JPH02104366A - 血液透析用透析膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、生体認容性を改良するための、セルロース系
透析膜の化学的変性に関する。

従来の技術 西ドイツ国特許第２７０５７３５号明細書から、抗トロ
ンポデン化合物を化学的に結合含有する血液透析用の透
析膜が公知であり、その際に透析膜は銅アンモニアセル
ロース溶液かう再生したセルロースの層２つ以上より成
り、セルロースはそれぞれ別個に供給される紡糸ノズル
のスリットから得られ、抗トロンボｒン作用物質を化学
結合して含有する。

１９７７年１０月３１日付の西ドイツ国特許公開第２７
４８８５８号明細書には、次のようにして製造される抗
トロンボｒン重合体材料の製造が記載されているニ ー反応性重合体と合成繊維素溶解化合物との反応（共有
結合） 一７ニオン交換基を含有する重合体を合成繊維素溶層化
合物で処理（イオン結合ン ー重合体物質を合成繊維素溶解化合物の溶液で処理（吸
着） このような膜の変性は、重合体く吸着結合しているに過
ぎない生体認容性改良化合物が透析の際に血液路に達す
ることがあるので問題外である。

米国特許第３４７５４１０号明細書及び刊行物ゝＴｒａ
ｎｓ、　Ａｍｅｒ、　８ｏｃ、　Ａｒｔｉｆ、工ｎｔ、
　Ｏｒｇａｎｓ　’、７０１、■、１３９〜１５０負（
１９３６年）には、セルロースを初めにエチレンイミン
で、次にヘパリンで処理することにより得られる抗トロ
ンボｒンセルロース膜が記載されている。しかし実験に
よればエチルアミノ基で変性した膜は未変性のものより
も不良な生体認容性を有している。

特開昭５７−１６２７０１号公報及び特開昭５７−１６
２７０２号公報も同様に抗トロンボｒンセルロース膜を
記載している。これはセルロース又はセルロース誘導体
にビニルミｔ体をグ′７７トし、次いでヘパリン添加に
より製造する。しかしグラフト反応と共に周知のように
ホモ重合も行なわれる。ホモ重合体とセルロースとの間
には固い結合は生じないにもかかわらず、ホモ重合体を
強力な洗浄にもかかわらず膜から完全には除去すること
はできない。それ故、血液透析の際に少量のホモ重合体
が血液路に達することもある。

特開昭６０−２０３２６５号公報には血液凝固性を有す
る医科用器具を製造するための高分子セルロース生成物
が記載されてｈる。それは、？リカチオン系及びポリア
ニオン系セルロース誘導体の混合物であり、これは一般
に相応する重合体溶液を混合することにより得られる。

こ゛　のような水不溶性塩は膜の材料としては不適当で
ある。それというのも水不溶性の塩が塩交換により水溶
性のイし金物か又は水中で強力に膨潤可能な化合物に変
換される危険が常にあるからである。

西ドイツ国特許公Ｒ第１７２００８７号明細曹により、
膜の重合体をフルキルハロダン化物と反応させ、その後
得られた材料をカチオン基を有する抗トロンＭデン化合
物（例えばヘパリン又はヘパリノイド化合物）のアルカ
リ塩と反応させることにより血液凝固の危険を回避する
ことが提案されている。その際にハロゲンアルキルジア
ルキルアミンもアルキルハロダン化物と見なす。セルロ
ース及び酢酸セルロースは可能な１合体として挙げられ
る。

これら公知の透析膜の抗トロンボデン作用は、変性セル
ロースの置換度が高く、即ち少なくとも０．１よりも高
く、かつ特別な工程でヘパリン前添加を比較的高いヘパ
リン濃度（０，１〜１重量％の溶液）で実施する場合に
だけ認められる。

西ドイツ国特許公開第３３４１１１３号明細書から、少
なくとも膜面で、セルロースに化学的に結合している架
橋ビルダーを介して１合体の酸が化学的に結合している
再生セルロースからのフラットフォイル、チューブ状フ
ォイル又糸 は中空７の形状の透析膜が公知である。後処理で行なう
にもかかわらず、その製造に経費がかかるということは
さておいても、その作用性は主に白血球減少症の整復に
限定されている。ｌ合体酸の分子が大きいために単に膜
面に対して架橋ビルダーを介して結合されるに過ぎない
。

