TW200306805A - Aminoalcohol derivatives - Google Patents

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TW200306805A
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amino
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hydroxyethyl
chlorophenyl
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Kouji Hattori
Yasuyo Tomishima
Yutaka Nakajima
Masashi Imanishi
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

200306805 玖、發明說明 _ (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明) [發明所屬之技術領域] 本發明係有關新穎胺基醇衍生物及其鹽，其爲/3 - 3 (点3 ) 腎上腺激素受體興奮劑，且可做爲藥物。 [先前技術] 已知某些可爲/3 3受體興奮劑之用的胺醇類衍生物，如 PCT國際專利公報W099 / 5 1 564及W092/ 1 846 1所揭示。 [發明內容] 本發明係有關新穎胺基醇衍生物其爲Θ 3腎上腺激素受 體激動劑及其鹽。 特別，本發明係有關新穎胺基醇衍生物及其鹽，其具 有擬似胃腸道交感神經活性、抗潰瘍活性、抗胰炎、脂肪 分解、抗尿失禁、抗頻尿、抗糖尿病以及抗肥胖功效；本 發明亦係關於該化合物之製法，包含該化合物之醫藥組成 物，以及關於治療性使用該化合物及/或預防人體或動物體 因平滑肌收縮引起的胃腸道病症之用法。 本發明之目的一係提供新穎而有用之胺基醇衍生物及 其鹽，其具有擬似胃腸道交感神經活性、抗潰瘍活性、抗 胰炎、脂肪分解、抗尿失禁、抗頻尿、抗糖尿病以及抗肥 胖功效。 本發明之另一目的係提供該胺基醇衍生物及其鹽之製 備方法。 本發明之又一目的係提供一種包含該胺基醇衍生物及 其鹽做爲活性成分之醫藥組成物。 本發明之又一目的係提供使用該胺基醇衍生物及其鹽 一 7 - 200306805 ，於人體或動物體治療及/或預防前述疾病之治療方法。 本發明之目的胺基醇衍生物具新穎性，且可以下式[I ] 化合物表示： R5 R1
OH
[I] 其中
R1及R5各自分別爲氫、鹵原子、低碳烷基、一（或二或三） 鹵（低碳）院基或気基’ R2爲氫或胺基保護基， X 爲鍵結、-0-、-0-CH2-、
ο-
-〇叶——，
〇一，一〇* Ν
-(CH2)q 或-s〇2_ Y爲 NH- (其中 q 爲 1 至 3 )，_CH= CH_、
其中Z爲鍵結、-0 - (CH2)m -(其中m爲1至4)、低碳伸 烷基或低碳伸烯基， R3爲低碳烷醯基、羧基、低碳烷氧羰基、胺甲醯基 -8 - 200306805 、（低碳烷磺醯基）胺甲醯基、（苯磺醯基）胺甲醯基、（苄磺 醯基）胺甲醯基或四唑基，以及 R4爲氫、鹵原子、羥基、苯氧基、低碳烷基、低碳 院氧基、環（低碳）院氧基、3,4,5,6 -四氫- 2Η-Π比喃氧基、 苯氧基、硝基、氰基或 /r6 〜r7 其中 R6爲氫或低碳烷基，以及 R7爲氫、低碳烷基、低碳烷醯基、低碳烷氧 羰基、苄氧羰基、苯甲醯基、呋喃甲醯基、低碳烷胺甲醯 基、苯胺甲醯基、低碳烷磺醯基、3,4,5,6-四氫- 2H-吡喃 基或苯基，或 R6及R7與氮原子組合形成吡咯啶基或哌啶基 ，其可經以酮基取代，以及 n爲〇、1或2， 或其鹽。 根據本發明，目的化合物可經由如下反應圖舉例說明 之方法製備。 方法]
一 9 一 200306805 OH R2
或其鹽 方法 OH R2
或其鹽
或其鹽 或其鹽 -1 0 - 200306805
[Ic]或其鹽 方法 OH R2
X1-Y [VI]或其鹽 OH R2
-O-Y 方法 OH R2
(HO)2B-Y [V]或其鹽 200306805 OH R2
或其鹽 其中 、R1、R2、R5、X、Y及n個別定義如前’ R2a爲胺基保護基，以及 乂1及X2各自爲離去基。 至於起始化合物[I I ]、[ I I I ]、[ I a ]、[ I V ]、[ V ]、[ VI ] 及[V I I ]，部分化合物爲新穎而可經由後述製備例及實施例 所述程序或以習知方式製備。 本說明書之前文及隨後之說明中，涵蓋於本發明範圍 之各項定義之若干範例細節說明如後。 「低碳」一詞除非另行指示，否則爲含1至6個且以 1至4個碳原子之基團。 適當「低碳伸烷基」爲含1至6個碳原子之直鏈或分 板伸烷基，包括亞甲基、乙基、三亞甲基、伸丙基、四亞 甲基、甲基亞甲基、甲基三亞甲基、六亞甲基等。 「（低碳烷磺醯基）胺甲醯基」、「一（或二或三）鹵（低 碳）烷基」等詞中之「低碳烷」及「低碳烷基」部分之適當 範例包括含1至6個碳原子之直鏈或分板烷基，例如甲基 、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、戊基、1-甲基戊基、第三-戊基、新戊基、己基、異 己基等，其中較佳爲甲基。 -12- 200306805 「環（低碳）烷氧基」一詞之適當「環（低碳）院基」部 分包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基’其中較佳爲環 己基。 「低碳伸7燏基」一詞表示前文定義之直鏈或分板低碳 伸烷基帶有一或二個雙鍵。 適當「低碳伸烯基」包括含2至6個碳原子之伸烯基 例如伸乙烯基、1 -伸丙烯基、2 -伸丙烯基、1，3 -伸丁二烯 基、1 -甲基伸乙烯基等。 「低碳烷氧鑛基」一^詞中之適當「低碳院氧基」及^ 低碳院氧基」部分包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、第三戊氧 基、己氧基等，其中較佳爲甲氧基或乙氧基。 適當「低碳烷醯基」包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、 丁醯基、2 -甲丙醯基、戊醯基、2，2 -二甲丙醯基、己醯基 等，其中較佳爲甲醯基。 適當「鹵原子」可爲氟、氯、溴及碘，其中較佳爲氯 〇 適當「一（或二或三）鹵（低碳）烷基」可爲氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲 基、二溴甲基、三溴甲基、1或2 -氟乙基、1或2 -溴乙基 、1或2 -氯乙基、1,1-二氟乙基、2, 2 -二氟乙基等，其中 較佳爲三氟甲基。 適當「離去基」包括羥基、衍生自羥基之反應基等。 適當「衍生自羥基之反應基」包括酸殘基等。 -13- 200306805 適當「酸殘基」包括鹵原子（如氟、氯、溴、碘 ^ 戰）、酶 氣基（如乙醯氧基、甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基、=〜 院磺醯氧基等）等。 1甲 「胺基保護基」之適當範例可爲常見胺基保護其 m mj /4^ x 例如 ^取代或未經取代之低碳烷醯基[如甲醯基、乙 基、二 服棊、丙醯 〜氟乙醯基等]、鄰苯二甲醯基、低碳烷氧羰基[如〜 二丁氧鑛基、第三戊氧羰基等]、經取代或未經取代之％ & 氧^基[如午氧鑛基、對一硝；氧羯基等]、經取代或未終 取代之芳環磺醯基[如苯磺醯基、甲苯磺醯基等]、硝苯石二 烧基、芳（低碳）烷基[如三苯甲基、苄基等]，其中較佳爲 第三丁氧羰基。 目的胺基醇衍生物[I ]之適當鹽類爲醫藥上可接受之_ ’包括習知無毒鹽，例如無機酸加成鹽[如氫氯酸鹽、氯漠 酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等]、有機酸加成鹽[如甲酸鹽、乙 酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯 ί«酸鹽等]、鹼金屬鹽[如鈉鹽、鉀鹽等]等。 製造本發明目的化合物之方法1至5之細節說明如後 幻去1 目的化合物[I ]或其鹽可經由化合物[I I ]與化合物[I I I ] 或其鹽反應製備。 適當化合物[I II ]之鹽可與對化合物[I ]舉例說明之鹽 相同。 -14- 200306805 反應較佳係於鹼存在下進行，鹼例如爲鹼金屬碳酸鹽[ 如碳酸鈉、碳酸鉀等]、鹼土金屬碳酸鹽[如碳酸鎂、碳酸 鈣等]、鹼金屬碳酸氫鹽[如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等]、三（ 低碳）烷基胺[如三甲基胺、三乙基胺等]、甲基吡啶等。 反應通常係於習知溶劑進行，溶劑例如爲醇[如甲醇、 乙醇、丙醇、異丙醇等]、乙醚、四氫呋喃、二噚烷、或任 何其它對反應不會造成不良影響之有機溶劑。 反應溫度並無特殊限制，反應可於冷卻至加熱下進行 方法2 目的化合物[I b ]或其鹽可經由化合物Π a ]或其鹽接受 胺基保護基之消去反應而製備。 適當化合物[I a ]及[I b ]之鹽可同對化合物[I ]舉例說明 之鹽。 本反應可以類似後述實施例2或9之方式進行。 方法3
目的化合物[I c ]或其鹽可經由化合物[丨v ]或其鹽與化 合物[V]或其鹽反應製備。 適當化合物[Ic]、[IV]及[V]之鹽可同對化合物[n舉 例說明之鹽。 本反應可以類似後述實施例1之方式進行。 方法4 1 v ]或其鹽與化 目的化合物[I c ]或其鹽可經由化合物 合物[VI]或其鹽反應製備。 200306805 適當化合物[I c ]、[ I v ]及[v ]之鹽可同對化合物[z ]舉 例說明之鹽。 本反應可以類似後述實施例7之方式進行。 方法5 目的化合物[I d ]或其鹽可經由化合物[v I I ]或其鹽與化 合物[V]或其鹽反應製備。 適當化合物[Id]、[VII]及[V]之鹽可同對化合物[I]舉 例說明之鹽。 本反應可以類似後述實施例1 5之方式進行。 經由前述方法獲得之化合物可經由習知方法（如粉化、 再結晶、管柱層析術、再沈澱等）分離及純化，以及若有所 需，以習知方式轉成所需鹽類。 須了解化合物[I ]及其它化合物可涵括一或多個因非對 稱碳原子形成的立體異構物，全部此等異構物及其混合物 皆係涵括於本發明之範圍。 進一步須了解目的化合物[I ]之異構化或重排可能因光 、酸、鹼等影響而出現，由於該異構化或重排（若有）所得 化合物也係涵蓋於本發明之範圍。 也須了解化合物[I ]之溶劑合形式（如水合物等）以及式 [I ]晶體之任一種形式皆涵蓋於本發明之範圍。 目的化合物[I ]或其鹽具有擬似胃腸道交感神經活性、 抗潰瘍活性、抗胰炎、脂肪分解、抗尿失禁及抗頻尿等活 性，可用於人體或動物治療及/或過度預防因平滑肌收縮引 發的胃腸道病症；更特別適用於因痙攣或運動引起的失調 - 16 - 200306805 ’如刺激性腸道症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、 腸炎、膽囊病變、膽管炎、尿路結石等病例治療及/或預防 ;用於治療及/或預防潰瘍如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化 性潰瘍、非類固醇消炎藥引起的潰瘍等；治療及/或預防排 尿困難如頻尿、尿失禁等；用於神經性頻尿、神經性膀胱 功能異常、夜尿、不穩定性膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎 、慢性攝護腺炎、攝護腺肥大等病例；用於治療及/或預防 胰炎、肥胖、糖尿病、糖尿、高脂血症、高血壓、動脈粥 狀硬化、青光眼' 憂鬱症、抑鬱等；用於治療及/或預防因 胰島素抗性導致的疾病（如高血壓、血中胰島素過高等）； 用於治療及/或預防神經性發炎；以及用於減輕消耗性病情 等。 此外，已知A 3腎上腺激素受體興奮劑可用於哺乳類降 低三酸甘油酯濃度及膽固醇濃度，以及提高高密度脂蛋白 濃度（美國專利第5 , 4 5 1，6 7 7號）。如此目的化合物[I ]可用 於治療及/或預防血中三酸甘油酯過高、高膽固醇血症等病 情’以及用於高密度脂蛋白過低，如於治療動脈粥狀硬化 及心血管疾病及相關症狀。 此外，目的化合物[I ]可用於抑制子宮收縮，預防早產 ，以及治療及預防痛經。 爲了顯示化合物[I ]對前述疾病在人類或動物預防性及 治療性之用途，代表性式[I ]化合物接受下述藥理試驗。 試驗 以卡巴寇（carba chol)誘導被麻醉犬隻的膀胱內壓升高 -17- 200306805 之功效 試驗化 (1) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯）-2•羥乙基]-胺]- 5，6, 7, 8~四氫-2-萘基]氧]-2 -甲氧-苯甲酸鹽酸鹽（實施例 3 8 - ( 9 )化合物） 試驗方法 雌小獵犬體重8 . 0 - 1 5 . 0千克，空腹2 4小時，以鹵烷 麻醉。以水溶性凍膠潤滑之用1 2F佛利（Fo U y )導管，插入 尿道口內，約插入1 〇公分，至氣球前端能良好定位於膀胱 內部爲止。然後以5毫升室內空氣將氣球充氣，導管緩慢 抽出到剛好能感到通過於膀胱頸的第一個阻力。尿經導管 完全排乾，注入3 0毫升生理食鹽水。導管接到壓力轉換器 ’以連續記錄膀胱內壓（I VP )。於卡巴寇（1 · 8微克/千克） 投藥前，在3 0分鐘內靜脈投予試驗化合物。因試驗化合物 造成的IVP升高之抑制百分比係經由IVPa(試驗化合物投 藥後因卡巴寇誘導IVP升高値）除以IVPb(恰在試驗化合物 投藥前因卡巴寇誘導IVP升高値）求出。 試驗結果 處理 IVP升高之抑制百分比 試驗化合物（1 ) 54 ( 0.03 2毫克/千克） 目的化合物[I ]之較佳具體實施例如後： R1及R5各自分別爲氫、鹵原子、（更佳爲氯或氟，最佳爲 氯）、低碳烷基（更佳爲C^C4烷基，最佳爲甲基）或一（或 ~ 1 8 - 200306805 二或三）鹵（低碳）烷基[更佳爲一（或二或三）鹵（Ci_C4)烷基 ，最佳爲三氟甲基]， R2爲氫， X 爲鍵結、-0 -、- 〇 _ C Η 2 -、
-(□2)'(1-(其中9爲1或2)，-(^=^、-〇(：-、-簡-、-或-S02-，
其中Z爲鍵結、-0 - (CH2)m -(其中m爲1至4 )、低碳伸 烷基（更佳爲C i - C4伸烷基，最佳爲亞甲基）或低碳伸烯基（ 更佳爲C2-C4伸烯基，最佳爲伸乙烯基）， R3爲低碳烷醯基（更佳爲烷醯基，最佳爲甲 醯基）、羧基、低碳烷氧羰基（更佳爲（^-匕烷氧羰基，最 佳爲甲氧羰基或乙氧羰基）、胺甲醯基、（低碳烷磺醯基）胺 甲醯基[(更佳爲（G -C4烷磺醯）胺甲醯基，最佳爲（甲磺醯 基）胺甲醯基]、（苯磺醯）胺甲醯基、（苄基磺醯）胺甲醯基 或四唑基，以及 R4爲氫、鹵原子（更佳爲氯或氟，最佳爲氯）、羥 基、苯氧基、低碳烷基（更佳爲C i - C4烷基，最佳爲甲基） 、低碳烷氧基（更佳爲Ci - C4烷氧基，最佳爲甲氧基）、環（ -19- 200306805 低fe)丨兀氧基（更佳爲環（C3-C6)院氧基’最佳爲^己興基） 、3,4,5,6-四氫-211-[1比喃氧基（更佳爲3,4,5,6-四氫-211- r6 吡喃-4 -氧基）、苯氧基、硝基、氰基或_n：^R7其中 R6爲氫或低碳院基（更佳爲C i - C 4院基’最佳 爲甲基）’以及
R7爲氫、低碳烷基（更佳爲烷基，最佳 爲甲基）、低碳烷醯基（更佳爲（^-(：4烷醯基，最佳爲乙醯 基）、低碳烷氧羰基（更佳爲烷氧羰基，最佳爲甲氧 鑛基）、苄氧羰基、苯甲醯基、呋喃甲醯基、低碳烷胺甲醯 基（更佳爲Ci-C4烷胺甲醯基，最佳爲甲胺甲醯基）、苯胺 甲醯基、低碳烷磺醯基（更佳爲C i - c4烷磺醯基’最佳爲甲 磺醯基）、3，4，5，6 -四氫- 2H-吡喃基（更佳爲3，4，5，6 -四氫 -2H-吡喃-4-基）或苯基，或
R6及R7與氮原子共同組合而形成吡咯啶基或 派啶基，其可經以酮基取代，以及 η爲0、1或2。 具體實施例如後 目的化合物[I ]之更佳
R1爲鹵原子（更佳爲氯）， R5爲氫， R2爲氫， X 爲鍵結、-或- 〇- CH2-， -20- 200306805
γ 爲^_yR4 , -fT、R4 或 其中2爲鍵結、-0-(^)„-(其中！11爲1琦/)、4 2 2)或低碳伸 烯基（更佳爲c2-c4伸烯基，最佳爲伸乙烯基）， R3爲低碳烷醯基（更佳爲（：丨-C4院醯其，@ 土，最佳爲甲 醯基）、羧基、低碳烷氧羰基（更佳爲（Vc ^ _ 4 >兀氧缀基，最 佳爲甲氧鐵基或乙氧鐵基）、胺甲醯基或四D坐其：r 土盎’以及 R4爲氫或低碳烷氧基（更佳爲（Vc 4机氧基，最佳 爲甲氧基），以及 η爲0、1或2。 目的化合物[I ]之更佳具體實施例如後。
R5爲氫， R2爲氫， X爲鍵結或-〇 ·，
之-R3 R4
Υ爲广^ζ_κ3或 R4 其中Z爲鍵結或低碳伸烯基（更佳爲C2-C4伸烯基，最 佳爲伸乙烯基）， R3爲羧基，以及 R4爲氫或低碳烷氧基（更佳爲烷氧基，最佳 爲甲氧基），以及 η爲1 〇 -21- 200306805 [實施方式] 下列製備例及實施例係供舉例說明本發明之用。 製備例1 將（7S) _7 - [ [ (2R) - 2· ( 3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺基]- 2-羥基-5, 6 ,7,8 -四氫萘（10克）加入四氫呋喃（100毫升）後之 混合物於室溫加入二碳酸二第三丁酯（8克），混合物於同 溫攪拌1 2小時。所得混合物於減壓下蒸發，殘餘物於矽膠 管柱層析術純化獲得（7 S ) - 7 - [ N - [ ( 2R ) - 2 - ( 3 -氯苯基）-2 -羥 乙基]·Ν-(第三丁氧羰基）胺基]-2-羥基- 5,6，7,8 -四氫萘 (12 克）。 ΧΗ NMR (200MHz, CDCl3, δ): 1.51 (9Η, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.7-3·0 (4H, m), 3.2-3·4 (1H, κι), 3.4-3.7 (1H, m) , 4.0-4.2 (1H, m) , 4.7-4.9 (1H, m), 6.03 (1H, br.s), 6.5-6.6 (2H, ru), 6·62 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.90 (1H, d, J=8.4Hz), 7.3-7.5 (3H, m), 7.37 (1H, s)
Ms: 440 (M+22) 製備例2 下述化合物係根據製備例1之類似方式獲得。 (8S)-8-[N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基](第三 丁氧羰基）胺基]-6,7,8,9 -四氫- 5H-苯并[a][7]甘菊環- 2-醇 H NMR (200MHz, CDCI3, δ): 1.50 (9Η, s) , 1.4-2.0 (4H, m), 2.6-2.8 (3H, m) , 3.1-3.5 (4H, m), 4.8-5.0 (iH/ m), 6.03 (1H, br.s), 6.58 (2H, m) , 6.92 (1HA m), 7·26 (3H, na) , 7.41 (1H, s)
Ms: 454 (M+22) - 22 - 200306805 實施例1 將（73)-7-[1[(21〇-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]州-(第 三丁氧羰基）胺基]-2 -羥基-5，6,7,8 -四氫萘（400毫克）加 入二氯甲烷（丨〇毫升）及三乙基胺（1毫升）之混合物內，於 室溫加入（3 -甲氧羰基苯基）二羥基硼酸（ 400毫克）及乙酸 銅（ 1 1 )( 400毫克）及分子篩4A(1克），混合物於同溫攪拌12 小時。所得混合物藉希萊特（c e 1 i t e )過濾，母液於減壓下 蒸發。殘餘物於矽膠管柱層析術純化獲得3 - [ [ ( 7 S ) - 7 - [ N -[(2R )-2-(3 -氯苯基）-2-羥乙基]-N-(第三丁氧羰基）胺基-5,6, 7，8-四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸甲酯（240毫克）。 1H NMR (200MHz, CDCl3/ δ): 1.51 (9Η, s), 1.7-1.9 (2Η, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.2-3.4 (1H, m) , 3.4-3.7 (1H, m) , 3.90 (3H, s), 4.0-4.2 (1H, m) , 4.8-5.0 (1H, m), 6.6-6.9 (2H, m) , 7.05( 1H, d, J=8.4Hz), 7.1-7.8 (8H, m)
Ms: 574 (M+22) 實施例2 將3-[[(73)-7-[1[(21〇-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]-N-(第三丁氧羰基）胺基-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲 酸甲酯（ 240毫克）溶於甲醇（10毫升）之溶液內，室溫加入 1 N氫氧化鈉（5毫升），混合物於同溫攪拌丨2小時。所得 混合物於減壓下蒸發。殘餘物以乙酸乙酯（3 〇毫升）及1 N 鹽酸（1 0毫升）之混合物稀釋，有機層以鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水及於減壓下蒸發。所得苯甲酸以6 N鹽酸於二噚烷（1 0 毫升）稀釋，混合物於室溫維持4小時。混合物於減壓下蒸 - 23- 200306805 發，所得固體以乙醚洗滌獲得 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5, 6，7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯 甲酸鹽酸鹽（100毫克）。 1H NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.7-2.0 (1Η, m) , 2.1-2.3 (1H, m), 2.7-3.5 (7H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.4 (br.s), 6.8-7·0 (2H, m), 7·1-7.8 (9H, m)
Ms: 438 (M+l) 實施例3 下列化合物係根據實施例1之類似方式獲得。 (1) 4-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]-N-(第三丁氧羰基）胺基-5 ,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲 酸甲酯 ΧΗ NMR (200MHz, CDC13/ δ): 1.51 (9Η, s), 1.7-1.9 (2Η, m) , 2.7-3.0 (4H, m) , 3.2-3.4 (1H, m) , 3.4-3.7 (1H, m), 3·89 (3H, s), 4.0-4.2 (1H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 6.7-7.3 (8H, m), 7.39 (1H, s) , 7.99 (2H, d, J=8.6Hz)
Ms: 574 (M+22) (2) [3-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基 ]_N-(第三丁氧羰基）胺基- 5,6，7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯 氧基](第三丁基）二甲基矽烷 ΧΗ NMR (200MHz, CDC13, δ) : 0.17 (6Η, s), 0.95 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.2-3.4 (1H, m) , 3.4-3.7 (1H, m), 4.0-4.2 (1H, m), 4.8-5.0 (1H, m) , 6.4-6.9 (5H, m), 7.0-7.5 (6H, m)
Ms : 646 (M+22) 200306805 (3) [4-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基 ]-N-(第三丁氧羰基）胺基-5，6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯 氧基](第三丁基）二甲基矽烷 1H NMR (200MHz, CDC13, δ): 0.17 (6Η, s) f 0.95 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.2-3.4 (1H, m) , 3.4-3.7 (1H, m), 4.0-4.2 (1H, m), 4.8-5.0 (1H, m) , 6.5-7.0 (6H, m), 7.2-7.4 (5H, m)
Ms: 646 (M+22)
(4) 3-[[(8S)-8-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]-N-(第三丁氧羰基）胺基卜6 ,7,8,9-四氫- 5H-苯并[a]環庚烯 -2 -基]氧基]苯甲酸甲酯 iHNMR (200MHz, CDCI3, δ): 1·51 (9H, s), 1.8-2·1 (2H， m), 2.5-2.8 (2Η, m), 3.0-3.4 (3Η, πι), 3·91 (3Η, s), 4.91 (1H, m), β.6-6.8 (1H, m) , β.9-7.1 (1H, m), 7.1-7.8 (9H, m)
Ms: 588 (M+22) (5) 4-[[(8S)-8-[N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]-N-(第三丁氧羰基）胺基卜6, 7,8, 9 -四氫- 5H-苯并[a]環庚烯 -2 -基]氧基]苯甲酸甲酯 1H NMR (200MHz, CDCI3, δ): 1.51 (9Η, s) , 1.8-2.1 (2Ef m), 2.5-2.8 (2H, m), 3.0-3.4 (3H, m), 3.91 (3H, s). 4·91 (1H, m), 6.9-7.8 (11H, m)
Ms: 588 (M+22) 竇施例4 下列化合物係根據實施例2之類似方式獲得。 (1 ) 4 - [ [ ( 7S) - 7- [ [ (2R) - 2- ( 3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺 -25- 200306805 基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸鹽酸鹽 hNMR (20〇MHz, DMS〇-d6, δ): 1.7-2.0 (1H, in), 2.1-2.3 (1Η, m), 2.7-3.5 (7HA m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.4 (br.s), β.7-6.9 (2H, m), 6.99 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19 (1H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.5 (4H, m), 7.93 (2H, d, J=8.6Hz) „
Ms: 438 (M+l) (2) [ 3 - [ [ ( 7S) - 7 · [ [ ( 2R) - 2- ( 3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5 ,6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯氧基]乙酸鹽酸鹽
1H NMR (200MHz, DMSO-dg, δ) : 1.7-2.0 (1Η, m) , 2.2-2.5 (1H, m), 2.6-3.6 (7H, m), 4.65 (2H, s), 5.07 (1H, m), 6.36 (1H, m), 6.5-6.8 (5H, m), 7.0-7.6 (6H, m), 8.97 (1H, m) , 9.44 (1H, m)
Ms: 468 (M+l) (3 ) [4 - [ [ ( 7S) - 7 - [ [ ( 2R) - 2- ( 3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基卜5 ,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯氧基]乙酸鹽酸鹽 1H NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.7-2.0 (1H, m) , 2.2-2.5 (1H, m), 2.6-3.6 (7H, m), 4.55 (2H, s), 5.04 (1H, m) , 6·37 (1H, m) , 6.6-7.0 (7H, in) , 7.3-7·5 (4H, m) ·
Ms: 468 (M+l) (4)6-[[(73)-7-[[(21〇-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6,7, 8-四氫-2-萘基]氧基]菸鹼酸鹽酸鹽 1H NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.7-2.0 (1H, m) , 2.3-2.5 (1H, m) , 2.7-3.7 (7H, m), 5.12 (1H, m), 6.8-7.0 (2H, m) , 7.0-7.3 (2H, m) , 7.4-7.6 (4H, m), 8.27 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 8.64 (1H, d, J=2.2Hz), 9.0 (1H, br.s), 9.6 (1H, br.s)
Ms: 439 (M+l) -26- 200306805 (5 ) 3 - [ ( 7S ) - 7 - [[ (2R) - 2- ( 3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺基 ]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]苯甲酸鹽酸鹽 ^-H NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.7-2.0 (1Η, m) , 2.1-2.3 (1H, m) , 2.5-3.7 (7H, m) , 5.07 (1H, rri) , 6.4 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=8.0Hz), 7.3-7.7 (7H, m), 7.90 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8·94 (1H, in), 9·28 (1H, m)
Ms: 422 (M+l) (6) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基 卜5,6，7,8 -四氫-2-萘基]苯甲酸鹽酸鹽
1H NMR (200MHz, DMS〇一d6, δ): 1.7-2.0 (1Η, m) , 2.1-2.3 (1H, m) , 2.5-3.7 (7H, m), 5.07 (1H, m), 6.38 (1H, m) , 7.24 (1H, d, J=8.0Hz), 7.3-7.6 (6H, m) , 7.76 (2H, d, J=8.4Hz), 8.01 (2H, d, J=8.4Hz)
Ms: 422 (M+l) (7) [3-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基卜5,6,7, 8 -四氫-2-萘基]苯氧基]乙酸鹽酸鹽
1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.7-2.0 (1Η, m) , 2.1-2.3 (1H, m), 2.5-3.7 (7H, m), 4.79 (2H, s), 5.05 (1H, m) , 6.38 (1H, m), 6.89 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.0-7.4 (10H, m)
Ms : 452 (M+l) (8) [4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-5, 6，7, 8 -四氫-2-萘基]苯氧基]乙酸鹽酸鹽 XH NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.7-2.0 (1H, m) , 2.1-2.3 (1H, m), 2.5-3·7 (7H, m), 4·71 (2H, s), 5.08 (1H, m), 6.38 (1H, m), 6.98 (2H, d, J=8.4Hz), 7.09 (1H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.7 (8H, m), 8.97 (1H, m), 9.41 (1H, m)
Ms : 452 (M+l) -27- 200306805 (9) 3-[[(8S)-8-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-6,7,8,9 -四氫- 5H-苯并[a]環庚烯-2-基]氧基]苯甲酸 鹽酸鹽 ΧΗ NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.2-1.4 (1Η, m) , 1.7-2.1 (2H, m) , 2.2-2.3 (1H, m) , 2.7-3.4 (7H, m), 4.99 (1H, in), 6.32 (1H, br.s), 6.85 (1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 7.01 (1H, d, J=2.4Hz), 7.1-7.6 (8H, m), 7.68 (1H, d, J=8Hz) '
Ms : 452 (M+l) (10) 4-[[(8S)-8-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-6,7,8,9 -四氫- 5H -苯并[a]環庚烯-2-基]氧基]苯甲酸 鹽酸鹽 hlSlMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.2-1.4 (1H, m), 1.7 - 2.3 (3H, m) , 2.7-3.4 (7H, m) , 5.0 (1H, πι) , 6.32 (1Η, s), 6.9-7.4 (9H, m), 7.93 (2H, d, J=8Hz)
Ms: 452 (M+l) 實施例5 於[3-[[(7S)-7-[N-[(2R )-2-(3 -氯苯基）-2-羥乙基卜 N-(第三丁氧羰基）胺基-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯氧 基](第三丁基）二甲基矽烷（600毫克）於四氫呋喃（2〇毫升） 之溶液內於室溫加入四丁基氟化銨（5毫升，1 Μ於四氫咲 喃溶液）及攪拌3小時。混合物倒入水及乙酸乙酯之混合物 內，有機層分別以1 Ν鹽酸及鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫 水。過濾後，蒸發去除溶劑，殘餘物於Ν , Ν -二甲基甲醯胺 (1 0毫升）稀釋。溶液內於室溫加入碳酸鉀（1克）及溴乙酸 -28- 200306805 乙酯（0 . 5毫升）及攪拌4小時。混合物倒入於水與乙酸乙 酯之混合物內，有機層分別以1 Ν鹽酸及鹽水洗滌，然後 以硫酸鎂脫水。過濾後，蒸發去除溶劑，所得殘餘物於砂 膠管柱層析術純化獲得[3-[[(73)-7-[^[(21〇-2-(3-氯苯 基）-2-羥乙基](第三丁氧羰基）胺基- 5,6,7,8 -四氫 萘基]氧基]苯氧基]乙酸乙酯（450毫克）。 1H NMR (200MHz, CDC13, δ): 1.25 (3Η, t, J=6.8Hz), 1.51 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m) , 2.7-3.0 (4H, m) , 3.2-3.4 (1H, m), 3.4-3.7 (1H, m) , 4.0-4.2 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=6.8Hz), 4.58 (2H, s), 4.8-5.0 (1H, in), 6.5- 6.9 (5H, m), 7.0-7.5 (6H, m)
