JP2844758B2 - 中空糸型血漿分離膜 - Google Patents

中空糸型血漿分離膜

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Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、血液中より血球成分を含まない血漿を分離
する中空糸型血漿分離膜に関するものであり、更に詳し
くは、健常者からの成分採血(ドナープラズマフェレー
シス)や自己免疫疾患等の患者に適用される血漿交換療
法等に用いる事のできる、生体適合性に優れた中空糸型
血漿分離膜に関するものである。
(従来の技術) 近年の分析技術の向上は、生体の異物に対する反応を
分子レベルにまで拡張して調べることが可能となった。
これにより、生体適合性、特に、血液との生体適合性に
ついて詳しく検討が進められている。特に、人工腎臓用
血液透析膜において、その研究が進められ、血液と接触
した際の反応に関して詳しく検討されている。これによ
れば、生体の反応は、生体にとっての異物である膜との
接触が引金となり、血液中の蛋白質、細胞と膜との相互
作用により、種々の反応が起こる。この反応は、血液
凝固系と免疫系の反応に大きく分けることが出来る。
しかし、血漿分離では、抗凝固剤を使用して、の凝固
系の反応を阻止し、また比較的短時間(30分から2時
間)であるため、の免疫系の反応のうちでも短期の反
応である補体の活性化が問題となる。補体系の反応は、
免疫系反応の最初期に、異物を認識して、これを攻撃す
るものであり、本来は、体内に侵入した細菌類に対する
防御システムとして働くものである。しかしながら、こ
の補体の活性化は、一方でアナフイラトキシンショック
などを引き起こし、生体にとって好ましくない影響も与
えるため、血漿分離膜としては、補体の活性化の低いも
のが望まれている。補体の活性化は、膜表面の物理的、
化学的特性により大きな影響をうける。補体の活性化を
起こしにくい材料の特性としては、疎水性の表面特性を
持ち、OH基,NH基、SH基等の極性基がないこと、等が知
られている。この様な材料としては、ポリカーボネー
ト、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテルスル
ホン等が知られている。しかしながら、膜素材のみで
は、完全に補体活性の低い血漿分離膜とすることは出来
ない。すなわち、膜の微細構造が補体の活性化に影響を
与えるのである。血漿が血漿分離膜の細孔内を通過する
時、血漿中の補体系蛋白質と膜素材が接触するが、この
ときの接触面積が大きければ、大きいほど、補体の活性
化の機会が増え、いかに補体の活性化の低い材料であっ
ても、濾過された血漿中の補体が活性化されてしまうと
いう問題があった。
また、ポリカーボネート膜に関しては、食品工業や医
薬品工業等の工業用水の濾過処理用平膜に関する技術
(特公昭53−15549号)があるが中空糸膜として血漿分
離に用いた技術はない。
また、ポリエーテルポリカーボネートからつくられた
中空糸膜を血漿分離に用いる技術もある(特開昭57−52
461号公報、特開昭59−22559号公報)が補体活性抑制効
果が十分でない。ポリカーボネート膜に関しては食品工
業や医薬品工業の工業用水の濾過処理用平膜に関する技
術(特公昭53−15549号公報)があるが中空糸膜として
血漿分離に応用した技術はみられない。
(発明が解決しようとする課題) 本発明は、生体適合性、特に補体の活性化の少ない、
かつ適正な血漿分離速度をもつ中空糸型血漿分離膜を提
供しようとするものであり、従来の血漿分離膜では、血
液中より濾過分離した血漿中での補体の活性化が高いと
いう問題点を克服した、高い生体適合性と濾過性能を合
わせ持った中空糸型血漿分離膜を提供しようとするもの
である。
(課題を解決するための手段) 前記課題を解決するため、鋭意研究の結果、本発明を
完成するに至った。すなわち、血液から血漿を分離する
下記一般式(I),(II)または(III)を有するポリ
カーボネートの1種又は2種以上で構成される中空糸型
血漿分離膜であって、該中空糸膜の表面及び内部に存在
する細孔半径が0.075〜0.3μmであり、下記(IV)式で
示される水銀圧入法で求められる水銀圧入量比(K)が
0.05以下でかつ空孔率が0.4以上、0.8以下であることを
特徴とする中空糸型血漿分離膜。
である。
本願発明のポリカーボネートは前記一般式(I),
(II)又は(III)で示されるもので、R1,R2がCH3、X
がHであるポリカーボネートが好ましい。分子量は1500
0〜40000で15000以下では中空糸膜への紡糸成形がむつ
かしく、40000以上では適正なる孔径をもつ多孔質膜と
することがむつかしい。
本願発明の中空糸膜は多孔質であって、膜内面や表面
に存在する平均細孔半径は0.075〜0.3μm、好ましくは
0.1〜0.25μmである。
0.75μm以下では血漿の分離が不十分であり0.3μm
以上になると血球成分の分離効率が低下する。
式(IV)で示される(K)の値は細孔半径0.05μm以
下の細孔容積の全細孔容積に対する比率を示し、この値
が、0.05以下であることの意味は、血漿蛋白質の濾過特
性、つまり、膜性能の面からみて好ましくない微細孔
(半径0.05μm以下)を少なくすることである。また、
この領域の細孔は、血漿との接触面積を増大させ、さら
にこの細孔中では、血漿蛋白質が流れにくく、蛋白質の
吸着等により、相互作用を起こしやすく、補体が活性化
されやすい。即ち、生体適合性の面からも、細孔半径0.
