JPH02211228A - 血液透析用生体適合性透析膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、酢酸および／またはプロピオン酸および／ま
たは酪酸の混合多糖エステルから成るフラットフィルム
、チユープラフィルムまたは中空糸の形の血液透析用生
体適合性透析膜に関する。

〔従来の技術〕

混合多糖エステルはすでに周知であり、かつ例えばカー
ク・オスマー　（Ｋｉｒｋ　Ｏｔｈｍｅｒ）　”エンサ
イクロペディア・オス・ケミカル・テクノロジー（Ｅｎ
ｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅ
ｃｈｒｏｇｙ）”第２版、１９６４．３巻、３２５ペー
ジ以下に詳説されている。従来それは熱可塑性プラスチ
ックとしてかつラッカーの製造の際に使用されてきた。

特開昭５７−１３３２１１号公報からセルロースエステ
ル、例えばセルロース　ゾアセテートモしくは一トリア
七テート、セルロースプロピオネート、セルロースブチ
レート、セルロースアセテートゾロビオネート、セルロ
ースアセテートブチレートを、限外ろ過および透析によ
る体液の浄化に適する中空糸に紡糸することが公知であ
る。

透析器の生体適合性は無数の要素によって影響を及ぼさ
れ、そのうち生体適合性を考慮する際軽視してはならな
い唯一のものが膜である。

すでに臨床的重大性を有する複数の生体適合性パラメー
ターが論じられてきたが、今なお実験室値についての不
確実さが残る。生体適合性の評価の範囲における重要な
因子は血栓形成性である。セルロース膜ではその低い崩
栓形成性が周知であるがそれに対し周知の酢酸セルロー
スで血栓形成性はより厳密に評価される。

合成もしくは天然ポリマー製の透析膜を人工腎臓に使用
すると、相応する薬物性処理によって大幅に阻止される
血液凝固が非常に簡単に惹き起こされるという事実の他
、再生セルロース製の膜を有する透析器で腎臓病を治療
する場合は透析治療の初期に一時的な白血球数の減少が
起こる。この現象は白血球減少症として称されている。

白血球減少症は血液循環中の白血球数の減少である。ヒ
トの白血球数は約４０００〜１２０００細胞／　ｒｎ３
である。

透析の際の白血球減少症は、処理開始後１５〜２０分で
最も強く現れ、この際好中球（これは中性または同時に
酸性の色素および塩基性の色素で染色可能な白血球であ
る〕がほぼ完全に消える。その後約１時間以内に、白血
球の数は再びほぼ出発値にまで回復するかま九はそれを
上回る＠ 白血球の回復後、新しい透析器と接続すると、再度白血
球減少症が同じ程度で起こる。

セルロース−膜ははつきフと現れる白血球減少症を、セ
ルロースエステル−膜は少しだけ現れる白血球減少症を
惹き起こす。白血球減少症の臨床的意味が学術的に明ら
かにされていないとしても、白血球減少症の作用を表わ
さない、しかしそれによって他の非常に望まれる透析膜
の特性が損なわれない血液透析用透析膜への希望が生じ
る。

セルロース製およびセルロースエステル裂ノ膜を用い血
液透析を行なった際、白血球減少症の他に明らかな補体
−活性が確認された。血清中の補体系は、侵入してくる
異質細胞（細菌等）による損傷からの防御に種々の方法
で使用される複合体、多くの成分から成る血漿酵素−系
である。侵入してくる微生物に対する抗体が存在する場
合には、抗体が複合体による補体特異性で、異質細胞の
抗原構造と共に活性化され、そうでなければ補体活性は
異質細胞の特別な表面特徴によシ第２経路で行なわれる
。補体系は多数の血漿タンパク質に基づく。活性化の後
、これらのタンパク質は一定の順序で互いに特異的に反
応し、かつ最終的に異質細胞を破壊する細胞損傷複合体
が形成される。

炎症現象をひき起こし、かつ−時的に生体に不所望な病
理学的結果ももたらすペプチドが個々のコンポーネント
から遊離される。血漿透析膜での活性化は第二経路で行
なわれることが想定される。客観的にこれらの補体−活
性化は補体−７ラグメントＣ３ａおよびＣ５ａの測定に
よって確認される。

