JPH05329341A - セルロース性の平坦膜の生体適合性を改善する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 セルロース性の平坦膜を被覆することにより
生体適合性を高めるような方法。 【構成】 平坦膜を製造の間にまたは製造の後に、次の
式： 【化１】 に相当する構造のセルロースエーテルおよび／またはセ
ルロースエステルおよび／またはセルロースカルバメー
トで被覆し、そのセルロース性の平坦膜の生体適合性を
改善する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はセルロース性の平坦膜の
生体適合性を改善する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ドイツ連邦共和国特許出願公開第２７０
５７３５号明細書から、透析膜およびセルロース性の透
析膜の製造方法は公知であり、その際、１種以上のクオ
キサムセルロース溶液および少なくとも１種の変成セル
ロースを含有するクオキサムセルロース溶液は、少なく
とも２つの別々に供給されるスリットを備えた紡糸ノズ
ルに通過させられる。この方法の場合、ジアルキルアミ
ノアルキルセルロースを含有する溶液は、直接紡糸プロ
セスの間にセルロース性の基体に塗布される。血液側に
設けられたセルロース層は、完全にまたは部分的に変成
されたセルロースであり、これは抗トロンボゲン作用物
質を化学的に結合して含有している。

【０００３】ドイツ連邦共和国特許第３５２４５９６号
明細書によると、平坦シート、ホース状シートまたは中
空糸の形の血液透析用の透析膜が得られ、その変成され
たセルロースの平均置換度は０．０２〜０．０７の範囲
内にある。置換により変成されたセルロースの平均変成
度とは、膜に結合したセルロースの無水グルコース単位
１個あたりの置換基の平均数である。所望の平均置換度
を調節することは、置換セルロースと非置換セルロース
との混合により行われ、その後この混合物は通常の方法
で紡糸される。

【０００４】ドイツ連邦共和国特許第３４３８５３１号
明細書には、同様に変成されたセルロース性の膜が記載
されており、この膜は非変成セルロースと、変成セルロ
ースとの混合物から得られる。このセルロース性の膜
は、文献に公知の通常の方法により製造することができ
る。

【０００５】ドイツ連邦共和国特許出願公開第３５２４
５９６号明細書からは、変成されたセルロースの平均置
換度が０．０２〜０．０７であることを特徴とする改善
された生体適合性を有する透析膜が既に公知である。有
利に変成されたセルロースからなる公知の透析膜は、
式：

【０００６】

【化２】

【０００７】により表わされる構造を有する変成された
セルロースを含有する。

【０００８】公知の透析膜は、既に凝血、白血球減少症
および補体活性を著しい程度で減少させることができ
た。

【０００９】ドイツ連邦共和国特許出願番号Ｐ３７２３
８９７．３号明細書において、一般式：

【００１０】

【化３】

【００１１】で示されるセルロース誘導体が記載され、
この重合度は４００より上であり、これは、ＬｉＣｌの
不在でセルロース出発物質を活性化した後で、ジメチル
アセトアミドおよび／またはＮ−メチルピロリドンの混
合物中でＬｉＣｌを用いた均一な反応により製造するこ
とができ、さらに前記の明細書中には前記セルロース誘
導体の製造ならびに膜およびフィラメントへの用途が記
載されている。

【００１２】再生セルロースからの膜を用いた血液透析
の場合、他の現象のほかに、明らかな補体活性も確認さ
れた。この血清内の補体系は多くの成分からなる複雑な
血奬酵素系であり、これは多様な経路で侵入する外来細
胞（細菌など）による危害からの防御の役目をする。侵
入する有機体に対する抗体が存在する場合、補体特異的
に抗体と外来細胞の抗原構造体との複合体により活性化
され、他方では、もう一つの方法では外来細胞の特別な
表面特徴により補体活性が行われる。補体系は多数の血
奬タンパク質に基づく。活性化の後、このタンパク質は
特異的に一定の順序で相互に反応し、最後に細胞障害の
複合体を形成し、これが外来細胞を破壊する。

【００１３】個々の成分からペプチドは遊離され、これ
は炎症症状を引き起こし、有機体のためにばしば好まし
くない病理学的結果を示すことがある。再生セルロース
からなる血液透析膜の場合の活性化はもう一つの方法を
介して行われることが推測される。この補体活性は複合
体フラグメントのＣ_3aおよびＣ_5aの測定により客観的に
確認される。