Ms: 618 (M+22) 實施例6 下列化合物係根據實施例5之類似方式獲得。 (1) [4-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-基乙基 (第三丁氧羰基）胺基- 5,6，7 ,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯 氧基]乙酸乙酯 1H NMR (200MHz, CDCI3, δ): 1.25 (3Η, t, J=6.8Hz)/ 1.51 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.2-3.4 (1H, m), 3.4-3.7 (1H, m), 4.0-4.2 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=6.8Hz), 4.58 (2H, s) , 4.8-5.0 (1H, m), 6.6- 7.0 (6H, in), 7.2-7.3 (5H, m)
Ms: 618 (M+22) (2) [3-[(7S)-7-[N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基卜 N-(第三丁氧羰基）胺基-5 ,6,7,8 -四氫-2-萘基]苯氧基]乙 酸乙酯 -29- 200306805 1H NMR (200MHz, CDCl3, δ): 1.30 (3H, t, J=7.4Hz), 1.51 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m) , 2.8-3.1 (4H, m) , 3.2-3.7 (2H, m) 4.0-4.3 (1H, m), 4.22 (2H, q, J=7,4Hz), 4.67 (2H, s), 4.93 (1H, m), 6.8-7.0 (1H, m), 7.1-7.5 (10H, m)
Ms: 601 (M+22) (3) [4-[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2-經乙基]_ N-(第三丁氧羰基）胺基-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]苯氧基]乙 酸乙酯 XH NMR (200MHz, CDC13, δ): 1.30 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.55 (9H, s), 1·8_2·〇 （2H, m), 2·8'3·1 (4H, m), 3·2_3·7 (2H, m) 4.0-4.3 (1H, m), 4.22 (2H, q, J=7.4Hz), 4.66 (2H, s), 4.92 (1H, m), 6.97 (2H, d, J=8Hz), • 7.13 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.6 (8H, m)
Ms: 601 (M+22) 實施例7 於（7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基卜N-(第 三丁氧羰基）胺基卜2-羥基-5 ,6,7,8-四氫萘（300毫克）於 二甲亞《( 1 0毫升）之混合物內於室溫加入6 -氯菸鹼酸乙酯 (3 0 0毫克）及碳酸鉀（8 0 0毫克），混合物於8 0 °C攪拌2小時 。所得混合物倒入乙酸乙酯與水之混合物，有機層以鹽水 洗滌。於減壓下蒸發去除溶劑後，殘餘物於矽膠管柱層析 術純化獲得6 - [ [ ( 7 S卜7 - [ N - [ ( 2R ) _ 2 - ( 3 _氯苯基卜2 _羥乙 基]-1^(第二丁氧羰基）胺基卜5,6,7,8_四氫_2_萘基]氧基] 菸鹼酸乙酯（ 3 00毫克）。 200306805 1H NMR (200MHz, CDCI3, δ): 1.34 (3H, t, J=7.〇Hz), 1.52 (9H, s), 1.7-2.0 (2H, m), 2.6-3.0 (4H, m), 3.2-3.6 (2H, m), 4.35 (2H, q, J=7.0Hz), 4.90 (1H, m), 6.8-7.2 (4H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 8.27 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 8.81 (1H, dd, J=2.2Hz)
Ms: 589 (M+22) 實施例8 下列化合物係根據實施例7之類似方式獲得。
(1) 2-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基卜2-羥乙基卜 N-(第三丁氧羰基）胺基卜5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基卜3-吡啶基羧醛 丄HNMR (2〇〇MHz, CDC13, δ): 1.56 (9H, S), 1.7-2.0 (2H, m) , 2.7-3.0 (4H, m) , 3.1-3.7 (2H, m), 4.0-4.2 (1H, κι), 4.88 (1H, m), 6.8-7.2 (7H, m), 7·39 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J=2.2, 7.2Hz), 8.36 (1H, dd, J=2.2Hz), 10.52 (1H, s)
Ms: 523 (M+l)
(2) 5-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]-N-(第三丁氧羰基）胺基卜5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-噻吩羧醛 1H NMR (200MHz, CDC13, δ): 1.51 (9Η, s), 1.7-2.0 (2Η, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.1-3.3 (1H, m), 2.3-2.5 (1H, m), 4.0-4.3 (1H, m) , 4.8-5.0 (1H, m) , 6.5-6.8 (2H, m), 6.8-7.6 (7H, m) , 9.70(1H, s)
Ms: 550 (M+22) (3) 4-[[(8S)-8-[N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基卜 N-(第三丁氧羰基）胺基]-6,7,8, 9 -四氫- 5H-苯并[a]環庚烯 -31- 200306805 -2 -基]氧基]苯甲酸甲酯 1H NMR (200MHz, CDCI3/ 5): 1.2-1.5 (1H, m), 1.51 (9H, s), 1.8- 2.1 (2H, m), 2.5-2.8 (3H, m) , 3.2-3.7 (4H, m) 4.9- 5.1 (2H, m), 6.5-6.6 (2HA m), 6.8-7.1 (2H, m)/ 7.2-7.7 (5H, m), 9.70 (1H, s)
Ms: 564 (M+22) . 實施例9 於 2-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基卜 N-(第三丁氧羰基）胺基]-5,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-3-吡啶基羧醛（3 00毫克），乙腈（5毫升），pH 4緩衝溶液（磷 酸二氫鈉）（0.25毫升）及30%過氧化氫溶液（0.12毫升）之 混合物內，於室溫加入次氯酸鈉（5 0 0毫克）。反應混合物 於同溫攪拌4小時，以乙酸乙酯（5 0毫升）稀釋，以水接著 以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發獲得對應酸。所得酸以 6 N鹽酸於二噚烷（1 0毫升）稀釋，混合物於室溫維持4小 時。混合物於減壓下蒸發，所得固體以乙醚洗滌獲得 2 -[[(7S)-7-[-[(2R)-2-(3- 氯苯基 卜2- 羥 乙基] 胺基]-5，6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]菸鹼酸鹽酸鹽（200毫克）。 1H NMR (200MHz, DMSO-dg/ δ): 1.7-2.0 (1H, m) , 2.3-2.5 (1H, m), 2.7-3.7 (7H, m), 5.12 (1H, m), 6.37 (1H, m), 6·7 — 7·0 (2H, rri), 7.1 — 7·3 (2H, m), 7·4_7·7 (4H, ru) , 8.1-8.3 (2H, m) , 8.9 (1H, m) , 9.5 (1H, m),
Ms: 439 (M+l) 實施例1〇 於 2-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]- 200306805 N-(第三丁氧羰基）胺基]-5,6,7，8 -四氫-2-萘基]氧基]-3-吡啶基羧醛（ 3 00毫克）於甲苯（20毫升）之混合物內於室溫 加入（乙酯基亞甲基）三苯基磷烷（3 0 0毫克）。反應混合物 於1 20 °C攪拌4小時及於減壓下蒸發。殘餘物於矽膠管柱層 析術純化獲得酯。酯於甲醇（1 0毫升）之溶液內於室溫加入 1 N氫氧化鈉（5毫升），混合物於同溫攪拌1 2小時。所得 混合物於減壓下蒸發。殘餘物以乙酸乙酯（3 0毫升）及1 N 鹽酸（1 0毫升）之混合物稀釋，有機層以鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水及於減壓下蒸發。所得酸以6 N鹽酸於二噚烷（1 0 毫升）稀釋，混合物於室溫維持4小時。混合物於減壓下蒸 發，所得固體以乙醚洗滌獲得3-[2-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧 基]-3 -吡啶基卜2 -丙烯酸鹽酸鹽（1 80毫克）。 1H NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.7-2.0 (1Η, m) , 2.3-2.5 (1H, m) , 2.7-3.7 (7H, m), 5.12 (1H, m), 6.13 (1H, d, J=12.4Hz), 6.8-7.5 (8H, m), 7.80 (1H, d, J=12.4Hz), 8.1-8.3 (2H, m), 8.97 (1H, m), 9.40 (1H, m)
Ms: 465 (M+l) 實施例1 1 下列化合物係根據實施例7之類似方式以及然後根據 實施例1 0之類似方法獲得。 3-[6-[[(7S)-7-[-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5, 6 ,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2 -丙烯酸鹽 酸鹽 -33- 200306805 ΧΗ NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ) : 1.8-2.0 (1Η, κι) , 2·2-2·5 (1Η, m), 2.6-3.3 (7H, m) f 5.14 (1H, m), 6.57 (1H, d, J=16.2Hz), 6.8-7.2 (4H, m), 7.3-7.5 (4H, m), 7·58 (1H, d, J=16.2Hz), 8·23 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.40v (1H, d, J=2.2Hz), 9.07 (1H, m) , 9.7 (1H, m)
Ms: 465 (M+l) 實施例1 2 於（7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基卜2-經乙基]-N-(第 二丁氧鐵基）胺基]-2-羥基- 5,6,7, 8 -四氫萘（300毫克）於 二甲亞碾（1 0毫升）之混合物內於室溫加入2 _氯—3 _氰基吡 Π定（1 0 0毫克）及碳酸鉀（8 0 0毫克），混合物於8 〇 °c攪拌2小 時。所得混合物倒入乙酸乙酯與水之混合物內，有機層以 鹽水洗滌。於減壓下蒸發去除溶劑後，殘餘物稀釋於N，N _ 二甲基曱醯胺（5毫升）。混合物內加入疊氮化鈉（loo毫克） 及氯化銨（ 200毫克），於120°C攪拌12小時。所得混合物 倒入乙酸乙酯及水，所得混合物倒入乙酸乙酯與水之混合 物內，有機層以鹽水洗滌。於減壓下蒸發去除溶劑後，殘 餘物於矽膠管柱層析術純化獲得對應四唑（1 90毫克）。所 得四唑以6 N鹽酸於二噚烷（1 〇毫升）稀釋，混合物於室溫 維持4小時。混合物於減壓下蒸發，所得固體以乙醚洗滌 獲得（1R)-1-(3-氯苯基）-2-[[(2S)-7-[[3-(1H-四唑-5-基 )-2 -吡啶基]氧基]-1，2，3，4 -四氫-2 -萘基]胺基]乙醇鹽酸 鹽（1 50毫克）。 - 34- 200306805 ^ NMR (200MHz, DMS〇-dg, 5): 1.7-2.0 (1H, m) , 2.3-2.5 (1H, m), 2.7-3.7 (7H, m) , 5,08 (1H, m), 6.38 (1H, m), 7.0-7.6 (8H, m), 8.29 (1H, m), 8.50 (1H, m), 8.96 (1H, m), 9.43 (1H, m) .
Ms : 4 63 (M+1) 實施例1 3 下列化合物係根據實施例9之類似方式獲得。 (1) 5-[[(7S)-7-[N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基卜 胺基]-5,6,7，8 -四氫-2 -萘基]氧基]-2 -噻吩羧酸鹽酸鹽
h NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ) : 1.8-2.2 (2Η, m) , 2 · 4-3 · 4 (7Η, m), 5.05 (1Η, m), 6·36 (1Η, m), 6.5-7·5 (9Η, m) , 8.93 (1H, m), 9.38 (1H, m)
Ms: 444 (M+l) (2) 5-[[(8S)-8-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-6,7,8,9-四氫- 5H-苯并[a]環庚烯-2-基]氧基]-2-噻吩 羧酸鹽酸鹽
1H NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.2-1.5 (1H, m) , 1.7-2.3 '(3H, m) , 2.5-3.3 (7H, m), 4.97 (1H, m), 6.33 (1H, br.s), 6.62 (1H, d, J=8.4Hz), 7.0-7.6 (8H, m), 8.75 (1H, m), 8.99 (1H, m)
Ms: 458 (M+l) 實施例1 4 下列化合物係根據實施例1 0之類似方式獲得。 (1) 3-[5-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙 基]-胺基]-5,6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2-丙 烯酸鹽酸鹽 -35- 200306805 ,ΧΗ NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.7-2.0 (1H, m) f 2.3-2.5 (1H, m), 2.7-3.7 (7H, m) , 5.06 (1H, m), 6.3-6.7 (4H, m), 6.8-7·4 (5H, m), 8·89 (1H, m), 9·19 (1H, m)
Ms: 470 (M+l) (2) 3-[5-[[(8S)-8-[[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[a]環庚烯-2-基]氧基]-2-噻 吩基]-2 -丙烯酸鹽酸鹽 1H NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.1-1.3 (1Η, m) , 1.7-2.2 (3H, in),2.5-3.5 (7H, m) , 4.96 (1H, m) , 6.33 (1H, m), 6.5-7·6 (9H, m), 8·72 (1H, ία), 8·95 (1H, m)
Ms: 484 (M+l) 實施例1 5 於（7S)-7-[N-[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2-羥乙基]-N-(第 三丁氧羰基）胺基]-2-羥基-5，6，7 ,8 -四氫萘（ 400毫克）於 二氯甲烷（1 0毫升）之混合物內，於-7 8 °C於氮下加入2，6 -二甲基吡啶（0 · 22毫升）及三氟甲烷磺酐（0 . 1 6毫升），然後 於同溫攪拌1小時。混合物倒入水中，有機層分別以1 N 鹽酸及鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水。過濾後，蒸發去除 溶劑’所得殘餘物於矽膠管柱層析術純化獲得對應磺酸鹽 。磺酸鹽於二乙氧基甲烷（1 0毫升）之溶液內於室溫加入 (3 -甲氧羰苯基）二羥基硼酸（200毫克）及肆（三苯基膦）鈀 (0)(110毫克）及2 N碳酸鈉（2毫克），混合物於80 °C攪拌 2小時。所得混合物藉希萊特過濾，母液層於減壓下蒸發 。殘餘物於矽膠管柱層析術純化獲得3 - [( 7 S ) - 7 - [ N -[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]·Ν-(第三丁氧羰基）胺基卜 200306805 5，6, 7,8 -四氫-2-萘基]苯甲酸甲酯（350毫克）。 iHNMR (20〇MHz, CDCI3' δ): 1.52 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, 、 m), 2.8-3.1 (4H, m) , 3.2-3.7 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.0-4.3 (1H, m), 4.93 (1H, m), 7.0-7.5 (8H, m), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.99 (1H, d, J=8Hz), 8.26 (1H, s)
Ms: 558 (M+22) 實施例1 6 下列化合物係根據實施例1 5之類似方式獲得。 (1) 4-[(7S)-7-[N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]- N-(第三丁氧羰基）胺基]-5,6，7, 8 -四氫-2-萘基]苯甲酸甲 1H ISiMR (200MHz, CDCI3, δ): 1.52 (9Η, s), 1.8-2.0 (2Η, in), 2·8-3·1 (4Η, m), 3·2-3·7 (2Η, m), 3.94 (3Η, s), 4·〇一4·3 (1H, m), 4·93 (1H, in), 7.1 -7·4 (8H, m), 7.64 (2H, d, J=8.4Hz), 8·〇9 (2H, d, J=8.4Hz), 8.48 (1H, s)
Ms: 558 (M+22)
(2) [3-[(7S)-7-[N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]- N-(第三丁氧羰基）胺基]-5,6,7,8 -四氫-2-萘基]苯氧基]( 第三丁基）二甲基矽烷 1H NMR (200MHz, CDCI3, δ): 0.19 (6Η, s), 0.96 (9H, s), 1·54 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (4H, m), 3.2-3.7 (2H, m), 4.0-4.3 (1H, m) , 4.9 (1H, m), 6.8-7.0 (1H, m), 7.0-7.4 (10H, m)
Ms: 630 (M+22) (3) [4-[(7S)-7-[N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]- -37- 200306805 N-(第二丁氧鑛基）胺基]-5，6，7,8 -四氣-2-奈基]苯氧基]( 第三丁基）二甲基矽烷 hNMR (200MHz, CDCI3, δ): 0.21 (6H, S), 1.01 (9H, s), 1.57 (9Η, s), 1.8-2.0 (2H, m) , 2.8-3.1 (4H, m), 3.2-3.7 (2H, m) , 4.0-4.3 (1H, m), 4.9 (1H, m), 6·89 (2H, d, J=8Hz), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.5 (8H, m)
Ms: 630 (M+22) 製備例3 下列化合物係根據製備例8之類似方式獲得。 鲁 (73)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基 三氟甲烷磺酸酯
Ms(m/z) :430(M+1) 製備例4 於（7S)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘 基三氟甲烷磺酸酯（750毫克）於1，2 -二甲氧基乙烷（15毫 升）之溶液內加入4-(甲氧羰基）苯二羥基硼酸（ 440毫克）， | 肆（三苯基膦）鈀（1 〇1毫克）及碳酸鈉水溶液（2 Μ，7毫升） ，混合物於7 5 °C於氮下攪拌1 0小時。混合物以乙酸乙酯及 水稀釋。有機層經分離，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸 發。殘餘物於矽膠（己烷/乙酸乙酯=2 / 1 )管柱層析術純化 獲得4-[(7S)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基]-5,6,7,8-四氫- 2-萘基]苯甲酸甲酯（580毫克），呈無色粉末。
Ms(m/ z ) :416(M+1 ) 製備例5 - 38 - 200306805 下列化合物係根據實施例2 5之類似方式，始於製備例 4或3之目的化合物獲得。 (1) 4-[(7S)-7-胺基- 5,6,7,8-四氫-2-萘基]苯甲酸甲 酯
Ms(m/z) :282(M+1) (2) (7S)-7-胺基·5,6,7,8-四氫-2-萘酚 Ms(m/z):164(M+l) (3) 6-[(7S)-7 -胺基- 5,6,7,8 -四氫-2-萘基]菸鹼酸乙 酯 ( + )ESI-Ms(m/z) :297 (M+1) + 製備例6 下列化合物係根據實施例1 7之類似方式獲得。 (7S)-7-[[(2R)-2-(4-氣苯基）-2-經乙基]胺基]·* 5,6,7,8-四氫-2·萘酚 Ms(m/z) :318(M+1) 製備例7 於乙基（7S)-7-[[(2R )-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基 ]-5,6,7,8_四氫-2-萘酚（9.75克）於四氫呋喃（1〇〇毫升）之 溶液內加入二碳酸二第三丁酯（6 · 7克），混合物於室溫攪 拌2小時。混合物經蒸發。殘餘物於矽膠（己烷/乙酸乙酯 > 2 / 1 )管柱層析術純化獲得[(2R ) - 2 - ( 4 _氯苯基）-2 -羥乙基 ][(2S) - 7-羥基-1，2，3，4 -四氫-2-萘基]胺甲酸第三丁酯 (12 · 22克），呈無色泡沬體。
Ms(m/z):418(M+l) 200306805 製備例8 於氮下’於-60 °C，於[(2R ) · 2 - ( 4 -氯苯基）-2 -羥乙基 ][(2S)-7-羥基_1，2,3,4 -四氫_2·萘基]胺甲酸第三丁酯 (6.04克）及2,6-一甲基吡啶（3 37毫升）於二氯甲烷（1〇〇 毫升）之溶液內加入二氟甲院擴酐（2 · 4 3毫升），混合物於 同溫攪拌1小時。所得混合物倒入水性氨內，水溶液以乙 酸乙酯萃取。有機層連續以1 N鹽酸、水、飽和水性碳酸 氫鈉及鹽水洗滌’以無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發。殘 餘物於矽膠（己烷/乙酸乙酯=1 /丨）管柱層析術純化獲得 (7S)-7-[N-[(第三-丁 氧羰基-氯苯基）_2_ 羥乙基]胺基]-5,6，7, 8-四氫-2-萘基三氟甲烷磺酸酯（6.56 克），呈無色泡沬體。
Ms(m/z) :550(M+1) 製備例9 於AD混合- /3(10.1克）（參考j〇c 57卷，第10期，1992 年，276 8 - 2 7 7 1頁）於第三丁醇（60毫升）及水（60毫升）之 混合物之溶液內於以冰冷卻下加入1 -氯-4 -乙烯基苯（1 . 0 克），混合物於同溫攪拌4小時。混合物內加入亞硫酸鈉（1 9 克）。所得混合物倒入飽和水性碳酸氫鈉溶液內，以乙酸乙 酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，真空蒸發獲 得（1R) - 1 - ( 4-氯苯基）-1，2 -乙二醇（1 . 04克），呈無色油。 NMR (CDCI3, δ) : 3.50-3.80 (2Η, m) , 4.70-4.85 (1Η, m), 7.20-7.40 HH, m) 200306805 製備例1 ο 三甲基矽烷基氯（Ο · 9 5 6毫升）於以冰冷卻下添加至 (1R)-1_(4 -氯苯基）-1，2 -乙二醇（1·〇克）及原乙酸三甲酯 (0 · 8 7毫升）於二氯甲烷（3 0毫升）之溶液。溶液攪拌1小時 及蒸發。粗產物溶解於無水甲醇及加入碳酸鉀（1 . 97克）。 懸浮液激烈攪拌1 00分鐘，然後過濾，殘餘物以二氯甲烷 洗滌。濾液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空蒸發獲得 (2R)-2-(4-氯苯基）環氧乙烷（700毫克）呈無色油。 NMR (CDC13, δ): 2.75 (1H, dd, J=2.5, 5·5Ηζ), 3·14 (1H, dd, J==4.0, 5.5Hz), 3.80-3.86 (1H, m) , 7.18-7.40 (4H, m) 製備例11 於4 -溴-2 -甲氧基苯甲酸甲酯（2 . 0克）於1，4 -二噚烷 (4 0毫升）之溶液內加入戴（皮納可酸根（p i n a c ο 1 a t 〇 ))二硼 (2.07克），二氯貳（三苯基膦）鈀（11)(286毫克）及乙酸鉀 (2.4克），混合物於95°C於氮下攪拌10小時。混合物以乙 酸乙酯及水稀釋。有機層經分離，以鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水及蒸發。殘餘物於矽膠（己烷/乙酸乙酯=3 / 1 )管柱層 析術純化獲得2 -甲氧基-4 - ( 4，4，5，5 -四甲基-1，3，2 -二氧 雜硼雜戊環-2-基）苯甲酸甲酯（2.0克）。
Ms(m/z) :293(M+1) 製備例12 於2 -甲氧基- 4- (4，4,5, 5 -四甲基-1，3，2 -二氧雜硼雜 戊環-2-基）苯甲酸甲酯（2.0克）於丙酮（70毫升）及水（70 200306805 毫升）之混合物之懸浮液內加入乙酸銨（1 · 1 1克）及過碘酸 鈉（3 · 0 8克），混合物於室溫攪拌1 5小時。蒸發去除溶劑 ’殘餘物以乙酸乙酯稀釋。有機層經分離，以水及鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發獲得[3 -甲氧基-4 -(甲氧 羰基）苯基]二羥基硼酸（1·4克），呈無色粉末。
Ms(m/z) :209(M-1 ) 實施例1 7 4-[(73)-7-胺基-5,6,7,8-四氫-2-萘基]苯甲酸甲酯 (142毫克）及（2R )-2-(4-氯苯基）環氧乙烷（70.2毫克）於乙 醇（1 0毫升）之溶液回流1 8小時。混合物於減壓下蒸發。 殘餘物於矽膠（氯仿/甲醇=1 〇〇 /1 )管柱層析術純化，獲得 4-[(7S)-7-[[(2R )-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基卜 5,6,7,8 -四氫-2-萘基]苯甲酸甲酯（130毫克），呈無色泡 沬體。
Ms(m/z) :436(M+1)
實施例1 S 下列化合物係根據實施例1 7之類似方式獲得。 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-氯-3:吡啶基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6,7,8 -四氯-2-蔡基]苯甲酸甲酯
Ms(m/z) :43 7 (M+1) 實施例1 9 於4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺基 ]-5,6,7, 8 -四氫-2-萘基]苯甲酸甲酯（130毫克）於甲醇 (5 · 0毫升）之溶液內加入1 n氫氧化鈉（0 . 688毫升），混合 200306805 物於室溫攪拌2小時。混合物經真空蒸發獲得4 - [ ( 7S ) - 7 -[[(2尺）-2-(4-氣苯基）-2-經乙基]胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基]苯甲酸鈉（120毫克），呈無色粉末。 NMR (DMSO-dg, δ): 1.40-1.60 (1Η, m) , 1.90-2.10 (1H, m), 2.50-3.20 (6H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8Hz), 7.30-7.40 (6H, m), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 7.90 (2H, d, J=8Hz)
Ms (m/z): 422 (M+l) 實施例20 下列化合物係根據製備例4之類似方式獲得。 4-[(7S)-7-[N-(第三-丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(4-氯苯 基）-2-羥乙基]胺基]_5,6，7, 8 -四氫-2-萘基]-2 -甲氧基苯 甲酸甲酯
Ms(m/z) :566(M+1) 實施例2 1 下列化合物係根據實施例26之類似方式獲得。
4-[(73)-7-[[(2只）-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]- 5，6, 7，8-四氫-2-萘基]-2 -甲氧基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMS0~d6/ δ): 1.80-1.90 (1Η, m) , 2.30-2.40 (1H, m), 2.80-3.20 (6H, m), 3.90 (3H, s) , 5.00-5.05 (1H, m), 7.10-7.30 (3H, m), 7.50-7.60 (6H, m) , 7.70 (2H, d, J=8Hz)
Ms (m/z): 452 (M+l) 實施例22 下列化合物係根據製備例7之類似方式獲得。 4-[(7S)-7-[N-(第三-丁氧幾基）-N-[(2R)-2-(6 -氯- 3- -43 - 200306805 吡啶基卜2-羥乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]苯甲酸甲 酯
Ms(m/z) :537(M+1) 實施例2 3 於 4-[(7S)-7-[N-(第三-丁 氧羰基）-N-[(2R)-2-(6 -氯 -3-吡啶基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6, 7，8 -四氫-2-萘基]苯甲 酸甲酯（1 · 0克）於乙醇（1 5 · 0毫升）之溶液內加入1 N氫氧 化鈉（5 · 0毫升），混合物於室溫攪拌2小時。混合物以乙 酸乙酯及1 N鹽酸稀釋。有機層經分離，以鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於矽膠（己烷/乙酸乙酯=1 / 1 ) 管柱層析術純化獲得4 - [( 7 S ) - 7 - [ N -(第三-丁氧羰基）-N -[(2R)-2-羥基- 2-(6-氯-3-吡啶基）乙基]胺基]-5,6,7,8 -四 氫-2-萘基]苯甲酸（800毫克）呈無色泡沬體。
Ms(m/z) :523(M+1) 實施例2 4 下列化合物係根據實施例2 3之類似方式獲得。 4-[(7S)-7-[N-(第三-丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(4-氯苯 基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6,7，8 -四氫-2-萘基]-2 -甲氧基苯 甲酸
Ms(m/z):552(M+1) 實施例2 5 4-[(7S)-7-[N-(第三-丁氧羰基）-N-[(2R)-2-羥基- 2-(6-氯-3-吡啶基）乙基]胺基卜5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]苯甲 酸（800毫克）’甲酸錢（300毫克）及銷/碳粉（100毫克）於 200306805 甲醇（25毫升）及水（5.0毫升）之混合物回流15分鐘。反應 混合物經過濾，倒入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水及於真空蒸發。殘餘物混合物於^石夕 膠（氯仿/甲醇=99/1)管柱層析術純化獲得4_U7S^^[n_ (第二•丁氧鑛基）-N-[(2R)-2 -經基- 2- (3-d比卩定基）乙基]胺 基]-5，6,7, 8 -四氫-2-萘基]苯甲酸（620毫克），呈無色泡 沬體。
