TWI305773B - Substituted phenylpropionic acid derivatives - Google Patents

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Description

1305773 五、發明説明(1 ) 技術領域 本發明係關於作爲人過氧化物酶體增殖藥活性化受體 (簡稱PPAR)激動劑，尤其對人pPARct作爲激動劑而對脂 質代謝異常之治療有效之取代苯基丙酸衍生物及其加成鹽， 其製法及其醫藥組成物。 背景技術 過氧化物酶體增殖藥活性化受體（PPAR)爲如同類固醇 受體、類卵磷脂受體或類腺苷受體等一樣屬於核內受體超 族之配基依存性轉錄因子，至今有組織分布不同之三種異 構型（α型，β (或<5 )型，r型）在人及種種動物鑑定（proc. Natl. Acad. Sci.，1992，89, 4653)。其中 PPARct分布於脂 肪酸異化能力高之肝臟或腎臟等，尤其在肝臟呈高發現 (Endocrinology，1 995, 1 3 7, 3 54)，與脂肪酸之代謝及細胞 內輸送相關之基因（如醯基CoA合成酶，脂肪酸結合蛋白 質及脂蛋白脂肪酶），及與膽固醇及中性脂質之代謝相關 之脫輔基脂蛋白（AI, All，CIII)基因之表現予以正或負控 制。ΡΡΑΙΙβ以神經細胞爲中心普遍發現在活體內各組織。 目前PPRAP之生理意義仍未明。PPRAr在脂肪細胞高度 發現，與脂肪細胞之分化相關（J. Lipid. Res.，1 996, 37， 907 )。如此PPAR之各異構型在特定之臟器或組織呈特 異機能。 又PPARa之擊暈小白鼠隨加齡而呈高中性脂肪血症，變 成以白色脂肪細胞之增加爲主之肥胖（J. Biol. Chem.， 1 998, 273, 29577 )，強列暗示PPARa之活性化與血中脂 1305773， 五、發明説明(2 ) 質（膽固醇及中性脂質）之下降作用之關連性。 他方面，從來高脂血症治療藥泛用纖維素酯系藥劑及史 達丁系藥劑。但纖維素酯系藥劑之降膽固醇作用弱，史達 丁系藥劑則降游離脂肪酸或三甘油酯之作用弱。且纖維素 酯系藥劑有腸胃障礙、發疹、頭痛、肝功能障礙、腎功能 障礙及膽結石等種種副作用之報告，考其原因爲纖維素酯 系藥劑有非專一藥理作用，殷望開發由專一機制之高脂血 症治療藥。 如此考慮以往高脂血症治療藥之現狀及至今已判明之 PPARa轉錄因子對有關脂質代謝調節機構之角色及高脂血 症之病態，若能創製以PPARa,尤其人之PPARa配基直接 結合而使PPARoc活性化之化合物，則可期待爲具有由極專 一機制之降血中脂質（膽固醇及中性脂質之雙方）作用之 化合物之醫藥用途。 作爲PPARa之配基具有對PPARa之親和性化合物，除 花生四烯酸之代謝物LTB4之外，仲介由細胞色素P-450 之氧化而產生之HETE(羥基花生四烯酸）及HEPE(羥基花 生五烯酸）群之花生酸類，尤其8-HETE,8-HEPE等（Pr〇c. Natl. Acad. Sci·, 1 997, 94, 3 1 2)。但這些內因性之不飽和 脂肪酸衍生物代謝及化學上均不安定而不能供爲醫藥。 至於本發明取代苯基丙酸衍生物之類似構造物有如下報 生. 口 · 特開平11-158144 (SS製藥公司）揭示具有降血糖作用 及降脂質作用之如下式（A ) α-取代苯基丙酸衍生物 -4- 1305773 五、發明説明(3 )
(式中W爲取代內醯胺環，八爲伸烷基或伸烷氧基，X爲 Ο、S、NH、CH2, Y1爲胺基、羥基或烷氧基，R|爲Η或烷 基等，R2爲烷基或苯基等，R3爲Η、烷基或烷氧基等）。 但這些化合物在連接部分Α不含羰基或醯胺基及在末端 取代基W含內醯胺環而與本發明化合物構造不同，又這些 化合物無人PPARa結合活性、轉錄活化作用之記載。 國際公開WO-98/28254 (日本Chemiphar公司）揭示具 有降血糖作用之如下式（B )化合物 A1-Y2-X4-W1-Cj：H2-CH-C02R4 X5-R5 (B) (式中A1爲可有取代基之芳基或雜環基，¥2爲Q-5伸烷 基，X4爲鍵、〇或S, W1爲可有取代之萘環、喹啉環、吲 哚環、苯并異噚唑環或苯并[b]噻吩環，R4爲Η或（^_8烷 基，X5爲Ο或S,R5爲可有取代之C!-8烷基，芳烷基或芳 基）。 但這些化合物在連接部分Y2及χ4不含娱基或醢胺基及 接在丙酸3位之W1爲雜環而與本發明化合物構造不同， 又這些化合物無人PPARa結合活性、轉錄活化作用之記
1305773 五、發明説明(4 ) 載。 國際公開WO-98/〇7699 (日本菸草產業公司）揭示具有 降血糖作用及降血脂之如下式（C)丙酸衍生物
(〇 (式中R爲〇!及D2所示取代基，R1爲芳環、環烷基或雜 芳環，R5爲烷基，R4爲Η或烷基，R6爲Η或可與R9連接 成雙鍵，R7爲羧基、醯基、可有取代基之烷氧羰基、烷基 、芳烷氧羰基、胺甲醯基、nhrS或or8, R8爲可有取代 基之醯基或烷氧羰基，R8爲Η、烷基、烷氧羰基，R1 °爲Η 、胺基、烷氧基、烷基、芳氧基爲芳烷氧基）。 但這些化合物也苯環上取代基爲1及4位之二取代而與 本發明化合物構造不同，又這些化合物無人PPARoc結合活 性、轉錄活化作用之記載。 特開昭63-913544 (山之內製藥公司）揭示具有白三烯 素受體激動作用之如下式（E )羧酸衍生物 A—(CH2)m-〇
(CH2)n-COOH OR (E) (式中A爲H或苯基，m爲3-10之整數，n爲i-6之整數， X爲CONH或NHCO, R爲羧低烷基或羧低烷胺甲醯基（但 -6- 1305773 五、發明説明(5 ) A爲苯基時，R爲羧低烷胺甲醯基低烷基）。 但這些化合物在丙酸2位無取代基，又在R部分皆有羰 基而與本發明化合物構造不同，又這些化合物無人PPARa 結合活性、轉錄活化作用之記載。 US5 22 7490 (默克公司）揭示具有血纖維蛋白原受體桔 抗作用之如下式（F)羧酸衍生物
(F) (式中R1爲H' Ci_6院基、芳C4-10院基、芳基、竣基、 Cu烷氧基、羧CQ.6烷基 '羧CG_6烷氧基、羥Cu烷 基、Cw烷磺醯基CG-6烷基、CG_4烷胺基C()_6烷基、芳 C〇-1G烷胺基CQ-6烷基、C2.1Q醯胺基C()_6烷基、Cm羰烷 氧基C〇-6烷基或鹵素，R2爲相同或相異之η、鹵素、羥基 、α_6烷氧基、芳C〇-4烷基、芳Co-6烷氧基、可有取代基 之Ci-6烷基，R3爲Η、Cu烷基或芳Cl_1G烷基，X爲〇、 S、SO、S02、CO、NR4CO、CONR4、CH2 ' CH = CH、 NR4CS，Y爲無取代或可有取代基之Cl_1〇烷基、C4-8環烷 基、芳基' Co-3烷基芳Co-3烷基、CG_3烷基芳Co-3烷羰基 C0-3烷基芳CG_3烷羧醯胺基、CQ-3烷基芳氧Cq_3烷基、 CONH、NHCO 或（CH2)m-Q-(CH2)n(但 q 爲含！〜3 選自 〇 或S之C3-8員雜環，m及η爲0〜4)，Z爲NR4R5(但R4與
1305773 五、發明説明(6 ) R5可相同或相異之H、山_6烷基、芳烷基而烷基爲 無取代或可有C,.4烷氧基、羧C〇-6烷基、羥基、鹵素或 含1〜3選自N、0或S之C4-9員單環或雙環取代）或可有 取代基之胍基）。 但這些化合物爲在Z部分必皆含可有取代基之胺基之胺 基酸衍生物而與本發明化合物構造不同，又這些化合物無 人PPARot結合活性、轉錄活化作用之記載。 有關PPARoc激動作用之專利，在國際公開WO-97/25042 (Smith Clain Bicharm 公司」揭示具有 PPRAa及 PPRA γ 激動作用之如下式（G )化合物 〇
(式中113爲2-苯并噚唑基或2-吡啶基，Rb爲甲氧甲基或 三氟甲基）。但這些化合物爲苯環上之取代基在1位及4 位之二取代衍生物而與本發明化合物構造不同，又這些化 合物無人PPARoc結合活性、轉錄活化作用之記載。 國際公開WO-97/36579(格蘭素惠康公司）揭示具有PPARoc 激動作用之如下式（Η)化合物
1305773 五、發明説明(7 ) (式中X爲Η或F)。 但這些化合物爲苯氧基乙酸衍生物，且苯環上之取代基 在1位及4位之二取代而與本發明化合物構造不同，又這 些化合物之PPAR α之轉錄活性化作用也絕非有滿足之強 度。 高脂血症爲動脈硬化之危險因子，從動性脈硬化性疾病， 尤其冠狀動脈硬化症之預防而言，臨床上殷望開發有效而 安全高之代謝性疾病治療藥。 發明之揭示 發明人爲創製作爲高脂血症治療藥有效而安全性構造新 穎之藥物，著眼於人PPARa之脂質代謝之特異角色，反復徹 底進行硏究，結果發現如下式（1 )取代苯基丙酸衍生物具 有PPARa結合活性及轉錄活性，而有降血中脂質（膽固醇 及中性脂質）作用，最終完成本發明。 本發明爲提供一種如下式（1 )取代苯基丙酸衍生物：
[式中 爲Ci_4低院基、Cl-3低院氧基、三氟甲基、三 氟甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯 氧基、無取代或有取代之苄氧基，R2爲低烷基、 Cu低烷氧基’爲Ci.3低烷氧基，Α爲-CH2CONH-、
-CH2NHCH2- ' -COCH20- ' -OCH2CO- ' -9- 1305773 五、發明説明(8 ) COCH2NH-及-NHCH2CO-],及其製藥容許鹽及其水合物。 本發明之式（1)化合物之鹽爲習用者，金屬鹽，如鹼金屬 (如鈉、鉀、鋰等）之鹽、鹼土金屬（如鈣、鎂等）之鹽、鋁 等藥理容許鹽。又本發明之式（1)化合物中有可作成酸加 成鹽之化合物存在，此時之酸可爲無機酸，如鹽酸' 硫酸、 氫溴酸、磷酸等；有機酸，如馬來酸、富馬酸、乙酸、草 酸、酒石酸、苯磺酸等。 本發明之式（1)化合物有時含有基於丙酸部分之光學異 構物，又在式（1)化合物之合成過程所得化合物中含幾何異 構物之混合物之情形。這些異構物及其混合物也包括在本 發明之範圍內。 各光學異構物可依立體選擇性合成法製造。這些也可與 光學活性之醇衍生物或光學活性之噚唑啶酮衍生物反應所 得之非對映體之酯衍生物或噚唑啶酮衍生物予以分別結晶 或依層析法分離後水解來製造。又可用對掌支持體之層析 法製造。 本發明之式（1)化合物中，「0,-4低烷基」可爲甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基等直或分枝之C1_4者。 「山_3低烷氧基」可爲甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙 氧基等直或分枝之<^_3者。 「鹵素」可爲氟、氯、溴、碘。 「無取代或可有取代之苯基、無取代或可有取代之苹氧 基、無取代或可有取代之苄氧基」中取代基爲Cl-4低烷基 、Ci.3低烷氧基、鹵素等。 -10- 1305773 · 五、發明説明(9 ) 依本發明，上式（1)化合物中A部分之結合方式爲-CH2CONH-之式（lb)化合物可依如下方法製造（流程” Ο 0
(1b) 流程1 即如下式（1 b )化合物
(lb) [式中…爲^·4低烷基、6_3低烷氧基、三氟甲基、三氟 甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯氧 基、無取代或有取代之平氧基，r2爲H，C!—4低院基、Ci_3 低院氧基，R3爲Ci·3低院氧基]，可由如下式（2)化合物 -11- 1305773 ， 五、發明説明〇〇 )
(2) [式中R3爲C1-3低院氧基]與如下式化合物（6)
(6) PO(OC2H5)2]，在驗之存在下反應_( Wittig反應或Horner· Emmons反應；第一工程）來合成之如下式（3)化合物
(3) [式中R2、R3及R4同前]予以還原及氫解來合成（第二工 手呈）之如下式（4 )化合物 Η
OR^ (4) [式中R2、R3及R4同前]與如下式（7)化合物
R
ΟΗ (7) [式中R1爲C|-4低院基、Ci_3低院氧基、二氣甲基、三氣 甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯氧 -12- 1305773 五、發明説明（π ) 基'無取代或有取代之苄氧基]反應來合成（第三工程） 之如下式（5 )化合物之COOR4部位水解（第四工程）來 製造
[式中R1、R2、R3及R4同前]。 第一工程之反應可在四氫呋喃、甲苯、二噚烷、Ν，Ν-二 甲基甲醯胺等溶劑中有鹼如NaH等鹼金屬氫化物，丁基鋰 等有機金屬化合物、二異丙醯胺鋰等金屬醯胺，甲醇鈉、 第三丁醇鉀等金屬烷氧化物。反應溫度爲-20〜150。(：，宜 0 〜5 01：。 第二工程之還原反應可在Pd-C、Pt-C、氧化鉑、鍺-氧 化鋁等金屬觸媒之存在下於乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸 乙酯、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中在氫壓98.1〜491 kPa 實施。反應溫度爲〇〜l〇〇°C ,宜室溫〜80°C。 第三工程之縮合反應可就羧基或轉換爲反應性衍生物來 實施。 「羧基之反應性衍生物」可爲醯氯、醯溴、酐、羰基咪 唑等。用反應性衍生物時，在二噚烷、N，N-二甲基甲醯胺 等溶劑中鹼如NaH等鹼金屬氫化物，NaO Η等鹼金屬氫氧 化物，碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼之 有或無存在下施行。 若就以羧酸反應時，通常在二氯甲烷、氯仿、二噚烷' -13- 1305773 五、發明説明C2 ) n，n-二甲基甲醯胺等溶劑中縮合劑之存在下有或無驗及或 添加劑之存在下施行。 縮合劑可爲一環己基碳化二亞胺' 1-[3_(二甲胺基）丙 基]-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、氰磷酸二乙酯、二苯膦醯 疊氮、羰基二咪唑等。鹼可爲如NaOH等鹼金屬氫氧化物， 碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機驗。添加劑 可爲N-羥基苯并三唑、N-羥基二丁二醯亞胺、3,4_二氫_ 3-羥基-4-氧-1，2,3-苯并三肼等。反應溫度爲_20〜100。(：， 宜約0〜5 0 °C。 第四工程之水解反應可在鹼性條件下實施。鹼性條件可 用LiOH、NaOH、KOH等。反應溫度爲〇〜80°C,宜室溫 〜60oC 。 依本發明，上式（1)化合物中A部分之結合方式爲_ CH2CONH-之式（lb)化合物可依如下方法製造（流程2)