【００１４】これに関して、次の文献が挙げられる：D.
E. Chenoweth et al, Kidney International 第２４
版、７６４頁以降、１９８３、および D. E. Chenowet
h, Asaio-Journal 第７版、４４頁以降、１９８４。

【００１５】本発明の範囲内で、補体活性はフラグメン
トＣ_5aを基にして判断された。これについて、試験管内
でヘパリン化した血奬３００ｍｌを４時間にわたり、１
００ｍｌ／分の血奬流で１ｍ²の有効交換面を用いて透
析により循環させた。血奬中でＣ_5aフラグメントをＲＩ
Ａ法（Upjohn-Test）を用いて測定した。それぞれの測
定時点に対する相対的補体活性は試料採取時点および開
始値についての濃度からの関係をパーセントで形成する
ことにより計算された。評価のために、４時間の循環時
間の後の測定値を利用した。平坦膜はヘパリン化された
血奬を用いて３時間インキュベートされ、引き続きＣ_5a
フラグメントを測定した。

【００１６】補体活性の臨床的価値がいまだ不明確であ
るにもかかわらず、これは血液透析の場合にできるだけ
排除するように努められている。

【００１７】セルロース性の膜は、以前から透析および
限外濾過のために使用され、できるだけ少ない補体活性
を示すようなセルロース性の膜を提供することが望まれ
ている。特にこのことはセルロース性の平坦膜にあては
まる。

【００１８】今までは、良好に機能するが、わずかな補
体活性を備えたセルロース性の膜が得られるようにセル
ロース性の平坦膜を処理することは不可能であるかまた
は費用のかかる方法でのみ可能であった。

【００１９】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、セルロース性の平坦膜を被覆することができ、その
際、この被覆により生体適合性を高めるような方法を提
供することであった。

【００２０】

【課題を解決するための手段】この課題は、本発明によ
り、平坦膜を製造の間にまたはその後で、構造が次の
式：

【００２１】

【化４】

【００２２】［式中、Cellはヒドロキシル基を有してい
ない非変成セルロース分子の骨格であり、ｘは変成度に
相当し、これは０．００２〜３の範囲内にあり、Ｒは置
換または非置換のアルキル−および／またはアルケニル
−および／またはアリール−および／またはアリールア
ルキル−基を表わし、その際基Ｒの炭素鎖は１〜３６個
のＣ原子を含有し、Ｏ、Ｓ、Ｎのようなヘテロ原子によ
り中断されていてもよく、かつ−ＮＲ′₂、−ＣＯＯ
Ｒ′、−ＳＯ₃Ｒ′のような塩基性および／または酸性
基もしくはその塩を含有し、その際Ｒ′はＨまたはＲを
表わす］に相当するセルロースエーテルおよび／または
セルロースエステルおよび／またはセルロースカルバメ
ートで被覆することにより解決される。

【００２３】請求項２〜９は有利な実施態様である。こ
のように基における置換により膜材料の特性に影響を及
ぼすことができる。塩基性セルロースエーテルはジメチ
ルアミノ−、ジエチルアミノ−、ジプロピルアミノ−、
ジイソプロピルアミノ−ジブチルアミノ−および／また
はジイソブチルアミノセルロースが有利であり、その変
成度はｘ＝０．０１〜０．５である。

【００２４】他の有利な実施態様によると、セルロース
エーテルはベンジル−および／またはメチルベンジルセ
ルロースであり、その変成度はｘ＝０．００５〜０．２
である。

【００２５】セルロースエステルはセルロースドデセニ
ルスクシネートおよび／またはセルロースヘキサドデセ
ニルスクシネートが有利であり、変成度はｘ＝０．００
５〜０．５である。

【００２６】セルロースカルバメートについては、セル
ロースブチル−、セルロースオクタデシル−、セルロー
スヘキシル−、セルロースシクロヘキシル−、セルロー
スフェニル−および／またはセルローストシルカルバメ
ートであり、変成度はｘ＝０．０１〜０．９である。