Ms (m / z ) :489 (M+ 1 ) 眚施例2 6 4-[(73)-7-[1(第三-丁氧羰基）-1[(2以-2_羥基_2-(3-tt卩定基）乙基]胺基卜5,6,7,8-四氫-2-萘基]苯甲酸（620 毫克）及4 N鹽酸於二噚院（1〇毫升）之溶液於室溫攪持24 小時。所得固體藉過濾、收集及脫水獲得4 _[( 7 S卜7 _ [[(2R)-2 -經基- 2- (3 -吡B定基）乙基]胺基卜5,6,7,8-四氫_ 2-萘基]苯甲酸二鹽酸鹽（450毫克），呈白色固體。 NMR (DMSO-d6, δ): 1.80-1.90 (1Η, m) , 2.30-2.40 (1H, m), 2.80-3.50 (6H, m), 5·30-5·40 (1H, ία), 7.20 (1H, d, J=8Hz), 7.40-7.50 (2H, m) , 7.77 (2H, d, J=8Hz), 7.90-8.05 (3H, m), 8.60 (1H, d, J-8Hz) , 8.88 (1H, d, J=8Hz), 8.99 (1H, s) 例 1 3— 於4 -溴-2 -氟苯甲酸酯（1 · 5克）於N，N _二甲基甲醯胺 (3 0鼋升）之溶液內加入貳（皮納可酸根）二硼（丨· 8克）， 1，1’-貳（一苯基膦基）鐵茂二氯貳鈀（11)，與二氯甲烷（263 毫克）及乙酸鉀（1 · 9克）錯合，混合物於1 〇 〇。(3於氮下攪拌】8 200306805 小時。混合物以乙酸乙酯及水稀釋。有機層經分離，以鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於矽膠（己院/乙酸 乙酯=5 / 1 )管柱層析術純化’獲得2 -氟-4 _( 4，4，5，5 -四甲 基-1，3,2 -二氧雜硼雜戊環-2-基）苯甲酸甲酯（350毫克）。 (+)ESI-MS(m/z):303(M+Na)+ 製備例14 下述化合物係根據製備例1 3之類似方式獲得。 (23)-7-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼雜戊環_2- 基）-1，2,3,4 -四氫-2-萘胺甲酸苄酯 (+)ESI，MS(m/z):430(M+Na)+ 製備例 1 5 於（7S)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基]-5,6,7,8 -四氫-2-萘 基三氟甲烷磺酸酯（750毫克）於1，2·二甲氧基乙烷（15毫 升）之溶液內加入4 -(甲氧羰基）苯二羥基硼酸（ 440毫克）， 肆（三苯基膦）鈀（1 0 1毫克）及碳酸鈉水溶液（2 Μ，7毫升） ，混合物於7 5 °C於氮下攪拌1 0小時。混合物以乙酸乙酯及 水稀釋。有機層經分離，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸 發。殘餘物於矽膠（己烷/乙酸乙酯=2 / 1 )管柱層析術純化 ’獲得4-[(7S)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基]-5,6,7,8 -四氫-2-萘基]苯甲酸甲酯（580毫克），呈無色粉末。 MS(m/z) :416(M+1) 製備例 1 6 下述化合物係根據製備例1 5之類似方式獲得。 (1) 4-[(7S)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基]-5,6,7,8-四氫 200306805 -2 -萘基卜3 -甲氧基苯甲酸乙酯 MS(m/z) :460 (M+1 ) (2)6-[(73)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基]-5,6,7,8-四氫 -2 -萘基]菸鹼酸乙酯 ( + )ESI-MS(m/z) :45 3 (M + Na) + 製備例1 7 4-[(73)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基]苯甲酸甲酯（580毫克），甲酸銨（300毫克）及鈀/碳粉 (100毫克）於甲醇（25毫升）及水（5 · 0毫升）之溶液回流15 分鐘。反應混合物經過濾，倒入水中，及以乙酸乙酯萃取 。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空蒸發。殘餘物 混合物於矽膠層析（氯仿-甲醇），獲得4 - [ ( 7S ) - 7 -胺基-5,6,7,8-四氫-2-萘基]苯甲酸甲酯（450毫克）’呈無色泡 沬體。 製備例18 下述化合物係根據製備例1 7之類似方式獲得。 (1) (73)-7-胺基-5,6,7,8-四氫-2-萘酚 MS(m/z) ·· 164(M+1 ) (2) 4-[(7S)-7 -胺基- 5,6,7,8 -四氫-2-萘基]-3 -甲氧 基苯甲酸乙酯 MS(m/z) ： 3 2 6 (M+1 ) (3) 卜[(7S)_7·胺基·5,6,7,8·四氫-2-萘基卜4 -哌啶 羧酸乙酯 MS(m/z) ： 30 3 (M+1 ) 200306805 (4) 5-[[(7S)-7·胺基 _5,6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]- 2 - ( 1 -吡咯啶基）苯甲酸甲酉旨 ( + )ESI-MS(m/z) ：467 (M+1 ) + 製備例19 (7S)-7-胺基 _5,6,7,8-四氫-2-萘酚（11.2 克）及（2R)-2 - (4-氯苯基）環氧乙烷（9 · 02克）於乙醇（10毫升）之溶液回 流1 8小時。混合物經真空蒸發。殘餘物於矽膠（氯仿：甲 醇=100 : 1)管柱層析術純化，獲得（7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘酚（9.74克） ，呈無色泡沬體。 MS(m/z) :318(M+1) 製備例20 下述化合物係根據製備例1 9之類似方式獲得。 (1) (7S)-7-[[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6,7,8-四氫-2-萘酚 MS(m/z):319(M+1 ) (2) (7S)-7-[N-苄基- N-[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基）_2_ 羥乙基]胺基]-5,6，7, 8-四氫-2-萘酚 MS(m/z) :409 (M+1 ) (3) (7S)-7-[[(2R)-2-羥基-2-(4-甲苯基）乙基]胺基 卜5,6,7,8-四氫-2-萘酚 MS(m/z) :298 (M-h1 ) (4) (7S)-7-[[(2R)-2-(5,6-二氯-3-吡啶基經乙 基]胺基]-5，6,7,8-四氫-2-萘酚 200306805 MS (m / z ) : 3 5 3 (M+1 ) 製備例21 於乙基（7S)-7-[[(2R )-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基 卜5, 6，7,8 -四氫-2-萘酚（9.75克）於四氫呋喃（100毫升）之 溶液內加入二碳酸二第三丁酯（6 . 7克），混合物於室溫攪 拌2小時。混合物經蒸發。殘餘物於矽膠（己烷/乙酸乙酯 二2 / 1 )管柱層析術純化獲得N - [ ( 2 R ) - 2 - ( 4 ·氯苯基）-2 -羥 乙基]-N-[(2S)-7-羥基·1，2,3,4-四氫-2-萘基]-胺甲酸第 三丁酯（12 · 22克），呈無色泡沬體。 MS(m/z) :418(Μ+1 ) 製備例22 下述化合物係根據製備例2 1之類似方式獲得 (1) N-[(2R)-2-(6 -氯·3-吡啶基）-2-羥乙基] [(2S )-7-羥基-1，2, 3，4-四氫-2-萘基]-胺甲酸第三丁酯 MS(m/z) :419(M+1) (2) N-[(2R)-2-羥基- 2- (4 -甲苯基）乙基]4-[(23)-7-羥基-1 , 2，3，4 -四氫-2 -萘基卜胺甲酸第三丁酯 MS(m/z) :398(M+1) (3) N-[(2R)-2-(5,6-二氯-3-吡啶基）-2-羥乙基]-1 [(2S) - 7-羥基-1，2，3，4-四氫·2-萘基卜胺甲酸第三丁酯 MS(m/z):475(M+l) 製備例23 於氮下於- 60°C，於N - [ (2R) - 2- (4-氯苯基）-2-羥乙基 ]-N-[(2S)-7-羥基-1，2,3,4 -四氫-2-萘基]-胺甲酸第三丁 -49 一 200306805 酯（6.04克）及2, 6 -甲基吡啶（3.37毫升）於二氯甲烷（loo 毫升）之溶液內加入三氟甲烷磺酐（2 · 4 3毫升），混合物於 同溫攪拌1小時。混合物以乙酸乙酯及水稀釋。有機層經 分離，連續以1 Ν鹽酸、水、飽和水性碳酸氫鈉及鹽水洗 滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發。殘餘物於矽膠（己 烷/乙酸乙酯=1 ·· 1 )管柱層析術純化獲得（7S) -7 - [Ν-(第三 丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺基卜 5，6,7, 8 -四氫-2-萘基三氟甲烷磺酸酯（6.56克），呈無色 泡沬體。 MS(m/ z ) : 5 5 0 (M+1 ) 製備例2 4 下述化合物係根據製備例2 3之類似方式獲得。 (1) (7S)-7-[[(;氧基）鑛基]胺基卜5,6,7,8 -四氫- 2-萘基三氟甲烷磺酸酯 MS(m/z) :430(M+1 ) (2) (7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(5,6-二 氯-3-吡u定基）-2 -經乙基]胺基]-5，6,7,8-四氫-2-萘基三氟 甲烷磺酸酯 MS(m/z ) : 58 5 (M+1 ) (3) (7S)-7-[N-(第三丁氧幾基）-N-[(2R)-2 -經基- 2-(4-甲苯基）乙基]胺基]-5，6,7,8-四氫-2-萘基三氟甲院磺 酸酯 MS(m/z) :5 3 0 (M+1) (4) (7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(6 -氯- 3- - 5 0 - 200306805 吡啶基）-2-羥乙基]胺基]-5，6, 7,8 -四氫-2-萘基三氟甲烷 磺酸酯 MS(m/z) : 57 3 (M + Na) (5) (7S)-7-[N-苄基-N-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲基-3-吡啶基）乙基]胺基]-5,6,7,8 -四氫-2-萘基三氟甲烷磺酸酯 MS(m/z) :521(M+1) 製備例25 於AD混合-0 ( 10 . 1克）（參考J0C 57卷，第10期，19 92 年，2768 - 277 1頁）於第三丁醇（60毫升）及水（60毫升）之 · 溶液內，於以冰冷卻下加入1 -氯-4 -乙烯基苯（1 . 0克），混 合物於同溫攪拌4小時。混合物內加入亞硫酸鈉（1 9克）。 所得混合物倒入飽和水性碳酸氫鈉溶液內，及以乙酸乙酯 萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及真空蒸發獲 得（lR)-l-(4 -氯苯基）-1，2 -乙二醇（1.04克），呈無色油。 NMR (CHC13, δ): 3.50-3.80 (2Η, m) , 4.70-4.85 (1Η, m), 7.20-7.40 (4H, m) # 製備例25_ 下述化合物係根據製備例25之類似方式獲得。 (lR)-l-(4 -甲苯基）-1，2 -乙二醇 NMR (CDC13, δ): 3.50-3.80 (2Η, m) , 4.70-4.80 (1Η, m), 7.10-7.30 (4H, m) 製備例 三甲基矽烷氯（0 · 9 5 6毫升）於以冰冷卻下添加至（1 R ) · 1·(4 -氯苯基）-1，2 -乙二醇（1.0克）及原乙酸三甲酯（0.87 -51- 200306805 毫升）於二氯甲烷（30毫升）之溶液。溶液攪拌1小時及蒸 發。粗產物溶解於無水甲醇，加入碳酸鉀（丨.97克）。懸浮 液激烈攪拌1 00分鐘，然後經過濾，殘餘物以二氯甲院洗 滌。濾液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空蒸發，獲得 (2R)-2_(4·氯苯基）環氧乙烷（700毫克），呈無色油。 NMR (CHC13, δ): 2.75 (1Η, dd, J=2.5, 5.5Hz), 3.14 (1H, dd, J=4.0, 5.5Hz), 3.80-3.86 (1H, in), 7.18-7.40 (4H, m) 製備例28 下述化合物係根據製備例2 7之類似方式獲得。 (2R) -2- (4-甲苯基）環氧乙烷 丽R (CDC13, δ): 2.34 (3H, s), 2·80 (1H, dd, J=2.5, 5.5Hz), 3.13 (1H, dd, J=4, 5.5Hz), 3.82 (1H, dd, J=2.5, 4Hz), 7.10-7.30 (4H, m) 製備例29 於氮下於室溫，於（7S)-7 -胺基- 5,6,7,8-四氫-2-萘酚 (3 · 0克）於二氯甲烷（3 0毫升）之溶液內，加入苄醛（丨.9 5 克），混合物於同溫攪拌2 0分鐘。混合物內加入甲苯及於 減壓下蒸發。於氮下，於殘餘物於四氫呋喃（2 0毫升）之溶 液內加入硼氫化鈉（1 · 04克），接著於5 °C逐滴加入甲醇（1 0 毫升），混合物於室溫攪拌40分鐘。所得混合物倒入乙酸 乙酯與水之混合物內，攪拌1 0分鐘。分離後，有機層以鹽 水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發。殘餘物於矽 膠（氯仿：甲醇=100 : 1至20 : 1 )管柱層析術純化獲得 200306805 (7S)-7-(苄基胺基）-5,6,7,8-四氫-2-萘酚（4 MS(m/z ) : 2 5 4 (M+1 ) 製備例30 於氮下，於（7S)-7-[N·苄基-N-[(2R)-2· 基）-2·羥乙基]胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘酚 氫呋喃（1 0毫升）之溶液內於室溫加入1 Μ甲 氫呋喃（19毫升）及肆（三苯基膦）鈀（147毫友 80°C攪拌24小時，然後倒入伸乙基二胺四乙j 液（6 0毫升）內。所得混合物以飽和水性碳酸 乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水 於減壓下蒸發。殘餘物於矽膠（氯仿：甲醇= 層析術純化，獲得（7S)-7-[N-苄基-N-[(2R)-甲基-3-吡啶基）乙基]胺基]-5, 6，7,8 -四氫 克）。 MS(m/z) : 3 89 (M+1) 製備例31 下述化合物係根據製備例3 0之類似方式 N-[(2R)-2 -羥基-2-(6 -甲基-3 -吡啶； [(2S ) - 7-羥基· 1，2，3，4·四氫-2-萘基]-胺甲酸 MS(m/z) :399(M+1) 製備例3 2 於1 - ( 5 , 6 -二氯-3 -吡啶基）乙酮（8 · 5克） 乙酸（50毫升）及乙酸（50毫升）之混合物內於 入N-氯丁二醯亞胺（7.66克），混合物於室溫 .0 克）。 (6 -氣- n疋 (1 · 3克）於四 基氯化鋅於四 £ )。混合物於 駿（1 1克）水溶 氫鈉中和，以 硫酸鎂脫水及 1 1 0 0 : 1 )管柱 2 -經基- 2- (6· -2·萘酚（1 ·26 獲得。 塞）乙基]-Ν-$第三丁酯 |、1 Μ鹽酸於 以冰冷卻下加 攪拌18小時 200306805 。所得混合物經蒸發，倒入水與乙酸乙酯之混合物內，然 後攪拌1 〇分鐘。分離後，有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸 鎂脫水及於減壓下蒸發。殘餘物於矽膠（己烷：乙酸乙酯= 5 : 1 )管柱層析術純化，獲得2 -氯-1 - ( 5，6 -二氯-3 - Pfch D定基') 乙酮（6 · 3克）。 NMR (DMSO-d6/ δ): 4.60 (2Η, s) , 8.30 (1Η, d, J=2Hz), 8.80 (1H, d, J=2Hz) 製備例3 3 於2 -氯-1-(5, 6 -二氯-3-吡啶基）乙酮（6.33克）於四氫 呋喃（3 0毫升）之溶液內於以冰冷卻下加入1 Μ ( - ) - B -氯二 異松基樟腦基硼烷於四氫呋喃（1 20毫升），混合物於同溫 攪拌1 8小時。所得混合物於以冰冷卻下倒入水與乙酸乙酯 之混合物內，攪拌1 0分鐘。分離後，有機層以鹽水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發。殘餘物於矽膠（己烷： 乙酸乙酯=5 : 1 )管柱層析術純化，獲得（1 R ) - 2 -氯-1 - ( 5，6 -二氯-3·吡啶基）乙醇（7 · 47克）。 NMR (CDC13, 5): 2.80 (1Η, d, J=3Hz), 3.50-3.81 (2H, m) f 4.90-5.00 (1H, m) f 7.88 (1H, d, J=2Hz), 8.30 (1H, d, J=2Hz) - 製備例λ 4 (lR)-2-氯-1-(5,6-二氯-3-吡啶基）乙醇（7.47克）於1 N氫氧化鈉（75毫升），水（75毫升）及乙醚（75毫升）之溶液 於室溫攪拌1小時。所得混合物倒入飽和水性碳酸氫鈉溶 液內，以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 -54- 200306805 水及真空蒸發，獲得2，3 -二氯-5 - [ ( 2 R ) - 2 -環氧乙烷基]吡 啶（5·88克），呈無色油。 NMR (CDC13, δ): 2.80 (1Η, dd, J=2, 5Hz), 3.22 (1H, dd, J=4, 5Hz), 3.80-3·90 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=2Hz), 8.27 (1H, d, J=2Hz) 製備例35 於（7S)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘 基三氟甲烷磺酸酯（1 · 95克）於甲苯（20毫升）之溶液內加入 4-哌啶羧酸乙酯（857毫克），乙酸鈀（102毫克）及第三丁氧 化鈉（6 1 1毫克），混合物於70°C於氮下攪拌2小時。混合 物以乙酸乙酯及水稀釋。有機層經分離，以鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於矽膠（己烷/乙酸乙酯=2 / 1 ) 管柱層析術純化，獲得l-[(7S)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基 卜5,6,7,8 -四氫-2-萘基]-4-哌啶羧酸乙酯（950毫克），呈 無色粉末。 MS(m/z) :437(M+1) 製備例36 於2，5 -二氯異菸鹼酸（3 · 0克）及碳酸鉀（2 · 1 6克）於 Ν,Ν-二甲基甲醯胺（30毫升）之溶液內加入碘乙烷（1.26毫 升），混合物於室溫攪拌1 6小時。混合物分溶於乙酸乙酯 及水。有機層經分離，以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及 於減壓下蒸發獲得2，5 -二氯異菸鹼酸乙酯（2 . 7 6克）。 (+)ESI-MS(m/z):242, 244(M+Na)+ 製備例37 -55- 200306805 於3 -甲氧基_4-[[(三氟甲基）-磺醯基]氧基]苯甲酸乙 酯（1 . 5 2克）於1，4 -二噚烷（3 5毫升）之溶液內加入貳（皮納 可酸根）二硼（1 . 1 8克），[1，1 ’ -貳（二苯基膦基）鐵茂]氯化 鈀（I I )-二氯甲烷錯合物（309毫克）及乙酸鉀（1 · 36克），混 合物於氮下於l〇〇°C攪拌10小時。混合物以乙酸乙酯及水 稀釋。有機層經分離，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發 。殘餘物於矽膠（己烷/乙酸乙酯=5 / 1 )管柱層析術純化， 獲得3 -甲氧基- 4- (4，4, 5,5 -四甲基-1，3,2-二氧雜硼雜戊 環-2-基）苯甲酸乙酯（700毫克）。 ( + )ESI-MS(m/z) : 29 3 (M+1) + 製備例3 8 下述化合物係根據製備例3 7之類似方式獲得。 (1) 3 -氯-4- (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼雜戊環 -2 _基）苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) :2 9 7 (M+1) + (2) 3 -氟- 4- (4，4,5, 5 -四甲基-1，3，2 -二氧雜硼雜戊環 -2 -棊）苯甲酸甲酯 NMR (CDC13, δ): 1·37 (12H, s), 3·93 (3H, s), 7.61-7.87 (3Η, m) 製備例39 3-氯- 4- (4,4,5,5 -四甲基-1，3,2 -二氧雜硼雜戊環- 2-基）苯甲酸甲酯（2 · 2克）於丙酮（80毫升）及水（80毫升）之 懸浮液內加入乙酸銨（1 · 2克）及過碘酸鈉（3 . 3 3克），混合 物於室溫攪拌1 5小時。混合物經蒸發，殘餘物以乙酸乙酯 - 56 - 200306805 稀釋。有機層經分離，以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及 於減壓下蒸發。所得固體以二異丙基醚濕磨，獲得2 -氯-4 -( 甲氧羰基）-苯二羥基硼酸（275毫克）。 ( + )ESI-MS(m/z) :213(M-1 )· 製備例40 於4 -溴-2 -甲基苯甲酸甲酯（6 . 9克）於1，4 -二噚烷（1 5 0 毫升）之溶液內加入貳（皮納可酸根）二硼（8 · 03克），二氯 貳（三苯基膦）鈀（11)(1.69克）及乙酸鉀（8.87克），混合物 於9 5 °C於氮下攪拌2小時。混合物以乙酸乙酯及水稀釋。 有機層經分離，以1 N鹽酸及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及 蒸發。粗產物（11克）於丙酮（200毫升）及水（200毫升）之 懸浮液內加入乙酸銨（5 · 1克）及過碘酸鈉（1 4 · 1克），混合 物於室溫攪拌6小時。蒸發去除溶劑，混合物以乙酸乙酯 稀釋。有機層經分離，以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及 於減壓下蒸發。所得固體以二異丙基醚濕磨，獲得3 -甲基 -4-(甲氧羰基）苯二羥基硼酸（2.65克）。 ( + )ESI-MS(m/z) :193(M-1)· 製備例4 1 下述化合物係根據製備例4 0之類似方式獲得。 3 -氯- 4- (甲氧羰基）苯二羥基硼酸 NMR (DMSO—d6, δ): 3·86 (3Η, s) , 7·76 (1Η, d, J=3.8Hz), 7.80 (1H, d, J=3.8Hz); 8.46 (2H, s) (-)ESI-MS (m/z): 213 (M-l)" 200306805 製備例4 2 於3 -氟-4-羥基苯甲酸甲酯克）及2, 6 -二甲基 B定（8 . 2 8克）於二氯甲烷（8 1毫升）之冰冷溶液內逐滴加入 三氟甲烷磺酐（1 8 · 4克）經5分鐘時間，混合物於同溫攪拌 3 0分鐘。混合物分溶於氯仿及水。有機層經分離，依序以 水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及過濾。濾液經濃縮，殘餘 物管柱層析術（矽膠，己烷/乙酸乙酯）純化，獲得3 -氟-4 -[[(三氟甲基）-磺醯基]氧基]苯甲酸甲酯（1695克）呈無色 油。 # NMR (CDC13, δ): 3.95 (3Η, s), 7.43 (1H, dd, JF-H=8,
Jh-h==8Hz)/ 7.83-8.03 (2H, m) 製備例43 下述化合物係根據製備例1 2之類似方式獲得。 (1) 2 -氟- 4- (甲氧羰基）苯二羥基硼酸 NMR (DMSO-d6, δ) : 3.87 (3Η, s), 7·50-7.82 (3H, m) , 8·47 (2Η, br s) (2) (7S)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基]-5,6,7,8 -四氫- 2- 萘二羥基硼酸 (-)ESI-MS(m/z) :324 (M-1)· (3) 3 -氟- 4- (甲氧羰基）苯二羥基硼酸 ( + )ESI-MS(m/z ) : 197(M-1)· (4) 4-(乙氧羰基）-2 -甲氧苯二羥基硼酸 ( + )ESI-MS(m/z) :223 (M-1)' 製備例44 -58- 200306805 於（2S ) - 7 -羥基-1，2，3，4 -四氫-2 -萘胺甲酸苄酯（3 · 2 克）於二氯甲烷（48毫升）之溶液內加入4-[(第三丁氧羰基） 胺基]-3 -(甲氧羰基）苯二羥基硼酸（3 · 4 9克）’乙酸銅 (11)(2.93克），吡啶（4.35毫升）及無水分子篩4Α(3·2克） 。反應混合物於室溫攪拌1 6小時。沈澱經希萊特（Ce 1 i t e ) 襯墊過濾，濾液於減壓下濃縮。殘餘物於矽膠使用乙酸乙 酯及己院（1 : 3至1 : 2 )管柱層析術純化獲得5 - [ [ ( 7 S ) - 7 -[[( 苄氧基）羰基]胺基- 5,6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]-2-[(第三 丁氧羰基）胺基]苯甲酸甲酯（3·5克），呈黃色固體。 (+ )ESI-MS(m/ z ) : 569 (M + Na) + 製備例45 於5-[[(7S)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基-5,6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]_2_[(第三丁氧羰基）胺基]苯甲酸甲酯（250 毫克）於二噚烷（1毫升）之溶液內加入4 N氯化氫於1，4 -二 噚烷（2 . 5毫升），溶液於室溫攪拌3小時。混合物於減壓 下濃縮。殘餘物內加入乙酸乙酯及水性碳酸鈉，混合物於 室溫攪泮2 0分鐘。有機層經分離，水層以乙酸乙酯萃取。 合倂有機層以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮，獲得2-胺基- 5-[[(7S)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基- 5,6,7,8-四氫- 2-萘基]氧基]苯甲酸甲酯（194毫克），呈黃色油。 ( + )ESI-MS(m/z) :469 (M + Na) + 製備例46 2, 5-二甲氧基四氫呋喃（〇·29毫升）及2.5 Μ硫酸（1.12 毫升）之四氫呋喃溶液（1 . 5毫升）逐滴添加至2 -胺基-5 - -59 - 200306805 [[(7S)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基-5,6,7,8-四氫-2-萘基]氧 基]苯甲酸甲酯（ 500毫克）於甲醇（2.2毫升）及四氫呋喃 (2 . 2毫升）之混合物，然後於冰浴下分成數份加入硼氫化 鈉（1 6 9毫克）。混合物於室溫攪拌1 8小時。混合物以水稀 釋及以3 N氫氧化鈉溶液鹼化。混合物以醚萃取及以鹽水 洗滌。萃取物以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘 物於矽膠使用乙酸乙酯及己烷（1 : 4至1 : 3 )管柱層析術純化 ，獲得5-[[(7S)-7-[[(苄氧基）羰基]胺基- 5,6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]-2- ( 1 -吡咯啶基）苯甲酸甲酯（ 44 3毫克），呈 無色油。 ( + )ESI-MS(m/z ) : 501(M+1) + 實施例2 7 下述化合物係根據製備例4之類似方式獲得。 (1) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯 苯基）-2-羥乙基]胺基]-5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]-3 -甲基苯 甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z ) :5 7 2 (M + Na) + (2) N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]-N-[(2S)-7-(5 -甲醯基-2-噻吩基）-1，2，3,4·四氫-2-萘基]胺甲酸第三 丁酯 ( + )ESI-MS(m/z ) : 512(Μ+1) + (3) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁 氧羰基）-N-[(2R)-2-(3·氯 苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]-2 -甲氧基 苯甲酸甲酯 - 60- 200306805 ( + )ESI-MS(m/z) :566(M+1) + (4) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯 苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6,7，8 -四氫-2-萘基]-2 -氟苯甲 酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) : 5 5 3 (M+1 ) + (5) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯 苯基卜2-羥乙基]胺基卜5，6, 7，8 -四氫-2-萘基]-3 -甲氧基 苯甲酸乙酯 ( + )ESI-MS(m/z) : 5 80 (M+1) + (6) 3-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯 苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]苯甲酸乙酯 MS(m/z) :5 7 2 (M + Na) (7) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯 苯基）-2-羥乙基]胺基]-5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]-3 -甲基苯 甲酸甲酯 MS(m/z) :5 5 0 (M+1 ) (8) N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]-N-[(2S)-7- (4 -氟-3-甲醯苯基）-l，2,3,4 -四氫-2-萘基]胺甲酸第三丁 酯 MS(m/z) :524(M+1) (9) 4-[(7S)-7-[N-苄基- N-[(2R)-2-羥基- 2-(6-甲基-3 -吡啶基）乙基]胺基]-5 , 6 , 7 , 8 -四氫-2 -萘基]苯甲酸甲酯 MS(m/z) :5 07 (M+1) (10) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2- -61- 200306805 (5，6 -二氯-3 -吡啶基）-2 -羥乙基]胺基]-5 , 6，7，8 -四氫-2 -萘基]苯甲酸甲酯 MS (m/ z ) : 57 1 (M+1 ) (11) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]-2 -氟苯 甲酸甲酯 MS(m/z) : 5 5 4 (M+1 ) (12) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5,6，7,8 -四氫-2-萘基]-3 -氟苯 甲酸甲酯 MS(m/ z ) : 5 5 4 (M+1 ) (13) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]-2 -氯苯 甲酸甲酯 MS(m/ z ) : 5 70 (M+1 ) (14) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]-3 -氯苯 甲酸甲酯 MS(m/z) : 5 7 0 (M+1 ) (15) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6,7, 8 -四氫-2-萘基]-2 -甲基 苯甲酸甲酯 MS(m/z) :5 5 0 (M+1 ) (16) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-羥基 -62- 200306805 -2-(4 -甲苯基）乙基]胺基]-5，6, 7, 8 -四氫-2·萘基]苯甲酸 甲酯 MS(m/z) :516(Μ+1) (17) N-[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2-羥乙基]-N-[(2S)-7-(3 -甲醯基-4-甲氧基苯基）-l，2,3,4 -四氫_2 -萘基]胺甲酸 第三丁酯 MS(m/z) :536(M+1) (18) N-[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2-經乙基]-N-[(2S)-7- (4 -甲醢苯基）_i，2,3,4-四氫-2-萘基]胺甲酸第三丁酯 MS(m/ z ) : 506 (M+1) 實施例2 8 下述化合物係根據實施例2 5之類似方式獲得。 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-羥基- 2-(3-吡啶基）乙基]胺基]_5,6, 7 ,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲 酸乙酯 MS(ra/z) : 5 3 3 (M+1)