(5) -14- (4) 1305773 五、發明説明〇3 )
(1b) 流程2 即如下式（1 b )化合物
(1b) [式中以爲^^低烷基'Cu低烷氧基、三氟甲基、三氟 甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯氧 基、無取代或有取代之苄氧基，R2爲H, C , _4低烷基、 C , -3低烷氧基，R3爲C i -3低烷氧基]，可由如下式（8 )化
(8) [式中R3爲山_3低烷氧基]與如下式化合物（6)
X OR4 R2 (6) [式中R2同前，R4爲Ci-4低院基，X爲pPh3或 PO(OC2H5)2], -15- 1305773 五'發明説明〇4 ) 在鹼之存在下反應（第五工程）來合成之如下式（9)化 合物
Ο R
[式中R2、R3及R4同前],將此予以還原及氫解來合成（第 六工程）之如下式（1 0 )化合物 〇
OR4 (10) R3 [式中R2、R3及R4同前]，而予以硝化（第七工程）來合 成如下式（1 1 )化合物
(11) [式中R2、R3及R4同前]，而與如下式還原之合成（第八 工程）（4)化合物 Ο
(4) 而與如下式（7)化合物 R1
(7) [式中
R1爲6.4低烷基、C 低烷氧基、三氟甲基、三 -16- 1305773
五、發明説明（15 ) 氟甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯 氧基、無取代或有取代之苄氧基]反應來合成（第九工程）之 如下式（5 )化合物之C Ο Ο R4部位水解（第十工程）來製 造
[式中R1、R2、R3及R4同前]。 第五工程之反應可在四氫呋喃、甲苯、二噂烷、N，N-二 甲基甲醯胺等溶劑中有鹼如NaH等鹼金屬氫化物，丁基鋰 等有機金屬化合物、二異丙醯胺鋰等金屬醯胺，甲醇鈉、 第三丁醇鉀等金屬烷氧化物。反應溫度爲-20〜150°C ,宜〇 〜5 0〇C。 第六工程之還原反應可在Pd-C、Pt-C、氧化鉑、铑-氧 化鋁等金屬觸媒之存在下於乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸 乙酯、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中在氫壓98.1〜491kPa 實施。反應溫度爲〇〜100°c，宜室溫〜80°c。 第七工程之反應可在硝酸中或硝酸與硫酸，硝酸與乙酐 等混液中實施。反應溫度爲-20〜15 0°c ,宜0〜l〇〇°C。 第八工程之還原反應可在Pd-C' Pt-C、氧化鉑、铑-氧 化鋁等金屬觸媒之存在下於乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸 乙酯、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中在氫壓98.1〜491 kPa 實施。反應溫度爲〇〜100°c ,宜室溫〜80°C。 第九工程之縮合反應可就羧基或轉換爲反應性衍生物來 -17- 1305773 五、發明説明（16 ) 實施。 「羧基之反應性衍生物」可爲醯氯、醯溴 '酐、羰基咪 唑等。用反應性衍生物時，在二噚烷、Ν,Ν-二甲基甲醯胺 等溶劑中鹼如NaH等鹼金屬氫化物，NaOH等鹼金屬氫氧 化物，碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼之 有或無存在下施行。 若就以羧酸反應時，通常在二氯甲烷、氯仿、二噂烷、 Ν,Ν-二甲基甲醯胺等溶劑中縮合劑之存在下有或無鹼及或 添加劑之存在下施行。 縮合劑可爲二環己基碳化二亞胺、卜[3-(二甲胺基）丙 基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、氰磷酸二乙酯、二苯膦醯 疊氮、羰基二咪唑等。鹼可爲如NaOH等鹼金屬氫氧化物， 碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼。添加劑 可爲N-羥基苯并三唑、N-羥基二丁二醯亞胺、3,4-二氫-3-羥基-4-氧-1，2,3-苯并三肼等。反應溫度爲_20〜l〇〇°C , 宜約〇〜50°C。 第十工程之水解反應可在鹼性條件下實施。鹼性條件可 用LiOH、NaOH、KOH等。反應溫度爲0〜80。〇，宜室溫 〜60〇C。 依本發明，上式（1)化合物中A部分之結合方式爲_ NHCOCH2·之式（lc)化合物可依如下方法製造（流程3) -18- 1305773 ·
流程 即如下式（)化合物
(1c) -17- 1305773 五 '發明説明（18 ) [式中R1爲C!-4低烷基、Cl-3低烷氧基、三氟甲基、—_ 甲氧基 '無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯氧 基、無取代或有取代之苄氧基，r2爲H，C!.4低烷基、 c i _3低烷氧基，R3爲C 1 ·3低烷氧基]可由如下式（8 )化 物 氟 合
(8) [式中R3爲Ci·3低烷氧基]與習知之2-氯_2-甲硫基乙酸 乙醋（例如 Chem. Pharm. Bull.，1982，30，915)在路易士 酸之存在下反應（第十一工程）來合成如下式化合物（1 2)
Η (12) [式中R3同前]，而予以水解來合成羧酸衍生物後，與苄基溴 反應（第十二工程）來合成如下式（13)化合物 ΒπΟ
(13) [式中R3同前]，將此與如下式（6 )化合物反應 OR4
X
R2 (6) [式中R2同前，R4爲Ci 4低烷基，χ爲PPh3或 -20- 1305773 五、發明説明（19 ) po(oc2h5)2]，在鹼之存在下反應（第十三工程）來合成之 如下式（14 )化合物
BnO
(14) 第十 [式中R2、R3及R4同前]，次將其甲硫基去除來合成
四工程）之如下式（15 )化合物 〇
(15) [式中R2、R3及R4同前]，而予以還原及氫解來合成（第 十五工程）之如下式（16 )化合物
(16)
[式中R2、R3及R4同前]，將此與如下式（18)化合物 R^rNH2 (18) [式中r1爲Cl-4低院基、Cl·3低院氧基 '三氟甲基、=氣 甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯氧 基、無取代或有取代之苄氧基]反應來合成（第十六工 程）之如下式（17 )化合物之COOR4部位水解（第十七 工程）來製造 -21-
1305773 五、發明説明（2〇 ) 0
R3 〇r [式中R1 ' R2、R3及R4同前]。 第十一工程之反應可在二氯甲烷、氯仿、硝苯等溶劑中 實施。路易士酸可用氯化鋁或氯化錫 '三氟化硼。反應溫 度爲-20〜150°C，宜溶劑之回流溫度。 第十二工程之水解反應可在鹼性條件下實施。鹼性條件 可用LiOH ' NaOH ' KOH等。反應溫度爲0〜80°C ,宜室 溫〜60°C。其次之苄酯化反應可在二噚烷、Ν,Ν-二甲基甲 醯胺、二甲亞風等溶劑中有鹼如NaH等鹼金屬氫化物， NaOH等鹼金屬氫氧化物，碳鉀等鹼金屬碳酸鹽，啦啶、三 乙胺等有機鹼之有或無存在下實施。反應溫度爲〇〜15(TC, 宜室溫〜6 0 °C。 第十三工程之反應可在四氫呋喃、甲苯、二噚烷' N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中有鹼如NaH等鹼金屬氫化物，丁基 鋰等有機金屬化合物、二異丙醯胺鋰等金屬醯胺，甲醇鈉、 第三丁醇鉀等金屬院氧化物。反應溫度爲-20〜150 °C，宜0〜 50〇C。 第十四工程之反應可在乙酸、鹽酸等溶劑中與金屬鋅或 鋅齊、鋅-銅合金反應來實施。反應溫度爲-10〜100 °C,宜 0〜室溫。 第十五工程之還原反應可在Pd-C、Pt-C、氧化鉑、錢_ 氧化鋁等金屬觸媒之存在下於乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙 -22- 1305773 五、發明説明（21 ) 酸乙酯、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等溶劑中在氫壓98.1〜491 kPa 實施。反應溫度爲〇〜l〇〇°C,宜室溫〜80°C。 第十六工程之縮合反應可就羧基或轉換爲反應性衍生物 來實施。 「羧基之反應性衍生物」可爲醯氯、醯溴、酐、羰基咪 唑等。用反應性衍生物時，在二噂烷、Ν,Ν-二甲基甲醯胺 等溶劑中鹼如NaH等鹼金屬氫化物，NaO Η等鹼金屬氫氧 化物，碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼之 有或無存在下施行。 若就以羧酸反應時，通常在二氯甲烷、氯仿、二噚烷、 Ν，Ν-二甲基甲醯胺等溶劑中縮合劑之存在下有或無鹼及或 添加劑之存在下施行。 縮合劑可爲二環己基碳化二亞胺、1-[3-(二甲胺基）丙 基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、氰磷酸二乙酯、二苯膦醯 疊氮、羰基二咪唑等。鹼可爲如NaOH等鹼金屬氫氧化物， 碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼。添加劑 可爲N-羥基苯并三唑、N-羥基二丁二醯亞胺、3,4-二氫-3-羥基-4-氧-1，2,3-苯并三肼等。反應溫度爲-20〜10(TC， 宜約0〜5 0 °C。 第十七工程之水解反應可在鹼性條件下實施。鹼性條件 可用LiOH、NaOH、KOH等。反應溫度爲〇〜80。(：，宜室 溫〜60°C。 依本發明，上式（1)化合物中A部分之結合方式爲-CH2CH2CO-及-CH2CH2CH2-之式（Id)及（le)化合物可 依如下方法製造（流程4 ) -23- 1305773 五、發明説明（22 )
流程4 即如下式（Id)化合物 R1 即
(Id)
[式中R1爲Ci-4低院基、Ci-3低院氧基、三氟甲基、二 氟甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯 氧基、無取代或有取代之平氧基，R2爲H，Ci_4低1兀基、 ¢:,-3低烷氧基，R3爲c,_3低烷氧基]，及如下式（le)化合物
(le) -24- 1305773 五、發明説明（23 ) [式中R1爲C1·4低院基、Ci_3低垸氧基、三氟甲基、三氟 甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯氧 基、無取代或有取代之苄氧基，R2爲H，C]_4低院基、 C 1 - 3低院氧基，R 3爲C 1 ·3低院氧基]，可由如下式（1 〇 )化 合物 〇
R3 κ- 〇R4 (ίο) [式中R2爲H, Cm低烷基、Ci-3低烷氧基，R3爲Cl_3 低烷氧基，R4爲C 1 _4低烷基]在路易士酸之存在下與乙醯氯 反應來合成（第十八工程）之如下式（19)化合物 0 〇
(19) [式中R2、R3及R4同前]，將此在鹼之存在下與碳酸二乙酯 反應來合成（第十九工程）之如下式（20)化合物 0 0 〇
合物
r (22) [式中R1爲C1.4低院基、Cu低院氧基、三氟甲基、三 -25- 11 "" — HI—曙 IBIIII … ·. |·| | 1305773 五、發明説明（24 ) 氟甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯 氧基、無取代或有取代之苄氧基]，反應來合成（第二十工 程）之如下式（21)化合物
[式中R1、R2、R3及R4同前]予以水解及脫碳酸來合成 (第二十一工程）式（1 d )化合物，將此予以加氫（第二 十二工程）來製造式（1 e )化合物。 第十八工程之反應可在二氯甲烷、氯仿、硝苯等溶劑中 實施。路易士酸可用氯化鋁或氯化錫、三氟化硼。反應溫 度爲-20〜150°C ,宜溶劑之回流溫度。 第十九工程之反應可在四氫呋喃、甲苯、二噚烷、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等溶劑中有鹼如NaH等鹼金屬氫化物，丁基 鋰等有機金屬化合物、二異丙醯胺鋰等金屬醯胺，甲醇鈉、 第三丁醇鉀等金屬烷氧化物。反應溫度爲-20〜15(TC，宜〇°C 〜回流溫度。 第二十工程之反應可在四氫呋喃、甲苯、二噚烷、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等溶劑中有鹼如NaH等鹼金屬氫化物，丁基 鋰等有機金屬化合物、二異丙醯胺鋰等金屬醯胺，甲醇 鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物。反應溫度爲_ 2 〇〜 150°C ,宜0°C〜回流溫度。 第二十一工程之反應可在乙酸、鹽酸、硫酸等溶劑及其 -26- 1305773 五、發明説明（25 ) 混液中或與乙醇等有機溶劑之混液中實施。反應溫度爲室 溫〜150X：。 第二十二工程之還原反應可在Pd-C、Pt-C、氧化鉑、 铑-氧化鋁等金屬觸媒之存在下於乙醇、甲醇、四氫呋 喃、乙酸乙酯、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等溶劑中在氫壓98.1〜 491kPa實施。反應溫度爲0〜100°C,宜室溫〜8〇°C。 依本發明，上式（1)化合物中A部分之結合方式爲_ cHhCho-之式（if)化合物可依如下方法製造（流程5) Ο 0
OH 流程5 即如下式（If)化合物 -27- 1305773
五 '發明説明（26 ) R1
Ο OH (If) [式中…爲匕―4低烷基、C,-3低烷氧基、三氣甲基、三氟 甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯氧 基、無取代或有取代之苄氧基，R2爲H，Ci4低院基、 Ci-3低烷氧基，R3爲Cl_3低烷氧基]，可由如下式（23)化 合物
(23) [式中R3爲低烷氧基]與如下式化合物（27)