【００２７】本発明は、セルロース性の平坦膜を、クオ
キサム中のセルロース誘導体の溶液で被覆し、凝結さ
せ、洗浄し、乾燥させるように実施される。

【００２８】しかし、セルロース性の平坦膜を、ジメチ
ルアセトアミド／塩化リチウムまたはＮ−メチルピロリ
ドン／塩化リチウム中のセルロース誘導体の溶液で被覆
し、その後凝結させ、洗浄し、乾燥させることもでき
る。

【００２９】本発明による方法のもう一つの実施態様に
よると、変成度が１．２を上回り、有機溶剤、たとえば
ケトン、エーテル、エステル、アルコール、グリコー
ル、ニトリル、アミド、スルホキシド中にまたはこれら
の混合物中に可溶性であるセルロースエーテル、セルロ
ースエステルまたはセルロースカルバメートも使用する
ことができる。

【００３０】セルロース性の平坦膜を、有機溶剤中に溶
かしたセルロース誘導体で被覆することができ、この溶
剤は次に相応して処理した膜の乾燥により除去される。

【００３１】

【実施例】次に、本発明を実施例により詳説する。

【００３２】例１ クプロファン（Cuprophan(登録商標)）−平坦膜（４０
×１６ｃｍ）を、ｘ＝０．１０の変成度を有するベンジ
ルセルロース５重量％を含有するクオキサム溶液で、塗
布ローラーを用いて均一に両面被覆した。この膜はまず
１％の水酸化ナトリウム水溶液で処理され、次いで１％
の硫酸水溶液で、次に完全脱塩水で洗浄し、引き続きグ
リセリンで処理し、フレームに張り、２５℃で乾燥させ
た。未被覆の膜と比較して、被覆した膜のＣ_5a−活性は
９２％減少した。

【００３３】例２ クプロファン−平坦膜（４０×１６ｃｍ）を、ｘ＝０．
１０の変成度を有するセルロースドデセニルスクシネー
ト５重量％を含有するクオキサム溶液で、例１に記載し
たと同様に被覆しかつ処理した。被覆した膜は、未被覆
の膜と比較して９５％減少したＣ_5a活性を示した。

【００３４】例３ クプロファン−平坦膜（４０×１６ｃｍ）を、ジメチル
アセトアミド８９重量％、塩化リチウム７重量％および
ｘ＝０．６０の変成度を有するセルロースブチルカルバ
メート４重量％からなる溶液で、塗布ローラーを用いて
均一に両面被覆した。その後、この膜を水浴中に置き、
１時間水に漬け、グリセリンで処理し、フレームに張
り、２５℃で乾燥させた。未被覆の膜と比較して、被覆
した膜は９０％減少したＣ_5a活性を示した。

【００３５】例４ クプロファン−平坦膜（４０×１６ｃｍ）を、ジメチル
アセトアミド９４重量％とセルロース−２，６−ブチレ
ート６重量％とからなる溶液で、両面を均一に塗布し、
フレームに張り、６０℃で真空乾燥させた。未被覆の膜
と比較して、被覆した膜のＣ_5a活性は８０％減少した。

【００３６】例５ 溶液（クプロファン；Cuprophan;製造元：Ａｋｚｏ）中
のセルロース９重量％を有するクオキサム溶液から製造
したセルロース性の平坦膜を、回転可能な装置に懸吊さ
せ、１１％のアンモニアアルカリ性溶液で０．２重量％
に希釈されたジエチルアミノエチルセルロース１０重量
％を有するクオキサム溶液を含有する被覆浴に１５ｍ／
分の速度で通過させ、同じ速度で洗浄酸（希硫酸）を有
する浴中へ導入した。その後、被覆した膜を通常の方法
で水に漬け、引き続きグリセリンで処理し、最後に７％
の含水量に調節した。こうして被覆した膜は、未被覆の
膜と比べて７０％少ない補体活性を示した。

【００３７】例６ 例５と同様の方法を用いるが、出発膜は溶液中セルロー
ス８．５重量％を有するクオキサム溶液から製造した。
未処理の膜と比べた補体活性は７５％低かった。