實施例2 Q 下述化合物係根據製備例1 7之類似方式獲得。 (1 ) 3 - [ [ (7S) - 7- [ [ (2R) - 2-羥基-2- (6 -甲基-3-吡 B定基） 乙基]胺基]-5, 6，7,8_四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸乙酯 MS (m / z ) :447 (M+ 1 ) (2) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-羥基-2-(6-甲基-3-壯 D定基） 乙基]目女基]-5，6，7，8 -四氣-2-奈基]氧基]苯甲酸甲酉旨 MS(m/z) :417(M+1 ) 200306805 實施例3 0 下述化合物係根據實施例1 7之類似方式獲得。 6-[(73)-7-[[(21〇-2-(3-氯苯基）_2-羥乙基]胺基]-5,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]菸鹼酸乙酯 ( + )ESI-MS(m/z) :451(M+1) + 實施例3 1 下述化合物係根據製備例1 9之類似方式獲得。 (1 ) 4 - [ (7S) - 7- [ [ (2R) - 2- (6-氯-3-吡啶基）-2-羥乙基] 胺基]-5,6，7,8-四氫-2-萘基]苯甲酸甲酯 MS(m/z) : 43 7 (M+1 ) (2) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基 ]-5,6,7,8 -四氫-2-萘基]-3 -甲氧基苯甲酸乙酯 MS(ra/z) :480(M+1) (3) l-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基 ]-5，6，7，8 -四氫-2 -萘基]-4 -哌啶羧酸乙酯 MS(m/z) :456 (M+1 ) 實施例3 2 下述化合物係根據製備例2 1之類似方式獲得。 6-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3 -氯苯基 )-2-羥乙基]胺基]-5, 6，7,8 -四氫-2-萘基]氧基]菸鹼酸乙 ( + )ESI-MS(m/z) :5 7 3 (M + Na) + 實施例3 3 於 N-[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2-經乙基]-N-[(2S)-7 -經 -64 - 200306805 基-1，2，3，4 -四氫-2-萘基]胺甲酸第三丁酯於二氯甲烷（300 毫克）之溶液內加入3 -甲醯基-4-甲氧基苯二羥基硼酸（194 毫克），乙酸銅（I I ) ( 1 43毫克），吡啶（〇 · 5毫升）及分子篩 4A( 600毫克）。反應混合物於室溫攪拌16小時。沈澱經希 萊特襯墊過濾，濾液於減壓下濃縮。殘餘物於矽膠使用乙 酸乙酯及己烷（1:3至1:2)管柱層析術純化獲得N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]-N-[(2S)-7-(3 -甲醯基-4-甲氧苯 氧基）-1，2,3, 4 -四氫-2-萘基]胺甲酸第三丁酯（80毫克）呈 白色固體。 (+ )ESI - MS (m/z) :574 (M + Na) + 實施例3 4 下述化合物係根據實施例3 3之類似方式獲得。 (1) N-[(2R)-2-(3-氣苯基）-2-趨乙基]-N-[(2S)-7-(4 -氟-3-甲醯苯氧基）-1,2,3，4 -四氫-2-萘基]胺甲酸第三 丁酯 (+)ESI-MS(m/z):562(M+Na)+ (2) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁 氧羰基）_N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-[[第三丁基-(二甲基）矽烷基]氧基]苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) :704 (M + Na) + (3) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁 氧羰基）_N-[(2R )-2-(3- 氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6,7,8-四氫萘基]氧基]-5-甲氧基苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) :604 (M + Na) 200306805 (4) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6，7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-硝基苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) :619(M + Na) + (5) N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]-N-[(2S)-7-(5 -甲醯基-2-甲氧苯氧基）-1,2,3,4 -四氫-2-萘基]胺甲酸 第三丁酯 ( + )ESI-MS(m/z) : 5 76 (M + Na) + (6) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5, 6，7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-[[第三丁基-(二甲基）矽烷基]氧基]-2-氰基苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) :5 99 (M + Na) + (7) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5, 6，7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯 ( + )ESI - MS(m / z) ! 588(M-fNa) + (8) 2-[(第三丁氧羰基）胺基]-5-[[(7S)-7-[N-(第三 丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]· 5，6, 7，8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) : 6 89 (M + Na” (9) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6，7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-[[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基]苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) :704 (M + Na) + 200306805 (10) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基] [N-(第三丁氧羰基卜N-甲胺基]苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) :703 (M + Na) + (11) 2-(乙醯胺基）-5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基卜 N-[( 2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5, 6,7, 8-四氫- 2-萘基]氧基]苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) :631 (M + Na) + (12) 5-[[(7S)-7-[N_(第三丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(3- 氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6, 7，8 -四氫-2-萘基]氧基]_2-[(甲磺醯基）胺基]苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) :667 (M + Na) + (13) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(3- 氯苯基）-2 -羥乙基]胺基卜5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基卜2-[(乙氧羰基）胺基]苯甲酸甲酯 ( + )ESI -MS(m/z) :661(M + Na) + (14) 2-[N -乙醯基-N-甲胺基]-5-[[(7S)-7-[N-(第二 丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基卜 5，6, 7，8-四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) :64 5 (M + Na) + (15) 2-(苯甲醯胺基）-5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧鑛基 )1-[(21〇-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5,6,7,8-四氫-2_萘基]氧基]苯甲酸甲酯 (+)ESI-MS(m/z):693(M+Na)+ -67 - 200306805 (16) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁 氧羰基）· 氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5,6,7, 8 -四氫- 2-[(2, 2 -二甲丙醯基）胺基]苯甲酸甲酯 ( + )ESI -MS(m/z) : 6 7 3 (M + Na) + (17) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁 氧羰基）-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫- 2-(2 -酮基-1 -吡咯啶基）苯甲酸甲酯 ( + )ESI -MS(m/z) : 6 5 7 (M + Na) + (18) 3-[[(7S)-7-[N-苄基-N-[(2R)-2 基-3 -吡啶基）乙基]胺基]-5，6，7 , 8 -四氫-2 甲酸乙酯 MS(m/ z ) : 5 3 7 (M+1) (19) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁 氧羰基）-氯-3 -吡啶基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6，7，8 - E 基]苯甲酸乙酯 MS(m/z) :567(M+1) (20) N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙 3 (3 -甲醯基-4-甲氧苯氧基）-1，2,3,4 -四氫-第三丁酯 MS(m/z) :574(M + Na) (21) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁 氧羰基）_ 氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2 甲酸乙酯 MS(m/z) :588(M + N a ) N-[(2R)-2-(3-.萘基]氧基]-2- N-[(2R)-2-(3-萘基]氧基]-2- -羥基-2 - ( 6 -甲 -萘基]氧基]苯 N-[(2R)-2-(6- 3氫-2-萘基]氧 £ ]-N-[(2S)-7- 2 -萘基]胺甲酸 N- [ (2R) -2-(4--萘基]氧基]苯 200306805 (22) 4-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯 甲酸甲酯 MS(m/z) :574(M + Na) (23) 4-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(4-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5,6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯 MS(m/ z ) : 582 (M+1) (24) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(4-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5,6，7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-氯苯甲酸甲酯 MS(m/z) :586 (M+1) (25) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(5，6 -二氯-3-吡啶基）-2-羥乙基]胺基]-5,6,7，8 -四氫- 2· 萘基]氧基]苯甲酸乙酯 MS(m/ z ) :601(M+1 ) (26) N-[(2R)-2-(6 -氯-3-吡啶基）-2-羥乙基]-N-[(2S)-7-(3 -甲醯基-4-甲氧苯氧基）-1，2,3,4-四氫-2-萘基] 胺甲酸第三丁酯 MS(m/z) :553(M+1) (27) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-羥 基- 2- (4 -甲苯基）乙基]胺基]-5，6,7,8-四氫-2-萘基]氧基] 苯甲酸乙酯 MS(m/z) :546(M+1) -69- 200306805 (28) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N_[(2R)_2_(6_ 氯-3-卩比卩定基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6，7,8 -四氫-2-萘基]氧 基]-2 -氯苯甲酸甲酯 MS(m/z) : 5 87 (M+1 ) (29) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁 氧羰基）_1[(2以-2_羥 基- 2- (6 -甲基-3-吡啶基）乙基]胺基卜5,6,7,8-四氫-2-萘 基]氧基]-2 -氯苯甲酸甲酯 MS(m/z) : 5 6 7 (M+1)
(30) N-[(2R)-2-(5,6-二氯-3-吡啶基）-2 -羥乙基]-N-[(2S)-7-(3 -甲醯基-4-甲氧苯氧基）·ι，2,3,4 -四氫-2-萘基] 胺甲酸第三丁酯 MS(ra/z) : 587 (M+1) 實施例3 5 於 N-[(2R)-2-(3 -氣苯基）-2-經乙基]-N-[(2S)-7-(3_ 甲醯基-4-甲氧苯氧基）-1，2, 3, 4 -四氫-2-萘基]胺甲酸第三 丁酯（80毫克）於乙腈（1毫升）及水（0.3毫升）之溶液內加 入35%過氧化氫於水溶液（28微升）及磷酸二氫鉀（78.9毫 克）。冷卻至4C後’次氣酸納（26.2毫克）於水（0.3毫升） 之溶液逐滴添加至該溶液內。該溶液於室溫攪拌1小時。 於該溶液內於4 °C加入亞硫酸鈉（7 3 . 1毫克）。加入1 Μ檸 檬酸水溶液後，溶液以乙酸乙酯萃取。有機層經分離及以 水及鹽水洗滌。萃取物以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘 餘物於矽膠使用氯仿及甲醇（100 : 0至90 : 10)管柱層析術純 化，獲得 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3- _70 - 200306805 氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-甲氧基苯甲酸（46.8毫克），呈白色固體。 (-)ESI-MS(m/z):566(M-l)· 實施例3 6 下述化合物係根據製備例3 5之類似方式獲得。 (1) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6, 7，8-四氫-2-萘基]氧基]-2-氟苯甲酸 (-)ESI-MS(m/z ) :5 5 4 (Μ- 1 ) * (2) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-4-甲氧基苯甲酸 (- )ESI-MS(m/z) :566(M-1)' (3) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5,6，7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-苯氧基苯甲酸 (-)ESI-MS (m/ z ) :6 28 (Μ- 1 ) · (4) 5-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯 苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]-2 -噻吩羧 酸 (-)ESI-MS(m/z) :5 26 (Μ-1)· (5) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-甲氧基苯甲酸 -71- 200306805 MS(m/z) :568 (M+1 ) (6) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6，7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-氟苯甲酸 MS(m/z) :540 (M+1 ) (7) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧 基]-2 -甲氧基苯甲酸
(8) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基） ί 5 ， 6 - 二氯 - 3 - 吡啶基 ） - 2 - 羥 乙基] 胺基] - 5 , 6 ， 7 ， 8 - 四氫 - 2 -萘基]氧基]-2 -甲氧基苯甲酸 MS(m/z) :60 3 (M+1 ) (9) 5-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯 苯基）-2-羥乙基]胺基]-5,6, 7,8 -四氫-2-萘基]-2 -甲氧基 苯甲酸 MS(ra/z) :5 5 2 (M+1 ) 實施例3 7 於 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯 苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6, 7 ,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2 -甲 氧基苯甲酸（46 · 8毫克）於1，4-二噚烷（0 · 2毫升）之溶液內 逐滴加入4 N鹽酸於1，4 -二噚烷（1毫升）。溶液於室溫攪 拌3小時。溶液於減壓下濃縮獲得5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基 -72 - 200306805 ]-2 -甲氧基苯甲酸鹽酸鹽（41.0毫克）呈白色固體。 NMR (DMSO-d6, δ): 1.79-1.91 (1Η, m) , 2.28-2.33 (1H, m), 2.77-2.91 (2H, m) , 3.16-3.61 (5H, m) , 3.80 (3H, s), 5.04-5.08 (1H, m), 6.34-6.36 (1H, m) , 6.69-7.50 (10H, m) , 8.94 (1H, br s), 9.40 (1H, br s), 12.72 (1H, br s) (+)ESI-MS (m/z): 482 (M-HCl+Na)+ 實施例3 8 下述化合物係根據實施例37之類似方式獲得。
(1) 2-氯- 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙 基]胺基]-5 ,6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO~d6, δ): 1.12-1.28 (1Η, m) , 1.83-1.91 (2H, m), 2·32-2·57(1Η,πι),2·83-3·13(2Η,ιτι),3.24-3·56 (2Η, rri) , 3.64-3.73 (1Η, m) , 5.09-5.13 (1H, m), 6.38 (1H, m), 6.84-7.71 (10H, m), 9.03 (1H, br s), 9.61 (1H, br s), 13.38 (1H, br s) ㈠ESI-MS (m/z): 470 (M-HCl-l)一
(2) 5· [ [ ( 7S) - 7 · [ [ ( 2R) -2 - ( 3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5，6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]-2 -氟苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6/ δ): 1.14-1.35 (1Η, m) , 1.83-1.86 (2H, m), 2.28-2.52 (1H, m) , 2.92-3.10 (2H, m), 3.22-3.68 (3H, m) , 5.03-5.08 (1H, m) , 6.35-6.37 (1H, m), 6.78-6.89 (2H, m), 7.14-7.50 (8H, m) , 8.92 (1H, br s), 9.34 (1H, br s), 13.41 (1H, br s) (-）ESI-MS (m/z): 454 (M-HC1-1)" (3 ) 3 - [ [ ( 7S) - 7 - [ [ (2R) - 2- ( 3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5，6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-4 -甲氧基苯甲酸鹽酸鹽 -73- 200306805 NMR (DMSO-d6, δ): 1.23-1.28 (1H, m) , 1.78-1.84 (2H, m), 2.24-2.29 (1H, m) , 2.74-2.83 (2H, m), 3.11-3.64 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.98-5.03 (1H, m), 6.33 (1H, m) , 6.63-6.76 (2H, m) , 7.07-7.50 (7H, m), 7.77 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8.89=9.09 (2H, br), 12.74 (1H, br s) (-)ESI-MS (m/z): 466 (M-HC1-1)" (4)5-[[(73)-7-[[(21〇-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6,7,8 -四氯-2-蔡基]氧基]-2 -本氧基本甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6/ δ): 1.52-1.56 (1Η, m) , 1.72-1.86 (2H, m), 2.29-2.35 (1H, m), 2.78-2.95 (2H, m), 3.11-3.68 (3H, m), 5.03-5.08 (1H, m), 6·34-6·36 (1H, m), * 6.82-7.50 (15H, m), 8.94 (1H, br s), 9.29 (1H, br s), 12.90 (1H, br s) ( + )ESI，S (m/z) : 530 (M-HC1 + 1) + (5) 5-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯本基）-2 -經乙基]fee 基 卜5,6,7, 8 -四氫-2-萘基]-2 -噻吩羧酸鹽酸鹽
NMR (DMSO-dg, δ): 1.74-1.77 (1Η, m) , 1.80-1.95 (1H, m), 2.30-2.33 (1H, m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.29-3·36 (1H, m), 3.52-3.62 (2H, m), 5.04 (1H, d, J=9.2Hz), 6.36 (1H, br) , 7.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.39-7.53 (7H, m), 7.71 (1H, d, J=4.0Hz), 9.01 (1H, br), 13.1 (1H, br) (-)ESI-MS (m/z): 426 (M-HC1-1)" (6) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2 -羥基- 2- (3-吡啶基）乙基] 胺基]-5,6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸二鹽酸鹽 -74- 200306805 丽R (DMS〇-d6, δ): 1.90-2.05 (1H, m), 2·30-2·4〇 (1H, m), 2.70-3.10 (3H, m) , 3.20-3.60 (4H, m), 5.30-5.45 (1H, m), 6.80-6.95 (2H, m) , 7.10-7.70 (6H, m), 8.00 (1H, dd, J=5, 8Hz), 8.60 (1H, d, J=8Hz), 8.85 (1H, d, J=5Hz) MS (m/z): 405 (M+l) (7) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6 -氯-3-吡啶基）-2 -羥乙 基]胺基]-5, 6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸鹽酸鹽
NMR (DMSO-dg, δ): 1.80-1.90 (1Η, m) , 2.30-2.40 (1H, κι), 2.50-3.50 (7H, m) , 5.10-5.20 (1H, m) , 6.80-7.00 (2H, m) , 7.15-7.70 (6H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.48 (1H, s) MS (m/z): 439 (M+l) (8) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6，7, 8-四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-dg, δ): 1.85-2.05 (1Η, m) , 2.30-2.50 (1H, m), 2.70-3.60 (7H, m) , 5.10-5.20 (1H, m), 6.80-6.90 (2H, m) , 7.20-7.80 (9H, m) MS (m/z): 438 (M+l)
(9) 5-[[(73卜7-[[(21〇-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5 ,6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]-2 -甲氧基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMS0-d6, δ): 1.75-2.00 (1Η, m) , 2.20-2.40 (1H, m), 2.60-3.60 (7H, m), 3.80 (3H, s), 5.05-5.15 (1H, m), 6.75-6.90 (2H, m) , 7.05-7.25 (4H, m) , 7.40-7.50 (4H, m) MS (m/z): 468 (M+l) (10) 3-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5, 6，7, 8 -四氫-2-萘基]苯甲酸鹽酸鹽 -75 - 200306805 NMR (DMSO-d6, δ): 1.80-2.05 (1H, m) , 2.30-2.50 (1H, m), 2·7〇一3.60 (7H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 7·20 (1H, d, J=8Hz) , 7.40-7.75 (7H, ra) , 7·9〇 (2H, t, J=8Hz), 8.18 (1H, s) MS (m/z): 422 (M+l) (11) 4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯本基）-2 -經乙基]月女 基]-5,6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸鹽酸鹽
NMR (DMS〇-d6, δ): 1.75-2.00 (1Η, m) , 2.30-2.45 (1H, m), 2.70-3.60 (7H, m) , 5.00-5.10 (1H, m) , 6.80-7.00 (4H, m), 7.20 (1H, d, J=8Hz), 7.40—7.50 (4H, m), 7.90 (1H, d, J=8Hz) MS (m/z): 438 (M+l) (12) 4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-2 -甲氧基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.85-2.00 (1Η, m) , 2.30-2.40 (1H, m), 2.70-3.60 (7H, m), 3.78 (3H, s), 5.00-5.10 (1H, m), 6.40- 6.50 (1H, m), 6.70-6.95 (3H, m), 7.20 (1H, d, J=8Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 7.70 (1H, d, J=8Hz) MS (m/z): 468 (M+l) • (13) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-5，6,7,8-四氫-2-萘基]-3 -甲氧基苹甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.75-1.85 (1Η, m) , 2.40 (3H, s), 2.40- 2.50 (1H, m), 2.70-3.00 (7H, m) , 5.00-5.10 (1H, m), 7.00-7.30 (4H, m), 7.35-7.45 (5H, m), 7.80-7.90 (1H, m) MS (m/z): 436 (M+l) (14) 5-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6，7, 8 -四氫-2-萘基]-2 -氟苯甲酸鹽酸鹽 -76- 200306805 NMR (DMS〇-d6, δ): 1·80-2.00 (1H, m), 2.30-2·4〇 （1H, m), 2.70-3.60 (7H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.15-7.50 (8H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m) MS (m/z): 440 (M+l) (15) 2 -氯- 5- [[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙 基]胺基]-5,6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.75-1.90 (1Η, in), 2.25-2.40 (1H, m), 2.70-3.60 (7H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.85-6.95
(2H, m) , 7.15-7.30 (3H, in), 7.45-7.55 (5H, m) MS (m/z): 471 (M+l) (16) 3-氯- 2- [[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯本基）-2 -經乙 基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]異菸鹼酸鹽酸鹽 3SIMR (DMS〇-d6/ δ): 1.75-1.90 (1Η, m) , 2.20-2.40 (1H, m), 2.70- 3.70 (7H, m) , 5.00-5.10 (1H, m) , 6.85-7.20 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=5Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 8.10 (1H, d, J=5Hz) MS (m/z): 473 (M+l) • (17) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(5,6 -二氯-3-吡啶基）-2-羥乙基]胺基]-5，6,7, 8-四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.80-1.95 (1Η, m) , 2.30-2.40 (1H, m), 2.70- 3.40 (7H, m) , 5.10-5.20 (1H, m) , 6.80-6.95 (2H, ru) , 7·10-7·75 (5H, m) , 8.20 (1H, d, J=2Hz), < - 8.40 (1H, d, J=2Hz) MS (m/z): 473 (M+l) (1 8 ) 5 - [[ ( 7S) - 7 -[[(2R)- 2 - (6 -氯-3 -吡啶基）-2 -羥乙 基]胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]-2 -甲氧基苯甲酸鹽 -77- 200306805 酸鹽 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.75-1.85 (1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.7◦-3.30 (7H, m), 3·80 (3H, s), 5·〇〇-5·1〇 （1H, m), 6.65-6.80 (2H, m) , 7.00-7.20 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=8Hz), 7.90 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8.45 (1H, d, J=2Hz) ^ (19) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2 -羥基 -甲苯基）乙基] 胺基]-5,6, 7，8-四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO~d6, δ): 1.75-2.00 (2Η, m), 2.30 (3Η, s), 2.70-3.70 (7Η, m) , 5.00-5.10 (1H, m) , 6.80-6.95 (2H, m), 7.10-7.70 (9H, m) MS (m/z): 418 (M+l) (20) 2 -氯- 5- [[(7S)-7-[[(2R)-2-(6 -氯-3-吡啶基）-2 -羥乙基]胺基]-5,6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸鹽酸 鹽 NMR (DMSO~d6, δ): 1.80-1.95 (1Η, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.70-3.70 (7H, m), 5.10-5.15 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m) , 7.15-7.30 (3H, m), 7.50-7.60 (2H,· m), 7.90 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8·45 (1H, d, J=2Hz) MS (m/z): 473 (M+l) (21) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(5,6 -二氯-3-吡啶基）-2- 羥乙基]胺基]-5，6, 7，8-四氫-2-萘基]氧基]-2 -甲氧基苯甲 酸鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6/ δ): 1.75-1.95 (1Η, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.70-3.70 (7H, m), 3.90 (3H, s), 5.10-5.20 (1H, m), 6.65-6.85 (2H, m) , 7.10-7.30 (4H, in) , 8.20 (1H, d, J=2Hz), 8.45 (1H, d, J=2Hz) MS (m/z): 503 (M+l) 200306805 (22) 2-氯- 5- [[(7S)-7-[[(2R)-2-羥基- 2-(6 -甲基- 3- 吡啶基）乙基]胺基]-5，6 , 7，8 -四氫-2 -萘基]氧基]苯甲酸二 鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6/ δ): 1.70-1.95 (1Η, m) , 2.25-2.40 (1H, m), 2.75 (3H, s) f 2.70-3.70 (7H, m) , 5.20-5.35 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.10-7.30 (3H, m), 7.40-7.55 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 8.50 (1H, d, J=8Hz), 8.80 (1H, s) MS (m/z): 453 (M+l)
(23) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(5,6 -二氯-3-吡啶基）-2- 羥乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR(DMS〇一d6,5):1.75 — 1.95(lH,in),2.25-2.4〇（lH,m), 2.70-3.60 (7H, m), 5.10-5.20 (1H, m) , 7.20 (1H, d, J=8Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=8Hz), 8.00 (1H, d, J=8Hz), 8.20 (1H, d, J=2Hz) , 8.50 (1H, d, J=2Hz) MS (m/z): 457 (M+l)