05μm以下の領域を少なくし、全細孔容積に対して、0.
05以下の比率とすることが必要である。空孔率は膜の濾
過特性の目安であり、空孔率0.4以下では濾過速度が小
さく実際上使用することが出来ない。また0.8以上の空
孔率では、膜強度が弱くなり、リーク等の発生が問題と
なる。素材としては、生体適合性に優れ、孔径分布をコ
ントロールするのに適した相分離法により、紡糸製膜が
可能なポリカーボネートが適している。中空糸膜の孔径
分布の測定法は、水銀圧入法で行った。サンプルは、グ
リセリン等の膜細孔保持剤が付着している場合は、水洗
により付着物を除去し、凍結乾燥、もしくは真空乾燥等
により水分を除去し、絶乾する。一定重量のサンプルを
取り、水銀圧入により、細孔系分布の測定を行う。この
圧力と水銀の圧入量をプロットし、孔径分布を求めた。
このときの圧力と孔半径は次式の関係を用いた。
R=2TCOSθ/P P:圧力(kg/cm2) T:水銀の表面張力(480dyn/cm2) θ:水銀の接触角(140℃) R:細孔半径(cm) 測定した圧力範囲は、1kg/cm2から2000kg/cm2であ
り、0.05μm以下の細孔体積と全細孔体積の比率は、圧
力150kg/cm2から圧力2000kg/cm2までの水銀圧入量を、
全水銀圧入量で割ったものとした。空孔率は、全水銀圧
入量とサンプル重量より次式で計算した。
ε=v/(v+w/p) ε:空孔率(−) v:全水銀圧入量(cm2) w:サンプル重量(g) p:ポリマー密度(g/cm3) この様な細孔分布特性をもつ膜を紡糸製膜するために
は、ポリマーが凝固する際に、均一なポリマー粒子を形
成するような、紡糸原液(ドープ)と凝固条件にする必
要がある。ドープ組成で、ポリカーボネート(PC)濃度
は、18%から25%の間である必要がある。すなわち、PC
においては、ドープ粘度が著しく低いため、PC濃度15%
以下では、中空糸の強度が弱く、中空糸膜として紡糸製
膜出来ない。また、15%から18%の間は、微小な細孔が
形成されやすく、本発明の用件を満たさない。一方、25
%を超えると、濾過速度が著しく小さく、血漿分離膜と
しての実用に耐えない。溶媒はPCとの溶解性がよい、良
溶媒と、やや溶解性の低い、貧溶媒の混合溶媒系を用い
る。混合溶媒系に用いる溶媒は、非プロトン極性溶媒
で、沸点が150℃以上のものを用いるのがよい。この溶
な溶媒の例として、良溶媒としては、N−メチル−2ピ
ロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMAC)等、
また、貧溶媒としては、2−ピロリドン(2−PN)、γ
−ブチロラクトン(GBL)、N,N−ジメチルホルムアミド
(DMF)などがある。これらの溶媒の、溶解度パラメー
タが10(cal/cm31/2〜12(cal/cm31/2好ましくは11
(cal/cm31/2から12(cal/cm31/2の間になるように
混合して用いる。この溶解度パラメータにする理由は、
10以下では、PCとの溶解性がよいが、ポリマー粒子の形
成がなく多孔質化せず、膜性能が出ない。また、12以上
では、溶解性が悪くなり、また溶解しても凝固したポリ
マーの強度が非常に弱く、紡糸製膜できない。混合溶媒
系での溶解度パラメータの値は、溶媒1の溶解度パラメ
ーターをδ、溶媒2の溶解度パラメーターをδ
し、溶媒1の体積分率をφ、溶媒2の体積分率をφ
としたとき、混合溶媒の溶解度パラメーターδmixは δmix=φ・δ+φ・δ として計算できる。なお、体積分率は、モル分率x
(−)と分子容V(cm3/mol)から求めた。
φ=xi・Vi/Σxi・Vi 溶解度パラメーター値は、Barton,A.F.M.,Chemical R
eviews 75(6)731(1975)のデータを用いた。更に紡
糸製膜時の凝固条件として、このドープを凝固性の芯液
と共に、二重管ノズルより吐出し、空中走行させたの
ち、凝固浴で凝固させるが、このときのノズル温度(T
1)と、凝固浴温度(T2)のあいだに、0≦(T1−T2)
≦50(℃)および、T2≦50(℃)の関係を満たし、且つ
凝固性の芯液中の水の濃度と凝固浴中の水の濃度がとも
に、50%以下である必要がある。こうすることにより、
ゆっくりとした凝固速度で凝固され、水洗、110〜130℃
湿熱処理(オートクレーブ処理が好ましい)することに
より、ポリマー粒子の形成が進み、本発明の用件を満た
す中空糸膜とすることが出来る。
(実施例) 中空糸型血漿分離膜の製造方法及び評価測定法 中空糸型血漿分離膜は、先に記した様な方法で凝固さ
せたのち、水洗し、オートクレーブにより、121℃の熱
