明 糸田 書 置換フヱニルプロピオン酸誘導体 技術分野
本発明はヒ トペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体(PPARと略す) ァゴニス ト、特にヒ ト PPAR αァイソフォームに対するァゴニス トと して脂質代謝異常の治療に有効な置換フエニルプロピオン酸誘導体 とその付加塩及びこれらの製造方法並びにこれらの化合物を含有す る医薬組成物に関する。
景技術
ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体(PPAR )はステロイ ド受容体、 レチノィ ド受容体やサイロイ ド受容体等と同様核内受容体スーパー ファミ リーに属するリガンド依存性の転写因子であり、 これまでに 組織分布を異にする三つのアイソフォーム(ひ型、 ^ (又は^ )型、ァ 型)がヒトをはじめ種々の動物種で同定されている( ro Na tl . Acad. Sci . , 1992 , 89, 4653 )。 この内 ΡΡΑβひは脂肪酸の異化能の高い肝 臓や腎臓等に分布しており、 特に肝臓において高発現が認められ { Endocrinology, 1995 , 137, 354)、 脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関 連する遺伝子 (例えばァシル Co A合成酵素、 脂肪酸結合夕ンパク質 ゃリポ蛋白リパーゼ) 及びコレステロールや中性脂質の代謝に関連 するアポリポ蛋白 1、 11、(:11 1 )遺伝子の発現を正ゃ負に制御してい る。 PPAR ?は神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現し ている。現時点では ΡΡΑβ?の生理的意義については不明である。 PPAR ァは脂肪細胞に高発現していて脂肪細胞の分化に関与している
( J. Lipid. Res. , 19 , 37, 907) 0 この様に PPARの各アイ ソフオーム は特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。 又、 PPAHひのノ ックァゥ トマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症を 呈し、 白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になることが報告されて おり ( ^ j'o7 . C ? eig ., 1998 , 273 , 29577 )、PPARひの活性化と血中脂質 (コレステロール及び中性脂質)低下作用との関連が強く示唆されて いる。 一方、 従来より高脂血症治療薬としてはフィブラート系薬剤ゃス 夕チン系薬剤が汎用されている。 しかしフイブラート系薬剤ではコ レステロール低下作用が弱く、 一方ス夕チン系薬剤では遊離脂肪酸 ゃト リグリセライ ドの低下作用は弱い。 またフイブラート系薬剤に 関しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の 種々の副作用が報告されていて、 その原因としてフイブラート系薬 物の示す非特異的な作用が考えられており、特異的なメカニズムによ る高脂血症治療薬の開発が望まれている。 このような従来の高脂血症治療薬の現状及びこれまでに判明した PPAR aという転写因子の脂質代謝調節機構に関する役割及び高脂血 症の病態との関わりを考えると、 PPARひ特にヒ トの PPAR リガンド として直接結合しヒ ト PPARひを活性化しうる化合物を創製すること ができれば極めて特異的なメカニズムによる血中脂質(コレステロ一 ル及び中性脂質の双方)低下作用を示す化合物としての医薬用途が期 待される。
PPARひのリガン ドと して PPARひに対する親和性を有する化合物に
はァラキ ドン酸の代謝物である LTB4の他にシ トクローム P- 450によ る酸化を介して生じる HETE (ヒ ドロキシエイコサテ トラェン酸)群の エイ コ サノ ィ ド、 特に 8-HETE、 8-HEPE 等が報告されて い る ( Proc . Na tl . Acad. Sci. , 7} M, 312 )。 しかしこれらの内因性の不 飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、 医薬と し て供することはできない。 一方、 本発明の置換フエニルプロピオン酸誘導体の類似構造化合 物としては以下に示す化合物群等が報告されている。 公開特許公報 特開平 1 1 - 158144 号 (エスエス製薬株式会社) に 血糖低下作用及び脂質低下作用を有するひ-置換フエニルプロピオン 酸誘導体として
一般式(A )
(式中、 Wは(置換)ラクタム環を表し、 Aはアルキレン基又はアルキ レンォキシ基を表し、 X は 0、 S、 NH、 CH2 を表し、 Y1はアミノ基、 水 酸基又はアルコキシ基を表し、 R1は Η又はアルキル基等を表し、 H2は アルキル基又はフエ二ル基等を表し、 R は Η、 アルキル基又はアル コキシ基等を表す)で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分の Αにカルボニル基ゃァ
ミ ド基を含まない点及び末端置換基である Wにラクタム環を含む点 で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒ ト ΡΡΑβ α結合活性、転写活性化作用を有することは記述されていない。