更に、西ｒイツ国特許公開第３４３８５３１号明細書か
ら、インシアネートプレポリマーがセルロースに結合し
ている透析膜も公知である。

この作用性も、前記の重合体酸で変性されたセルロース
膜の場合と同様に限定されている。

西Ｙイツ国特許公開第３５２４５９ｆＳ号明細書から、
変性セルロースの平均置換度が０．０２〜０．０７であ
ることを包含する改良された生体認容性を有する透析膜
も既に公知である。置換変性されたセルロースの好適な
ものは、エステル化又はエーテル化されたセルロースで
ある。

殊に、公知の変性セルロースからの透析膜は、式： ％式％ による繰返し構造を有する変性セルロースを含有し、そ
の際に、 Ｘは−ＮＲ’−及び／又は−ＮＲ’２−及び／又は−８
−及び／又は−５ｏ−及び／又は−ＢＯ２−及び／を表
わし、 Ｙは−Ｒ及び／又は−ＨＲ２及び／又は−８１（ＯＲ’
）、及び／又は−５ｏ３ａ及び／又は−Ｃ００Ｈ及び／
又は−ＰＯ３Ｈ，及び／又は−ＮＨＲ１１ないしはそれ
らの塩を表わし、 Ｒ′は合計してＣ原子１〜２５個を有するアルキレン基
及び／又はシクロアルキレン基及び／又はアリーレン基
を表わし、 Ｒ′は水素原子又はＲを表わし、かつ ＲはｃｒＩＬ子１〜５個を有するアルキル基及び／又は
シクロアルキル基及び／又はアリール基を表わす。

これらの公知の透析膜は、血液凝固、白血球減少及び補
体活性を著しく低減するものであった。しかしβ２−ミ
クログロブリンの吸着は十分にはなされなかった。

合成重合体もしくは天然重合体を人工腎ｋＫ使用する際
に非常に簡単に血液凝固（これは相応する薬物治療によ
りほとんど回避される）が惹起され得るという事情と共
に、再生セルロースからの透析膜の場合にはセルロース
膜を備えた透析器で腎疾患を治療する際に透析治療の最
初の時期に一過性の白血球減少がしばしば起こる。この
状態が白血球減少症と表わされる。

白血球減少症は血液循環系の白血球数の低下である。ヒ
トの白血球数は約４０００〜１２０００個／　ｔｘ３で
ある。

透析の際の白血球減少は開始して１５〜２０分後に最も
著しく、その際に好中球（これは中性もしくは同時に酸
性及び塩基性の色素で着色可能な白血球である）もほぼ
完全に消失し得る。

その後、白血球数は約１時間以内にはぼ開始値に回復す
るかあるいはそれを上廻る。

白血球数が回復した後で新しい透析器を接続すると、再
び白血球減少症が同じように起こる。

セルロース膜は顕著な白血球減少症の原因となる。白血
球減少症の臨床的意味が科学的に解明されて込なくとも
、白血球減少症の症状を示さず、しかもそれによって再
生セルロース裂の透析膜の非常に望ましい他の特性を損
なうことのない血液透析用の透析膜が望まれている。

再生セルロース製膜を用いて血液透析する際に、白血球
減少症と共ＫＢＡＷｊ１な補体活性化も認められた。血
清中の補体系は多数の成分より成る複雑な血しよう系で
あり、この系が様々な方法で、侵入する外来細胞（細菌
等ンの作用から防御する。侵入する有機体く対する抗体
が存在する場合には、補体特異的にその複合体により抗
体は外来細胞の抗原構造により活性化され、他の場合に
は第二経路で外来細胞の特別な表面特性により補体活性
化が行なわれる。補体系は多数の血しよう蛋白質をベー
スとする。活性化後に、これらの蛋白質は特異的に一定
の順序で相互に反応しかつ最後に細胞を分解する複合体
が形成し、これが外来細胞を破壊する。

個々の成分からペプチドが遊離し、これが炎症を惹起し
かつ場合によつ【は不所望な病理的結果を有機体くもた
らす。再生セルロースからの血液透析膜の場合活性化が
第二経路を介して行なわれることが予測される。実際に
は、この補体活性化は補体成分Ｃ３ａ及びＣ５ａの測定
により確認される。