これに関しては以下の研究に言及される：ケノベスＣＤ
、Ｅ、　Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ）等、Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎ
ｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎａｌ第２４巻、７６４頁以降、１
９８３およびケノベス（Ｄ、Ｅ、　Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ
）、Ａ８ａｉＯ−Ｊｏｕｒｎａｌ第７巻、４４頁以降、
１９８４゜セルロースエステル膜ではＣ３ａ−７ラグメ
ントについて測定された補体活性が、再生セルロース膜
でのそれに対し約５０−低減されるため、再生セルロー
ス展の膜についての０５ａ−７ラグメントを目標にかな
った変性によって低減しようとする方法が今日まで研究
かつ発見され、８０ｑ６までのＣ３ａ−減少が達成され
た。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の課題は、多糖エステル製膜においてもＣ５ａ−
減少を７０％以上達成することである。

〔課題を解決するための手段〕 この課題は、混合多糖エステルが、式 によって表わされる構造を有し、この際セルは多糖分子
の骨格にヒドロキシル基を有さす、ならびに８は最大置
換度であり、かつ式 式１）　ａ＋ｐ＋ｂ　ｍ　Ｏ，５，ｓ　〜０．９５．ｓ
式２）　ｐ　＋　ｂ　ｍ　Ｏ，１５，ａ　〜０．９５．
ｓ式３）　ａ　−Ｏｂｉａ　Ｏ，８３，ｓの条件を満た
し、ｂｔたはｐ−０〜０．９　、ａであり、かつｐまた
はｂは式１〜３から生じるものでアシ、ただし＆ｓａ　
Ｑである場合にはｐおよびｂが０よシ大きくなければな
らず、かつｐまたはｂ−ｏである場合には、ａは０よシ
大きくなければならないという条件つきであることによ
って特徴づけられる透析膜によシ解決される。

最大置換度Ｓには、置換されうるヒドロキシル基の数が
理解される。キチンでは８諷２であり、かつセルロース
では６　ｗｍ　５である。本発明の一実施態様の透析膜
は、多糖エステルが酢酸および酪酸のエステルでＴｏシ
、すなわち構造式でｐ論１であり、かつａ　＝　０．０
３．ｓ〜０．４．ａおヨＣ１ｂ　＝０．５，ｓ〜０．９
　、ｓであることによって特徴づけられる。

本発明の他の実施態様における透析膜は、多糖エステル
が酢酸および酪酸のエステルであり、すなわち構造式で
ｐ−ｏであシかつａ　糟Ｏｅ　５−　’〜（Ｌ８ａａお
よびｂ　＝０．１，ｓ　〜０．４．ｓ　テｈ；ｂ　コＪ
：。

によって特徴づけられる。

本発明のさらに別の実施態様における透析膜は、多糖エ
ステルが酢酸およびプロピオン酸のエステルであり、す
なわち構造式でｂ−Ｑであり、かつａ　＝０．０２，ｓ
　〜０．３５．ｓ　＄ヨヒｐ　＝０．４，ｓ〜０．９．
ａであることによって特徴づけられる。

本発明のまた別の実施態様における透析膜は、多糖エス
テルが酢酸およびプロぎオン酸のエステルであり、すな
わち構造式でｂｗ−Ｑであり、かりａ　＝　０．４．ａ
　〜０．７．ａおよびｂ　”＝０．１５，ｇ　〜０．４
５．ｓであるととくよって特徴づけられる。

本発明のもうひとつの実施態様における透析膜は、多糖
エステルが酢酸およびプロピオン酸および酪酸のエステ
ルであり、かつ構造式でａ　＝　０．０２．ｓ　〜０．
５．ｓ ｐ　ｗ　Ｏ，１５，ｓ〜０．６．ａ ｂ　ｍ　Ｏ，１０，ｓ　〜０．５．ｓ であることによって特徴づけられる。

本発明による有利な透析膜は、多糖エステルの溶液を溶
剤中でフィルムまたはチユープラフィルムまたは中空糸
に成形し、かつ沈澱浴で沈澱させることによって製造さ
れることから生じる。

本発明の一実施態様において、極性溶剤、例えばケトン
、ＤＭＦ　、　　ＤＭＳＯ、’ＤＭＡｃ　、　　ＤＭＡ
ｃ／’ＬｉＣｊま九はＮＭｐＡｓｃｚが有利とされる。

本発明の別の実施態様では、溶剤としてギ酸および／ま
たは酢酸が、場合によってはポリエチレングリコール（
ＰＴ！、０）および水の添加下で、有利とされる。

本発明による透析膜の優れた生体適合性は、膜の全混合
物に対し使用溶剤忙町溶の別のポリマーを１〜５０重量
％含有する場合にも達成される。このようなポリマーと
しては、キチンおよび／またはポリアクリルニトリル（
ＰＡＮ）および／またはポリアミドが有利である。記載
のポリマーは、場合によっては化学変性されていてよい
。