(27) [式中…爲c,-4低烷基、Cl 3低烷氧基、鹵素、三氟甲 基、三氟甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取 代之苯氧基、無取代或有取代之苄氧基]反應來合成（第 二十三工程）如下式（24)化合物
(24) [式中R及R同前]，將此與如下式化合物
〇 X
OR4 R2 (6) [式中R同即5 R4爲Cm低烷基，χ爲PPh3或 -28- 1305773 隱 έ 111"1 抑圓丨 - -. - 五、發明説明（27 ) PO(OC2H5)2]，在鹼之存在下反應（第二十四工程）來合成 之如下式（25)化合物
(25) [式中R1、R2、R3及R4同前]，將其雙鍵予以還原來合成 (第二十五工程）如下式（2 6 )化合物之C Ο Ο R4部位水 解（第二十六工程）來製造
(26) [式中Rl ' R2、R3及R4同前]。 第二十三工程之反應可在乙醚、四氫呋喃、二噚烷苯及 甲苯等溶劑中有鹼如三苯膦或三（鄰三苯膦）與偶氮二羧 酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯之存在下反應（光延反應） 來實施。反應溫度爲-20〜150 °C，宜0〜lOOt：。 第二十四工程之反應可在乙醚、四氫呋喃 '二曙烷等溶 劑中有_之存在下實施。鹼可用如NaH等鹼金屬氫化物， 丁基鋰等有機金屬化合物、二異丙醯胺鋰等金屬醯胺，甲 醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物。反應溫度爲_20〜15〇t , 宜 0 〜5 0。(：。 第二十五工程之還原反應可在Pd-C、Pt-C、氧化鉑、 铑-氧化鋁等金屬觸媒之存在下於乙醇、甲醇、四氫呋 喃、乙酸乙酯、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等溶劑中在氫壓98.〗〜 -29- 1305773 五、發明説明（28 ) 491kPa實施。反應溫度爲〇〜100°C ,宜室溫〜80°C。 第二十六工程之水解反應可在鹼性條件下實施。鹼性{条 件可用LiOH、NaOH、KOH等。反應溫度爲0〜80°C，宣 室溫〜6 0 °C。 依本發明，上式（1)化合物中A部分之結合方式爲_ ch2nhch2-及-conhch2-之式（lg)及式（lh)化合物可 依如下方法製造（流程6 )
dg) -30- 1305773 ·
流程6 即如下式（1 g )化合物
(Ig) 低院氧基、三氟甲基、三氟 甲氧基 '無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯氧 基、無取代或有取代之苄氧基，R2爲H, CL4低烷基、Cl_3 低院氧基，R3爲C 1 _ 3低院氧基]，可由如下式（1 〇 )化合物 〇
(1〇)
Cu低烷氧基，R3爲C,-3低 烷氧基，R4爲C ! _4低烷基]，在路易士酸之存在下與氯甲基 甲醚反應（第二十七工程）來合成之如下式（28)化合物 Ο 〇 H (28) [式中R2爲H, (:,-4低烷基、三氟乙基、Cu低烷氧基， R3爲Q-3低烷氧基，R4爲<^_4低烷基]，將此與羥胺反應 (第二十八工程）來合成之如下式（29 )化合物
OR4 (29) -31- 1305773
五、發明説明（30 ) 第二十九工程） [式中R2、R3及R4同前]，而予以還原 來合成如下式（3 0 )化合物
[式中R2、R3及R4同前]，而與如下式（22 )化合物 «ι-〇^Γ (22) [式中R1同前]反應（第三十工程）來合成之如下式 (32)化合物之COOR4部位水解（第三十一工程）來製造 Ο
[式中R1、R2、R3及R4同前]。 又如下式（1 h )化合物
(lh) [式中R1爲Cu低烷基、Cl-3低烷氧基、三氟甲基、三氟 甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯氧 基、無取代或有取代之苄氧基，R2爲H，C 1 ·4低烷基、
Cu低烷氧基，R3爲Cl_3低院氧基]，可由如下式（3〇)化 合物 〇
1305773 五、發明説明（） [式中R2、R3及R4同前]與如下式（33 )化合物
[式中以爲C!-4低烷基、Ci_3低烷氧基、鹵素、三氟甲 基、二黑甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取 代之苯氧基、無取代或有取代之苄氧基]，反應（第三十二 工程）來合成之如下式（3 1 )化合物之C Ο Ο R4部位水解 (第三十一工程）來製造
[式中Ri、R2、R3及r4同前]。 桌—十七工程之反應可在二氯甲院、氯仿、硝苯等溶劑 中用路易士酸如氯化鋁或氯化錫、三氟化硼、四氯化鈦 等。反應溫度爲-50〜15〇t ,宜-2〇°C〜溶劑之回流溫度。 第二十八工程之水解反應可在NaOH等鹼金屬氫氧化物， 碳酸鉀等驗金屬碳酸鹽，tftB定等有機鹼之存在下於甲醇、 乙醇、四氫呋喃、二噚烷等溶劑中實施。反應溫度爲-20 〜150°C，宜 〇 〜l〇〇°C。 第二十九工程之還原反應可在Pd-C、Pt-C、氧化鉑、 鍺-氧化鋁等金屬觸媒之存在下於乙醇、甲醇、四氫呋 喃、乙酸乙酯、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等溶劑中在氫壓98.1〜 491 kPa有或鹽酸或乙酸之存在下實施。反應溫度爲〇〜 -33- 1305773 五 '發明説明（32 ) 100°C ,宜室溫〜80°c。 第三十工程之反應可在乙醇、N，N-二甲基甲醯胺等溶劑 中用NaOH等鹼金屬氫氧化物，碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽，口比 啶等有機鹼實施。反應溫度爲_2〇〜15〇它，宜〇t〜溶劑之 回流溫度。 第三十一工程之水解反應可在鹼性條件下實施。鹼性條 件可用LiOH、NaOH、KOH等。反應溫度爲0〜80°C,宜 室溫〜6 0 °C。 第三十二工程之縮合反應可就羧基或轉換爲反應性衍生 物來實施。 「羧基之反應性衍生物」可爲醯氯、醯溴、酐、羰基咪 唑等。用反應性衍生物時，在二噚烷、N，N-二甲基甲醯胺 等溶劑中鹼如NaH等鹼金屬氫化物，NaOH等鹼金屬氫氧 化物，碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼之 有或無存在下施行。 若就以羧酸反應時，通常在二氯甲烷、氯仿、二噚烷' Ν,Ν -二甲基甲醯胺等溶劑中縮合劑之存在下有或無鹼及或 添加劑之存在下施行。 縮合劑可爲二環己基碳化二亞胺、卜[3-(二甲胺基）丙 基]-3-乙基.碳化二亞胺鹽酸鹽、氰磷酸二乙酯、二苯膦醯 疊氮、羰基二咪唑等。鹼可爲如NaOH等鹼金屬氫氧化物， 碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼。添加劑 可爲N-羥基苯并三唑、N-羥基二丁二醯亞胺、3,4-二氫-3-羥基-4-氧-1,2,3-苯并三肼等。反應溫度爲-20〜l〇〇°C , -34- 1305773 五 '發明説明（33 ) 宜約0〜5 0 °C。 第三十三工程之水解反應可在鹼性條件下實施。鹼性條 件可用LiOH、NaOH、KOH等。反應溫度爲0〜80°C，宜 室溫〜6 0 °C。 依本發明，上式（1)化合物中A部分之結合方式爲-CH2CONH-之式（lb)化合物之光學活性體（lb’）可依如 下方法製造（流程7 ) ο2ν、 〇 ---► 〇zN； ^Y"〇H ----► R〆 第三+四工程 R〆 (34) 第三+五工程 〇 o2n, R〆 CTBr (35) -^ 第三+六工程 〇2N 丫 ^R2 H (36) Χρ· —► 第三十七工程
(37) η
-35- 1305773 五、發明説明（34 流程 即如下式（1 b，）光學活性之化合物
(lb，） 氟甲基 氟 甲氧基 '無取代或有取代之苯基'無取代或有取代之苯氧 基、無取代或有取代之苄氧基，R2爲H，C,-4低烷基、C】-3 低烷氧基，爲Cl·3低烷氧基]，可由如下式（2)化合物
(2) [式中r3同前]還原（第三十四工程）來合成之化合物(叫
(34) 三十五工程）來合成之如下
同前] (35) [式中R: 與如下式（3 9 ’）化合物 -36- ---I ~ 1305773 五、發明説明（35 )
(39，） [式中R2同前，Xp’爲（R) -4-苄基-2-噚唑啶酮-3-基、 (R) -4-異丙基-2-噚唑啶酮-3-基、（R)-4-苯基-2-曙唑啶 酮-3-基等之絕對組態爲（R )之對掌噚唑啶酮、對掌咪唑 啶酮、對掌環狀內醯胺、對掌磺內醯胺等]，在鹼之存在下 反應（第三十六工程）來合成之如下式（36)化合物
R3 [式中R2、R3及Χρ’同前]予以還原（第三十七工程）來合 成之如下式（3 7 )化合物
〇 H2f R3 與如下式（7 )化合物反應（第三十八工程） R1
OH (7) 三氣甲基、三 [式中R1爲Cm低烷基、C,-3低烷氧基 氟甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯 氧基、無取代或有取代之苄氧基]，將所得如下式（38 )化 合物之COXp’部位水解（第三十九工程）來製造 -37- 1305773
[式中R1、R2、R3及Χρ，同前]。 第三十四工程之反應可在四氫呋喃、乙醚、己烷等溶劑 中用還原劑，例如氫化二異丁銨、硼烷、烷基硼烷、硼氫 化鈉等。反應溫度爲-100〜l〇〇°C ,宜-80°C〜室溫。 第三十五工程之反應可在二氯甲烷、苯、甲苯等溶劑中 用三溴化磷、亞磺醯溴、氫溴酸、三苯膦、四溴化碳等 溴化劑來實施。反應溫度爲-20〜15 0 °C，宜〇〜。 第三十六工程之反應可在四氫呋喃、乙醚、己烷等溶劑 中用鹼如NaH等鹼金屬氫化物，丁基鋰等有機金屬化合 物、二異丙醯胺锂、雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉等金屬醯 胺。反應溫度爲-100〜室溫，宜-80〜0°C。 第三十七工程之還原反應可在Pd-C、Pt-C、氧化鉑、 鍺-氧化鋁等金屬觸媒之存在下於乙醇、甲醇、四氫呋 喃、乙酸乙酯、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等溶劑中在氫壓98.1〜 491kPa實施。反應溫度爲0〜l〇〇°C，宜室溫〜80°C。 第三十八工程之反應可就羧基或轉換爲反應性衍生物來 實施。「羧基之反應性衍生物」可爲醯氯、醯溴、酐、羰 基咪唑等。 用反應性衍生物時，在二噚烷、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等溶 劑中鹼如NaH等鹼金屬氫化物，NaO Η等鹼金屬氫氧化物， 碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼之有或無 1305773 五、發明説明（37 ) 存在下施行。 若就以羧酸反應時，通常在二氯甲烷、氯仿、二噚烷、 N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中縮合劑之存在下有或無鹼及或 添加劑之存在下施行。 縮合劑可爲二環己基碳化二亞胺、1-[3-(二甲胺基）丙 基]-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、氰磷酸二乙醋、二苯膦醯 疊氮、羰基二咪唑等。鹼可爲如NaOH等鹼金屬氫氧化物， 碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽或吡啶、三乙胺等有機鹼。添加劑 可爲N-羥基苯并三唑、N-羥基二丁二醯亞胺、3,4-二氫-3-羥基-4-氧-1，2,3-苯并三肼等。反應溫度爲-20〜100°C, 宜約0〜5 0 °C。 第三十九工程之反應可在鹼性條件下實施。鹼性條件可 用LiOH、NaOH、KOH與過氧化氫之混合物等。反應溫度 爲-20 〜l〇〇°C,宜 〇 〜50°C。 依本發明，上式（1)化合物中A部分之結合方式爲-N H C 0 C Η 2 -之式（1 c )化合物之光學活性體（1 c ’）可依如 下方法製造（流程8 )
OH (40) (1c·) xp1 -39- 1305773 38 五、發明説明（ 流程8 即如下式（1 c ’）光學活性之化合物
三 三氟甲基 氟甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯 氧基、無取代或有取代之苄氧基，R2爲c ι Μ低焼基、 G-3低烷氧基，R3爲Cl_3低烷氧基]，可由如下式（lc)化 合物
[式中R爲Ci·4低焼基、C1-3低院氧基、三氣甲基、三氟 甲氧基、無取代或有取代之苯基、無取代或有取代之苯氧 基、無取代或有取代之苄氧基，R2爲H，Ci4低院基、 C|-3低ί元氧基，R3爲C!—3低院氧基]，與特戊醯氯在鹼之存 在下反應來合成之如下式（41)化合物
R1 [式中R1、R2及R3同前]與如下式（42)化合物 Xp"-H (42) [式中X Ρ ”爲光學活性之4 -;基-2 -曙π坐陡酮_ 3 _基、4 -異丙 -40- 1305773 五 '發明説明（39 ) 基-2-噚唑啶酮-3-基、4-苯基-2-噚唑啶酮-3-基等之光學活 性之對掌噚唑啶酮或醯胺衍生物、對掌磺內醯胺等]，在鹼 之存在下反應（第三十九工程）來合成之如下式（39)化 合物
(39) [式中R1、R2、R3及Xp”同前]，將此化合物之各非對映體 再結晶或柱層析來分離，所合成之如下式（40 )化合物之 Xp’部分予以水解（第四十工程）來製造
Xp” (40) [式中R1、R2、R3及Xp”同前]。 第三十九工程之反應中，先如下式（41)化合物之合成
[式中R1、R2及R3同前]可在四氫呋喃、二氯甲院、乙醚 等溶劑中用鹼如三乙胺、二異丙基乙胺、乙基二甲胺、吡 啶等三級胺。反應溫度爲-1 00〜室溫，宜-40〜0 °c。 次如下式（4 1 )化合物 -41- 1305773 五、發明説明（40 )
[式中R1、R2及R3同前]與如下式（42 )化合物之反應
Xp"-H