これについ【は次の研究論文が挙げられる：Ｄ、に、　
Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ及びその他共著、’　Ｋｉｄｎｅｙ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　’、ｖｏｌ、２４．７６
４頁以下（１９８３年）、及びり、Ｉ［１，Ｃｈｅｎｏ
ｗｅｔｈ著、ゝＡｓａｉｏ−Ｊｏｕｒｎａ１．　’、Ｖ
ｏｌ　７．４４頁以下（１９８４年）。

本発明の範囲では補体活性化は７ラグメントＣ５ａに基
づいて判定した。そのために試験管内のヘパリン添加し
た血しょう３００１Ｌｔｔ−４時間にわたって血しよう
流速１００１ｔ／分で有効交換面＆１ｍ２の透析器を通
して再循環させた。

血しよう中の０５ａ　７９グメ／トをＲＩＡ法（Ａｍａ
ｒｓｈａｍ試験）により測定した。それぞれの測定時点
の相対的補体活性化は、試料採取時点の濃度と開始値（
％）との比から計算した。

評価に当っては再循環時間４時間後の測定値を採用した
。フラット膜をヘパリン添加した血しようと６時間恒温
保持し、引続いてＣ５ａ　７ラグメントを測定する。

平均重合度ＤＰはＤ工１５４２７０によりＣｕｅｎ溶液
中で測定した。カルバメート含量及び／又はエステル化
度は置換基に関して公知でありかつ代表的である分析結
果に基いて、例えば窒素に関してはケルダール（Ｋｊｅ
ｌｄａｈｌ　）法、硫黄についてはシエーニガー（ｓｃ
ｈ６ｎｉｇｅｒ　）法又はリンについてはそりプデート
法により場合によりけん化の前後の差から測定した。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、７ラツトフオイル、チュー糸 ブ状フォイル又は中２．４の形状の再生セルロース製の
生体認容性透析膜を開示することであり、この膜は可能
な限り低い置換度の再生セルロースで良好な生体認容性
を有しかつそのセルロースは餉アンモニア法で再生した
ものである。セルロースエステル及びセルロースカルバ
メートは銅アンモニア法で容易に加工することはできな
い。それというのも１つにはそれらは高い置換度では不
溶性でありかつもう１つには銅アンモニア溶液のアルカ
リ性媒体中では簡単にけん化されるからである。

課題を解決するための手段 ところで、一定の割合で特定のセルロースエステルを含
有し、その際にこのセルロースエステルが著しくけん化
されずに、セルロースを鋼アンそニア溶液から再生でき
ることが判明した。

その際のセルロースエステルは、アシル基が場合により
置換されている炭素原子数１０〜３６個の炭素鎖１＠又
は数個であるか又は場合により置換されている芳香族及
び／又はヘテロ環式の環少なくとも１個を含有する基で
あることを特徴とする。

殊に、透析膜のセルロースにおける置換度は０．０１〜
０．５であり、０．０１〜０．０２が特に優れている。

この課題は、鏑アンモニア溶液から再生され、置換によ
り変性されたセルロースより成り、７ラツトフオイル、
チューブ状フォイル又は中空糸 ２の形状である血液透析用透析膜によっても解決され、
その際に置換基がカルバメート基であり、そのカルバモ
イル基が場合により置換されている炭素原子数２〜３６
個を有する炭素連鎖１個又は数個であるか又は場合によ
り置換されている芳香族及び／又はヘテロ環式の環少な
くとも１個を含有する基であることを特徴とする。

殊に、この場合の透析膜における置換度は０．０１〜０
．９であり、０．０１〜０．６が特に優れている。

本発明の特別な実施例では置換基の炭素連鎖は０１ＳＸ
　Ｎ、Ｐ、　日１並びに−Ｃｏ＋、−ＣＯＮＲ−１−Ｃ
ＯＯ−１−ＳＯ−及び／又は−５ｏ２−基により中断さ
れ【いる。

実施例 次に本発明を実施例により詳説する。

比較例１ リングセルロースを無水プロピオン酸と公知方法により
反応させてアシル化度Ｄ　Ｂ　−０，６２のプロピオン
酸セルロースを製造した。この材料から常法でセルロー
ス誘導体含有率６％のセルロース銅アンモニア溶液を製
造しかつフラットな膜を加工した。次にプロピオン酸含
有率及び補体活性化について試験した。