本発明の範囲では、補体活性を７ラグメントＣ５ａにつ
いて判定した。これについては、試験管内においてヘパ
リン化し九血漿３００ｄを、４時間、血漿流量１００３
！／／分で透析器（実際の交換面１　ｍ”を有する］を
循環させた。血漿中の０５ａ−７ラグメントはＲＩ人−
法（Ｕｐｊ　ｏｈｎ−Ｔｅａｔ）で測定した。それぞれ
の測定時点の相対的補体−活性は、試料採取の時点での
濃度と初期値の関係を成立させることによってパーセン
トで算出した。判定のために、４時間の再循環期、の後
の測定値を引用した。平らな膜をヘパリン化血漿と共に
３時間インキエベートし、引き続いてＣ３ａ−フラグメ
ントを測定した。

〔実施例〕

本発明を以下の例につき詳述する。

例　　１ 公知法（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍａｒ　、　　＠Ｅｎｃｙｃ
ｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｙ　”第２版、１９６４、第３巻、３３２頁以下
参照］でセルロースを無水酢酸および無水プロピオン酸
と反応させることによって、アセチル基−含量がａ−１
，３６ｆあシ、かつピロピオニル基−含量がｐ＝０．９
８ｒあるセルロース混合エステルヲ得り。

混合エステルをギ酸、ポリエチレングリコール４００お
よび水から成る混合物（７８：１５ニア）中に溶かし、
かつ平らな膜に加工した。

得られたセルロース混合エステル−膜は、未変性セルロ
ース膜に比べ補体活性を示さない。

未変性セルロース膜に対し、Ｃ５０−減少は１ｏ。

チである。

例　　２ 公知法でセルロースと無水酢酸および無水プロピオン酸
を反応させるととくよって、セルロース＝０．２０−酢
酸−２，０−プロピオン酸−エステルを合成した。これ
にセルロース−２，５−アセテートを混合し、ギ酸、ポ
リエチレングリ；−ル４００および水から成る混合物（
７４：１８：８）中に溶かし、かつ平らな膜に加工した
。膜は次の値を示す： アセチル基−含量：ａ稿１．９４ ７＃四ピオニル基−含量：ｐ鴫０．４８未変性セルロー
ス膜に対し、ｃｓ＆−減少は９８チである。

例３ 公知法でセルロースと無水酢酸および無水酪酸を反応さ
せることによって、アセチル基−含量がａ　＝　２．１
０であシかつブチリル基−含量がｂ　＝０．７５である
セルロース−混合エステルを合成した。

混合エステルをヤ酸、ポリエチレングリコール４００お
よび水から成る混合物（７４：１８：８］中に溶かし、
かつ平らなＭＫ加工した。

未変性のセルロース膜に対し、ＣＢ＠−減少は９５チで
ある。

」［工し 常法でセルロースと無水酢酸および無水酪酸を反応させ
ることによって、セルロース＝０．２５−アセテート−
２，４０−ブチレートを製造した。

エステルをジメチルアセトアンド中に溶かし、かつ平ら
な膜に加工した。未変性のセルロース膜に対しＣ３ａ−
減少は１００％である。

例５〜１３ 例１〜４と同様にして、表１に記載のセルロース誘導体
を裏透し、平らなＪＩＩＩＫ加工しかつその補体活性を
調べた。

表　　１ ５　　　　　１．９８　　　０．５６　　　０　　　　
　　８５６　　　　　１．４３　　　１．１７　　　０
　　　　　　８０７　　　　　０．３５　　　０　　　
　　２．６０　　　９７８　　　　　０．１５　　　０
　　　　　２．１０　　　９０？　　　　　　０．９８
　　　０　　　　　１．６９　　　８０１０　　　　　
２．０３　　　０　　　　　０．５１　　　８５１１　
　　　　２．１７　　　０　　　　　０．３７　　　７
６１２　　　　　１．１０　　　１．０８　　０．３６
　　　９２１５　　　　　０　　　　　１．９５　　０
．４５　　　９８例１４ 公知法で製造され九セルロースー１，４−アセテート＝
０．９５−プロピオネートをポリアクリルニトリル（５
０：５０）と混合し、ゾメチルアセトアｔドシよび塩化
リチウムの混合物（９３ニア）中に溶かし、かつ平らな
膜に加工した。未変性のセルロース膜に対し、ｃ５＆−
減少は１００％である。