水処理を行い、さらに、50%のグリセリン水溶液に浸漬
後、乾燥し、中空糸型血漿分離膜を得た。中空糸の内径
は、280μm、膜厚は40μmとした。この血漿分離膜の
性能評価法は通常のウレタン樹脂接着法により、モジュ
ール化し、長さ20cm、有効膜面積0.2m2の血漿分離モジ
ュールを形成する。抗凝固剤としてACD液を添加した新
鮮牛血液を用い、牛血液を50ml/minで供給しながら、血
漿分離性能を評価し、その方法は、たとえば人工臓器、
14、1902〜1910、(1985)、日赤、伴野丞計、池田博
之、らの報告等で教示されている一般的な評価法を用い
た。評価項目は、最大血漿濾過速度Qfmax及び、血漿蛋
白質の篩い係数SCtotal-proteinとした。なお、SC
total-proteinは、以下の式で定義されるものである。
SCtotal-protein=(分離血漿中の総蛋白濃度)/
(供給血液中の総蛋白濃度) また、生体適合性の評価は、新鮮人血液に抗凝固剤と
してACD液を添加したものを用い、モジュールの膜面積
を0.02m2と小さくして、牛血評価の10分の1のスケール
で行った。濾過血漿中の、補体の活性化は、補体成分の
一つであるC3の、活性化体であるC3aの濃度を測定する
ことで行った。C3a濃度は、ラジオイムノアッセイ法に
より測定した。
実施例1 ポリカーボネート樹脂(一般式(I)におけるR1,R2
がCH3,XがH:三菱化成ノバレックス、分子量約22,000)2
2重量部を、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)(溶解
度パラメータ11.2(cal/cm31/2)70.2重量部、とγ−
ブチロラクトン(GBL)(溶解度パラメータ12.9(cal/c
m31/2)7.8重量部の混合溶媒(溶解度パラメータ11.4
(cal/cm31/2)に溶解し、60℃に温度コントロールし
て、水/NMM/GBL=50/45/5の組成を持つ凝固性の芯液と
共に二重管ノズルより吐出して、空中走行を2cmさせた
後、10℃に温度コントロールした、水/NMP/GBL=35/58.
5/6.5なる組成を持つ凝固浴中で凝固させ、前記水洗、
オートクレーブ処理(121℃)グリセリン処理を行い、
第1表に示す中空糸膜を得た。モジュール化後、評価を
行った。
実施例2 実施例1と同じポリカーボネート樹脂(三菱化成ノバ
レックス、Mw.約30,000)20重量部を、NMP72重量部とN,
N−ジメチルホルムアミド(DMF)(溶解度パラメータ1
2.1(cal/cm31/2)8重量部の混合溶媒(溶解度パラ
メータ11.3(cal/cm31/2)に溶解し、60℃に温度コン
トロールして、水/NMP/DMF=40/54/60の組成を持つ凝固
性の芯液と共に二重管ノズルより吐出して、空中走行を
2cmさせた後、10℃に温度コントロールした、水/NMP/DM
F=35/58.5/6.5なる組成を持つ凝固浴中で凝固させ、前
記の処理を行い、モジュール化後、評価を行った。
実施例3 実施例1と同じポリカーボネート樹脂(三菱化成ノバ
レックス、分子量約22,000)30重量部を、NMP63重量部
と、GBL7重量部の混合溶媒に溶解し、実施例1と同様に
して評価を行った。
比較例1 実施例1と同じポリカーボネート樹脂(三菱化成ノバ
レックス、Mw.約30,000)15重量部を、MNP72重量部と、
DMF8重量部の混合溶媒に溶解し、実施例1と同様にして
評価を行った。
比較例2 市販のセルローストリアセテート中空糸膜を同様に評
価し、比較した。
第1表に示すように、本発明の中空糸型血漿分離膜
は、C3aの活性化が小さく、生体適合性に優れており、
性能面でも、高い血漿濾過速度と血漿蛋白質透過性能を
持っていた。
(発明の効果) 本発明により、生体適合性に優れ、高い血漿濾過性能
を持つ中空糸型血漿分離膜を提供することができる。

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】血液から血漿を分離する下記一般式
    (I),(II)あるいは(III)を有するポリカーボネ
    ートの1種又は2種以上で構成される中空糸型血漿分離
    膜であって、該中空糸膜の表面及び内部に存在する平均
    細孔半径が0.075〜0.3μmであり、下記(IV)式で示さ
    れる水銀圧入法で求められる水銀圧入量比(K)が0.05
    以下でかつ空孔率が0.4以上、0.8以下であることを特徴
    とする中空糸型血漿分離膜。
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