(24) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-5,6, 7,8 -四氫-2-萘基卜2 -氟苯甲酸鹽酸鹽 腿R (DMSO-d6, δ): 1.80-1.95 (1Η, m) , 2.25-2.40 (1H, m), 2.70-3.60 (7H, m) , 5.00-5.10 (1H, m) , 7.20 (1H, d, J=8Hz), 7.40-7.65 (8H, m), 7.90 (1H, t, J=8Hz) MS (m/z): 440 (M+l) (25) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-5,6, 7，8-四氫-2-萘基]-3 -氟苯甲酸鹽酸鹽 -7 9 - 200306805 NMR (DMSO-dg, δ): 1.70-1.95 (1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.70-3.50 (7H, m) , 5.00-5.10 (1H, m) , 7.20-7.90 (1〇H, m) MS (m/z): 440 (M+l) (26) 2 -氯- 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙 基]胺基]-5,6,7, 8 -四氫-2-萘基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMS0-d6/ δ): 1.80-2.00 (1Η, m) , 2.25-2.40 (1H, m), 2.70-3.70 (7H, m) f 5.10-5.20 (1H, m) , 7.15-7.20 (1H, m), 7.35-7.90 (9H, m) MS (m/z): 456 (M+l)
(27) 3-氯- 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙 基]胺基]-5, 6，7,8 -四氫-2-萘基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.80-2.00 (1Η, m) , 2.30-2.40 (1H, in), 2.70-3.40 (7H, m) , 5.00-5.15 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.40-7.60 (6H, m) , 7.90-8.05 (2H, m) MS (m/z): 456 (M+l)
(28) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5，6,7,8-四氫-2-萘基]-2 -甲基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMS0-d6, δ): 1.8〇一2.〇〇(1Η, m) , 2.30-2.40 (1Η, m), 2.59 (3H, s), 2.70-3.40 (7H, m) , 5.05-5.15 (1H, in), 7.24 (1H, d, J=8Hz), 7·30-7·65 (8H, in), 7·90 (1H, d, J=8Hz) MS (m/z): 436 (M+l) (29) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2 -羥基- 2-(4 -甲苯基）乙基] 胺基]-5,6,7, 8 -四氫-2-萘基]苯甲酸鹽酸鹽 200306805 丽R (DMS〇-d6, δ): 1·80-2·00 (1H, m), 2·31 (3ΗΛ s), 2.25-2.50 (1Η, m) , 2.70-3.70 (7H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m) , 7.10-7.55 (7H, m), 7·80 (2H, d, J=8Hz), 8·00 (2H, d, J=8Hz) MS (m/z): 402 (M+l) (30) 5-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]-2 -甲氧基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-dg, δ): 1.70-2.00 (1Η, m) , 2.25-2.40 (1H, m) r 2.70-3.70 (7H, m), 3.85 (3H, s), 5.00-5.15 (1H, m), 7.15 — 7.35 (2H, hi), 7,4〇一7.60 (6H, m), 7.7 0-7.90 (2H, m) Φ MS (m/z): 452 (M+l) (31) (2E)-3-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基卜2 -羥 乙基]胺基]-5,6,7,8 -四氫-2-萘基]苯基]-2-丙烯酸鹽酸鹽 1SIMR (DMSO-dg, δ): 1·80-2·00 (1H, χη), 2·30-2.45 (1H, m), 2.70-3.70 (7H, m), 5.05-5.15 (1H, m) , 6.60 (1H, d, J=16Hz), 7.20 (1H, d, J=8Hz), 7.40-7.80 (11H, m) MS (m/z): 448 (M+l) 實施例3 9 於氮氣下於1^-[(2幻-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]1-[(2S)-7 -羥基-1,2,3, 4 -四氫-2-萘基]胺甲酸第三丁酯（500 毫克）於甲苯（5毫升）之溶液內加入 5 -溴-2 -氯苯甲酸甲酯 (358毫升），2-(二第三丁基膦基）聯苯（42.8毫克），磷酸 鉀（5 09毫克）及乙酸鈀（I I ) ( 32 · 2毫克），混合物於l〇〇°C攪 拌1 7小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，沈澱經希萊特襯 墊過濾。於減壓下濃縮後，殘餘物於矽膠使用乙酸乙酯及 -81- 200306805 己烷（1 : 4至1 : 3 )矽膠管柱層析術純化’獲得5 - [[ ( 7 S ) - 7 -[N_(第三丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-2 -氯苯甲酸甲酯（118毫 克），呈白色固體。 (+ )ESI -MS(m/ z ) : 608 (M + Na ) + 實施例40 於 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁 氧羰基）-N_[(2R)-2-(3 -氯 苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6, 7，8 -四氫-2-萘基]氧基]-2 -氯 苯甲酸甲酯（1 1 8毫克）於甲醇（1 · 2毫升）之溶液內加入1 N 氫氧化鈉（0 · 4毫升），溶液於6 0 °C攪拌1小時。溶液冷卻 至室溫。溶液內逐滴加入1 N鹽酸（0 · 4 5毫升）。溶液以乙 酸乙酯萃取，及以1 N鹽酸及水洗滌。萃取物以硫酸鎂脫 水，過濾及於減壓下濃縮獲得5 - [[( 7 S ) - 7 - [ N -(第三丁氧 羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]·5,6,7,8- 四氫-2-萘基]氧基卜2 -氯苯甲酸（89.2毫克），呈白色固體 〇 (-)ESI-MS(m/z) :570(M-1)' 實施例4 1 下述化合物係根據實施例40之類似方式獲得。 (1) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧鑛基卜 N-[(2R)-2 -羥基 -2-(3-吡啶基）乙基]胺基卜5, 6, 7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯 甲酸 MS(m/z) :505(M+1) U) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁 氧羰基）-N-[(2R)-2-(6- 200306805 氯-3 -吡啶基）-2 -羥乙基]胺基]-5 , 6，7，8 -四氫-2 -萘基]氧 基]苯甲酸 MS(m/z) : 5 3 9 (M+1 ) (3) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯 甲酸 MS(m/z):538(M+l) (4) 3-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯 苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]苯甲酸 MS(m/z) : 5 22 (M+1 ) (5) 4-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4- 氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]氧基]苯 甲酸 y MS(m/z) :536(M-1) (6) 4-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5,6，7,8-四氫-2-萘基]氧基]-2-甲氧基苯甲酸 MS(m/z) :5 6 8 (M+1 ) (7) 4-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5 ,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-3· 甲基苯甲酸 MS(m/z) :5 3 6 (M+1 ) (8) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2- -83- 200306805 氯苯甲酸 MS(m/ z ) : 5 7 2 (M+1 ) (9) 2-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6，7,8 -四氫-2-萘基]氧基卜2-氯異菸鹼酸 MS(m/z) : 5 7 4 (M+1 ) (10) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基） ί 5 , 6 - 二氯 - 3 - 吡啶基 ） - 2 - 羥 乙基] 胺基卜 5 ， 6 ， 7 , 8 - 四氫 - 2 -萘基]氧基]苯甲酸 MS(m/z ) : 5 7 3 (Μ+1) (11) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-羥 基- 2- (4 -甲苯基）乙基]胺基]-5，6, 7，8 -四氫-2-萘基]氧基] 苯甲酸 MS(m/z) : 518(M+1 ) (12) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(6-氯-3 -吡啶基）-2 -羥乙基]胺基卜5 , 6，7 , 8 -四氫-2 -萘基]氧 基]-2 -氯苯甲酸 MS(m/z) : 5 7 3 (M+1) (13) 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-羥 基_2-(6 -甲基-3-吡啶基）乙基]胺基]-5, 6 ,7,8-四氫-2-萘 基]氧基]-2 -氯苯甲酸 MS(m/z) : 5 5 3 (M+1) (14) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-( 5 ， 6 - 二氯 - 3 - 吡啶基 ）- 2 - 羥 乙基] 胺基]- 5 ， 6 , 7 ， 8 - 四氫 · 2 - 一 8 4 - 200306805 萘基]苯甲酸 MS(m/z):557(M+1) (15) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5, 6，7, 8 -四氫-2-萘基]-2 -氟苯 甲酸 MS(m/z) :541 (M+1 ) (16) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6, 7，8 -四氫-2-萘基]-3 -氟苯 甲酸 MS(m/z):540(M+l) (17) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]-2 -氯苯 甲酸 MS(m/z) :556(M+1) (18) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5,6，7, 8 -四氫-2-萘基]-3-氯苯 甲酸 MS(m/z) :556(M+1) (19) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(4-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6，7,8 -四氫-2-萘基]-2 -甲基 苯甲酸 MS(m/z ) : 5 3 6 (M+1 ) (20) 4-[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-羥基 -2-(4 -甲苯基）乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]苯甲酸 - 85- 200306805 MS(m/z) :502 (M+1 ) (21) (2E)-3-[4-[(7S)-7-[N-(第 [(2R)-2-( 4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基：M 基]苯基]-2 -丙烯酸 MS(m/z) : 548 (M+1 ) 實施例4 2 於5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基： 苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5,6, 7，8-四氫 第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基]苯甲酸 四氫呋喃（1 · 5毫升）之溶液內於4 °C加入 於四氫呋喃（0 . 2 2毫升）。混合物於室溫 合物以乙酸乙酯萃取，以水及鹽水洗滌 脫水及於減壓下濃縮。殘餘物於矽膠使 (1 : 3至1 : 1 )在矽膠管柱層析術純化，獲有 第三丁氧羰基）-NM (2R) -2 - ( 3 -氯苯基） 5，6 ,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2 -羥基苯E ，呈白色固體。 (+)ESI-MS(m/z):590(M+Na)+ 實施例4 3 下述化合物係根據製備例42之類似 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-is 基）-2 -羥乙基]胺基]-5,6，7, 8 -四氫-21 苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) : 5 90 (M + Na) 三丁氧羰基）-N-;，6,7,8-四氫-2-萘 )-N- [(2R ) - 2 -(3 -氯 卜萘基]氧基]-2-[[ 甲酯（1 5 0毫克）於 1 Μ四丁基氟化銨 攪拌1 . 5小時。混 。萃取物以硫酸鎂 用乙酸乙酯及己烷 f 5 - [ [ (7S ) - 7 - [N-( -2 -羥乙基]胺基卜 戸酸甲酯（1 2 3毫克） 方式獲得。 -[(2R)-2-(3-氯苯 轉基]氧基]-5 -羥基 200306805 實施例4 4 於 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3 -氯 苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6, 7，8-四氫-2-萘基]氧基]-2-羥 基苯甲酸甲酯（1 2 3毫克）於甲醇（1 · 2毫升）之溶液內加入1 N氫氧化鈉（〇 · 4 3 4毫升），溶液於6 0 °C攪拌1小時。溶液冷 卻至室溫，溶液內逐滴加入1 N鹽酸（〇 · 4 5毫升）。溶液以 乙酸乙酯萃取，以1 N鹽酸及水洗滌。萃取物以硫酸鎂脫 水，過濾及於減壓下濃縮獲得羧酸呈白色固體。羧酸溶解 於1，4 -二噚烷（〇 . 5毫升），溶液內逐滴加入4 n鹽酸於1，4 -二噚烷（2毫升）。溶液於室溫攪拌3小時。溶液於減壓下 濃縮獲得5 - [ [ ( 7S) - 7- [ [ ( 2R) - 2- ( 3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2 -羥基苯甲酸鹽酸鹽 (99.0毫克），呈白色固體。 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.23 (1H, m), 1.81-1·87 (2H, m), 2.27 (1Η, m), 2.84 (2H, m), 3.16-3.68 (3H, m), 4.96-5.06 (1H, m), 6.30-6.38 (1H, m), 6.68-7.50 (l〇H, m), 8.91 (1H, br s), 9.29 (1H, br s), 12.88 (1H, br s) (-）ESI-MS (m/z): 452 (M-HC1-1)一 實施例4 5 下述化合物係根據實施例44之類似方式獲得。 (1) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5 ,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5 -甲氧基苯甲酸鹽酸鹽 - 87- 200306805 NMR (DMSO-dg, δ): 1.15-1·25 (1H, m), 1.83-1·88 (2H, m)， 2.27-2.32 (1H, m) , 2.78-2.86 (2H, m) , 3.08-3.48 (2H, m), 3.68-3.73 (1H, m), 3.80 (3H, s) , 5.02-5.05 (1H, m), 6.35-6.37 (1H, m), 6.82-7.50 (l〇H, m), 8.91 (1H, br s), 9·32 (1H, br s) (-）ESI-MS (m/z): 466 (M-HC1-1)- 、（2) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基卜5，6, 7,8-四氫-2-萘基]氧基]-5 -硝基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMS〇_d6, δ): 1·23 (1H, m), 1·84_1·91 (2H, m), 2.25-2.35 (1H, m) , 2.82-3.48 (4H, m) , 3.68-3.79
(1H, m), 5·〇〇-5.04 (1H, m), 6.89-6.99 (2H, m), 7.18-7.50 (5H, m) , 7.70-7.87 (2H, m) , 8.32-8.34 (1H, m), 10.0 (1H, br s) (-)ESI-MS (m/z) : 481 (M-HC1 - 1厂 (3) 3-胺基- 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥 乙基]胺基卜5，6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, δ): 0.83-0.89 (1Η, m) , 1.45-1.51 (1H, m), 1.84-1.91 (1H, m), 2.29-2.35 (1H, m) , 2.80-2.93 (2H, m), 3·13-3·89 (3H, m), 5.03-5.07 (1H, ru),
6·6〇-6·61 (1H, m), 6.76-7.50 (13H, in), 8.94 (1H, br s), 9.33 (1H, br s) (+)ESI-MS (m/z): 453 (M-2HC1+1)+ (4) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基卜5，6, 7,8-四氫-2-萘基]氧基卜2 -氰基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6/ δ): 1.02-1.35 (1Η, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m) , 2.73-2.89 (2H, m) , 3.09-3.64 (2H, m), 3.67-3.77 (1H, m), 5.00-5.04 (1H, m), 6·33 (1H, br), 6.82-7.85 (10Ηλ m), 9.53 (1H, br s) (+)ESI-MS (m/z): 530 (M-HCl+l)+ -88 - 200306805 (5 ) 5 - [ [ ( 7S)-7 - [ [ ( 2R) - 2- ( 3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6，7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2 -甲基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-dg, δ): 1.71-1.90 (1Η, m) , 2.14-2.21 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.65-3.50 (7H, m) , 4.88-4.93 (1H, m), 6.72-7.47 (1〇H, m) (-)ESI-MS (m/z): 450 (M-HCl~l)~ (6) 2 -胺基- 5- [[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥 乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸二鹽酸鹽
NMR (DMS〇-d6/ δ): 1.19-1.23 (1Η, m), 1.50-1.53 (1H, m), 1.73-1.76 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.68-2.88 (2H, m) , 3.10-3.28 (2H, m), 3.42-3.50 (1H, m), 5.03-5.06 (1H, m) , 6.62-6.63 (1H, m), 6.73-6.75 (2H, m) , 6.87 (1H, d, J=8Hz) , 7.04-7.08 (3HA m), 7.28-7.29 (1H, m) , 7.38-7.43 (4H, m), 7.50 (1H, s), 8.89 (1H, br s), 9.35 (1H, br s) (+)ESI-MS (m/z): 453 (M-2HC1+1)+
(7)3-[[(73)-7-[[(21〇-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5 ,6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-(二甲胺基）苯甲酸二 鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.51-1.55 (1Η, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.28-2.33 (1H, m), 2.73-2·85 (2H, m), 2·93 (6H, s), 3.14-3.27 (2H, πι) , 3.38-3.50 (1Η, m) , 5.02-5.06 (1H, m), 6.63-6.64 (1H, m)A 6.77-7.50 (10H, m), 8.90 (1H, br s), 9.26 (1H, br s) (-）ESI-MS (m/z): 479 (M-2HC1-1)一 (8) 3-(乙醯胺基）-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基 )-2 -羥乙基]胺基]-5,6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸鹽 -89- 200306805 酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.45-1.65 (1H, m) , 1.74-1.91 (2H, m), 2·〇3 (3H, s), 2.28-2.33 (1H, m), 2.78-2·93 (2H, m), 3.10-3.64 (3H, κι), 4.97-5.02 (1H, m) , 6.33-6.36 (1H, m), 6.88-7.88 (1〇H, m), 8·95 (2H, br), 10.21 (1H, s), 13.06 (1H, br s) (-)ESI-MS (m/z): 493 (M~HC1~1)~ (9) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-5,6,7, 8 -四氫-2·萘基]氧基]-5 -羥基苯甲酸鹽酸鹽
^NMR (DMSO-dg, δ): 1.42-1.60 (1Η, m) , 1.71-1.82 (2H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.77-2.94 (2H, m), 3.07-3.75 (3H, m) , 5.01-5.05 (1H, in), 6.34 (1H, br) ' 6.59- 7.50 (10H, m), 9.03 (2H, br), 10.01 (1H, s), 12.94 (1H, br s) (-）ESI-MS (m/z): 452 (M-HC1-1)一
(10) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基卜5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-(甲胺基）苯甲酸二鹽 酸鹽 NMR (DMS〇-d6/ δ): 1.46-1.61 (1Η, m), 1.67-1.90 (2H, m), 2.24 - 2·36 (1H, m), 2.73 - 2·89 (2H, κι), 2·88 (3H, s), 3.14-3.23 (3Η, m) , 5.03-5.08 (2Η, m) , 6.60-6.77 (3Η, m) , 7.05-7.21 (2Η, m) , 7.35-7.49 (5Η, m), 8.32 (1Ηα s), 8.93 (1Η, br s), 9.39 (1H, br s) (-）ES工-MS (m/z): 465 (M-2HC1-1)一 (11) 2-(乙醯胺基）-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基 )-2 -羥乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸鹽 酸鹽 -90- 200306805 NMR (DMSO-dg, δ): 1.59-1.83 (3H, m) , 2.11 (3H, s), 2.25-2.39 (1H, m) , 2.75-2.86 (2H, m) , 2.92-3.40 (2H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 5.03-5.08 (1H, m), 6.35 (1H, br), 6.74-7.50 (9H, m), 8.38 (1H, d, J=9Hz), 8·94 (1H, br s), 9.36 (1H, br s), 10.84 (1H, s), 13.30 (1H, br) (-)ESI-MS (m/z): 493 (M-HCl-l)" (12) 5 - [ [ ( 7S) - 7- [ [ ( 2R) - 2- ( 3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5，6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-[(甲磺醯基）胺基]苯 甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.46-1.65 (1Η, m) , 1.66-1.94 (2H, πι), 2·27-2·41 (1H, κι), 2·7 6-2·94 (2H, m), 3·15,(3Η, s), 3.15-3.77 (3Η, m) , 5.05-5.10 (1H, m), 6.36 (1H, br), 6.78-6·88 (2H, m), 7-08-7.61 (8H, m), 8.98 (1H, br s), 9.47 (1H, br s〉， 10.43 (1H, br s) (-)ESI-MS (m/z): 529 (M—HCl-1)一
(13) 5-[[(7S)-7-[ [(2R) - 2- (3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5, 6，7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-[(乙氧羰基）胺基]苯 甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (2Η, t, J=7Hz), 1.49-1.67 (1H, m), 1.67-1.89 (2H, m) , 2.28-2.40 (1H, m), 2.78-2·92 (2H, m), 3·21-3·81 (3H, rr\), 4·18 (3H, q, J=7Hz), 5.04-5.08 (1H, m) f 6.36 (1H, br s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=8Hz), 7.29-7.50 (6H, m), 8.25 (1H, d, J=9Hz), 8.93 (1H, br s), 9.39 (1H, br s), 10.50 (1H, br s) (+)ES工-MS (m/z): 529 (M-HC1+1)+ -91- 200306805 (14) 2-[N -乙醯基-N-甲胺基]-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5, 6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基] 苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6/ δ): 1.22-1.40 (1Η, m), 1.63 (3H, s), 1.75-2.02 (2H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 2.81-2.95 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.16-3.56 (3H, m), 5.03-5.07 (1H, m), 6.35 (1H, br s), 6.90-7.50 (10H, m), 8.95-9.32 (2H, br), 13·2〇 （1H, br s) (-)ESI-MS (m/z): 507 (M-HC1-1)~
(15) 2-(苯甲醯胺基）-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯 基）-2-羥乙基]胺基]-5 ,6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸 鹽酸鹽 NMR (DMSO~d6, δ): 1.85-1.91 (2Η, in) , 2.32-2.40 (1Η, m), 2.75-3.56 (6H, m) , 5.08-5.13 (1H, m), 6.37 (1H, br s), 6.51-6.58 (2H, m), 7.15 (1H, d, J=8Hz), 7.34- 7.65 (9H, m), 7.93-7.97 (2Ef m) f 8.69 (1H, d, J=9Hz), 8.99 (1H, br s), 9.56 (1H, br s), 11.99 (1H, s)
(-)ESI-MS (iri/z): 555 (M-HC1-1P
(16) 3-(苯甲醯胺基）-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯 基）-2-羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸 鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-1.33 (1Η, m), 1.79-1.91 (2H, m), 2.23-2.38 (1H, κι), 2.76-2.94 (2H, m) f 3.15-3.69 (3H, m), 4.99-5.06 (1H, m), 6.34-6.36 (1H, m), 6.85-8·18 (15H, m), 8.96 (2H, br), 10.50 (1H, s), 13.08 (1H, br) (-)ESI-MS (m/z): 555 (M-HC1-1)" -92- 200306805 (17 ) 3 - [[ ( 7S) - 7 - [[ ( 2R) - 2- ( 3-氯苯基卜2-羥乙基]胺 基]-5，6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-(2 -呋喃甲醯胺基）苯 甲酸鹽酸鹽 ， NMR (DMSO-dg, δ): 1.17-1.32 (1Η, m), 1.77-1.94 (2H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.80-2.94 (2H, m), 3.13-3.69 (3H, m), 4.99-5.06 (1H, m), 6.35-6.36 (1H, in), 6.70 (1H, dd, 1.5, 3.4Hz), 6.85-6·93 (2H, m), 7.12-7.21 (2H, m) , 7.39-7.50 (5H, m) , 7.78-7.80 (1H, m), 7.94-7.95 (1H, m), 8.14-8.15 (1H, m), 8.91 (1H, br s), 9.25 (1H, br s), 10.45 (1H, s),
13.10 (1H, br s) (-)ESI-MS (m/z): 555 (M-HCl-1)" (18) 3 - [ [ ( 7S) - 7 - [ [ ( 2R) - 2- ( 3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-[(2, 2 -二甲丙醯基）胺 基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6/ δ) : 1.20 (9Η, s), 1.77-1.94 (2H, m),