国際公開番号 W098/28254号(日本ケミ ファ株式会社) に血糖降下 作用を有する化合物と して
一般式(Β )
(B)
(式中、 A は置換基を有していても良いァリール基又は複素環基 を表し、 ΥΊま炭素数 1から 5のアルキレン鎖を表し、 X4は結合手、 酸 素原子又は硫黄原子を表し、 w1 は置換基を有していても良いナフタ レン環、キノ リン環、イン ドール環、ベンズィソキサゾ一ル環又はベン ゾ [b]チォフェン環を表し、 は水素原子又は炭素数 1から 8のアル キル基を表し、 X5は酸素原子又は硫黄原子を表し、そして R5は置換基 を有していても良い炭素数 1から 8のアルキル基、ァラルキル基又は ァリ一ル基を表す)で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分の Y2及び X4にカルボ二 ル基ゃァミ ド基を含まない点及びプロピオン酸の 3位に結合する W— は複素環である点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの 化合物がヒ ト PPAR a結合活性、転写活性化作用を有することは記述 されていない。
国際公開番号 W098/07699号(日本たばこ産業株式会社) に血糖降 下作用及び脂質低下作用を有するプロピオン酸誘導体として
一般式(C )
(C)
(式中、 Rは 及び D2で示される置換基を表し、 β は芳香族環、 シク 口アルキル基及び複素芳香族環を表し、 It5 はアルキル基を表し、 IT は水素原子又はアルキル基を表し、 は水素原子又は R9 と連結し て二重結合を形成していても良く、R7 はカルボキシル基、ァシル基、 置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、アルキル基、ァ リールォキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基、力ルバ モイル基、 NHR 基及び OR8基を表し、 R8は置換基を有していても良い ァシル基及びアルコキシカルボ二ル基を表し、 R は水素原子、アルキ ル基、アルコキシカルボ二ル基を表し、 RI Gは水素原子、アミノ基、アル コキシ基、アルキル基、ァリールオギシ基及びァラルキルォキシ基を 表す)で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物もベンゼン環上の置換基が 1 位と 4 位の二置換体である点で本発明の化合物とは構造が異なり,またこれ らの化合物がヒ ト PPAR a結合活性、転写活性化作用を有することは 記述されていない。
公開特許公報 昭 63- 91354号 (山之内製薬株式会社) にロイコ ト リエン受容体作動作用を有するカルボン酸誘導体と して
一般式(E )
A-(CH2)m-0- X— (CH,)n-COOH
OR
(E)
(式中、 Aは水素原子またはフヱ二ル基を表し、 mは 3から 10の整数 を表し、 nは 1から 6の整数を表し、 Xは C0NH基或いは NHC0基を表し、 R はカルボキシ低級アルキル基又は力ルボキシ低級アルキルカルノ モイル基(但し、 Aがフヱニル基の時は Rはカルボキシ低級アルキル 力ルバモイル低級アルキル基である)を表す)で表される化合物が報 告されている。
しかしながらこれらの化合物はプロピオン酸の 2位に置換基を有 さず、又 R基部分には全てにカルボニル基が存在するので本発明の化 合物とは構造が異なり,またこれらの化合物がヒ ト PPARひ結合活性、 転写活性化作用を有することは記述されていない。
US5227490 号 (メルク株式会社) にフイ ブリ ノ一ゲン受容体拮抗 作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式(F )
(式中、 R1は水素原子、( 6アルキル基、ァリール C4_1()アルキル基、 ァリール基、カルボキシル基、 6アルコキシ基、カルボキジ CQ— 6ァル キル基、カルボキシ -6アルコキシ基、ヒ ドロキシ アルキル基、 CH アルキルスルホニル CQ_6アルキル基、 CQ_4アルキルァミ ノ C(K6ァルキ ル基、ァリ一ル( 10アルキルァミノ ( 6アルキル基、 C2-10ァシルァミ ノ CQ_6アルキル基、 ( 4カルボアルコキシ CD_6アルキル基又はハ口ゲ ン原子を表し、 R2 は同一又は相異なって水素原子 、ロゲン原子、ヒ ドロキシル基、 CHアルコキシ基、ァリール CQ_4アルキル基、ァリール C0— 6アルコキシ基、 置換基を有していても良い -6 アルキル基を表 し、 R3は水素原子、 CHアルキル基又はァリール アルキル基を表 し、 Xは酸素原子、硫黄原子、 SO基、 S02基、 CO基、 NR4C0基、 C0NR4基、 CH2 基、 CH=CH基、 M4CS 基を表し、 Y は無置換又は置換基を有していても 良い アルキル基、 C4-8シク口アルキル基、ァリール基、 CQ_3アルキ ルァリール CQ-3アルキル基、 C。-3アルキルァリ一ル CQ_3アルキルカル ボニル基、 (γ3アルキルァリール CQ—3 アルキルカルボキシアミ ド基、 C0— 3アルキルァリールォキシ CQ_3 アルキル基、 C0NH 基、 NHC0 基又は (CH2)m-Q- (CH2)n基(但し、 Q は酸素又は硫黄から選ばれる 1 から 3 種類のへテロ原子を含む( 8員環複素環を表し、 inと nは 0から 4で ある)を表し、 Z は NR4R5基 (但し、 R4と R5は同一又は相異なって水素 原子、 アルキル基、ァリール ( 1Qアルキル基でアルキル基は無置