[式中Xp”同前]可在四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚等溶劑 中用鹼如NaH等鹼金屬氫化物，丁基鋰等有機金屬化合 物、二異丙醯胺鋰等金屬醯胺，甲醇鈉、第三丁醇鉀等金 屬烷氧化物。反應溫度爲-1 00 °C〜室溫，宜-40〜0°C。 第四十工程之反應可在鹼性條件下實施。鹼性條件可用 LiOH、NaOH、KOH與過氧化氫之混合物等。反應溫度 爲-20 〜1〇〇°C,宜 0 〜50°C。 本發明之新穎化合物之劑型可爲供口服之固體組成物、 液體組成物及其他組成物，及供非口服之注射劑、外用 劑、坐劑等。口服之固體組成物可爲錠、九、腰囊、散、 顆粒等。口服之液體組成物可爲製藥容許之乳劑、糖發 等。口服之其他組成物可爲噴劑。供非口服之注射劑無菌 之水性或非水性之溶液、懸浮液、乳液。 發明之最佳形態 以下舉實施例具體說明本發明，但本發明不限於此。 實施例1 3-(3 -胺基-4-甲氧苯基）-2-申氬其丙一酸乙西旨
-42- 1305773 五、發明説明（4]) 在氬大氣，冰冷攪拌下，60%氫化鈉油性（795mg， 19.9mmol)之無水四氫呋喃120ml溶液中徐徐滴下2-膦 酸基丁酸三乙酯（5.0〇g, 19.8mm〇l)之無水四氫呋喃 3 0ml溶液。在〇。(：攪拌1小時後，滴下4·甲氧基-3-硝苄醛 (3.26g, 18.0mmol)之無水四氫呋喃50ml溶液，在〇°Cl 小時及室溫3小時之攪拌後，濃縮而加冰水，用乙酸乙酯萃 取，依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮而 在矽膠柱層析（正己烷：乙酸乙酯=8 :1— 2:1 ν/ν )，得4.69g (93%)之2-乙基-3- (4-甲氧基-3-硝苯基）丙烯酸乙酯， 無色結.晶。 質量分析値 m/z 281 ( M+ )。 次混合2-乙基-3- ( 4-甲氧基-3-硝苯基）丙烯酸乙酯 (4.50g, 16.0m mol) 、10°/。Pd-C ( 1.50g)及四氫呋喃與 乙醇之1:1混液150ml，在室溫以初壓294.3kPa加氫。反 應終了後，濾除觸媒，濃縮而得3. 84g ( 95%)標的物，無色 結晶。 質量分析値m/z 253 ( M+ )。 實施例2〜3 仿實施例1,得如表1之化合物。 表1
-43- 1305773 五、發明説明（42 ) 實施例 R2 R3 R4 質量分析値（m/z) 2 C2H5 och3 c2h5 251(M + ) 2 η - C 3 Η 7 och3 c2h5 265(M + ) 實施例4 3 - (4 -甲氧基-3 -硝苯某）丙酸甲酯
將100ml濃硝酸冰冷，攪拌下徐徐加公知（如Lebedev. S. A.等，J_ Organo-met. Chem. 1988, 253)之 4 -甲氧基苯 基丙酸（5.00g, 25.7mmol )。添加終了後，冰冷下攪拌4 小時後，注入冰水中，用二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥， 濃縮而在矽膠柱層析（二氯甲烷二氯甲烷：甲醇=1 5 :1 v/v ),得2.70g ( 44% )標的物，微黃色油狀物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) (5 2.64 (2H, t, J= 7.3 Hz), 2.95 (2H, t, J= 7.3 Hz), 3.67 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.02 (1H, d,J= 8.3 Hz)，7.39 (1H，dd,J 二 8.3’ 2.4 Hz), 7.70 (1H, d，J = 2.4 Hz ). 實施例5 3-(3-胺某-4-甲氧苯某）丙酸甲酯
混合4-甲氧基-3-硝苯基丙酸甲酯（2.70g，1 1 _3mmol )、 1 0 % P d - C ( 2 0 0 m g )及乙酸乙酯與乙醇（1 : 1 v / v)之混液 -44- 1305773 五、發明説明（43 ) 100ml，以初壓294_3kPa加氫。反應終了後，濾除觸媒，濃縮 而得2.3 5g ( 95%)標的物，黃色油狀物。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) ^2.58 (2H, t, J= 8.3 Hz), 2.82 (2ίί, t, J= 8.3 Hz), 3.67 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.53-6.57 (2H, m), 6.7 0( 1 實施例6 2-甲氧基-3-丨4_甲氬某_3-丨2_「4-(三氟甲某、苯甚17,醯胺基1 苯基1丙酸7,酯
將4 -三氟甲苯基乙酸（316mg, 1.50m mol)、2 -甲氧基- 3- (3-胺基-4-甲氧苯基）丙酸甲酯（ 253mg, 0.999mmol)溶在 二氯甲烷10ml,加N-環己基羰化二亞胺-Ν’-甲基聚乙烯 (l_46g，2.26mmol),在室溫攪拌30.5小時。將不溶物濾取， 減壓下濃縮，得目的物褐色結晶（定量）。 質量分析値m/z 439(M+). ^-NMR (400 MHz, CDC1:J) δ 1.25 (3H, t, J= 7.3 Hz), 2.91 (1H, dd,J= 14.2, 7.8 Hz), 2.98 (1H, dd,J=14.2, 5.4 Hz), 3.33 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.80 (2H, s),3.91-3.95 (1H, m), 4.19 (2H, q, J= 7.3 Hz), 6.74 (1H, ¢1,,/= 8.8 Hz), 6.90 (1H, dd,J= 8.3, 2.0 Hz), 7.48 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.65 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.74 ί1H, s), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz). 實施例7〜3 8 仿實施例6,得如表2之化合物。 -45- 1305773 · 五、發明説明（44 ) 表2
-46- 1305773 . ，五、發明説明) 施例 R1 R2 R3 R4 質置分析值（m/z) 7 4-CF3 H 0CH3 Cll3 395 (l〇 8 4-0CH2Ph H och3 gh3 433 (M+) 9 4-OPh H 0CH3 ch3 419 (Mf) 10 4-0CH3 H 0CH3 ch3 357 (M+) 11 4-Ph H 0CH3 gh3 403 (M+) 12 4-CF3 G2H5 och3 G2H5 437 (M+) 13 4-0CH2Ph g2h5 och3 g2h5 475 (M+) 14 4-OPh g2h5 OCHg g2h5 461 (Mf) 15 4-〇CH3 G2H5 0CH3 g2h5 399 (M+) 16 4-Ph C2H5 0CH3 c2h5 445 (M") 17 4-CH3 g2h5 0CH3 C2H5 383 (M+) 18 4-CI OCHg g2h5 403 (HT) 19 4-F c2h5 0CH3 g2h5 387 (M+) 20 3-F G2H5 OCHg c2h5 387 (M+) 21 2-F OCHj c2h5 387 (M+) 22 4-OPh(4-F) C2H5 0CH3 g2h5 479 (Mf) 23 4-OPh (2-0CHa) C2H5 0CH3 g2h5 491 〇T) 24 4-CF3 /7~G3H7 0CH3 g2h5 451 (r) 25 4-0CH2Ph /t"G3H7 〇CH3 g2h5 489 (M+) 26 4-OPh /7-C3H7 OCHj c2h5 475 (M+) 27 4-0CH3 och3 c?h5 413 (M+) 28 4-Ph n-G3H7 0GH3 g2h5 459 (M+) 29 4-CH3 『G3H7 0CH3 g2h5 397 (M") 30 4-CI 0CH3 g2h5 417 (M+) 31 4-F /7~(Ϊ3Η7 0CH3 c2h5 401 (IT) 32 3-F A7~G3H7 0CH3 c2h5 401 (l〇 33 2~F 0CH3 c2h5 401 (M*) 34 4-OPh(4-F) /r~G3H7 0CH3 g2h5 493 (»〇 35 4-OPh(2-OCH3) y7~G3H7 0CH3 g2h5 505 (IT) 36 4-0CH2Ph 〇ch3 0CH3 C2H5 477 (»T) 37 4-OPh 〇ch3 och3 g2h5 463 (M+) 38 4-Ph qch3 och3 c2h5 447 (M+) 4 / ^ 1305773 五、發明説明（46 ) 實施例39 丨4-甲氬甚-3-丨2-丨4-(三氟甲某）茏某〗Z醯胺某1 苯某1丙，
2-甲氧基_3_[4_甲氧基_3_[2_[4_(三氟甲基）苯基]乙醯胺 基]苯基]丙酸乙酯（442mg, 0.986mmol),加甲醇9ml及lmol / L氫氧化鈉水溶液5ml。在室溫攪拌5小時後，減壓下濃 縮，將殘留物溶於水，用乙醚洗淨後，用稀鹽酸及酸性，將生 成物沈澱，過濾，乾燥，得目的化合物淡黃色結晶3 79mg (9 3%) ° 融點124〜125 °C 質量分析値m/z 411(M + ) 元素分析値 C2〇H2〇F3N05(41 1.37): 計算値（％) C，5 8.39; Η,4_90; Ν，3·40· 實側値（％) C，58.3 9; Η,4_83; Ν，3·52·. 實施例4 0〜7 1 仿實施例39,得如表3之化合物。 -48- 1305773 *五、發明説明（47
實施例 R1 R2 R3 融點(¾) 示性式 元棄分析（％) 40 4-CF3 H 0CH3 186-187 G19H，aF3 no4 計算埴 實測値 C59.84.H4.76.N3.67 C59.73.H4.77.N3.67 41 4-O CHj H 0CH3 160-161 C19H21NO5 計算値 實測値 C66.46.H6.16.N4.08 C66.39.H6.07.N4.05 42 4-OC H2Ph H 0CH3 151-152 G25H25NO5 計算値 實測値 C71.58.H6.01.N3.34 C71.29.H5.99.N3.44 43 4-OPh H OCH3 146-147 C24H23NO5 計算値 實測値 C71.10.H5.72.N3.45 C71.13.H5.71,N3.54 44 4-Ph H 0CH3 177 G24H23NO4 計算値 實測値 C74.02.H5.95.N3.60 C73_80,H5.97，N3.60 45 4-cf3 c2H5 0CH3 (非晶） 〇21H22F3 no4 計算値 實測値 061.61,Η5.42,Ν3.42 G61.43，H5.44，N3.45 46 4-OCH2 Ph C2H5 OCH3 (非晶） G27H29N05 計算値 実測値 C72.46,H6.53,N3.13 C72.41.H6.56.N3.06 47 4-OPh c2h5 OCH3 (非晶） ^20^27^〇5 -1/t0H2O 計算値 實測睦 C71.74.H6.30.N3.22 C71.64.H6.39.N3.24 48 4-OCH3 C2H5 0CH3 135-136 〇2 1 Η 25NO 5 計算値 寅測値 C67.91.H6.78.N3.77 C67.85.H6.81.N3.81 49 4-Ph G2H5 OCH3 142-143 ^28^27^〇4 計算値 實測値 C74.80.H6.52.N3.35 C74.75.H6.64,N3.38 50 4-CH3 c,h5 och3 134-135 C2|H25N〇4 計算値 寅輒値 C70.96.H7.09.N3.94 C70.86.H7.10.N4.02 •49- 1305773 五' 發明説明 ) 5t 4-CI C2H5 0CH3 t 12-Π3 〇2〇Η 22〇Ι NO, 計算値；C63.91.H5.90.N3.73 實測値：C63.76,H5.8m.7 7 52 4-F c2h5 OCH3 97-98 〇2〇Η 22F νο4 計算値：C66.84,H6.I 7.N3.90 寅泖値：G66.68.H6.13.N3.93 53 3-F c2h5 0CH3 (非晶） G20H22F νο4 計算碴：C66.84.H6.17,N3.90 寘測値：C66.68,H6.20.N3.83 54 2-F g2h5 och3 89 〇2〇Η 22 F νο4 計算値：C66.84,H6.17.N3.90 實測値：C66.85,H6.17.N4.(n 55 4-OPh (4-F) c?h5 och3 101-102 c26h26fn 05·3/10 η2ο 計算値:C68.35,H5.87.N3.07 實測値:C68.26,H5.81,N3.17 56 4-OPh (2-OCH3) c2h5 OCH3 (非晶） ^27^29^^6 計算 fil;C69.96,H6.31,N3.02 實測値:〇69.68/6.35,3.11 實施例 R1 R2 R3 融點 示性式 元索分析（％) 57 4-CF3 n- c3h7 0CH3 (非晶） ^22^24^3 νο4- 2/5Η20 計算値：C61.36.H5.80,N3.25 實測値：C61.27,H5.50,N3.01 58 4-OC H2Ph n_ C,H7 0CH3 108-110 ^28^31^〇5 計算値；C72.86.H6.77.N3.03 實測値：C72.79.H6.82.N3_08 59 4-OPh n- C,H, 0CH3 116 〇27^2βΝ〇〇 計算值：〇72·4β.Ηβ.53.Ν3.13 實測值；C72.«.He.54,N3.24 60 4-OCH3 n— c,h7 OCH3 132-133 〇22"27^〇5 計算值：C68.55.H7.06.N3.63 實測值；C68.32.H7.04.N3.70 61 4-Ph n- C3H7 OCH3 145-146 C27H29NO4 計算值：C75.15.H6.77,N3.25 實測値：C75.02.H6.87.N3.26 62 4-CH3 n_ c3h7 OCH3 115-1t6 C22H27N〇4 計算値：C71.52,H7.37,N3.79 實測後：C71.31,H7.35,N3.80 63 4-CI Π 一 C3H, 0CH3 110-111 G21H24 cino4 計算値：C64.69,H6.20,N3.59 實測値：C64.62,H6.13,N3.61 64 4-F Π 一 c,h7 OCH3 ,* 105-106 G21H24F Ν〇4 計算値：C67.54,H6.48.N3.75 實測值：C67.46.H6.43.N3.84 —50** 1305773