2.24-2.38 (1Η, m), 2.77-3.70 (6H, m) , 5.00-5.06 (1H, m), 6.35 (1H, br s), 6.82-7.43 (7H, m) , 7.50- 7.51 (1H, m), 7.73-7.74 (1H, m), 8.04-8.05 (1H, m), 8.89-9.21 (2H, br), 9.48 (1H, s), 12.95 (1H, br s) (-)ESI-MS (m/z): 535 (M-HC1-1)一 (19) 3 - [ [ (_7S) - 7- [ [ ( 2R) - 2- ( 3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基卜5,6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-[(甲氧羰基）胺基]苯 甲酸鹽酸鹽 -93- 200306805 NMR (DMSO-dg, δ): 1.13-1.26 (1H, m) , 1.76-1.95 (2H, m), 2.25-2.38 (1H, m) , 2.80-2.93 (2H, m) , 3.14-3.49 (3H, m), 3.69 (3H, s), 5·〇3-5.08 (1H, m), 6.35- 6.37 (1H, m) f 6.81-7.50 (9H, m), 7.79 (1H, d, J=1.3Hz)/ 8.91 (1H, br s), 9.35 (1H, br s) , 9.95 (1H, s), 13.03 (1H, br s) (-)ESI-MS (m/2) : 509 (M-HCl-1)"" (20) 3-[[(苄氧）羰基]胺基]-5-[[(7S)-7-[[(2R卜2-(3-氯苯基 ）-2-羥 乙基] 胺基]-5,6,7,8-四氫 -2-萘基] 氧基] 苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-dg, δ): 1 · 12-1·34 (1Η, m) , 1 · 84-1·91 (2Η, m) , · 2.28-2.38 (1H, m) , 2.80-2.93 (2H, m) , 3.13-3.59 (3H, m), 4·49 (1H, s), 5·〇4-5·〇8 (1H, κι), 5·15 (1H, s) f 6.35 (1H, br), 6.82-7.83 (15H, m), 8.94 (1H, ' br s), 9.35 (1H, br s), 9·95 (1H, s), 13·〇5 (1H, br s) (-)ESI-MS (m/z): 586 (M-HC1-1)一 (21) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-5,6,7，8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-[(2, 2 -二甲丙醯基）胺 基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.24 (9Η, s), 1.83-1.91 (1H, m), 2.28-2.35 (1H, m) , 2.78-2.92 (3H, m) , 3.20-3.52 (3H, m), 3·56-3.78 (1H, m), 5.05-5.09 (1H, m), 6.36 (1H, br), 6.37 (1H, d, J=2Hz), 6.82 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7·13 (1H, d, J-8Hz), 7·30 (1H, dd, J=3, 9Hz), 7.34-7.52 (6H, m), 8.61 (1H, d, J=9Hz), 8.95 (1H, br s), 9.43 (1H, br s), 11.33 (1H, s) (-)ESI-MS (m/z): 535 (M-HC1-1)一 -94- 200306805 (22) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-5，6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-(2 -酮基-1-吡咯啶基） 苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.75-1.93 (1Η, m) , 2.03-2.16 (2H, m), 2.25-2.37 (2H, m) , 2.79-3.78 (10H, m), 5.04-5.08 (1H, m), 6.35 (1H, br), 6.84-7.62 (10H, m), 8.95 (1H, br s), 9.39 (1H, br s), 12.91 (1H, br s) (-）ESI-MS (in/z) : 519 (M-HCl-1 厂 , (23) 3-[(苯胺羰基）胺基]-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-
氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]苯 甲酸、鹽酸鹽 ； NMR (DMSO-dg, δ): 1.20-1.31 (1Η, m) , 1.75-1.96 (2H, m), 2.22-2.35 (1H, m) , 2.78-2.98 (4H, m) , 3.61-3.74 (1H, m), 5.00-5.04 (1H, m), 6.34-6.36 (1H, m), 6.84-7.00 (4H, m) , 7.15-7.50 (10H, m), 8.32-8.33 (1H, in), 8·99 (2H, br), 9·12 (1H, s), 9·48 (1H, s), 12.98 (1H, br s) (-)ESI-MS (m/z): 570 (M-HC1-1)一 (24) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5 ,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-[[(甲胺基）羰基]胺基] 苯甲酸鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6/ δ): 1.13-1.23 (1Η, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.28-2.36 (1H, m), 2.61 (3H, d, J=4Hz), 2.79-2.99 (4H, m) , 3.56-3.70 (1H, m), 5.00-5.05 (1H, m), 6.19-6.21 (1H, m) , 6.34-6.35 (1H, m) , 6.80-7.00 (3H, m) , 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.41-7.65 (5H, m), 7·88 (1H, s), 8·99 (1H, br s), 9·〇8 (1H, s), 9.19 (1H, br s), 12.93 (1H, br) ( + )ESI-MS (in/z): 510 (M-HC1 + 1) + -95- 200306805 (25) 4- [(7S)-7 -[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6, 7,8 -四氫-2-萘基]-3 -甲基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.70-1.98 (2Η, m) , 2.20-2.36 (1H, m), 2·28 (3H, s), 2·71-2·99 (3H, m), 3·11- 3·32 (2Η, πι), 3·52 (1Η, br), 5·0〇 （1Η, br), 6.33-6.38 (1H, m), 6.48-6.58 (1H, m) , 6.87-6.91 (1H, m), 7.11-7.52 (7H, m) , 7.78-7.86 (1H, m), 8.87 (1H, br), 12.9 (1H, br) (-）ES工-MS (m/z): 434 (M-HC1-1)一
(26) 2-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-5 -氯異菸鹼酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.71-1.91 (2Η, m), 2.27 (1H, br), 2.81-2.94 (3H, m) , 3.12-3.64 (3H, m) , 5.00- ' 5.05 (1H, m), 6.36 (1H, br), 6.29 (1H, s), 6.92-6.98 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=8.1Hz), 7.11-7.52 (7H, m), 7.29 (1H, s), 7.36-7.47 (3H, m), 7.51 (1H, s), 8·29 (1H, s), 8.89 (1H, br), 9.18 (1H, br) (-)ESI-MS (m/z): 471 (M-HCl-l)"
(27) 6-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5, 6,7,8 -四氫-2-萘基]菸鹼酸二鹽酸鹽 NMR (20〇MHz, DMS〇-d6, δ): 1.74-1-.99 (2H, m), 2.32-2.49 (2Η, m), 2.85-3.04 (4H, m), 3.38 (1H, br), 3.52 (1H, br), 5·07 (1H, d, J=8.0Hz), 7·28 (1H, d, J=7.9Hz), 7.47-7.59 (4H, m), 7.94 (1H, d, J=7.8Hz), 7.96 (1H, s), 8.07 (1H, d, J= 8.3Hz) , 8.29-8.34 (1H, in), 8.97 (1H, br), 9·12 (1H, s), 9.31 (1H, br) (-)ES工-MS (m/z) : 421 (M-2HC1- 1厂 -96- 200306805 (28)4-[(73)-7-[[(2幻-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5，6,7, 8 -四氫-2-萘基]-2 -甲氧基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.72-1.96 (1H, m)， 2.25-2.40 (1Η, m), 2.83-3.19 (5H, m), 3.40-3.42 (1Η, m), 3.54 (1H, br), 3.90 (3H, s), 5.04-5.08 (1H, m), 6.38 (1H, br), 7.21-7.29 (3H, m) f 7.40-7.45 (3HA m), 7.51 -7·55 (3H, κι), 7·72 (1H, d, J=7.9Hz), 9·18 (1H, br) (-)ESI-MS (m/z): 450 (M-HC1-1)一
(29) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5 ,6,7,8 -四氫-2-萘基]-2 -氟苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.85-1.98 (1Η, m), 2.31-2.36 (1H, m), 2.83-3.18 (5H, m) , 3.35-3.42 (1H, m), 3.53 (1H, br), 3.90 (3H, s), 5.03-5.08 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J=8.0Hz), 9.17 (1H, br)
(-)ES 工-MS (m/z): 439 (M-HC1-1P (30) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺
基]-5，6, 7,8 -四氫-2-萘基卜3 -甲氧基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (2〇0MHz, DMS〇一d6, δ): 1.71-1.98 (2Η, m) , 2.32 (1Η, br), 2·28 (3Η, s), 2·70-3·〇1 (3Η, m), 3.11-3.30 (2H, m) , 3.54-3.63 (1H, m) , 3.81 (3H, s), 5.05-5·10 (1H, m), 6.37 (1H, br), 7.14-7.63 (10HA m), 9.14 (1H, br) (-)ESI-MS (m/z): 450 (M-HC1-1)" 實施例46 於 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯 苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6，7, 8 -四氫-2-萘基]氧基卜2-硝 -97 - 200306805 基苯甲酸甲酯（150毫克）於乙醇（1·5毫升）及水（0.5毫升） 之混合溶液之溶液內加入鐵粉（4 2 . 1毫克）及氯化銨（6 . 7 2 毫克）。溶液回流加熱2小時。冷卻至室溫後，沈澱經希萊 特襯墊過濾。於減壓下濃縮後，殘餘物以乙酸乙酯萃取， 依次以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水。於 減壓下濃縮後，殘餘物於矽膠使用乙酸乙酯及己烷（1 : 3 )管 柱層析術純化，獲得3 -胺基-5 - [[( 7 S ) - 7 - [ Ν -(第三丁氧羰 基）-N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四 氫-2-萘基]氧基]苯甲酸甲酯（132毫克），呈白色固體。 ( + )ESI-MS(m/z) :5 89 (M + Na) + 實施例47 於 N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]-N-[(2S)-7-(4-氟-3-甲醯苯氧基）-1,2,3，4 -四氫-2-萘基]胺甲酸第三丁酯 (100毫克）於二甲亞楓（1毫升）之溶液內加入酚（19.5微升） 及碳酸鉀（76 . 8毫克），混合物於100 °C攪拌1 . 5小時。溶 液以水及乙酸乙酯稀釋。有機層經分離及以鹽水洗滌。萃 取物以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物於矽膠 使用乙酸乙酯及己烷管柱層析術純化，獲得N - [ ( 2R ) - 2 - ( 3 -氯苯基）-2-羥乙基]-N-[(2S)-7-(3 -甲醯基-4-苯氧苯氧基 )_1，2,3,4-四氫-2-萘基]胺甲酸第三丁酯（70.1毫克），呈 白色固體。 (+)ESI-MS(m/z):636(M+Na)+ 實施例4 8 下述化合物係根據實施例4 7之類似方式獲得。 200306805 2-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯 基）-2-羥乙基]胺基]-5, 6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5 -氯異 菸鹼酸乙酯 (+ )ESI_MS(m / z ) : 6 2 3 (M + Na ) + 實施例49 於 3·胺基- 5- [[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5,6，7, 8 -四氫-2-萘基]氧 基]-2-[[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基]苯甲酸甲酯（8〇 毫克）於乙腈（1毫升）之溶液內加入氰基硼氫化鈉（2 6 · 6毫 克）、乙酸（0.02毫升）及35%甲醛溶液（ 0.3 28毫升）。溶液 於室溫攪拌1 7小時。溶液於減壓下濃縮。殘餘物以乙酸乙 酯萃取，以飽和水性碳酸氫鈉及水洗滌。萃取物以硫酸鎂 脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物於矽膠使用乙酸乙酯 及己烷管柱層析術純化’獲得3 - [[( 7 S ) - 7 - [ N -(第三丁氧 羰基）-N-[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺基卜5,6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]-5-(二甲胺基）苯甲酸甲酯（70.5毫克） ，呈白色固體。 ( + )ESI-MS(m/z) : 617(M + Na) + 眚施例5 0 於 3-胺基- 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）_N_[(2R)_ 2-(3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧 基]-2-[[第三丁基（一甲基）砂垸基]氧基]苯甲酸甲醋（73 毫克）及吡啶（0.021毫升）於二氯甲烷（0.1毫升）之溶液內 於4°C逐滴加入乙酐（0 . 00 1 3毫升）。溶液於室溫攪拌2小 -99- 200306805 時。溶液內加水，溶液以乙酸乙酯萃取及以水及鹽水洗滌 。萃取物以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物於 矽膠以乙酸乙酯及己烷管柱層析術純化獲得3 -(乙醯胺基 )-5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基 )-2 -羥乙基]胺基]-5, 6，7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]氧基]苯甲 酸甲酯（75毫克），呈白色固體。 (-)ESI-MS(m/z) :607 (M- 1 )' 實施例5 1 於 3-胺基- 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5, 6，7,8 -四氫-2-萘基]氧 基]氧基]苯甲酸甲酯（110毫克）及D比D定（0.019毫升）於二氯 甲烷（1 . 1毫升）之溶液內於4 °C逐滴加入苯甲醯氯（0 . 0 2 5毫 升）。溶液於同溫攪拌3 0分鐘。溶液內加水及乙酸乙酯。 混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水及蒸發。殘餘物於矽膠使用乙酸乙酯及己烷（1 : 3 )管 柱層析術純化，獲得3 -(苯甲醯胺基）-5 - [ [ ( 7 S ) - 7 - [ N -(第 三丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6, 7，8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸甲酯（129毫克），呈白 色固體。 (+)ESI-MS(m/z):693(M+Na)+ 實施例5 2 下述化合物係根據實施例5 1之類似方式獲得。 (1) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-5- -100- 200306805 (2 -呋喃甲醯胺基）苯甲酸甲酯 (+)ESl-MS(m/z):683(M+Na)+ (2) 3-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3- 氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]-5,6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-[(2,2 -二甲丙醯基）胺基]苯甲酸甲酯 (+)ESI-MS(m/z):673(M+Na)+ 實施例5 3 於 3-胺基- 5- [[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺基]_5,6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧 基]苯甲酸甲酯（110毫克）於四氫呋喃（1毫升）及水（1毫升） 之混合溶液之溶液內，加入兩滴1 N氫氧化鈉。溶液內於 4 °C逐滴加入氯甲酸甲酯（〇 . 〇 1 8毫升），反應混合物於同溫 攪拌3 0分鐘。溶液內加水，混合物以乙酸乙酯萃取，以水 及鹽水洗滌。萃取物以硫酸鎂脫水及蒸發，過濾及於減壓 下濃縮。殘餘物於矽膠使用乙酸乙酯及己烷（1 : 2至1 : 1 )管 柱層析術純化，獲得3 - [ [ ( 7 S ) - 7 - [ N -(第三丁氧羰基）-N -[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5, 6，7,8 -四氫-2-萘 基]氧基]-5-[(甲氧羰基）胺基]苯甲酸甲酯（120毫克），呈 白色固體。 (+)ESI-MS(m/z):647(M+Na)+ t施J 5 4 於 3-胺基- 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基卜5,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧 基]苯甲酸甲酯（100毫克）於丙酮（0.66毫升）及水（0.33毫 -101- 200306805 升）之混合溶液之溶液內加入碳酸鈉（3 7 . 4毫克）。溶液內 於4 °C逐滴加入氯甲酸苄酯（0 . 0 3毫升），反應混合物於室 溫攪拌2小時。溶液內加水，混合物以乙酸乙酯萃取，以 水及鹽水洗滌。萃取物以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃 縮。殘餘物於矽膠使用乙酸乙酯及己烷（1 : 2至1 : 1 )管柱層 析術純化，獲得3-[[(苄氧基）羰基]胺基]-5-[[(7S)-7-[Ν·(第三丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6，7,8-四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸甲酯（H3毫克）’ 呈白色固體。 ( + )ESI-MS(m/z) :7 2 3 (M + Na) + 實施例5 5 於3-胺基- 5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基卜N-[(2R)_ 2-(3-氯苯基卜2 -羥乙基]胺基卜5，6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧 基]苯甲酸甲酯（11〇毫克）於二氯甲烷（1毫升）之溶液內加 入異氰酸甲酯（3 3 . 2毫克），溶液於室溫攪拌2小時。溶液 內加入N，N -二異丙基乙基胺（6 . 8微升），溶液於室溫攪拌 1小時。溶液內加入2 8%氨溶液，然後加入乙酸乙酯。混合 物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌。萃取物以硫酸鎂脫水’ 過濾及於減壓下濃縮。殘餘物於矽膠使用乙酸乙g旨及Ξ火完 (1 : 2至1 : 1 )管柱層析術純化，獲得3 · [ [ ( 7 s ) - 7 - [ Ν 第二 丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基卜 5,6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]-5-[[(甲胺基）羰基]胺基]苯 甲酸甲酯（95.2毫克），呈白色固體。 (+)ESI-MS(ra/z):646(M+Na)+ -102- 200306805 實施例5 6 下述化合物係根據實施例5 5之類似方式獲得。 3-[(苯胺羰基）胺基]-5-[[(7S)-7-[N-(第三丁氧羰基 )-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5,6,7,8-四氫-2·萘基]氧基]苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS(m/z) : 708 (M + Na) + 實施例5 7 於5-[[(73)-7-胺基-5,6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]-2-(1 -吡咯啶基）苯甲酸甲酯（2 3 2毫克）於乙醇（5毫升）之溶液 內加入（2R)-2-(3 -氯苯基）-環氧乙烷（97.9毫克），混合物 回流1 8小時。冷卻至室溫後，藉蒸發去除溶劑，殘餘物於 石夕膠使用氯仿及甲醇（1 0 0 : 0至9 0 : 1 0 )管柱層析術純化，獲 得 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氣本基）-2-經乙基]胺基]_ 5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-(1-吡咯d定基）苯甲酸甲酯 (173毫克），呈白色固體。 ( + )ESI-MS(m/z) : 521(M+1) + 實施例5 8 於 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）_2_ 羥乙基]胺基 ]-5 , 6 , 7 , 8 -四氫-2 -萘基]氧基](1 -吡咯啶基）苯甲酸甲酯 (7 0毫克）於乙醇（〇 . 7毫升）之溶液內加入1 n氫氧化鈉 (0· 3 3 6毫升），混合物於75°C攪拌24小時。混合物內加入 1 N鹽酸（〇 . 2 0 2毫升），混合物攪拌1 5分鐘，於減壓下濃 縮。殘餘物以水洗滌獲得5 - [ [ ( 7 S ) - 7 - [ [ ( 2 R ) - 2 - ( 3 -氯苯 基）-2-羥乙基]胺基卜5,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]_2-(1 一 -103- 200306805 吡咯啶基）苯甲酸鈉（5 1毫克），呈白色固體。 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.48-1.58 (1Η, m) , 1.88-2.00 (5H, m), 2.36-2.79 (6Η, m) , 3.10-3.22 (5Η, m), 4.63-4.65 (1Η, m), 5·40 (1Η, br), 6·69-6·72 (2Η, m), 7·〇4- 7·16 (4Η, m), 7.26-7·41 (4Η, m) (-)ESI-MS (m/z): 505 (M-Na)" 實施例5 9 於 5 - [ [ ( 7S) - 7- [ [ ( 2R) - 2- ( 3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基 ]-5，6，7，8 -四氫-2 -萘基]氧基]-2 - ( 1 -吡咯啶基）苯甲酸鈉 (51毫克）於甲醇（0.5毫升）之溶液內加入1 n鹽酸（0.29 毫升），溶液攪拌1 0分鐘。蒸發去除溶劑，殘餘物以水洗 滌獲得5 - [ [ ( 7S) -7 - [ [ ( 2R) - 2- ( 3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺基 ]-5,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-(1-吡略啶基）苯甲酸二 鹽酸鹽（47.8毫克），呈白色固體。 (-)ESI-MS(m/z) : 5 0 5 (M-2HC1- 1)' 實施例6 0 於 4 - [ ( 7 S ) - 7 - [ [ ( 2R ) - 2 - ( 6 -氯-3 -吡啶基）-2 -羥乙基] 胺基]-5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]苯甲酸甲酯（128毫克）於甲 醇（5 · 0毫升）之溶液內加入1 N氫氧化鈉（0 . 3 0毫升），混 合物於室溫攪拌2小時。混合物經真空蒸發，獲得4 -[ ( 7 S ) - 7 - [ [ ( 2 R ) - 2 - ( 6 - 氯 - 3 - 吡啶基 ） - 2 - 羥 乙基] 胺基]-5, 6,7,8 -四氫-2-萘基]苯甲酸鈉（90毫克），呈無色粉末。 NMR (DMSO-dg, δ): 1 · 50~1 · 7〇（1Η, m) , 1 · 90 — 2 · 1〇（1Η, m), 2.50-3.50 (7Η, m) , 4.70-4.80 (1Η, m), 7.10-7.15 (1H, in), 7·20-7·6〇 （5H, m), 7.7 0-8.00 (3H, m), 8·4〇 （1H, s) MS (m/z): 423 (M+l) -1 0 4 - 200306805 實施例6 1 下述化合物係根據實施例60之類似方式獲得。 (1)3-[[(73)-7-[[(21〇-2-羥基-2-(6-甲基-3-吡啶基） 乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸鈉 NMR (DMSO-dg, δ): 1.40-1.50 (1Η, m) , 1.80-1.90 (1H, in), 2.43 (3H, s), 2.50-3.00 (7H, m) , 4.60-4.70 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 6.90-7.70 (7H, m), 8.40 (1H, d, J=2Hz) MS (m/z): 419 (M+l)
(2 ) 4 - [ ( 7S ) - 7 - [ [ ( 2R) - 2 -羥基-2- ( 6 -甲基-3 -吡啶基） 乙基]胺基]-5，6，7，8 -四氫-2 -萘基]苯甲酸鈉 NMR (DMSO-dg, δ): 1.50-1.70 (1Η, m) , 1.95-2.10 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.40-3.20 (7H, m) , 4.60-4.75 (1H, m), 7.10-7.60 (7H, m), 7.90 (2H, d, J=8Hz), 8.43 (1H, d, J=2Hz) MS (m/z): 452 (M+l)
(3) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基 ]-5,6,7,8 -四氫-2-萘基]-3 -甲氧基苯甲酸鈉 NMR (DMSO-dg, δ): 1.40-1.55 (1Η, in) A 1.80-2.00 (1H, m), 2.70-3.30 (7H, m) , 3.74 (3H, s), 4.60-4.70 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m) , 6.90-7.60 (10H, m) MS (m/z): 452 (M+l) (4) l-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺基 卜5 , 6 , 7，8 -四氫-2 -萘基]-4 -哌啶羧酸鈉 -105- 200306805 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.30-3.00 (16H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 4.60-4.70 (1H, m) , 6.75-6.90 (3h, m) , 7.20-7.40 (4H, m) MS (m/z): 429 (M-fl) 實施例6 2 於N-[(2R)-2-(4-氯苯基）_2-羥乙基卜N-[(2S)-7-羥 基-1,2, 3，4 -四氫-2-萘基]胺甲酸第三丁酯（250毫克）於甲 碾（20毫升）之溶液內加入2, 3-二氯異菸鹼酸甲酯（ 246毫 克）及碳酸鉀（124毫克），混合物於8(TC於氮下攪拌18小 時。混合物以乙酸乙酯及水稀釋。有機層經分離，以鹽水 洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於矽膠（己烷/乙酸乙 酯=2/1)管柱層析術純化，獲得2-[[(7S)-7-[N-(第三丁 氧羰基）-N-[(2R )-2-(4 -氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5，6, 7，8 -四氫-2-萘基]氧基]-3 -氯異菸鹼酸甲酯（210毫克） ，呈無色粉末。 MS(m/ z ) : 5 88 (M+1 ) 實施例6 3 於 N-[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2-經乙基]-N-[(2S)-7-(4-甲醯苯基）-1，2,3, 4 -四氫-2-萘基]胺甲酸第三丁酯（620毫 克）於四氫呋喃（1 5毫升）之溶液內加入氫化鈉（6 4毫克）及（ 二乙氧基膦基）乙酸乙酯（35 7毫克），於室溫於氮下攪拌〇·5 小時。混合物以乙酸乙酯及水稀釋。有機層經分離，以鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於矽膠（己烷/乙酸 乙酯=2 / 1 )管柱層析術純化’獲得（2 E ) — 3 - [ 4 - [ ( 7 S ) - 7 - [ N - 200306805 (第三丁氧羰基）-N_[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺基卜 5，6, 7，8 -四氫-2-萘基]苯基]-2-丙烯酸乙酯（400毫克）， 呈無色粉末。 MS(m/ z ) :5 7 6 (M+1 ) 實施例6 4 (2£)-3-[4-[(73)-7-[1(第三丁氧羰基）-1[(21〇-2-(4 -氯苯基）-2-經乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]苯基 卜2-丙烯酸乙酯（140毫克），10%鈀/活性炭（50%濕，50毫 克）’乙醇（10毫升）及氯苯（10毫升）之混合物於室溫於大 氣壓之氫氣存在下攪拌1 . 2小時。反應混合物內加入乙醇 而溶解沈源。藉過濾去除1 0 %鈀/活性炭後，濾液於減壓下 蒸發。殘餘物逐滴加入4 N鹽酸於1，4 -二噚烷（4毫升）。 溶液於室溫攪拌3小時。溶液溶解於飽和水性碳酸氫鈉及 乙酸乙酯混合物。分離後，有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水及於減壓下蒸發。殘餘物內添加1 N氫氧化鈉（〇 . 3 0 毫升），混合物於室溫攪拌2小時。混合物經真空蒸發獲得 3-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯本基）-2-趨乙基]胺基]-5,6，7, 8 -四氫-2-萘基]苯基]丙酸鈉（50毫克），呈無色粉 末。 NMR (DMSO-dg, δ): 1.40-1.55 (1Η, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.17 (2H, t, J=8Hz), 2.50-3.10 (9H, m) f 4.60-4.70 (1H, m), 7.00-7.60 (11H, m) MS (m/z): 450 (M+l) 實施例6 5 下列化合物係根據實施例3 3之類似方式遵循實施例3 7 -107- 200306805 之類似物獲得。 (1 ) 5 - [ [ ( 7 S ) - 7 - [ [ ( 2 R ) _ 2 - ( 6 -氯-3 -吡啶基）-2 -羥乙 基]胺基]-5, 6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2-(甲胺基）苯甲酸 二鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-3.8 (9Η, m), 2.84 (3H, s), 5.05 (1H, m), 6.5-6·9 (4H, m), 7.0-7·2 (2H, m), 7·38 (1H, d, J=2.8Hz), 7.57 (1H, d, J=8.4Hz), 7·9〇 (1H, d, J=2.4Hz) MS (m/z): 468 (M+l) (2) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6 -氯-3-吡啶基）-2 -羥乙 基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-2 -甲基苯甲酸鹽酸 鹽 NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.8 — 3·8 (9Η, m) , 2.44 (3Η, s), 5.15 (1Η, m), 6.6-7.4 (6H, m) , 7.56 (1H, d, J=8.4Hz), 7.93 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 8.47 (1H, m) , 9.02 (1H, m), 9.38 (1H, m) MS (m/z): 453 (M+l) (3) 2-(乙醯胺基）5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-氯-3-吡 啶基）-2-羥乙基]胺基]-5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲 酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 2.11 (3H, s), 2·1-3·0 (3H, m), 3.0-4.0 (5H, m), 5.15 (1H, m), 6·6-7·4 (6H, m), 7.90 (1H, m), 8·1-8·5 (2H, m), 9.02 (1H, m), 9.44 (1H, m) MS (m/z): 494 (M-l) (4) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2 -羥基- 2- (3-吡啶基）乙基] 胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-2 -甲氧基苯甲酸二鹽 -108- 200306805 酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-2.0 (1H, m) , 3.0-4.0 (5H, in), 3.80 (3H, s), 5.14 (1H, m) , 6.5-7.3 (5H, m), 7·7-7·9 (1H, m), 8·2-8·4 (1H, m), 8.7-8.9 (3H, m) MS (m/z): 435 (M+l) (5) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2 -羥基- 2- (3-吡啶基）乙基] 胺基]-5 ,6,7,8 -四氫-2-蔡基]氧基]-5-(甲fee基）本甲酸二 鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 2.69 (3H, m),
