialmente menos de 10 μιη) . 30 ΡΕ1901736

Exemplo 9

Componente Quantidade / mg Sinvastatina 40,00 Ezetimiba 10,00 Lactose 264,00 Celulose Microcristalina 60,00 HPMC co o o Croscarmelose de Sódio 12,00 Estearato de magnésio o o

Sinvastatina, ezetimiba, lactose, HPMC, metade da celulose microcristalina e metade da croscarmelose de sódio foram misturados e granulados com a mistura etanol/água 1:3. O resto dos ingredientes foram adicionados e foram formados comprimidos com a mistura de compressão. Devido à baixa solubilidade da ezetimiba, a forma micronizada de ezetimiba é preferencialmente utilizada (por exemplo menos de 30 μιη, mais preferencialmente menos de 10 μιη) .

Exemplo 10

Componente Quantidade / mg Sinvastatina 80, 00 Ezetimiba 10,00 Lactose 538,00 Celulose Microcristalina 120,00 HPMC 16, 00 Croscarmelose de Sódio 24, 00 Estearato de magnésio 12,00 31 ΡΕ1901736

Sinvastatina, ezetimiba, lactose, HPMC, metade da celulose microcristalina e metade da croscarmelose de sódio foram misturados e granulados com a mistura etanol/água 1:3. 0 resto dos ingredientes foram adicionados e foram formados comprimidos com a mistura de compressão. Devido à baixa solubilidade da ezetimiba, a forma micronizada de ezetimiba é preferencialmente utilizada (por exemplo menos de 30 μιη, mais preferencialmente menos de 10 μιη) .

Exemplo 11

Componente Quantidade / mg Sinvastatina 10,00 Ezetimiba 10,00 Lactose 99,00 Celulose Microcristalina 40,00 Amido pré-gelatinado 20,00 Croscarmelose de Sódio 20,00 Estearato de magnésio 1,00

Sinvastatina, ezetimiba, lactose, amido pré-gelatinado, metade da celulose microcristalina e metade da croscarmelose de sódio foram misturados e granulados com a mistura etanol/água 1:3. O resto dos ingredientes foram adicionados e foram formados comprimidos com a mistura de compressão. Devido à baixa solubilidade da ezetimiba, a forma micronizada de ezetimiba é preferencialmente 32 ΡΕ1901736 utilizada (por exemplo menos de 30 μηρ mais preferencialmente menos de 10 μιη) .

Exemplo 12

Granulação da Ezetimiba Quantidade / mg Componente Ezetimiba 10,00 Lactose 57,50 Celulose Microcristalina 20,00 Povidona 16,00 Croscarmelose de Sódio 4, 00 Granulação da Sinvastatina Quantidade / mg Componente Sinvastatina 10, 00 Lactose 23, 75 Celulose Microcristalina 10,00 Povidona 2,00 Croscarmelose de Sódio 4, 00 Lubrificante Estearato de magnésio 0, 75

Granulação da ezetimiba: Povidona (PVP) foi dissolvida numa mistura de etanol/água 1:3. Ezetimiba, lactose, metade da croscarmelose de sódio e metade da celulose microcristalina nas quantidades descritas acima 33 ΡΕ1901736 para a granulação da ezetimiba foram misturadas e a mistura resultante foi granulada com a solução de povidona descrita acima e em seguida foram misturadas com a outra metade da croscarmelose de sódio e da celulose microcristalina. Devido à baixa solubilidade da ezetimiba, a forma microni-zada de ezetimiba é preferencialmente utilizada (por exemplo menos de 30 μιη, mais preferencialmente menos de 10 μιη) .

Granulação da Sinvastatina: Povidona (PVP) foi dissolvida numa mistura de etanol/água 1:3. Sinvastatina, lactose, metade da croscarmelose de sódio e metade da celulose microcristalina nas quantidades descritas acima para a granulação da sinvastatina foram misturadas e a mistura resultante foi granulada com a solução de povidona descrita acima e em seguida foram misturadas com a outra metade da croscarmelose de sódio e da celulose microcristalina.

Grânulos compósitos: Os grânulos de ezetimiba e de sinvastatina foram misturados, foi adicionado estearato de magnésio, e a mistura foi comprimida em comprimidos.

Lisboa, 24 de Maio de 2010

Claims (12)

1. ΡΕ1901736 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo sin-vastatina e ezetimiba, em que não são incluídos anti-oxidantes.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 compreendendo sinvastatina e ezetimiba, em que o contacto ente a composição farmacêutica e o oxiqénio é reduzido de modo a ser assegurada a deqradação mínima dos dois compostos activos.
3. 3. Composição farmacêutica da reivindicação 1 ou 2, em que o contacto entre a composição farmacêutica e o oxigénio é reduzido pela utilização durante a sua preparação e/ou o empacotamento de uma atmosfera com conteúdo de oxigénio reduzido.
4. 4. Composição farmacêutica da reivindicação 1 ou 2, em que o contacto entre a composição farmacêutica e o oxigénio atmosférico é reduzido pela utilização durante a sua preparação e/ou o empacotamento de uma atmosfera gasosa inerte.
5. 5. Composição farmacêutica da reivindicação 1 ou 2, em que o contacto entre a composição farmacêutica e o oxigénio atmosférico é reduzido pela utilização de absorventes . 2 ΡΕ1901736
6. 6. Composição farmacêutica da reivindicação 1 ou 2, em que o contacto entre a composição farmacêutica e o oxigénio atmosférico é reduzido por uma cobertura da composição.
7. 7. Composição farmacêutica da reivindicação 6, em que a cobertura tem como base carboximetilato de celulose sódio (NaCMC).
8. 8. Composição farmacêutica da reivindicação 6, em que a cobertura tem como base álcool polivinilico (PVA).
9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, preparada por um processo de granulação a húmido.
10. 10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que é uma forma de dosagem sólida seleccionada do grupo contendo comprimidos, cápsulas, saquetas, pastilhas, pós, pílulas e grânulos.
11. 11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, contendo adicionalmente um excipiente seleccionado do grupo constituído por diluentes, agentes ligantes, desintegrantes, lubrificantes, adoçantes, anti-aderente, aromatizantes e agentes corantes. 3 ΡΕ1901736
12. 12. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de aterosclerose e/ou para a redução dos níveis de colesterol no plasma. Lisboa, 24 de Maio de 2010 1 ΡΕ1901736 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição » EF 0038538 A * £P 0720598 A - EF 0351918 A . WG 2005009955 Â « EF 0298656 A . WO 2004810993 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * WBlwwert K.C. «t StaoJfe*8on ef Phsrmaceufc- - F&dSfifmm, 1«$£ *)£·#· mis So 0>'sdsÊíve Qçgsads&M P*iamagiPtt!>Ga! De- liSS-lISt vetopí^«if arteí TsEAssto®*. 2002, vot 7 s.02