AQ 五、發明説明（） 65 3_F n_ C3H7 och3 (非晶） c,,h24f no4- 1/511,0 計算値：C66.90,H6.52.N3.72 66 2-F n- c3h7 och3 112-113 c2ih24f no4 計算逋：C6 7.54.He.48.N3.75 實測韹：C67.46.H6.40.N3.78 67 4-OPh (4-F) n- c3h7 OCH3 123-124 cJ7h28fn 〇5- 2/5HzO 計算庙：C68.60,H6.丨4.N2.96 寅測値：C68.30.H6.04.N3.08 68 4-OPh (2-OCH3) n- G3H7 och3 (非晶） ^2βΗ3! Ν〇β· 1/10H20 計算値：C70.16.H6.56,N2.92 實測值：C70.16.H6.57.N2.93 69 4—OC HzPh OCH3 och3 (非晶） 〇2βΗ27 ΝΟβ· 1/5H20 計罗値：C68.92.H6.10.N3.09 實測値：069.03.H6.30.N3.12 70 4—0 Ph OCH3 0CH3 (非晶） 〇25"25 Ν〇β 計算値：C68.95.H5.79.N3.22 實测齒：C68.86.H5.96,N3.19 71 4-Ph 〇ch3 0CH3 112-114 G25H25NO5 計算値；C71.58.H6.(M.N3.34 實測値：G71.48.H6.09.N3.35 實施例72 2-田硫某-2-(5-甲醯某-2-甲氧苯某）乙酸乙酯
4-甲氧基苄醛（7.46g, 57.3mmol)溶在二氯甲烷（250ml)， 在氬大氣冰冷攪拌下徐徐滴加無水氯化錫（IV)(6.49ml， 54 _7mmol)之二氯甲烷（l〇〇ml)溶液。在室溫攪拌15分後， 滴下2-氯-2-甲硫基乙酸乙酯（9.24g, 54.8mmol )之二氯 甲烷及四氯化碳（1:1)之混液50ml。加熱回流24小時後放 -51- 1305773 五、發明説明（50 ) 冷，將反應液注入冰水中，分取有機層，用二氯甲烷萃取。合 倂有機層，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液，及飽和食鹽水依序 洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘留物在矽膠層析（正己 烷：乙酸乙酯=5:1 v/v)，得7.59g ( 52%)之標題化合物黃 色油狀物。質量分析値m/z 268 (M+)。 實施例73 g_-甲硫某-2-(5-甲醯基-2-甲氣苯某）乙酸芊酯
1 7.9mmol),乙醇3 0ml及1 0°/。氫氧化鈉水溶液20ml，在室溫 攪拌3小時。將反應液注入冰水中，以濃鹽酸酸化，用乙酸 乙酯萃取而水洗，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得粗製之4.00g 之2-甲硫基-2-(5-甲醯基-2-甲氧苯基）乙酸，黃色結晶（此化 合物不經精製供下一反應）。次混合2-甲硫基-2-(5-甲醯 基-2-甲氧苯基）乙酸（4.00g, 16.4mmol )及N，N-二甲基甲 醯胺50ml，在室溫攪拌加無水碳酸鉀（3_71g, 26.8mmol)及 苄基溴（3.0 6g，17.9mmol)，攪拌5小時後，注入冰水中，用乙 醚萃取，依序用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥， 濃縮，在砂膠層析（正己院：乙酸乙酯=6:1 v/v )，得4.50g (76% )之標題化合物，淡褐色油狀物。質量分析値m/z 330 ( M+)。 -52- 1305773 五、發明説明（51 ) 實施例7 4 甲硫基-2-丨5 -丨1-(2 -乙氧羯某）丁烧基卜2 -甲氧苯基1乙酸
在氬大氣下三乙基-2-膦酸基丁酸三乙酯（3.77g， 14.9mmol)溶在脫水四氫呋喃40ml,冰冷攪拌下加第三丁 醇鉀（1.68g, 15.0mm〇l),添加終了後攪拌1小時。次以加 2-甲硫基-2-(5-甲醯基-2-甲氧苯基）乙酸苄酯（4.49g, 13.6mmol)溶在脫水四氫呋喃30ml，在室溫攪拌6小時。 將反應液濃縮，加冰水，用1 mol/ L鹽酸酸化。用乙酸乙酯 萃取，用水及飽和食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，濃 縮。將殘留物在矽膠層析（正己烷：乙酸乙酯=9:1 v/v)， 得4.55g ( 78%)之標題化合物，無色油狀物。質量分析値 m/z 428 ( M+ )。 實施例7 5 2-丨5-丨1-(2-乙氣羰某）丁烯基1-2-甲氧苯某1乙酸芊酯
混合2-甲硫基-2-[5-[1-(2-乙氧羰基）丁烯基]-2-甲氧苯 基]乙酸苄酯（2.14g，4.99mmol)及冰乙酸l〇〇ml,在室溫攪 1305773 五、發明説明（52 ) 拌下加鋅粉（13.0g，199mmol)。在室溫攪拌6小時後，將不 溶物過濾，濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯50ml,用水及飽和 食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。得1.86g (97% )之標題化合物，淡黃色油狀物。質量分析値m/z 382 ( M+) ° 實施例76 2-Γ5-(2-乙氧羰基）丁基-2-甲氧苯某1乙酸
混合2-[5-[1-(2-乙氧羰基）丁烯基]-2-甲氧苯基]乙酸苄 酯（1.858,4.8 4〇1111〇1)、5%?£1-〇 40011^、四氫呋喃501111及 乙醇50ml，在室溫加氫8小時後，濾除触媒，濃縮。得1.42g (100%)之標題化合物，黃色油狀物。質量分析値m/z 294 ( M+)。 實施例77 2-乙基-3-H-甲氧基-3-「[N-「4彳二Μ甲某）苯某1胺甲醯甚1 甲某1苯基1丙酸乙酯
混合2-[5-(2-乙氧羰基）丁基-2_甲氧苯基]乙酸（50〇mg， 1.70mmol)、4-三氟甲基苯胺（3〇〇mg，1.86mmol)、三乙胺 -54- 1305773 五、發明説明（53 ) (260"丨，及脫水N，N-二甲基甲醯胺化丨，在氬 大氣冰冷攪拌下加氰磷酸二乙酯（283以丨，。在 室溫攪拌6小時後，放置一夜。加冰水後，用乙酸乙酯萃取， 用水及飽和食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。 殘留物在矽膠層析（正己烷：乙酸乙酯=6:1 v/v)，得2 1 Omg (2 8 % )之標題化合物，黃色油狀物。質量分析値m/z 43 7 (M+ )。 實施例78〜87 仿實施例77,得如表4之化合物。 表4
-55- 1305773 · 五、發明説明（ 實施例 R1 R2 R3 R4 霣置分析值 78 2-CH3 C2H5 0CH3 〇2H5 » 475 (r) 79 3-CH3 c2h5 0CH3 C2H5 475 (r) 80 4-CH3 C2H5 0CH3 c2h5 475 (r) 81 * 2-OCH3 c2h5 0CH3 c2h5 491 (M+) 82 . 3-0CH3 c2h5 0CH3 c2h5 491 (r) 83 4-OCH3 C2H5 0CH3 c2h5 491 (M+) 84 2-F C2H5 0CH3 c2h5 479 (r) 85 3-F C2H5 0CH3 02Hs 479 (M+) 86 4-F c2h5 0GH3 g2h5 479 (r) 87 4-CI C2H5 0CHa C2H5 495 (r) 1305773 五 '發明説明（54 ) 實施例8 8 1-乙某- 3-f4-甲氬某- 3-ffN-「4-(B氟甲某）茉某1胺田醯甚] 苤基1丙酸
混合2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[[N-[4-(三氟甲基）苯基]胺甲 醯基]甲基]苯基]丙酸乙酯（206mg，0.471mmo1)、乙醇5ml 及1 0 %氫氧化鈉水溶液3 m I,在室溫攪拌6小時。·將反應液 注入冰水中，以1 mol/ L鹽酸酸化後，用乙酸乙酯萃取，用水 及飽和食鹽水依序洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，濃縮。殘留 物在矽膠層析（正己烷：乙酸乙酯=4:1— 1:1 v/v)精製，用 正己烷及乙酸乙酯之混液再結晶，得1 42mg ( 73% )之標題 化合物，無色粉末。 融點136〜137°C 質量分析値m/z 409(M + ) 元素分析値 C21H22F3NO4(409.40): 計算値（％) C，61.61; H，5.42; N,3_42 實側値（％) C，61.48; Η，5.39; Ν，3·51.; ^-NMR (400MHz，CDC13) 60.96 (3H, t，c/= 7.3 Hz), 1.54-1.73
I (2H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J= 14.5.9 Hz), 2.8i (1H, dd,J= 14.2, 8.8 Hz), 3.68 (2H, s), 3.91 (3H* s), 6.87 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.11-7.14 (2H, m), 7.51 (2H, d,</= 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, s). -56- 1305773 五、發明説明（55) 實施例89〜98 仿實施例8 8 ,得如表5之化合物。 表5
實施例 R1 R2 R3 鼬点（％) 霣《分析值（m/z) 89 2 - CH3 C2H5 0CH3 130-132 447 (鼸+) 90 3-CH3 G2H5 0CH3 123-125 447 (M+) 91 3-CH3 G2H5 0CH3 147-149 447 (r) 92 2-OCH3 g2h5 0CH3 100-102 463 (M+) 93 3-OCH3 g2h5 0CH3 120-122 463 (r) 94 4-OCH3 g2h5 0CH3 127-129 463 (M+) 95 2-F c2h5 〇CH3 136-137 451 (M+) 96 3-F c2h5 0CH3 111-113 451 〇t) 97 4-F C2H5 0CH3 85-87 451 (r) 98 4-CI G2H5 0CH3 94-96 467 (r) 實施例99 2 -乙基- 3- M-甲氣苯某）丙烯酸乙酯
-57- 1305773 五、發明説明（56 ) 在氬大氣冰冷攪拌下第三丁醇鉀（2.47g，22.0mmol)溶在 無水四氫呋喃30ml,滴下2-膦酸基丁酸三乙酯（5.55g， 22.0mmol)溶在無水四氫咲喃5ml後，攪拌20分。次以滴 加對甲氧苄醛（2.72g, 20.0mmol)溶在無水四氫呋喃5ml後， 冰冷1小時，在室溫攪拌4小時。加冷卻〇.5mol/ L鹽酸 1 〇〇ml,用乙酸乙酯萃取，用水及飽和食鹽水依序洗淨後，用 無水硫酸鈉乾燥後，濃縮。將殘留物在矽膠層析（正己烷： 乙酸乙酯=15:1 v/v),得4.5 8g ( 98%)之標題化合物，無色 油狀物。質量分析値m/z 234 (M+)。 實施例100 2-乙基-3-(4-甲氬苯某）丙酸乙酯
混合2-乙基-3-(4-甲氧苯基）丙烯酸乙酯（4.58g, 19.5mmol)、5%Pd-C 500mg、乙酸乙酯 100ml,在室溫加氫 8小時後，據除触媒，濃縮。得4.63g ( 100%)之標題化合 物，淡黃色油狀物。質量分析値m/z 2 3 6 ( M+ )。 實施例101 3-(.3-_乙醯基-4-甲氣苯基）-2-乙某丙酸Z酯
-58— 1305773 五、發明説明（57) 在冰冷攪拌下，將氯化鋁（ΙΠ)( 1 .78g，1 3.3 mmol)懸浮於二 氯甲烷30ml,滴下乙醯氯（1.00ml，14.lmmol)後，攪拌30 分。次以滴加2_乙基-3-(4-甲氧苯基）丙酸乙酯（2.10g， 8.89mmol)溶在二氯甲烷l〇ml。在冰冷攪拌1小時後，在室 溫放置一夜。將反應液注入冰水，分取二氯甲烷層，用二氯 甲烷萃取，將有機層合倂，用水及飽和食鹽水依序洗淨後，用 無水硫酸鈉乾燥後，濃縮。將殘留物在矽膠層析（正己烷： 乙酸乙酯=6:1 v/v),得1.2 lg ( 49%)之標題化合物，黃色 油狀物。質量分析値m/z 278 (M+)。 實施例102 3-丨3-(2-乙氧羰某乙醯基）-4-甲氧苯基卜2-乙基丙酸乙酯
在無水乙醚（20ml)中，冰冷攪拌下加60%氫化鈉油性 (1.27g，52.9mmol),次以加碳酸二乙酯（2.25g，19.0mmol)後， 在室溫攪拌30分。次以將3-(3-乙醯基-4-甲氧苯基）-2-乙 基丙酸乙酯（3.53g，12_7mmol)'無水乙醚10m丨及無水乙 醇0.24ml之混合物，滴下20分後，加熱回流6小時。冷後， 將反應液在冰冷攪拌下徐徐加2mol/L鹽酸45ml及乙酸 乙酯80ml之混液，將有機層分取。用乙酸乙酯萃取，將有機 層合倂，用水及飽和食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥 後，濃縮。將殘留物在矽膠層析（正己烷：乙酸乙酯=9:1 Wv )，得2.59g ( 5 8% )之標題化合物，淡黃色油狀物。質 -59- 1305773 五、發明説明（58) 量分析値m/z 350 ( M+)。 實施例103 氬羰甚- 3-f4-(二氟甲基基1丙醯基1-4-甲氧苯 甚1 - 2 - 7,某丙酸乙酯