【００３８】例７ 例５と同様に行うが、ジエチルアミノエチルセルロース
１０重量％を含有するクオキサム溶液を５％のアンモニ
アアルカリ性溶液で希釈した。ジエチルアミノエチルセ
ルロースで被覆したセルロース性の膜が得られ、この補
体活性は未処理の出発膜と比較して８０％減少してい
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エドムント リヒター ドイツ連邦共和国 ヴッペルタール ２ シュターレンシュトラーセ 11 (72)発明者 トーマス リンテレン ドイツ連邦共和国 シュヴェルム ノイマ ルクト 15 (72)発明者 グスタフ デュンヴェーク ドイツ連邦共和国 ヴッペルタール ２ ウンテレ リヒテンプラッツァー シュト ラーセ 80 (72)発明者 アンゲリカ ライヒェ ドイツ連邦共和国 ケルン 30 ヴァイス ドルンヴェーク 17 (72)発明者 ラルフ タータス ドイツ連邦共和国 ヴッペルタール ２ ユレンダーラー シュトラーセ 714ベー

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 セルロース性の平坦膜の生体適合性を改
   善する方法において、平坦膜を製造の間にまたは製造の
   後にセルロースエーテルおよび／またはセルロースエス
   テルおよび／またはセルロースカルバメートで被覆し、
   その構造は次の式： 【化１】 ［式中、Cellはヒドロキシル基を有していない非変成セ
   ルロース分子の骨格であり、ｘは変成度に相当し、これ
   は０．００２〜３の範囲内にあり、Ｒは置換または非置
   換のアルキル−および／またはアルケニル−および／ま
   たはアリール−および／またはアリールアルキル−基を
   表わし、その際基Ｒの炭素鎖は１〜３６個のＣ原子を含
   有し、Ｏ、Ｓ、Ｎのようなヘテロ原子により中断されて
   いてもよく、かつ−ＮＲ′₂、−ＣＯＯＲ′、−ＳＯ
   ₃Ｒ′のような塩基性および／または酸性基もしくはそ
   の塩を含有し、その際Ｒ′はＨまたはＲを表わす］に相
   当することを特徴とするセルロース性の平坦膜の生体適
   合性を改善する方法。
2. 【請求項２】 塩基性セルロースエーテルがジメチルア
   ミノ−、ジエチルアミノ−、ジプロピルアミノ−、ジイ
   ソプロピルアミノ−、ジブチルアミノ−、ジイソブチル
   アミノセルロースであり、変成度ｘが０．０１〜０．５
   である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 セルロースエーテルがベンジル−および
   ／またはメチルベンジルセルロースであり、変成度ｘが
   ０．００５〜０．２である請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 セルロースエステルがセルロースドデセ
   ニル−および／またはセルロースヘキサドデセニルスク
   シネートであり、変成度ｘが０．００５〜０．５である
   請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 セルロースカルバメートがセルロースブ
   チル−、セルロースオクタデシル−、セルロースヘキシ
   ル−、セルロースシクロヘキシル−、セルロースフェニ
   ル−および／またはセルローストシルカルバメートであ
   り、変成度ｘが０．０１〜０．９である請求項１記載の
   方法。
6. 【請求項６】 セルロース性の平坦膜を、クオキサム中
   のセルロース誘導体の溶液で被覆し、凝結させ、洗浄
   し、乾燥させる請求項１から５までのいずれか１項記載
   の方法。
7. 【請求項７】 セルロース性の平坦膜を、ジメチルアセ
   トアミド／塩化リチウムまたはＮ−メチルピロリドン／
   塩化リチウム中のセルロース誘導体の溶液で被覆し、凝
   結させ、洗浄し、乾燥させる請求項１から５までのいず
   れか１項記載の方法。
8. 【請求項８】 セルロースエーテル、セルロースエステ
   ルまたはセルロースカルバメートが１．２を上回る変成
   度を有し、ケトン、エーテル、エステル、アルコール、
   グリコール、ニトリル、アミド、スルホキシドのような
   有機溶剤中にまたはそれらの混合物中に可溶性である請
   求項１記載の方法。
9. 【請求項９】 セルロース性の平坦膜を、有機溶剤中に
   溶かしたセルロース誘導体で被覆し、有機溶剤を処理し
   た膜の乾燥により除去する請求項８記載の方法。