換又は _4アルコキシ基、カルボキシ CQ_6アルキル基、ヒ ドロキシル 基 ヽロゲン原子又は窒素、酸素及び硫黄より選択される 1-3のへテ 口原子を含む 4- 9員環の単環又はビシクロ環で置換されていても良 い)又は置換基を有していても良いグァニジノ基を表す)で表される 化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は Z基部分に全て置換基を有してい ても良いアミノ基を必ず含むアミノ酸誘導体であることから本発明 の化合物とは構造が異なり、またこれちの化合物がヒ ト PPAR a結合 活性、転写活性化作用を有することは記述されていない。
PPAR a作動作用を報告している特許に関しては、 国際公開番号 W097/25042号(スミスクラインビーチャム株式会社)に PPARひ及び PPAR y作動作用を有する化合物として
一般式 (G)
(式中、 Raは 2-ベンズォキサゾリル基又は 2-ピリジル基を表し、 Rb はメ トキシメチル基又はト リフルォロメチル基を表す)で表される化 合物が報告されている。 しかしながらこれらの化合物はベンゼン環 上の置換基は 1位及び 4位の二置換誘導体である点で本発明の化合 物とは構造が異なり、更にヒ ト PPAR a結合活性、 転写活性化作用を 有することは記述されていない。
国際公開番号 W097/36579 (グラクソゥヱルカム株式会社)に PPAR α作動作用を有する化合物として
一般式 (Η)
(Η)
(式中、 Xは水素原子又はフッ素原子を表す)で表される化合物が報 告されている。
しかしながらこれらの化合物はフエノキシ酢酸誘導体であり、また ベンゼン環上の置換基の位置関係は 1位及び 4位の二置換体である 点で本発明の化合物とは構造が異なる。又 PPAR aの転写活性化作用 も決して満足のいく強さではない。 高脂血症は動脈硬化の危険因子であり、動脈硬化性疾患、特に冠動 脈硬化症の予防という観点から有効で安全性の高い高脂血症治療薬 の開発が臨床上望まれている。
発明の開示
本発明者らは、高脂血症治療薬として有効性及び安全性の高い構造 上新規な薬物の創製を目的としてかかるヒト PPAR の脂質代謝に関 する特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果下記一般式(1 )で
表される新規置換フヱニルプロピオン酸誘導体が優れたヒ ト PPAR a 結合活性並びに転写活性化作用を有し、血中脂質(コレステロール及 び中性脂質)低下作用を示すことを見出し本発明を完成した。
即ち本発明は一般式(1 )
[式中、 R1は炭素数 1 から 4 の低級アルキル基、 炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基、 ト リ フルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキ シ基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換 または置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換 基を有していても良いベンジルォキシ基を表し、 R2は水素原子、 炭 素数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の低級アルコキシ 基を表し、 R3は炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基を表し、 A部分 の結合様式は- CH2C0NH -、 - NHC0CH2-、 - CH2CH2C0-、 - CH2CH2CH2-、 - CH2CH20-、 -C0NHCH2-、 - CH2NHCH2-ヽ - C0CH20-、 - 0 CH2C0-、 -C0CH2NH- 及び- NHCH2C0 -を表す]で表される置換フヱニルプロピオン酸誘導体 及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物に関する。 本発明における一般式(1 )で表される化合物の塩類は慣用のもので あって、 金属塩例えばアル力 リ金属塩 (例えばナ ト リ ウム塩、 カ リ ゥム塩、 リチウム塩など) 、 アルカリ土類金属塩 (例えばカルシゥ ム塩、 マグネシウム塩など) 、 アルミニウム塩等薬理学的に許容し うる塩が挙げられる。また本発明における一般式(1 )で表される化合 物の中には酸付加塩とすることができる化合物が存在するが、 その
場合の酸としては薬理学的に許容し得る無機酸、 例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 リ ン酸、 あるいは有機酸、 例えばマレイ ン酸、 フマル 酸、 酢酸、 シユウ酸、 酒石酸、 ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。
また、 本発明における一般式(1 )で表される化合物には、 プロピオ ン酸部分に基づく光学異性体が含まれることがある。また一般式(1 ) で表される化合物の合成の過程で得られる化合物の中には幾何異性 体の混合物が含まれる場合がある.。 そのような異性体及びそれらの 混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