在氬大氣，冰冷攪拌下3-[3-(2-乙氧羰基乙醯基）-4-甲氧 苯基]-2-乙基丙酸乙酯（2.59g, 7.3 9mmol)溶在無水四氫呋 喃30ml,徐徐加60%氫化鈉油性（296mg，7.40mmol)，在 冰冷下20分及室溫30分之攪拌後，滴下4-(三氟甲基）苄 基溴（1.77g，7.40mmol)之無水四氫呋喃lOml溶液。滴 下終了後，加熱回流6小時。冷後加1 mol/L鹽酸15ml、 冰水100ml之混合液，用乙酸乙酯萃取，用水及飽和食鹽水 依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，濃縮而在矽膠柱層析 (正己烷：乙酸乙酯=8:1 v/v),得3.70g ( 98%)之標題化 合物，淡黃色油狀物。 質量分析値m/z 508 (M+)。 實施例104 2-乙某-3-丨3-丨3-Γ4-(三氟甲某）苯某1丙櫸基卜4-甲氧苯基1丙 -60- 1305773 五 '發明説明（59) f3c
0C2h5 混合3-[3-[2-乙氧羰基- 3-[4-(三氟甲基）苯基]丙醯基]-4-甲氧苯基]-2-乙基丙酸乙酯（2_62g,5·l5mmol)、冰乙酸 l〇ml及濃鹽酸5ml,加熱回流5小時。冷後，冰水注入，用乙 酸乙酯萃取，用水及飽和食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉 乾燥後，濃縮。殘留物在矽膠層析（正己烷：乙酸乙酯：乙酸 = 400:1 00:1.5 v/v/v)精製，得 l_47g ( 70%)之標題化合 物，淡黃色油狀物。 質量分析値m/z 408(M + ) 元素分析値 C22H23F3NO4(408.4 1 ): 計算値（％ ) C，64.70; H，5·68· 實側値（％)C，64_42;H,5.71_ 'H-NMR (400MHz, CDC13) <5 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-1.69 (2H, m), '2.54-2.61 (lH,m), 2.73 (1H, dd, ,/ = 13.7, 6.8 Hz), 2.92 (1H, dd, ,/=13.7,7.8 Hz), 3.06 (2H, t, ./=7.3 Hz), 3.31 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 6.87 (1H, d, »/=8.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 7.34 (2H, d, ,/=7.8 Hz), 7.52-7.54 (3H, m)； 實施例1 0 5 2-乙基-3-丨3-『3-「4-(三氟甲某）苯某1丙某卜4-申氧策
-61- 1305773 五、發明説明（60 ) 將2-乙基-3-[3-[3-[4-(三氟甲基）苯基]丙醯基]-4-甲氧苯 基]丙酸（224mg, 0.548mmol)溶在乙醇30ml,在室溫392kPa 氫加壓下以10% Pd-C250mg添加氫7小時。濾除触媒後， 濃縮。殘留物在矽膠薄層析（正己烷：乙酸乙酯：乙酸 = 200:100:2 v/v/v)精製，得 185mg ( 86%)之標題化合 物，黃色油狀物。 質量分析値m/z 394(M + ) 元素分析値 C22H25F3〇3(394.43): 計算値（％ ) C，66.99; H，6_39. 實側値（％)€，66.92;11，6.39· (400MHz, CDC13) (J0.94 (3H, t, «/= 7.3 Hz)，1.52-1.67
(2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.53-2.71 (6H,m), 2*88 (1H, dd, J =7.8’ 13.7Hz), 3.78 (3H, s), 6.74 (1H，d, J=8.3 Hz)，6.92 (1H， d, J=2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, ,/=8.3, 2.4 Hz),7.29 (2H, d, ,/=8.3 Hz), 7.52 (2H, d, <7=8.3 Hz). 實施例106 2-乙某- 3-(3-甲醯某-4-甲氣苯某）丙酸7,酯
在氬大氣，-20 °C冷卻攪拌下2 -乙基- 3- (4 -甲氧苯基）丙酸 乙酯（10.0g, 4 2.3 mmol)溶在二氯甲烷500ml,依序滴下氯化 鈇（IV)(35_0ml, 3 18mmol)、二氯甲基甲醚（13.4ml， 14 8mmol)。在-20°C〜-5°C攪拌6小時。將反應液注入冰 -62- 1305773 五 '發明説明（61) 600g、3 mo 1/L鹽酸400ml之混液，分取二氯甲烷層，用水 及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，濃縮，將殘 留物而在矽膠柱層析（正己烷：乙酸乙酯=4:1 v/v )，得 10.9g ( 97%)之標題化合物，淡褐色油狀物。 質量分析値m/z 264 (M+)。 實施例107 2-乙基-3-丨3-(羥亞胺某）-4-甲氣苯某1丙酸乙酯
Ch3w -- .混合2-乙基-3-(3-甲醯基-4-甲氧苯基）丙酸乙酯（l.〇6g， 4.01mmol)、鹽酸經胺（293mg, 4.22mmol)、PftB定 lml、及 乙醇2〇ml，加熱回流6小時。冷後，濃縮，將殘留物溶於乙 酸乙酯，用lmol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥後，濃縮。殘留物在矽 膠層析（正己烷：乙酸乙酯=6:1 v/v)精製，得1.00g(89%) 之標題化合物，淡黃色油狀物。 質量分析値m/z 279 (M+)。 實施例108 3-Γ3-(胺甲某）-4-甲氣苯某1-2-某丙酸乙酯鹽酸鹽
HCI -63- 1305773 五、發明説明（62) 2-乙基-3-[3-(羥亞胺基）-4-甲氧苯基]丙酸乙酯（l_00g, 3.58mmol)溶在乙醇 80ml，加 10% Pd-C500mg 及濃鹽酸 4ml， 在室溫392kPa氫加壓下添加氫2小時。加水80ml後，濾 除触媒，用5 0%含水乙醇洗淨，濃縮。所得之殘留物懸浮於 乙醚20ml。濾除結晶，用乙醚洗淨後乾燥，得91 4mg (.85%)之標題化合物，黃色結晶。 質量分析値m/z 265 ( M+)。 實施例109 2_乙某-3-『3-[4-(三氟申某）芊醯胺甲某卜4-甲氧苯基1丙酸 乙酯
4-(三氟甲基）苯甲酸（1 14mg, 0.600mmol)及三乙胺 (0.21ml，1.51mmol)溶在二氯甲院3ml,在冰冷攪拌下加氯 碳酸乙酯（〇.〇63ml，0.659mmol)，此後攪拌20分。次以加 2-乙基-3-[3-(胺甲基）-4-甲氧苯基]丙酸乙酯鹽酸鹽（200mg， 0.6 6 3 m m ο 1)後，在冰冷1小時及在室溫攪拌3小時。加二 氯甲烷20ml後，用lmol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥後，濃縮。將殘 留物在矽膠層析（正己烷：乙酸乙酯=4:1 v/v)，得245mg (93%)之標題化合物，無色結晶。質量分析値m/z 437 (M+ )。 -64- 1305773 五、發明説明（63) 實施例1 1 0〜1 1 1 仿實施例1 09,得如表6之化合物。 表6
實施例 R1 R2 R3 R4 霣置分析值u/z) 110 4-OPh C2H5 0GH3 G2H5 461 (1〇 111 4-0Ph(4-F) C2H5 OCH, c2h5 479 (»〇 實施例1 2-乙某-3 12 -「3-「4-(二氟甲某、芏醯胺甲基上.4-里.皇苯基J丙.酸·
混合2-乙基- 3-[3-[4-(三氟甲基）苄醯胺甲基]-4-甲氧苯 基]丙酸乙醋（240mg, 0.549mmol)、甲醇 6ml 及 2.5mol/ /氫氧化鈉水溶液，在50°C加熱下攪拌4小時。冷後，加水 20ml,用lmol/L鹽酸酸化後，用乙酸乙酯萃取。用水及飽 和食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥後，濃縮。得 222mg ( 99%)之標題化合物，無色結晶。更以乙醚-正己烷 再結晶，得標題化合物無色針狀晶161mg(72%)。 -65- 1305773 五、發明説明（64) 融點1 3 2〜1 3 3 °c 質量分析値m/z 409(M + ) 元素分析値 C21H22F3N04(409.4〇): 計算値（％) C，61.61; H，5.42; N，3.42- 實側値（％) C，61.70; Η，5.56; Ν,3·47._ ^-NMR (400MHz, CDC13) 50.95 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.54-1.7〇 (2H, m), 2.51-2.59 (lH,m), 2.71 (1H, dd, «7=13.7* 6.3 Hz), 2.88 (1H, dd, ^/ = 13.7, 8.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.58 (2H, d，《7=5.9 Hz), 6.78-6.82 (2H, m), 7·10 (1H，dd，《7=8.3, 2.4 Hz), 7.16 (1H，d， J =2A Hz), 7.65 (2H, dy «/=8.3 Hz), 7.85 (2Ή, d, J =8.3 Hz). 實施例1 1 3〜1 1 4 仿實施例1 1 2，得如表7之化合物。 表7
實施例 R1 R2 R3 融點(°c) 示性式 元索分析（％) 113 4-OPh Η 〇ch3 103—104 〇2.Η27ΝΟβ 肝算値:072.04.H6.28,N3.23 賓測値;G71.67.H6.24.N3.37 114 4-OPh (4-F) Η OOH, 126-128 C2eH2iFN05 計算値;069.17.H5.80.N3.10 貪測艟:068.91,H5.80.N3.13 66· 1305773 五、發明説明（65) 實施例1 1 5 L乙棊-3丄3-丨4-(三氟甲基）芊胺甲基I-4-田氣苯某1丙酸乙
3-[3-(胺甲基）-4 -甲氧苯基]-2 -乙基丙酸乙酯鹽酸鹽 (203mg，0.673mmol)溶在Ν,Ν-二甲基甲醯胺4ml,加碳酸鉀 (232mg，1.68mmol)及 4-(三氟甲基）苄基溴（i69mg, 0.707mmol)後，在室溫3小時及60°C加熱下攪拌4小時。 冷後，將反應液注入冰水，用乙醚萃取。用水及飽和食鹽水 依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥後，濃縮。將殘留物在矽膠 層析（正己烷：乙酸乙酯=2:1 v/v)，得92.3mg (32%)之標 題化合物，無色油狀物。 質量分析値（FAB + ) m/z 424 ( M + H)。 實施例1 1 6 2-乙基-3-丨3-丨4-(三氟甲某）芊胺甲某1-4-甲氬茏基1丙酸鹽 酸鹽
混合2 -乙基-3-[3-[4-(二氣甲基）午胺甲基]-4 -甲氧苯基] 丙酸乙酯（90.2mg，0_213mmol)、甲醇 2 ml 及 2.5mol/L 氫
HCI -67- 1305773 五、發明説明（66) 氧化鈉水溶液2ml,在60°C加熱下攪拌5小時。冷後，加冰 水20ml,用1 mol/ L鹽酸酸化後，將氯化鈉飽和。用乙酸乙 酯萃取，用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥後，濃縮。 將殘留物在矽膠層析（二氯甲烷：甲醇=10:1 v/ v),得 78. Omg ( 8 5%)之標題化合物，褐色油狀物。 質量分析値 C2IH24F3N03 m/z 397(M-1) + 元素分析値 C2iH24F3N03 · HC1(43 1.88): 計算値（％) C,58.40; Η，5.83; Ν,3·24· 實側値（％) C, 58.48; Η，6·07; Ν,3.03. Ή-iNMR (400MHz, CDC13) (^0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-1.61 (1H, m), 1.71-1.78 (1H, m), 2.52-2.57 (lH,m), 2.71-2.83 (2H, in), 3.72 (3H, s), 3.88-3.98 (4H, m), 6.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.Q, 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J =2.0 Hz), 7.63 (2H, d, J =8.3 Hz), 7.71 (2H, d, J =8.3 Hz). 實施例1 1 7 k甲氧基-32-[4-(三氟甲某）苯某1乙氬某1芊醛
f3c ...3w 在氬大氣，冰冷攪拌下2-[4-(三氟甲基）苯基]乙醇（i.59g, 8.36mmol)、異香草酸（1.28§, 8.41mmol)及三苯膦（2.20g， 8.3 9111111〇1)溶在無水四氫呋喃5〇1111,滴下疊氮二羧酸二乙酯 (40%甲苯溶液3.80ml，8.38mmol)。滴下終了後，用冰冷攪 拌1小時後，在室溫放置一夜。將反應液濃縮，將殘留物在 -68- 1305773 五、發明説明（67) 矽膠柱層析（正己烷：乙酸乙酯=6:1 v/v)，得1.96g (72% )之標題化合物，無色結晶。 '質量分析値m/z 324 (M+)。 實施例118 2-乙某- 3-[4-甲氢某-3-丨2-丨4-(三氟甲某）苯某1乙氧某1苯某1 丙烯酸乙酯