例１５ セルロース−１，９４−アセテート＝０．４８−プロピ
オネートおよびキチンから成る混合物（５０：５０）を
ゾメチルアセトアぐド／塩化すチウム中に溶かし、かつ
平らな膜に加工した。未変性のセルロース膜に対し、Ｃ
３ａ−減少は９７％である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、酢酸および／またはプロピオン酸および／または酪
   酸の混合多糖エステルから成るフラツトフイルム、チユ
   ープラフィルムまたは中空糸の形の血液透析用生体適合
   性透析膜において、 混合多糖エステルが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる構造を有し、この際セルが多糖分子の骨格
   にヒドロキシル基を有さず、かつｓが最大置換度であり
   、ならびに 式１）ａ＋ｐ＋ｂ＝０．５．ｓ〜０．９５．ｓ式２）ｐ
   ＋ｂ＝０．１３．ｓ〜０．９５．ｓ式３）ａ＝０〜０．
   ８３．ｓ の条件を満たし、かつｂまたｐ＝０〜０．９．ｓであり
   １かつｐまたはｂは式１〜３から生じるものであり、た
   だしａが０である場合にはｐおよびｂは０より大きくな
   ければならなく、かつｐまたはｂが０である場合にはａ
   は０より大きくなければならないという条件つきである
   ことを特徴とする血液透析用生体適合性透析膜。 ２、多糖エステルが酢酸および酪酸のエステルであり、
   すなわち構造式においてｐは０であり、ならびにａ＝０
   ．０３．ｓ〜０．４．ｓおよびｂ＝０．５．ｓ〜０．９
   ．ｓである請求項１記載の生体適合性透析膜。 ３、多糖エステルが酢酸および酪酸のエステルであり、
   すなわち構造式においてｐは０であり、ならびにａ＝０
   ．５．ｓ〜０．８．ｓおよびｂ＝０．１．ｓ〜０．４．
   ｓである請求項１記載の生体適合性透析膜。 ４　多糖エステルが酢酸およびプロピオン酸のエステル
   であり、すなわち構造式においてｂは０であり、ならび
   にａ＝０．０２．ｓ〜０．３５．ｓおよびｐ＝０．４．
   ｓ〜０．９．ｓである請求項１記載の生体適合性透析膜
   。 ５、多糖エステルが酢酸およびプロピオン酸のエステル
   であり、すなわち構造式においてｂは０であり、ならび
   にａ＝０．４．ｓ〜０．７．ｓおよびｐ＝０．１５．ｓ
   〜０．４５．ｓである請求項１記載の生体適合性透析膜
   。 ６、多糖エステルが酢酸およびプロピオン酸のエステル
   であり、かつ構造式において ａ＝０．０２．ｓ〜０．５．ｓ ｐ＝０．１５．ｓ〜０．６．ｓ ｂ＝０．１０．ｓ〜０．５．ｓ である請求項１記載の生体適合性透析膜。 ７、請求項１から６までのいずれか１項記載の生体適合
   性透析膜において、多糖エステルの溶液を溶剤中でフィ
   ルムまたはチユープラフィルムあるいは中空糸に変形し
   、かつ沈澱浴で沈澱させて製造することを特徴とする請
   求項１から６までのいずれか１項記載の生体適合性透析
   膜。 ８、溶剤として極性溶剤、例えばケトン、ＤＭＦ、ＤＭ
   ＳＯ、ＤＭＡｃ／ＬｉＣｌまたはＮＭＰ／ＬｉＣｌを使
   用する請求項７記載の生体適合性透析膜。 ９、溶剤として、ギ酸および／または酢酸を、場合によ
   つてはＰＥＧおよび水を添加しながら使用する請求項７
   記載の生体適合性透析膜。 １０、膜の全重量に対し、使用溶剤に可溶のポリマーを
   １〜５０重量％含有する請求項７から９までのいずれか
   １項記載の生体適合性透析膜。 １１、ポリマーがキチンおよび／またはＰＡＮおよび／
   またはポリアミドであり、場合によつては変性されてい
   る請求項１０記載の生体適合性透析膜。