ゾロピオン酸は化学的にも、工Ｒ分光分析によっても（
工Ｒスペクトル第１図）検出されなかった。このことは
プロピオン酸セルロースが鋼アンモニア中で完全にけん
化されていることを表わす。０５ａ活性化は未変性のセ
ルロース膜の範囲であった。

比較例２ 公知方法により製造したセルロースへキサン酸エステル
からエステル含有率６％のセルロース銅アンモニア溶液
を製造し、フラット膜に加工しかつ試験した。

膜のアシル化度はＤ　Ｂ　−０，０５を有した。

Ｃ３ａ−減少は未変性膜に対して６０％であった。

例　　１ 公知方法により製造したセルロースドデセニルスクシネ
ートからエステル含有Ｗ、６％のセルロース銅アンモニ
ア溶液を製造し、フラット膜に加工しかつ試験した。

このように製造した膜はアシル化度 ＤＢ−０，０１８を有し、Ｃ５ａ減少は未変性膜に対し
て９６％であった。

例　　２ 公知方法により製造したセルロースフェニルカルバメー
トからカルバメート含有率６％のセルロース銅アンモニ
ア溶液を製造し、フラット膜を加工しかつ試験した。

このように製造した膜はＤ１３−０．１６のカルバメー
ト含有率であった。工Ｒスペクトル（第２図）では相応
するカルバメート吸収帯が１７１４．１６０２及び１５
４７０−１で明瞭に認められた。Ｃ５ａ減少は未変性膜
に対して８８％であった。

例６〜７ 公知方法により合成したセルロースパルミテート、−ス
テアレート、−オレエート、−ブチルカルバメート及び
−シクロヘキシルカルバメートから重合体含有基６％の
セルロース銅アンモニア溶液を製造し、フラット膜に加
工しかつそのＣ５ａ活性を測定した。

結果を表１に掲載する。

表　　１ 例　セルロース訪導体　　　　置換度　Ｃ５ａ減少〔％
〕６　　パルミテート　　　　　　　０．０１１　　　
　　６５４　ステアレー）　　　　　　　０．０１３　
　　　６０５　　オレエート０．０１４　　　　７０６
　　ブチルカルバメート　　　０．０１５　　　　７９

【図面の簡単な説明】

第１図は比較例１により製造した透析膜の工Ｒスペクト
ルであり、第２図は例２により製造した透析膜の工Ｒス
ペクトルである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、銅アンモニア溶液から再生され、置換により変性さ
   れたセルロースより成り、フラットフォイル、チューブ
   状フォイル又は中空糸の形状であり、置換基がエステル
   基である血液透析用透析膜において、アシル基が置換さ
   れていてもよい炭素原子数１０〜３６個の炭素連鎖１個
   又は数個であるか又は置換されていてもよい芳香族及び
   ／又はヘテロ環式の環少なくとも１個を含有する基であ
   ることを特徴とする、血液透析用透析膜。 ２、銅アンモニア溶液から再生され、置換により変性さ
   れたセルロースより成り、フラットフォイル、チューブ
   状フォイル又は中空糸の形状である血液透析用透析膜に
   おいて、置換基がカルバメート基であり、そのカルバモ
   イル基が置換されていてもよい炭素原子数２〜３６個を
   有する炭素連鎖１個又は数個であるか又は置換されてい
   てもよい芳香族及び／又はヘテロ環式の環少なくとも１
   個を含有する基であることを特徴とする、血液透析用透
   析膜。 ３、置換基の炭素連鎖がＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉのような
   ヘテロ原子並びに−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＯ−
   、−ＳＯ−及び／又は−ＳＯ＿２−に基により中断され
   ている請求項１又は２記載の透析膜。 ４、透析膜のセルロースの置換度が０．０１〜０．５で
   ある請求項１又は３記載の透析膜。 ５、透析膜のセルロースの置換度が０．０１〜０．０２
   である請求項４記載の透析膜。 ６、透析膜のセルロースの置換度が０．０１〜０．９で
   ある請求項２又は３記載の透析膜。 ７、透析膜のセルロースの置換度が０．０１〜０．６で
   ある請求項６記載の透析膜。