在氬大氣冰冷攪拌下，第三丁醇鉀（25〇mg，2.2 3 mmol)溶 在無水四氫呋喃10ml,滴下2 -膦酸基丁酸三乙酯（555mg, 2.2 0^1111〇1)溶在無水四氫呋喃51111後，攪拌20分。次以滴 下4 -甲氧基-3- [2-[4-(二氣甲基）苯基]乙氧基]平醒（650mg, 2.0 0 m m ο 1)溶在無水四氫咲喃5 m 1後，冰冷1小時，在室溫擾 拌4小時。加冷卻〇.5mol / L鹽酸30ml，用乙酸乙酯萃取， 用水及飽和食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥後，濃 縮。將殘留物在矽膠層析（正己烷：乙酸乙酯=6:1 v/v)， 得8 4 2 m g ( 9 9 % )之標題化合物，無色油狀物。質量分析値 m/z 422 ( M+ )。 實施例119 2-乙基-3-1~4-甲氣某-3-『2-「4-『三氟甲基）苯基1乙氧基1苯基1 丙酸乙酯 〇
-69- 1305773 五、發明説明（68) 混合2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[2-[4-(三氟甲基）苯基]乙氧 基]苯基]丙稀酸乙酯（840mg，1.99mmol)、5%Pd-C 100mg 及乙酸乙酯5〇ml，在室溫添加氫6小時。濾除触媒後，濃 縮。得803 mg ( 95% )之標題化合物，無色結晶。 質量分析値m/z 424 (M+)。 實施例120 2-乙某- 3-『4-甲氬某-3-[2-「4-(三氟甲某）苯某17, Μ某1苯某1 丙酸
混合2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[2-[4-(三氟甲基）苯基]乙氧 基]苯基]丙酸乙酯（793mg, 1.87mmol)、甲醇20ml及lmol / L氫氧化鈉水溶液10ml, 60°C加熱下攪拌4小時。冷後， 加冰水50ml,用lmol/L鹽酸酸化後，用乙酸乙酯萃取，用 水及飽和食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥後，濃縮。 將殘留物在矽膠層析（正己烷：乙酸乙酯=4:1 v/v)，得 654mg(88%)之標題化合物，無色結晶。更從乙醚-正己烷再 結晶之標題化合物無色針晶狀3 9 1 mg ° 融點64〜62 °C 質量分析値m/z 396(M + ) 元素分析値 C21H23F3NO4(3 96.40): 計算値（％ ) C，63.63; H，5_85. 實側値（％ ) C，63.66; H，5.80... -70- 1305773·
五、發明説明（69) ，h~NMR (400MHz, CDC13) δθ.93 (3Η, t, J= 7.3 Hz), 1.51-1.68 (2H, m), 2.51-2.58 (lH,m), 2.66 (1H, dd, J=13.7, 6.8 Hz), 2.87 (1H, dd, ./=13.7, 7.8 Hz), 3.18 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.82 (3H, s), 4.20 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.73 (1H, dd, J=7.8, 2.0 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J =8.3 Hz). 實施例1 2 1 (.+.) - 2-乙基- 3-『4 -甲氣基- 3-「「N-『4-(二氣甲某）苯某1胺甲酿 皋1甲某1苯某1丙酸及M-2-乙某- 3-「4-甲氬某-3-「丨N-丨4-(二 氟甲某）苯某1甲某1胺甲醯某1苯某1丙酸 混合（±)-2 -乙基- 3- [4 -甲氧基- 3- [[N-[4-(三氟甲基）苯基] 胺甲醯基]甲基]苯基]丙酸（實施例88之化合物：14.2g, 34.7mmol)及脫水四氫呋喃100ml,在氬大氣冰冷攪拌下滴 下三乙胺（4.86ml, 35. Ommol)及特戊醯氯（4.27ml, 3 4.7mmol)後，在室溫攪拌1小時來合成混合酐。另在容 器.在氬大氣冰冷下混合第三丁醇鉀（4.67g，41.6mm〇I)及脫 水四氫呋喃45ml,滴加（S)-4-苄基噚唑啶-2-酮（7.38g, 4 1.6mmol)在脫水四氫呋喃60ml之溶液，滴下終了後攪拌 30分。次在氬大氣流下邊過濾邊滴下先前合成之混合酐 之懸浮液，。滴下終了後濃縮而注入水中，用乙酸乙酯萃取， 用5 %鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨 後，用無水硫酸鎂乾燥，濃縮。將殘留物在矽膠柱層析（異 丙醚），得高極性（4S)-3-[2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[[^[4-(三 氟甲基）苯基]胺甲醯基]甲基]苯基]丙醯基]-4-苄基曙唑啶- -71- 1305773 五、發明説明（7〇) 2- 酮，油狀物2.65g(13%)。又低極性（4S)-3-[2-乙基-3-[4-甲 氧基-3-[[N-[4-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基]甲基]苯基]丙醯 基]-4-苄基噚唑啶-2-酮在矽膠層析精製後，從正己烷及異 丙醚之混合液再結晶，得無色粉末3.84g(20%)。 將高極性（43)-3-[2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[[1^-[4-(三氟甲基） 苯基]胺甲醯基]甲基]苯基]丙醯基]-4-苄基噚唑啶-2-酮 (2.65g, 4.66mmol)溶在四氫呋喃及水之混合液（4:1 v/ v)(23ml),在氬大氣放置後冰冷。攪拌下以5分滴加30%過 氧化氫水（1. 8 9 m 1, 1 8.6 m m 〇丨），。次將氣氧化鋰一水古物 (313mg, 7.46mmol)溶在水（7.8ml)而以5分滴下，更在冰冷 下―攪拌4小時後，滴下64%亞硫酸氫鈉（2.98g，18.6mmol)在 水1 2ml之溶液。將反應液濃縮，殘留物注入冰水中，加5% 鹽酸酸化後，以二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水洗淨後，以無 水硫酸鎂乾燥而濃縮。將殘留物加熱溶在異丙醚而放置， 濾集析出之結晶乾燥。更將濾液濃縮後，在矽膠層析（二氯 甲烷：甲醇=20:1— 15:1 v/v)，得 1.37g(72%)之（ + )-2-乙基- 3- [4-甲氧基-3-[[>4-[4-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基]甲基]苯 基]丙酸，無色結晶性粉末。 融點1 19〜120°C 質量分析値m/z409(M + ) 元素分析値 C21H22F3NO4(409.40): 計算値（％) C，61.61; H,5.42; N，3.42. 實側値（％) C，61.48; Η,5_46; Ν,3·45·. -72- 1305773- 五、發明説明（71) ^-NMR (400MHz, CDC13) (50.95 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 2.56-2.61 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J= 13.7* 6.3 Hz), 2.88 (1H, dd, «/= 13.7, 8.3 Hz), 3.67 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.86 (1H, d, 8.8 Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.50 (2H, d, J= 8.8Hz), 7.53 (2H, d, «/= 8.8 Hz), 7.93 (1H, br s). 比旋光度[a]D26 +21 °(C 0.8，MeOH); 光學純度 99% e.e.(CHIRAL PAK AD 0.0046x0.25 m,溶 出液；正己烷：異丙醇：三氟乙酸=95:5:0.2 v/v/v , 檢出波長；254nm,柱溫度；40°C，流速；l.OOml/min) 另用低極性（4 3)-3-[2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[[^[4-(三氟 甲基）苯基]胺甲醯基]甲基]苯基]丙醯基]-4-苄基噚唑啶-2-酮（3.84§,6.75«1111〇1)，仿高極性（4 3)-3-[2-乙基-3-[4-甲氧 基-3-[[N_[4-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基]甲基]苯基]丙醯 基]-4-苄基噚唑啶-2-酮予以水解之操作，得（-)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[[N-[4-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基]甲基]苯基] 丙酸（1.55g，56%),無色結晶性粉末。 融點1 2 1〜1 2 3 t 質量分析値m/z 409(M + ) 元素分析値 C21H22F3NO4(409.40): 計算値（％) C，61.61; Η，5·42; Ν,3·42· 實側値（％) C，61.51; Η，5·47; Ν，3·50.; W-IiMR (4G0MHz, CDC13) cJ 0.96 (3Η, t, </= 7.3 Ηζ), 1.55-1.70 ι (2H, m), 2.55-2.61 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J- 13.ι7, 6.4 Hz), 2.88 (1H, dd, 13.7, 8.3 Hz), 3.67 (2H, s), 3.91 (3.H, s), 6.86 (1H, -73- 1305773 五、發明説明（72) d, 8.3Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.50 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, br s). 比旋光度[a]D26 -22 °(C 0.8, MeOH); 光學純度 98% e.e.(CHIRAL PAK AD 0.0046x0.25 m,溶 出液；正己烷：異丙醇：三氟乙酸=95 :5 :0.2 v/v/v , 檢出波長；254nm，柱溫度；40°C ,流速；1.00ml/min). 實施例122 (4-甲氣某-3-硝苯基）甲醇
o2n ch3o 在氬大氣冰冷下，將4-甲氧基-3-硝基苯甲酸（15.3g, 76.1 mmol)溶在無水四氫呋喃200ml，攪拌下滴加硼烷-四氫 呋喃錯體（l.〇〇mol/L四氫呋喃溶液100ml，lOOmmol)。 滴下終了後，在室溫放置一夜。將反應液再度滴下冰冷 6mol/L鹽酸20ml。攪拌30分後減壓下濃縮，將殘留物L1 注入冰水中，攪拌30分後，濾取生成物之沈澱、水洗、乾 燥，得12.5g ( 90%)之標題化合物，淡黃色結晶。質量分 析値 m/z 1 83 ( M+ )。 實施例123 4-(溴甲某）-2-硝基甲氣苯
-74- 1305773 五、發明説明（73) 在氬大氣冰冷下，將（4-甲氧基-3-硝苯基）甲醇（1 2.2g, 66.6mmol)溶在無水乙醚3 50ml,攪拌下滴加三溴化磷 (2.3 6ml, 24.7mmol)後，攪拌3·5小時。加冰水300ml，而分 取有機層，用水及飽和食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾 燥後濃縮，殘留物在矽膠層析（正己烷：乙酸乙酯=2:1— 1:1 v /v),得8.3 6g ( 5 1%)之標題化合物，淡黃色結晶。質量分 析値 m/z 245 (M+)。 實施例124 r3(2S)，4R卜3-丨2-乙某-3-(4-甲氣某-3-硝茉某）丙醯某1-4-芊 基曙唑啶-2-酮
Bn o2n CHp 在氬大氣下，滴加（R)-3-(l-丁醯基）-4-苄基噚唑啶-2-酮 (2.4 9g，9_99mmol)溶在無水四氫呋喃50ml,在-78°C攪拌下 雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉（1 .OOmol/ L四氫呋喃溶液 11.1 mmol)後，攪拌1小時。次以滴下4-(溴甲基）-2-硝基甲氧苯（2.72g, 11.1 mmol )溶在無水四氫呋喃 3 0ml溶液，在-781〜-60t攪拌4小時。加飽和氯化錢水 溶液100ml,用乙酸乙酯萃取，用水及飽和食鹽水依序洗淨 後，以無水硫酸鈉乾燥後，濃縮。將殘留物而在矽膠柱層析 (正己烷：乙酸乙酯=4:1—2:1乂/〇，得3.4(^(82%)之標 題化合物，淡黃色結晶。 -75- 1305773 五、發明説明（74) 質量分析値m/z 412 ( M+ )。 實施例125 「3(2S), 4R1-3-丨2-乙某- 3-Π-胺某-4-甲氣苯某）丙醯某卜4-荽 某曙唑啶-2-酮
在[3(2S)，4R]-3-[2-乙基- 3-(4-甲氧基-3-硝苯基）丙醯 基]-4-;基曙哩啶-2-酮（3.39g, 8.22mmol)加四氫呋喃-乙醇 (1:1 v/v)混合溶媒（100ml)及 10% Pd-C(0.34g)，在 2 94kpa氫加壓下室溫攪拌7.5小時。濾除触媒，將濾液濃 縮，得標題化合物，黃褐色非晶質，定量。 質量分析値m/z 3 82 ( M+ )。 實施例126 [3(25),4幻-3-丨2-乙某-3-丨4-甲氣某-3-丨2-丨4-(三氟甲某）苯 基1乙醯胺基1苯某1丙醯某1-4-芊基曙唑啶-2-酮