3.0-4.0 (5H, m), 5.37 (1H, m), 6.5-7.2 (6H, m), 8·0-8·2 (1H, in), 8·6-8·7 (1H, in), 8.8-9.0 (2H, in), 9·3〇 （1H, m), 9·57 (1H, m) MS (m/z): 434 (M+l) (6) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氛本基）-2 -經乙基]月女 基]-5，6 , 7，8 -四氫-2-萘基]氧基]-5- ( 3，4 , 5，6 -四氫- 2H-吡 喃-4-基氧基）苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.5 - 2·2 (5H, m), 2.1 - 3·0 (3H, m), 3.0-3·8 (8Η, m), 4·97 (1Η, m), 6.33 (1Η, m), 6.8-7.0 (4H, m), 7.18 (2H, d, J=8.4Hz), 7.3-7.6 (4H, m)
MS (m/z): 538 (M+l) (7) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-(甲胺基）苯甲酸二鹽 酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6/ δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 2.1-3.0 (3H, m), 2.69 (3H, m), 3.0-3.8 (6H, m), 5.09 (1H, m), 6.5-7.5 (10H, m) , 8.27 (1H, m) , 8.95 (1H, m) ,. 9.50 (1H, m) MS (m/z): 467 (M+l) (8) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5，6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-(3，4,5,6 -四氫-2H-吡 - 1 0 9 - 200306805 喃-4 -基胺基）苯甲酸二鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.5-2.2 (5Η, m) , 2.1-3.0 (3H, m), 3.0-3.8 (8H, m), 4.66 (1H, m), 4.97 (1H, m), 6.33 (1H, m), 6.8-7.0 (4H, m), 7.18 (2H, d, J=8.4Hz), 7.3-7.6 (4H, m) MS (m/z): 537 (M+l) (9) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-5,6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-(3，4, 5,6 -四氫- 2H -吡 喃-4 -基胺基）苯甲酸二鹽酸鹽
NMR (200MHz, DMSO~d6, δ): 1.5-2.2 (5Η, m) , 2.1-3.0 (3H, m), 3.0-3.8 (8H, m), 4.66 (1H, m), 5.05 (1H, m), 6.8-7.2 (6H, m) , 7.2-7.6 (4H, m), 8.90 (1H, m), 9.25 (1H, m) MS (m/z): 537 (M+l) (10) 2-胺基-5 · [ [ ( 7S) - 7 - [ [ ( 2R) - 2- ( 4-氯苯基）-2-羥 乙基]胺基]-5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸二鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-2.4 (4Η, m) , 2.7-3.8 (5H, m) , 5.07 (1H, m), 6.5-7.5 (9H, m), 8.97 (1H, m),
9.51 (1H, m) MS (m/z): 451 (M-l) (11) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-5，6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]-2 -甲基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-2.3 (3H, κι), 2.5-3·8 (6H, 2.49 (3Η, s), 5.05 (1Η, m) , 6.2-7.5 (10H, m) MS (m/z): 450 (M-l) (12) 2-(乙醯胺基）-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6 -氯- 3- 吡啶基卜2 -羥乙基]胺基]-5 , 6，7，8 -四氫-2 -萘基]氧基]苯 -110- 200306805 甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.3 (3Η, m) , 2.5-3.8 (6Η, m), 2.11 (3Η, s), 5.02 (1Η, m), 6.2-7.5 (10H, m) MS (m/z): 493 (M-l) (1 3 ) 6 - [4 - [ (7S ) - 7- [ [ ( 2R) - 2- (3-氯苯基卜2-羥乙基] 胺基]-5,6,7，8 -四氫-2-萘基]苯氧基]菸鹼酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ) : 1 · 8-2 · 2 (4Η, m) , 2 · 6-3 · 5 (5Η, m), 5.10 (1Η, m), 7.0-7.7 (12H, m), 8.28 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 8.67 (1H, d, J=2.4Hz), 9.04 (1H, s) f 9.52 (1H, s) MS (m/z): 513 (M-l) (14) 2-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5,6, 7，8-四氫-2-萘基]苯氧基]菸鹼酸二鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1·8_2·2 (4H, in), 2.6-3.5 (5H, m), 5·〇7 (1Η, m), 7·〇一7·7 (12Η, m), 8·2 (2Η, m), 9.00 (1H, s), 9.33 (1H, s) MS (m/z): 513 (M-l) (15) 4-[4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5,6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯氧基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO—d6, δ): 1.8-2.2 (4Η, m) , 2.6-3.5 (5Η, m), 5-〇3 (1Η, m), 6·35 (1Η, m), 6.8-7·5 (12Η, m), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz) MS (m/z): 528 (M-l) (16) 2 - [4 - [ [ ( 7S) - 7- [ [ ( 2R) - 2- ( 3-氯苯基）-2-羥乙基] 200306805 NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.04 (1H, m), 6.7-7.8 (15H, m) MS (m/z): 530 (M+l) (17) 4-[3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]苯基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.8-2.2 (4Η, m) , 2.6-3.5 (5H, κι), 5.04 (1H, m), 6.7-7.5 (11H, m) , 7.77 (2H, d, J=8.4Hz), 8.00 (2H, d, J=8.4Hz) MS (m/z): 512 (M-l)
(18) 4-[3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5,6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯氧基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇一d6, δ): 1 · 8 — 2 · 2 (4Η, m) , 2 · 6-3.5 (5Η, m), 5.05 (1Η, m), 6.7-7.7 (13H, m), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz) MS (m/z): 528 (M-l)
(19) 2-[3-[[(7S)-7-[[(2R )-2-(3 -氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5，6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯氧基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-2.2 (4Η, m) , 2.6-3.5 (5H, m), 5.05 (1H, m), 6.5-7.8 (13H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4Hz) MS (m/z): 530 (M+l) (20) 3-[3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5,6, 7,8·•四氫-2-萘基]氧基]苯基]苯甲酸鹽酸鹽 -112- 200306805 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.2 (4H, m) , 2 · 6-3 · 5 (5H, m), 5·〇4 (1H, m), 6·7-7·8 (12H, m), 7·92 (2H, m), 8.12 (1H, s) MS (m/z): 514 (M+l) (21 ) 3 - [ [ (7S) - 7- [ [ (2R) - 2- ( 3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-5 -苯氧基苯甲酸鹽酸鹽 MS(m/ z ) : 5 3 0 (M+1 ) (22) 3 - [ [ (7S) - 7- [ [ (2R) - 2- ( 3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6，7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-5 -苯胺基苯甲酸二鹽酸 鹽 # MS(m/z ) : 529 (M+1) (23) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5 -丙氧基苯甲酸鹽酸鹽 MS(m/z):496(M+l) (24) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-(丙基胺基）苯甲酸二 鹽酸鹽 MS(m/z):495(M+l) · (25) 3 - [ [ (7S) - 7· [ [ (2R) - 2-( 3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6，7, 8-四氫-2-萘基]氧基]-6 -丙氧基苯甲酸鹽酸鹽 MS(m/z ) : 496 (M+1) 實施例6 6 下列化合物係根據實施例3 3之類似方式遵循實施例3 7 之類似物獲得。 (1 ) 3 -胺基-5 - [ [ ( 7S) - 7 - [ [ ( 2R) - 2- ( 6-氯-3 -吡啶基）- -113- 200306805 2-羥乙基]胺基卜5,6,7，8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸二鹽 酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 2.11 (3H, s), 3.0- 4.0 (5H, m), 5.15 (1H, m), 6.5-7.0 (4H, m), 7.0- 7.2 (1H, m), 7·43 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=8.4Hz), 7.93 (1H, d, J=8.4Hz), 8.48 (1H, m), 9.01 (1H, m), 9.36 (1H, m) MS (m/z): 451 (M-1) (2) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6 -氯-3-吡啶基）-2 -羥乙
基]胺基]-5, 6，7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-(二甲胺基）苯甲 酸二鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6/ δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 2.96 (6H, s), 3.0-4.0 (5H, m), 5.15 (1H, m), 6.5-7.3 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=8.4Hz), 7.91 (1H, m), 8·46 (1H, m), 9.01 (1H, m), 9.58 (1H, m) MS (m/z): 482 (M+l) (3)3-[[(73)-7-[[(21〇-2-(6-氯-3-吡啶基）-2-羥乙 基]胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]-5_(3,4,5,6-四氫-
2H-吡喃-4-基胺基）苯甲酸二鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6/ δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 3.0-4.0 (5H, m), 5.05 (1H, m), 6.5-7.3 (6H, m), 7.57 (1H, d, J=8.4Hz), 7.91 (1H, m), 8.46 (1H, m) , 9.01 (1H, m), 9.58 (1H, m) MS (m/z): 536 (M-1) (4) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基）-2-羥乙 基]胺基]-5, 6, 7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-[(甲氧基羰基） 胺基]苯甲酸鹽酸鹽 -114- 200306805 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-2.0 (1H, m) , 3.0-4.0 (5H, m), 3.40 (3H, s), 5.15 (1H, m), 6.4-7.3 (4H, m), 7.4-8.0 (4H, m), 8.48 (1H, m), 9.02 (1H, m), 9.41 (1H, m) MS (m/z): 510 (M-l) (5)3-[[(73)-7-[[(21〇-2-(6-氯-3-吡啶基）-2-羥乙一 基]胺基]-5，6, 7，8-四氫-2_萘基]氧基]-5-(呋喃甲醯胺基） 苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 3.0-4.0 (5H, m), 5.12 (1H, m), 6.79 (1H, m), 6.7-7.0 (2H, m), 7.1-7·2 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=3.4Hz), 7.57 (1H, φ d, J=8.4Hz), 7,80 (1H, m), 7.8-8·0 (2H, m), 8·11 (1H, m), 8.47 (1H, m), 9.02 (1H, m) , 9.30 (1H, m) MS (m/z): 546 (M-l) (6)3-(苯甲醯胺基）-5-[[(73)-7-[[(2“-2-(6-氯-3-吡啶基）-2-羥乙基]胺基]-5, 6，7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯 甲酸鹽酸鹽
NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1,8-2.0 (1Η, m), 3.0-4.0 (5H, m), 5.14 (1H, hi), β.5-7.2 (4H, m) , 7.4-8.0 (8H, m), 8·20 (1H, m), 8·43 (1H, m), 9.01 (1H, m), 9·39 (1H, m) MS (m/z): 559 (M+l) 、 (7) 3-[[(苄氧基）羰基]胺基]-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6 -氯-3 -吡啶基）-2 -羥乙基]胺基]-5，6，7，8 -四氫-2 -萘基] 氧基]苯甲酸鹽酸鹽 200306805 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.0 (1H, m), 3.0-4.0 (5H, m) , 5.14 (1H, m), 5.15 (2H, s) , 6.3-7.2 (5H, m), 7.2-7.7 (5H, m) , 7.8-8.0 (2H, m), 8.48 (1H, m), 8.97 (1H, m), 9.27 (1H, m) MS (m/z): 588 (M+l) ' (8) 3-(二甲胺基）-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-羥基- 2·(3- 吡啶基）乙基]胺基]-5，6，7，8 -四氫-2 -萘基]氧基]苯甲酸三 鹽酸鹽 、 NMR (200MHz,- DMSO-dg, δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 2.94 (6H, m), 3.0-4.0 (5H, m), 5.37 (1H, m) , 6.5-7.2 (6H, m), 7.9-8·1 (1H, m), 8.6-8·7 (1H, m), 8·8-9·1 (3H, m), 9.20 (1H, m), 9.50 (1H, m) MS (m/z): 446 (M-1) (9) 3 - [ [ ( 7S) -7 - [ [ ( 2R) - 2-羥基-2- ( 3 -吡啶基）乙基] 胺基]-5，6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-(3,4, 5,6-四氫-2H- 吡喃-4-基胺基）苯甲酸三'鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1·8_2·0 (1Η, m), 3.0-4·0 (5Η m), 5·37 (1Η, m), 6·8-7·4 (6Η, m), 7·9-8·1 (1Η, m), 8.49 (1H, d, J=8.4Hz), 8·8-9·1 (3H, m), 9·19 (1H, m) , 9.41 (1H, m) MS (m/z): 502 (M-l) (10) 3· [[(7S)-7-[[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基] 胺基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-[(甲氧羰基）胺基] 苯甲酸二鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 3.0-4.0 (5H m) , 3.60 (3H, s), 5.21 (1H, m), 6.8-7.4 (4H, m), 7·4-7·8 (2H, m), 8.1 -8·3 (1H, m), 8.6-8.9 (2H, in) MS (m/z): 478 (M+l) 200306805 (11) 3·(2-呋喃甲醯胺基）-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-羥 基- 2- (3-吡啶基）乙基]胺基]-5，6,7,8-四氫-2-萘基]氧基] 苯甲酸二鹽酸鹽 ▲ NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 3.0-4.0 (5H m) , 5.25 (1H, m) , 6.7-7.2 (4H, m), 7.71 (1H, m), 7.8-8.0 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=8.4Hz)/ 8.7-9.0 (2H, m), 9.1 (1H, m), 9.46 (1H, m), 10.01 (1H, s) MS (m/z): 524 (M+l) (12) 3-(苯甲醯胺基）-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-羥基- 2-(3-吡啶基）乙基]胺基]-5, 6, 7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲 酸二鹽酸鹽
NMR (200MHZ, DMSO-dg, δ): 1.8-2.0 (1Η, m), 3.0-4.0 (5H m), 5.29 (1H, m), 6.7-7.2 (4H, m) , 7.5-7.7 (3H, m), 7.8-8.0 (4H, m), 8.18 (1H, s), 8.43 (1H, d, J=8.4Hz), 9.15 (1H, m), 9.36 (1H, m), 10.51 (1H, s) MS (m/z): 522 (M-1) 、 (1 3 ) 3 -胺基-5 - [ [ ( 7S ) - 7 - [[(2R)·2-羥基-2- ( 3 -吡啶 基）乙基]胺基]-5 ,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸三鹽酸 鹽
NMR (2〇〇MHz, DMSO-d6, δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 3.0-4.0 (5H m), 5.32 (1H, m), 6.5-7.2 (6H, m) , 8.0-8.2 (1H, m), 8.6-8.7 (1H, d, J=8.4Hz), 8.85 (1H, d, J=8,4Hz), 8.93 (1H, m), 9.20 (1H, m), 9.45 (1H, m) MS (m/z): 420 (M+l) - 117- 200306805 (14) 3-胺基- 5- [[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2-羥 乙基]胺基卜5,6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸二鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.3 (3Η, m) , 2.5-3.8 (6H, m), 5.02 (1H, m), 6.2-7.4 (10H, m), 8.87 (1H, m), 9.19 (1H, m) MS (m/z): 452 (M-l) (1 5 ) 3 - [ [ ( 7S) - 7 - [ [ ( 2R) - 2- ( 4-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-(2 -呋喃甲醯胺基）苯 甲酸鹽酸鹽
NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-2.0 (2Η, m) , 2.1-2.3 (2H, m) , 2.5-3.6 (5H, m) , 5.05 (1H, iu) , 6.30 (1H, m), 6.69 (1H, m), 6.8-7.2 (4H, m), 7.3-7.6 (4H, m), 7.80 (1H, s), 7.94 (1H, s),«8.16 (1H, s), 8.92 (1H, m), 9.33 (1H, m) MS (m/z): 547 (M-l) (16) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5, 6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-5-[(甲氧羰基）胺基]苯 甲酸鹽酸鹽 t
NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-2.2 (4H, m) , 2.8-3.6 (5H, m) , 3.66 (3H, s), 5.02 (1H, m), 6.4-7.7 (9H, m), 7.79 (1H, s), 8.87 9.22 (1H, m) MS (m/z)I 511 (M+l) (17) 3·(苯甲醯胺基）-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯 基）-2-羥乙基]胺基]-5,6，7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸 鹽酸鹽 -118- 200306805 NMR (200MHz, DMSOd6, δ) : 1 · 8-2 · 2 (4H, m) , 2 · 6-3 · 5 (5H, n\),5.05(lH,jn),6.3-7.7(llH,m),7.83(lH,s), 7.94 (1H, d, J=8.4Hz), 9.19 (1H, m) MS (m/z): 557 (M+l) 實施例67 下列化合物係根據製備例4之類似方式遵循實施例37 之類似物獲得。 (1) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2 -經乙基]胺基 ]-5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]-2-(環己氧基）苯甲酸鹽酸鹽
NMR (20QMHz,’DMS〇：d6, δ): 1.2-3.3 (19H, in), 4·63 (1H, m), 5·04 (1Η, in), 6·5-，7·2'(3Η, m), 7.2-7.8 (8Η, in), 8.95 (1H, m), 9.19 (1H, m) . MS (m/z): 521 (M+l) 、 . (2) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2_ 羥乙基]胺基 ]-5,6, 7 ,8 -四氫-2-萘基]-2-(環己氧基）苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg，δ): 1.5-2·4 (13H, m), 2.7-3.5 (6H, m), 4.65 (1H, m), 5·05 (1H, κι), 7·〇-7·7 (10H, m), 8·25 (1H, m), 8·95 (1H, m), 9·20 (1H, m) MS (m/z): 520 (M+l) (3) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺基 ]-5,6,7,8-四氫-2-萘基]-2 -異丙氧基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.25 (6Η, d, J=6.0Hz), 1.5- 3·5 (10H, m), 4·77 (1H, m), 5·02 (ih, m), 6·2>·7·〇 (3H, m) , 7.1-7.6 (5H, m), 7.68 (2H, d, J=8.4Hz) MS (m/z): 480 (M+l) (4) 2-(環己氧基）-4-[(7S)-7-[[(2R)-2 -羥基-2-苯乙 基]胺基]-5,6，7,8 -四氫-2-萘基]苯甲酸鹽酸鹽 - 119- 200306805 NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.5-2.4 (13H, m), 2.7-3.5 (6H, m), 4.63 (1H, m), 5.04 (1H, m), 7.0-7.6 (9H, m), 7·69 (2H, d, J=8.4Hz), 8·25 (1H, m) MS (m/z): 486 (M+l) (5) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2 -羥基-2-苯乙基]胺基]- 5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]-2 -異丙氧基苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.26 (6Η, d, J=6·0Hz), 1 · 5- 3.5 (10H, in), 4.80 (1H, m) , 5.07 (1H, m), 6.26 (1H, m) , 7.1-7.6 (8H, m), 7.68 (2H, d, J=8.4Hz) MS (m/z): 446 (M+l) (6) 4-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5，6,7,8-四氫-2-萘基]苯氧基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-2.2 (4Η, m) , 2·6-3·5 (5Η, m), 5.05 (1H, m), 6.36 (1H, m), 7.0-7.6 (11H, m), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 7·96 (2H, d, J=8.4Hz) MS (m/z): 512 (M-l) (7) 3-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5，6, 7，8 -四氫-2-萘基]苯氧基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DHSO-dg, δ): 1.8-2.2 (4Η, m) , 2.6-3.5 (5H, m), 5.05 (1H, m), 6.36 (1H, m), 7.0-7.8 (15H, m) MS (m/z): 512 (M-l) (8) 2-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2 -羥乙基] 胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]苯氧基]苯甲酸鹽酸鹽 -120- 200306805 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.10 (1H, m), 6.36 (1H, m), 6.8-8.0 (15H, m) MS (in/z): 512 (M-l) (9) 3-[3-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基卜5, 6,7 ,8 -四氫-2-萘基]苯氧基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.8-2.2 (4Η, m) , 2.6-3.5 (5H, m), 5.10 (1H, m), 6.36 (1H, m), 6.8-8.0 (15H, m) MS (m/z): 512 (M~l) (10) 4-[3-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5,6，7,8 -四氫-2-萘基]苯氧基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-2.2 (4Η, m) , 2.6-3.5 (5H, m), 5.10 (1H, m), 6.36 (1H, m), 6.8-8.0 (15H, m) MS (m/z): 512 (M-l) (1 1 ) 2 - [3 - [ (7S) - 7- [ [ (2R)-2- (3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5，6,7,8-四氫-2-萘基]苯氧基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-d6/ δ): 1·8-2.2 (4Η, m) , 2·6—3·5 (5Η, in), 5·03 (1Η, ra), 6·37 (1Η, in), 6.8-8.0 (15Η, in) MS (m/z): 512 (M-l) (12) 4 - [ ( 7S) -7 - [[ ( 2R) - 2-羥基-2- ( 3 -吡啶基）乙基] 胺基]-5,6, 7，8-四氫·2 -萘基]-2 -苯氧基苯甲酸二鹽酸鹽 MS(m/z) :481(M+1 ) (13) 4-[(78)-7-[[(2^〇-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]-2 -丙氧基苯甲酸鹽酸鹽 MS(m/z) :480(M+1 ) 200306805 (14) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氣本基）-2 -經乙基]月女 基卜5，6, 7,8-四氫-2-萘基卜2 -苯氧基苯甲酸鹽酸鹽 MS(m/z) : 514(M+1 ) (15) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2 -苯基-2-羥乙基]胺基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]-2 -丙氧基苯甲酸鹽酸鹽 MS(m/z) :446 (M+1) (16) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2 -苯基-2-羥乙基]胺基卜 5，6, 7,8 -四氫-2-萘基]-2 -苯氧基苯甲酸鹽酸鹽 MS(m/ z ) : 480 (M+1 ) 實施例6 8 下列化合物係根據實施例1 7之類似方式遵循實施例19 之類似物獲得。 (1) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3,5 -二氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘基]苯甲酸鈉 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-3.0 (9Η, m) , 4.66 (1H, m), 7.0-7.2 (1H, m) , 7.2-7.7 (7H, m) , 7.8-8.0 (2H, m) MS (m/z): 456 (M+l) (2) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3,4 -二甲苯基）·2-羥乙基] 胺基]-5，6，7，8 -四氫-2 -萘基]苯甲酸鈉 NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.8-3.0 (9Η, m), 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.54 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m), 7.2-7·5 (4H, m), 7.8-8.0 (2H, m) MS (m/z): 416 (M+l) (3) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(2-氯苯基）_2-羥乙基]胺基 ]-5，6，7，8 -四氫-2 -萘基]苯甲酸鈉 -122- 200306805 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-3.0 (9H, m), 4.97 (1H, m), 7.0-7.7 (9H, m) f 7.8-8.0 (2H, m) MS (ια/ζ) : 420 (M+l) (4) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-三氟苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5，6，7，8 -四氫-2 -萘基]苯甲酸鈉 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-3.2 (9Η, m), 4.73 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=8.6Hz), 7.3-7.8 (8H, m) , 7.88 (2H, d, J=8.2Hz) MS (m/z): 456 (M+l) (5) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氰苯基）-2-羥乙基]胺基 ]-5 ,6,7,8 -四氫-2-萘基]苯甲酸鈉 NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.4-3.0 (9Η, m), 4.72 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=8.2Hz), 7.2-7.6 (6H, m), 8.82 (2H, d, J=8.4Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4Hz) MS (m/z): 413 (M+l) (6) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3,4-二氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5，6，7，8 -四氫-2 -萘基]苯甲酸鈉 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-3.0 (9Η, m) , 4.66 (1H, m), 7·0-7·2(1Η,ιη),7.2-7·9(9Η,ιη) MS (m/z): 472 (M+l) (7) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氟-4-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基卜5，6，7 , 8 -四氫-2 -萘基]苯甲酸鈉 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.5-3.0 (9H, m), 4·68 (1H, m), 7·0-7·5 (8H, m), 7·89 (2H, d, J=8.4Hz) MS (m/z): 483 (M-l) (8) 4-[(7S)-7-[[(2R )-2-(3-三氟·4-氯苯基）-2-羥乙 基]胺基]-5，6，7，8 -四氫-2 -萘基]苯甲酸鈉 - 123 - 200306805 NMR (200MHz, DMSO^dg, δ): 1.8-3.0 (9H, m) , 4.66 (1H/ m), 7·〇-~7·2 (1H, m), 7·2~8.0 (9H, in) MS (m/z): 488 (M-l) (9) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-異丙基苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5，6，7，8 -四氫-2 -萘基]苯甲酸鈉 NMR (200MHz, DMSO-dg/ δ): 1.22 (6Η, d, J=6.8Hz), 1.8- 3·0 (10H, m), 4·66 (1H, m), 7·0-7·8 (9H, m), 7.8- 8.0 (2H, m) MS (m/z): 430 (M+l) 實施例6 9 於 3-[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]-N-(第三丁氧羰基）胺基]-5,6,7，8 -四氫-2-萘基]苯甲酸（100 毫克）於N，N -二甲基甲醯胺（1 0毫升）之溶液內於室溫加入 甲基磺醯胺（50毫克）及1-[3-(二甲胺基）丙基]-3 -乙基甲 二醯亞胺鹽酸鹽（100毫克），及二甲胺基吡啶（60毫克）。 攪拌24小時後，混合物以乙酸乙酯及水之混合液稀釋，有 機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水。所得混合物經過濾，母 液層於減壓下蒸發。殘餘物於矽膠管柱層析術純化獲得磺 醯胺基衍生物。所得磺醯胺衍生物（6 0毫克）以6 N鹽酸於 二噚烷（1 0毫升）稀釋，讓混合物於室溫維持4小時。混合 物於減壓下蒸發，所得固體以醚洗滌，獲得^^[4-[(73；)-7-[[(21〇-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]-5,6,7,8-四氫-2 -萘基]苯甲醯基]甲烷磺醯胺鹽酸鹽（33毫克）。 - 124 - 200306805 NMR (200MHz, DMSO-d6/ δ): 1.2-3.3 (9H, m) , 3.44 (3H, m) 5.04 (1H, m), 6.33 (1H, m), 7.2-7.6 (7H, m), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 8.05 (2H, d, J=8.4Hz) (+)ES工-MS (m/z): 497 (M-1) 實施例7 0 下列化合物係根據實施例69之類似方式獲得。 (1) N-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基卜5,6, 7 ,8-四氫-2-萘基]苯甲醯基]苯磺醯胺鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.5 - 3.3 (9Η, πι) , 3.44 (3Η, m), 5.05 (1Η, m), 6.38 (1H, m), 7.2-8.1 (14H, m), 8.95 (1H, m), 9·20 (1H, m) MS (m/z): 559 (M-1) (2) N-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5,6, 7，8-四氫-2-萘基]苯甲醯基]苄基磺醯胺鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.5-3.3 (9Η, m) , 3.44 (3H, m), 4.87 (2H, s), 5.08 (1H, m), 6.40 (1H, m), 7.2-7.6 (11H, m), 7·78 (2H, d, J=8.4Hz), 7.98 (2H, d, J=8.4Hz), 8·96 (1H, m), 9.24 (1H, m) MS (m/z): 573 (M-1) 實施例7 1 下列化合物係根據實施例3 9之類似方式遵循實施例3 7 之類似物獲得。 (1) 3-氯- 2-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙 基]胺基]-5,6,7，8 -四氫-2-萘基]氧基]異菸鹼酸二鹽酸鹽 - 125- 200306805 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.0 (1H, m), 2.1-3.0 (3H, m), 3.0-3.8 (6H, m), 5.05 (1H, m) , 6.3-7.0 (4H, m), 7.3-7.6 (4H, m), 8.9 (1H, m), 9·2 (1H, s), 9.27 (1H, m) MS (m/z): 471 (M-l) (2) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5，6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]-2 -吡畊羧酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 2.1-3.0 (3H, in), 3.0-3.8 (6H, m) , 5.09 (1H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7·20 (1H, d, J=8.4Hz), 7.3-7·5 (4H, m), 8·61 (1H, s), 8.73 (1H, s) MS (m/z): 438 (M-l) (3) 3 -氯- 2- [[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙 基]胺基]-5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]氧基]異菸鹼酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 2.1-3.0 (3H, m), 3·0-3·8 (6H, m), 5·10 (1H, πι), 6·8-7·4 (8H, m), 8.29 (1H, d, J=8.4Hz)/ 9.06 (1H, m), 9.59 (1H, m) MS (m/z): 471 (M-l) (4) 5-氯- 6-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙 基]胺基]-5,6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]菸鹼酸鹽酸鹽 NMR (2 0.0MHz, DMS0-d6, δ): 1.8-2.0 (1Η, m) , 2.1-3.0 (3H, m) , 3.0-3.8 (6H, m), 5.09 (1H, m), 6.38 (12H, m), 6.8-7.5 (7H, m), 8.35 (1H, s), 8.54 (1H, s) f 9.02 (1H, m), 9.57 (1H, m) MS (m/z): 471 (M-l) (5) 6-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-5，6,7,8 -四氫-2-萘基]氧基]菸鹼酸鹽酸鹽 -126- 200306805 NMR (200MHz, DMSOd6, δ): 1.8 - 2.3 (3H, m), 2.5 - 3·8 (6H, m), 5.05 (1Η, m), 6·2-7.5 (8Η, κι), 8.27 (1Η, κι), 8.63 (1H, m), 8.95 (1H, m), 9.34 (1H, m) MS (m/z): 437 (M~l) (6) 4-[6-[[(7S)-7-[[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5，6，7，8 -四氫-2 -萘基]氧基]-3 -吡啶基]苯甲酸鹽酸 鹽
NMR (200MHz, DMS〇-d6, δ): 1 · 8-2 · 2 (4Η, m) , 2 · 6-3 · 5 (5Η, κι), 5.07 (1H, m) , 6.8-7.3 (4H, m) , 7.3-7.5 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4Hz)’，8.02 (2H, d, J=8.4Hz), 8.1-8.3 (1H, m), 8.51 (1H, dd, J=2.4Hz) MS (m/z): 513 (M-l) (7) 3 - [6 - [ [ (7S) - 7- [ [ (2R) - 2- ( 3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基卜5，6,7,8-四氫-2-萘基]氧基]-3-吡啶基]苯甲酸鹽酸 鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.2 (4Η, m) , 2.6-3.5 (5H, m), 5.10 (1H, m), 6.8-7.6 (9H, m), 7.8-8.0 (2H, m), 8.0-8.2 (2H, m), 8.47 (1H, m) MS (m/z): 513 (M-1) 實施例7 2 於氮下於室溫，於貳（二亞苄基丙酮）鈀（0)(103毫克） 及貳（2-二苯基膦基苯基）醚（107毫克）之混合物內加入甲 苯（20毫升）。於室溫攪拌15分鐘後，加入（7S )-7-[N-(第 三丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2·羥乙基]胺基卜 5，6，7，8 -四氫-2 _萘基三氟甲烷磺酸酯（1克），第三丁氧化 -127 - 200306805 鉀（0.3克）及3-锍基苯甲酸（0.3毫升），混合物於80t攪 拌3小時。所得混合物倒入水中，水性混合物以乙酸乙酯 萃取。有機層依次以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及 於減壓下蒸發。殘餘物於矽膠管柱層析術純化獲得硫化物 衍生物（7 0毫克）。所得硫化物衍生物（7 0毫克）以6 N鹽酸 於1，4 -二噚烷（1 0毫升）稀釋，讓混合物於室溫維持4小時 。混合物於減壓下蒸發，所得固體以醚洗滌，獲得3 -[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3- 氯苯基 ）-2- 羥 乙基] 胺基卜 5，6, 7，8 -四氫-2-萘基]硫基]苯甲酸鹽酸鹽（51毫克）。 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.2 (4Η, m), 2.6-3.5 (5H, χπ), 5.02 (1Η, in), 6.5-7,8 (11H, m) MS (m/z): 454 (M+l) 竇施例7 3 於氮下於室溫，於貳（二亞苄基丙酮）鈀（0)(103毫克） 及貳（2-二苯基膦基苯基）醚（107毫克）之混合物內加入甲 苯（20毫升）。於室溫攪拌15分鐘後，加入（7S)-7-[N_ (第 三丁氧羰基）-N-[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基卜 5，6, 7,8 -四氫-2-萘基三氟甲烷磺酸酯（1克），第三丁氧化 鉀（0 . 3克）及3-锍基苯甲酸（0 . 3毫升），混合物於80°C攪 拌3小時。所得混合物倒入水中，水性混合物以乙酸乙酯 萃取。有機層依次以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及 於減壓下蒸發。殘餘物於矽膠管柱層析術純化獲得硫化物 衍生物。於氮下於5°C，於所得硫化物（ 300毫克）於二氯甲 烷（1 0毫升）之溶液內加入間氯過苯甲酸（1 5 0毫克），混合 -128- 200306805 物於室溫攪拌3 . 5小時。所得混合物倒入水性硫代硫酸鈉 內，水性混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以飽和水性 碳酸氫鈉洗兩次及鹽水，以無水硫酸鎂脫水，於減壓下蒸 發及真空脫水，獲得亞楓衍生物。所得亞碾衍生物（1 00毫 克）以6 N鹽酸於1，4 -二噚烷（1 0毫升）稀釋，讓混合物於 室溫維持4小時。混合物於減壓下蒸發，所得固體以醚洗 滌，獲得3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5，6,7, 8 -四氫-2-萘基]磺醯基]苯甲酸鹽酸鹽（700毫 克）。 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.2 (4Η, m) , 2.6-3.5 (5H, m), 5.02 (1H, m), 6.38 (1H, m), 7.2-7.8 (7H, m), 8.1-8.3 (3H, m) MS (m/z): 484 (M-l) 實施例7 4 下述化合物係根據實施例7 3之類似方式獲得。 4-[[(7S)-7-[[( 2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基]- 5 ,6,7, 8 -四氫-2-萘基]磺醯基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-dg, 5): 1.8-2.2 (4Η, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5·Ό3 (1H, m), 6·36 (1H, m), 7.3-7·8 (7H, in), 8.0-8.2 (4H, m) MS (m/z): 484 (M-l) 實施例7 5 下述化合物係根據製備例，4之類似方式遵循實施例3 7 之類似物獲得。 - 129- 200306805 3 - [ [ ( 7S ) - 7- [ [ ( 2R) - 2- ( 3 -氯苯基）-2-羥乙基]胺基]- 5,6，7,8 -四氫-2-萘基]胺基]苯甲酸二鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.8-2.2 (4Η, m) , 2.6-3.5 (5H, m) , 5.02 (2H, m), 6.5-7.8 (11H, m) MS (m/z): 435 (M-1) 實施例7 6 於（7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基 )-2 -羥乙基]胺基]-5，6，7，8 ·四氫-2 -萘基三氟甲烷磺酸酯 (500毫克）於N，N -二甲基甲醯胺（1〇毫升）之溶液內加入甲 氧鑛基苯基乙快（1〇〇毫克）’ 一^氛威（二本基鱗）iG(II)(50 毫克）及三乙基胺（100毫升），混合物於100°c於氮下攪拌18 小時。混合物以乙酸乙酯及水稀釋。有機層經分離’以鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。殘餘物於矽膠（己烷/乙酸 乙酯=5 / 1 )管柱層析術純化，獲得乙炔衍生物。所得乙炔 衍生物於甲醇（1 0毫升）之溶液內，於室溫加入1 N氫氧化 鈉（5毫升），混合物於同溫攪拌1 2小時。所得混合物於減 壓下蒸發。殘餘物以乙酸乙酯（30毫升）與1 N鹽酸（10毫 升）之混合物稀釋，有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及於 減壓下蒸發。所得粗產物以6 N鹽酸於二噂烷（1 0毫升）稀 釋，讓混合物於室溫維持4小時。混合物於減壓下蒸發， 所得固體以醚洗滌獲得4 - [ [ (7S) - 7- [ [ (2R) - 2-(3 -氯苯基 )-2-羥乙基]胺基]-5,6，7,8_四氫-2-萘基]乙炔基]苯甲酸 鹽酸鹽（1 5 0毫克）。 -130- 200306805 NMR (200MHz, DMSO-dg, 6): 1.8-2.2 (4H, m) , 2.6-3.5 (5H, m), 5.CM (1H, m), 6·38 (1H, xn), 7·1 -7·5 (7h, m), 7.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7·96 (2H, d, J=8.4Hz), 8·93 (1H, m), 9·20 (1H, m) MS (m/z): 446 (M-l) 實施例7 7 於（7S)-7-[N-(第三丁氧羰基）-N-[(2R)-2-(3-氯苯基 )-2-羥乙基]胺基]-5, 6，7,8-四氫萘（2 00毫克）於n，N-二甲 基甲醯胺（1 0毫升）之混合物內於室溫加入4 -(溴甲基）苯甲 酸甲酯（1 0 0毫克）及碳酸鉀（1 0 0毫克），混合物於同溫攪拌 1 2小時。殘餘物以乙酸乙酯及水之混合物稀釋，有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發。殘餘物於矽膠 管柱層析術純化，獲得酯衍生物。所得酯衍生物於醇（1 〇 毫升）之溶液內於室溫加入1 N氫氧化鈉（5毫升），混合物 於同溫攪拌1 2小時。所得混合物於減壓下蒸發。殘餘物以 乙酸乙酯（30毫升）與1 N鹽酸（10毫升）之混合物稀釋，有 機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發。所得苯 甲酸以6 N鹽酸於1，4 -二噚烷（1 〇毫升）稀釋，混合物於室 溫維持4小時。混合物於減壓下蒸發，所得固體以醚洗滌 ，獲得4-[[[(73)-7-[[(21〇-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5, 6,7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]甲基]苯甲酸鹽酸鹽（87 毫克）。 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-2.2 (2Η, in), 2.6-3.6 (7H, πι), 5.05 (1Η, m) , 5.16 (2H, s), 6.36 (1H, m) f 6.7- 7·0 (3H, m), 7·2_7·7 (6H, m), 7·95 (2H, d, J=8.4Hz), 8.92 (1H, m), 9.33 (1H, m) MS (m/z): 452 (M+l) -131- 200306805 實施例7 8 - 下述化合物係根據實施例77之類似方式獲得。 3-[[[(78卜7-[[(2^-2-(3-氯苯基卜2_羥乙基]胺基]_ 5,6, 7，8 -四氣-2-蔡基]氧基]甲基]苯甲酸鹽酸鹽 NMR (200MHz, DMSO-d6, δ): 1.8-2.2 (2Η, m) , 2.6-3.6 (7H, m), 5.02 (1H, m), 5.14 (2H, s), 6.36 (1H, m), 6.7- 7·0 (3H, m), 7·2-7.6 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=8.4Hz), 7.89 (1H, d, J=8.4Hz), 7.99 (1H, s) MS (m/z): 452 (M+l) 實施例7 9 於（7S)-N-[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]·7-[Ν-(第 三丁氧羰基）胺基]-2溴甲基-5，6,7,8-四氫萘（120毫克）於 N，N -二甲基甲醯胺（1 0毫升）之混合物內於室溫加入4 -哌η定 碳酸乙酯（100毫克）及碳酸鉀（100毫克），混合物於同溫攪 拌1 2小時。殘餘物以乙酸乙酯及水之混合物稀釋，有機層 以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發。殘餘物於矽 膠管柱層析術純化，獲得酯衍生物。所得酯衍生物於醇（1 〇 毫升）之溶液內於室溫加入1 Ν氫氧化鈉（5毫升），混合物 於同溫攪拌1 2小時。所得混合物於減壓下蒸發。殘餘物以 乙酸乙酯（30毫升）與1 Ν鹽酸（10毫升）之混合物稀釋，有 機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發。所得苯 甲酸以6 Ν鹽酸於1，4 -二噚烷（10毫升）稀釋，混合物於室 溫維持4小時。混合物於減壓下蒸發，所得固體以醚洗滌 ，獲得l-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基 ]-5，6，7 , 8 -四氫-2-萘基]甲基]-4-哌啶羧酸二鹽酸鹽（90 -132- 200306805 毫克）。 NMR (200MHz, DMSO-d6/ δ): 1.8-3.8 (15Η, m) , 4.16 (2Η, m), 5.08 (1Η, m), 6.37 (1H, m)A 7.0-7.7 (7H, m) MS (m/z): 441 (M-l) 實施例80 下列化合物係根據實施例7 9之類似方式獲得。 (1) (3R)-l-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2 -羥乙 基]胺基]-5,6, 7,8 -四氫-2-萘基]甲基]-3-哌啶羧酸二鹽酸 NMR (200MHz, DMSO-dg, δ): 1.8-3.8 (15Η, m) , 4.21 (2H, m), 5·08 (1H, κι), 6.37 (1H, m), 7·0-7.5 (7H, m) MS (m/z): 441 (M-l) (2) (3R)-1_[[(7S)_7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙 基]胺基]-5,6,7,8 -四氫-2-萘基]甲基]-3-哌啶羧酸二鹽酸 NMR (200MHz, DMSO~dg/ δ): 1.8-3.8 (15Η, m) , 4.21 (2Hf m)， 5·08 (1H， m)， 6·37 (1H, m), 7·0-7.5 (7H, m) MS (m/z): 441 (M-l) 眚施例8 1 下述化合物係根據製備例4之類似方式獲得。 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基卜2_ 羥乙基]胺基]_ 5,6, 7 ,8-四氫-2-萘基]甲基]苯甲酸鹽酸鹽 歷（2〇〇脸，DMS〇-d6, δ): [μ』（4H, m), 2 6_3.5 (5h, m), 5·02 (1H, m)’ 6.5-7·8 m) MS (m/z): 436 (M+l) - 1 3 3 -

Claims (1)

  1. 200306805 拾、申請雲_範_ 1 . 一種式[I ]化合物：
    [I] 其中 爲 或
    (或二或 R1及R5各自分別爲氫、鹵原子、低碳烷基 二）鹵（低碳）院基或気基’ R2爲氫或胺基保護基， X爲鍵結 -〇 -0-CH'
    NH- -(CH2)q-(其中 q 爲 1 至 3)，-CH= CH-、-CK S-或-S02-，
    其中Z爲鍵結、-0-(CH2)m-(其中m爲1至4)、低碳伸 烷基或低碳伸烯基， R3爲低碳烷醯基、羧基、低碳烷氧羰基、胺甲醯 基、（低碳烷磺醯基）胺甲醯基、（苯磺醯基）胺甲醯基、（苄 -134- 200306805 磺醯基）胺甲醯基或四唑基，以及 R4爲氫、鹵原子、經基、苯氧基、低碳烷基、低 碳烷氧基、環（低碳）烷氧基、3,4,5,6_四氫-2H_吡喃氧 基、苯氧基、硝基、氰基或 /R6 宜由 一（ /、τ R6爲氫或低碳烷基，以及 R7爲氫、低碳烷基、低碳烷醯基、低碳烷氧 類基、；氧鑛基、苯甲醯基、呋喃甲醯基、低碳烷胺甲 醯基、苯胺甲醯基、低碳烷磺醯基、3，4，5 ,6 -四氫- 2H-吡喃基或苯基，或 R6& R7與氮原子組合形成吡咯啶基或哌啶 基，其可經以酮基取代，以及 η爲0、1或2， 或其鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1爲氣或齒原子， R2爲氫， X爲鍵結、-0-、_〇、CH ·、 \〇/ 或 2) ’ -CH^^CH-、-CsC·、-NH- _(CH2)Q-(其中 q 爲 S-或-S02·， -135 - 200306805
    其中Z爲鍵結、-0 - ( C Η 2) m -(其中m爲1至4 )、低碳伸 烷基或低碳伸烯基， R3爲低碳烷醯基、羧基、低碳烷氧羰基、胺甲醯 基、（低碳烷磺醯基）胺甲醯基、（苯磺醯基）胺甲醯基、（苄 磺醯基）胺甲醯基或四唑基，以及 R4爲氫、鹵原子、羥基、苯氧基、低碳烷基、低 碳烷氧基、環（低碳）烷氧基、3，4，5，6 -四氫-2H -吡喃氧 基、苯氧基、硝基、氰基或 其中 -N、 R6爲氫或低碳烷基，以及 R7爲氫、低碳烷基、低碳烷醯基、低碳烷氧羰基、 苄氧羰基、苯甲醯基、呋喃甲醯基、低碳烷胺甲醯基、 苯胺甲醯基、低碳烷磺醯基、3，4，5，6 -四氫· 2Η -吡喃基 或苯基，或 R6及R7與氮原子共同組合而形成吡咯啶基或哌啶 基，其可經以酮基取代，以及 η爲0、1或2。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中
    R1爲鹵原子， R5爲氫， -136- 200306805 R2爲氫， X 爲鍵結 ' -0-或-〇-CH2-，
    其中Z爲鍵結、-0- (CH2)m -(其中m爲1或2)或低碳伸 烯基， R3爲低碳烷醯基、羧基、低碳烷氧羰基、胺甲醯 基或四唑基，以及 R4爲氫或低碳烷氧基，以及 η爲0、1或2。 4 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R1爲氣’ X爲鍵結或-0- ’
    其中Ζ爲鍵結或低碳伸烯基， R3爲羧基，以及 R4爲氫或低碳烷氧基，以及 η爲1 〇 5 .如申請專利範圍第4項之化合物，其爲 (1) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6, 7,8 -四氫-2-萘基]氧基]苯甲酸； (2) 2-[ [( 7S)-7· [[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥乙基]胺 基]-5，6, 7,8-四氫-2-萘基]氧基]菸鹼酸； -137 - 200306805 (3) 3-[2-[[(7S)-7-[[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5, 6，7, 8 -四氫-2-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2 -丙烯 酸； (4) 3-[6-[[(7S)-7-[[(2R )-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基] 胺基]-5, 6，7,8 -四氫-2-萘基]氧基]-3-吡啶基]-2 -丙烯 酸； (5) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5，6, 7,8-四氫-2-萘基]苯甲酸； (6) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6, 7,8-四氫-2-萘基卜2 -甲氧基苯甲酸；或 (7) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥乙基]胺 基]-5,6, 7，8 -四氫-2-萘基]氧基]-2 -甲氧基苯甲酸， 或其鹽。 6 . —種製備如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之方 該方法包含， (i )下式化合物[I I ]: Λ
    、R1及R5各自定義如申請專利範圍第1項， 與下式化合物[I I I ]: -138- [III] 200306805
    其中R2、X、Y及n各自疋義如申請專利範圍弟1項 或其鹽反應，獲得下式化合物[I]: ΟΗ
    X — Υ (CH2)i"^ [I] 其中 、R1、R5、R2、X、Y及η個別定義如申請 專利範圍第1項， 或其鹽， (i i )下式化合物[I a ]
    X—Y [la] 其中 、R1、R5、X、Y及η各自定義如申請專利 範圍第1項，以及 R2a爲胺基保護基， 或其鹽接受胺基保護基消去反應，獲得下式化合物[I b ]: -139- 200306805
    其中 、R1、R5、X、Υ及η各自定義如申請專利 範圍第1項， 或其鹽， (i i i )下式化合物[I V ]:
    其中 、R1、R5、R2、及η各自定義如申請專利 範圍第1項， 或其鹽與下式化合物[V]: (ΗΟ)2Β-Υ [V] 其中Υ定義如申請專利範圍第1項， 或其鹽反應，獲得下式化合物[I C ]:
    -140- 或其鹽 (i v )下式化合物[J v J 其中
    R1 、 R5 、 R2 、 [IV] A 範圍第1項， 或其鹽與下式化合物[VI n各自定義如申請專利 [VI 其中Υ定義如申請專利範圍第i 或其鹽反應，獲得下式化合物[J / 1真， 以及Xi爲離去基 OH R2
    0-Y [Ic]
    R2、γ & n各自定義如申請專
    x2 [VII] 、(ch2) - 141 - 200306805 其中
    R1、R5、R2、及η各自定義如申請專利範 圍第1項，Χ2爲離去基， 或其鹽與下式化合物[V]: (ΗΟ)2Β-Υ [V] 其中Υ定義如申請專利範圍第1項， 或其鹽反應，獲得下式化合物[Idj:
    其中、ri、r5、r2、γ及ϋ各自定義如申請專 利範圍第1項， 或其鹽。 7 · —種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1項之化合物 或其製劑上可接受之鹽做爲活性成分，混合製劑上可接 受之載劑或賦形劑。 8 · —種如申請專利範圍第1項之化合物或其製劑上可接受 之鹽之用途，其係用於製造藥物。 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製劑上可接受性 鹽，其係用作爲藥物。 1 0 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製劑上可接受性 鹽，其係用做爲選擇性/3 3腎上腺激素受體興奮劑。 1 1 · 一種治療性及/或預防性處理頻尿、尿失禁、肥胖或糖尿 病之方法，包含將如申請專利範圍第1項之化合物或其 -142 - 200306805 製劑上可接受之鹽投予人體或動物體。
    -143- 200306805 陸、(一)、本案指定代表圖爲·弟..S (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式： R5 OH Rl
    R2 U - 2) [I]
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