4-(三氟甲基）苯基乙酸（〇.889g, 4.22mmol)及[3(2S)，4R]-3-[2-乙基-3-(3-胺基-4-甲氧苯基）丙醯基]-4-苄基噚唑啶-2-酮（l.llg, 2.82mmol)溶在二氯甲烷25ml，加N-環己基羰 化二亞胺，Ν’-甲基聚苯乙烯HL(1.65mmol/g; 3.84g, -76- 1305773 五、發明説明（75) 6.34mmol),在室溫攪拌7小時。濾除不溶物，將濾液濃縮， 殘留物在矽膠柱層析（正己烷：乙酸乙酯=2: 1 v/ V)，得 1.57g(98%)之標題化合物，淡黃色非晶質。 質量分析値m/z 568 ( M+)。 實施例127 + 乙某-3-丨4-甲氣某-3-丨2-丨4-(三氟甲基）苯基1乙醯 胳某1苯某1丙酸
[3(2 3),411]-3-[2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[2-[4-(三氟甲基） 苯基]乙醯胺基]苯基]丙醯基]-4-苄基噚唑啶-2_酮（1.55g， 2.73mmol)溶在四氫呋喃-乙醇（4:1) (15ml),在冰冷攪拌下， 先後滴下30%過氧化氫水（1.11ml，11.Ommol),氫氧化鋰-水 合物水5ml溶液，攪拌3.5小時後，滴下亞硫酸氫鈉水7ml 溶液，攪拌10分後，濃縮。殘留物用乙酸乙酯萃取，用水及 飽和食鹽水依序洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥後，濃縮。用離 子交換樹脂（Amberlite IRA410)柱層層析（甲醇—甲醇及 lmol/L鹽酸（9:1)之混合溶媒）,在砂膠柱層析（正己院：乙 酸乙醋= 2:1— 1:2 v/v),得672mg(60%)之標題化合物，淡黃 色非晶質。 質.量分析値m/z 409(M + ) -77- 1305773 五、發明説明（76) 元素分析値 C21H22F3NO4(409.40): 計算値（％) C，61.61; Η，5.42; Ν，3·42· 實側値（％) C，61.39; Η，5.42; Ν，3.46.· ^-NMR (400MHz, CDC13) (50.93 (3H, t, «/= 7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 2.55-2.64 (lH,m), 2.69 (lH, dd, c/=13.7, 6.8 Hz), 2.90' (1H, dd, J=13.7, 7.8 Hz), 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.72 (1H, d, ,/=8.3 Hz), 6.84 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.75 (1H, br s), 8.21 (1H, d, J =2.0 Hz). 比旋光度[a]D26 +30 °(C 0_80, MeCN); 光學純度 99% e.e.(CHIRALCEL 〇J 〇.〇〇46x0.25 m，溶出 液；正己烷：異丙醇：三氟乙酸=95:5:0.2 v/v/v，檢出波長； 2 54nm,柱溫度；40°C ,流速；1 _〇〇ml/min)· (生物活性） 試驗例1:對過氧化物酶體增殖藥活性化受體α之轉錄活 性化試驗 在含10%脫脂牛血淸之Dulbeco變法Yeagle培養基 (FCS/DMEM)培養之CHO細胞，將酵母之轉錄因子之DNA 結合領域與表現人型PPAR α及r之配基結合領域 (Biochemistry, 1 993, 32, 5598)之融合蛋白質之受體質體 及其通訊質體（STRATAGENE公司）及內部標準用海香菇蟲 螢光素酶質體（Promega公司）用脂胺以無血淸狀態共轉染 後，在l〇%SFCS/DMEM添加被檢化合物。24小時後，測定兩 蟲螢光素酶之活性，用內部標準補正。 -78- 1305773· 五'發明説明（77) 結果如表8,可見本發明化合物對過氧化物酶體增殖藥活 性化受體α有強力之轉錄活性化作用。 表8 實施例 轉錄活化作用 EC5〇( μ mol/L) 44 0.13 f·^ 0.05 0.16 88 0.015 (8S)-HETE 1.30 產業上利用可能性 如上所述，本發明之取代苯基丙酸衍生物爲具有優異之 PPARcc結合活性及轉錄活性化作用之新穎化合物。 這些本發明化合物因對PPARoc有強力之激動活性，故作 爲前述降脂血藥，尤其在肝臟之降血脂藥、對動脈硬化進 展之抑制藥有效之化合物。
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Claims (1)

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六、申請專利範圍 第901 1 2780號「取代苯基丙酸衍生物」專利案 (2007年12月26日修正） 六、申請專利範圍： 1· 一種如下式（1)之取代苯基丙酸衍生物及其製藥容 許鹽及其水合物，
⑴ i - 3低烷氧基、三氟甲基、 無取代苯基、無取代或鹵素取代之苯氧基、無取代 苄氧基，R2爲氫、Ch低烷基、低烷氧基，R3爲 Ci」低烷氧基，A部分之結合方式爲-CHaCONH-、_ NHCOCH2- 、 -CH2CH2O- 、 -CONHCH2-、及、 ch2nhch2-]。 2.如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其中R2之立體組態爲如下 式（1 a )
(1a) [式中R爲Cl_4低院基、C1-3低院氧基、三氟甲基、 無取代苯基、無取代或鹵素取代之苯氧基、無取代 卡氧基’ r2爲Cl.4低烷基、C,.3低烷氧基，R3爲 — 〜 1305773 六、申請專利範圍 Cm低烷氧基，A部分之結合方式爲-CHaCONH-' -NHCOCHi- > -CH2CH2O - ' -CONHCH2- > 及 -CH2NHCH2-]。 3 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其中R1爲三氟甲基。 4.如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其中R1爲苄氧基。 5 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其中R1爲苯氧基。 6. 如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其中R1爲4_氟苯氧基。 7. 如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其中R2爲乙基。 8. 如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其中R2爲正丙基。 9. 如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其中R2爲甲氧基。 1 0 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其中A部分之結合方式爲 -ch2c〇nh-。 1 1.如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其中A部分之結合方式爲 -NHCOCH2-。 1305773 六、申請專利範圍 1 2 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其中 A部分之結合方式 爲-CONHCH2-。 1 3 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[2-[4-(三氟甲基）苯基]乙醯胺基]苯基]丙酸。 1 4 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲2-正丙基-3-[4-甲氧 基_3-[2-[4-(三氟甲基）苯基]乙醯胺基]苯基]丙酸。 1 5 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[2-(4 -苯氧苯基）乙醯胺基]苯基]丙酸。 1 6 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲 2-正丙基-3-[4-甲氧 基-3-[2-(4-苯氧苯基）乙醯胺基]苯基]丙酸。 1 7 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[2-[4-(4-氟苯氧基）苯基]乙醯胺基]苯基]丙酸。 1 8 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲2-正丙基-3-[4-甲氧 基- 3-[2-[4-(4-氟苯氧基）苯基]乙醯胺基]苯基]丙酸。 1 9 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲2-乙基-3-[4-甲氧基- 1305773， 六、申請專利範圍 3-[[N-[4-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基]甲基]苯基]丙 酸。 20.如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲2-正丙基-3-[4-甲氧 基- 3-[[N-[4-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基]甲基]苯基]丙 酸。 2 1 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[[N-[4 -苯氧苯基]胺甲醯基]甲基]苯基]丙酸。 22.如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲2-正丙基-3-[4-甲氧 基-3-[[N-(4-苯氧苯基）胺甲醯基]甲基]苯基]丙酸。 23 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲2-乙基-3-[4-甲氧基-3_[[N-[4-(4-氟苯氧基）苯基]胺甲醯基]甲基]苯基]丙 酸。 24. 如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲 2-正丙基-3-[4-甲氧 基- 3-[[N-[4-(4-氟苯氧基）苯基]胺甲醯基]甲基]苯基] 丙酸。 25. 如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲2-乙基-3-[3-[4-(三氟 甲基）苄醯胺甲基]-4-甲氧苯基]丙酸。 -4- 1305773 * 六、申請專利範圍 26.如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲2_乙基_3_[3_[4_(苯氧 基）苄醯胺甲基]-4-甲氧苯基]丙酸。 2 7 .如申請專利範圍第1項之取代苯基丙酸衍生物及其 製藥容許鹽及其水合物，其爲2-乙基-3-[3-[4-(4-氟 苯氧基）苄醯胺甲基]-4 -甲氧苯基]丙酸。 28_ —種用於降脂質之醫藥組成物，內含一種如下式 (1 )之取代苯基丙酸衍生物：
[式中R1爲Ch低烷基、Cl_3低烷氧基、三氟甲基、 無取代苯基、無取代或鹵素取代之苯氧基、無取代 卡氧基’ R2爲氫、Cq低烷基、低烷氧基’ R3爲 Ci-3低烷氧基，A部分之結合方式爲-CH2C0NH_、 -NHCOCH2-、-CH2CH2〇-、—C0NHCH2_、及-CH^NHCHH 及 其製藥容許鹽及其水合物之至少一種以上爲有效成 分。 一種用於人過氧化物酶體增殖藥活性化受體 (PPAR)cx激動劑之醫藥組成物，內含—種如下式 (1)之取代苯基丙酸衍生物：
1305773 六、申請專利範圍 [式中R1爲Cm低烷基、CV3低烷氧基、三氟甲基、 無取代苯基、無取代或鹵素取代之苯氧基、無取代 苄氧基，R2爲氫、Ch低烷基、Ch低烷氧基’ R3爲 Cl·3低烷氧基，A部分之結合形式爲-CmCONH NHCOCH2- ' -CH2CH2O- ' -CONHCH2- ' 及-CH2NHCH2-]及 I 其製藥容許鹽及其水合物之至少一種以上爲有效成 分。 3 0.—種用於動脈硬化治療之醫藥組成物，內含一種如 下式（1)之取代苯基丙酸衍生物：
[式中R1爲CV4低烷基、Cl.3低烷氧基、三氟甲基、 無取代苯基、無取代或鹵素取代之苯氧基、無取代 苄氧基，R2爲氫、Cm低烷基、Cl3低烷氧基，R3爲 Cm低烷氧基，A部分之結合形式爲-CH2CONH-、 -NHCOCH2-、-CH2CH2〇-、-CONHCH2-、及-CHzNHCHH 及 其製藥容許鹽及其水合物之至少一種以上爲有效成 分。 3 1.如申請專利範圍第2 8項之用於降脂質之醫藥組成 物，其中取代苯基丙酸衍生物中R2之立體組態爲如 下式（1 a ) 1305773 六、申請專利範圍 〇
(1a) 低烷氧基、三氟甲基、無 取代苯基、無取代或鹵素取代之苯氧基、無取代苄氧 基’ R2爲Cm低烷基、Ch低烷氧基，“爲0.3低烷氧基， A部分之結合形式爲_ch2C〇NH-、-NHC0CH2-、- CH2CH2〇_、-C0NHCH2-、及-CH2NHCH2-]。 32.如申請專利範圍第29項之用於人過氧化物酶體增 殖藥活性化受體（PPAR) α激動劑之醫藥組成物，其 中取代苯基丙酸衍生物中R2之立體組態爲如下式 Ο
(1a)
[式中…爲C,.4低烷基、低烷氧基、三氟甲基、 無取代苯基、無取代或鹵素取代之苯氧基、無取代 苄氧基’ 112爲Ch低烷基、Cl.3低烷氧基，R3爲Ck, 低院氧基’ A部分之結合形式爲-CH2C0NH-、、 NHC0CH2-、-CH2CH2〇-、_c〇丽CH2_、及 _CH2i^HCh2-]。 33.如申請專利範圍第3〇項之用於動脈硬化治療之醫 藥組成物’其中取代苯基丙酸衍生物中R2之立體粗 態爲如下式（1 a )
1305773
(1a) [式中R1爲Cm低烷基、Ch3低烷氧基、三氟甲基、無取 代苯基、無取代或鹵素取代之苯氧基、無取代苄氧基， 112爲Cm低烷基、Cw低烷氧基，R3爲C!_3低烷氧基，A 部分之結合形式爲-CH2C〇NH-、-NHCOCH2-、-CH2CH2〇-、一C〇NHCH2-、及-ch2nhchh。
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