各光学異性体は立体選択的な合成法により製造することができる。 またそれらは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なォキサゾリ ジノン誘導体と反応させて得られるジァステレオマリ ックなエステ ル誘導体ゃォキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィ 一の手法によ り分離した後加水分解することにより製造することも できる。 さらにそれらはキラル支持体を使用するク口マ トグラフィ —の手法によ り製造することもできる。 本発明の一般式(1 )において、「炭素数 1から 4の低級アルキル基」 とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル等の直鎖 も しくは分岐した炭素数 1から 4のものが挙げられる。
「炭素数 1 から 3の低級アルコキシ基」 とは、 メ トキシ、 ェトキ シ、 イ ソプロボキシ、 プロポキシ等の直鎖も しくは分岐した炭素数 1から 3のものが挙げられる。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子が挙げられる。
「無置換または置換基を有していても良いフェニル基、 無置換ま
たは置換基を有していても良いフヱノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基で許容される置換基は炭素数
1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基、 ハロゲン原子等が挙げられる。 本発明によれば上記一般式(1 )である化合物のうち A部分の結合様 式が- CH2C0NH-である一般式(lb )の化合物は例えば以下の方法により 製造することができる(スキーム 1 )。
(1b)
スキーム 1
[式中、 βは炭素数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1 から 3の 低級アルコキシ基、 ト リフルォロメチル基、 ト リ フルォロメ トキシ 基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基を表し、 R2は水素原子、 炭素 数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1 から 3の低級アルコキシ基 を表し、 は炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基を表す]で示され る化合物は一般式(2 )
[式中、 R3は炭素数 1から 3の低級アルコキシ基を表す] で表され る化合物と一般式(6 )
0
X—ト。R4 /(fi6、)
R2
[式中、 R2は前述の通りであ り、 R4は炭素数 1から 4の低級アルキ ル基であり、 Xは PPh3基または P0 ( 0C2H5 )2基を表す] で表される化 合物を塩基存在下作用させる(Witti g反応又は Horner- Emmons反応;
第一工程) ことにより合成することができる一般式(3 )
[式中、 R2,R3 , R4は前述の通り ]で表される化合物を還元及び水素化 分解する (第二工程) ことにより合成することができる一般式(4 )
[式中、 R2,R3, R4は前述の通り ] で表される化合物に一般式 (7)
[式中、 H
1は炭素数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、 ト リ フルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ 基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基を表す] で表される化合物を 反応させる (第三工程) ことにより合成することができる一般式(5 )
[式中、 , ,113, 114は前述の通り ] で表される化合物の C00R4部位 を加水分解する (第四工程) ことによ り製造することができる。 第一工程の反応はテ トラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジォキサン、 ^ -ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 塩基としては例えば水素化 ナ ト リ ウムのようなアルカ リ金属水素化物、 ブチルリチウムのよう な有機金属化合物、 リチウムジイソプロピルアミ ドのような金属ァ ミ ド、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドゃカ リ ウム -ブトキシ ドのような金 属アルコキシ ドを用いることができる。反応温度としては - 20°Cから 150°Cにて、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施することができる。 第二工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、 白金担持活性炭、 酸化白金、 ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、 エタノール、 メタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ^ -ジメチルホ ルムアミ ド等の溶媒中水素圧 98. 1 kPaから 491kPaで実施することが できる。 反応温度としては 0°Cから 100°Cにて、 好適には室温から 80°Cにて実施することができる。 第三工程の縮合反応はカルボキシル基をそのままで、 または反応 性の誘導体に変換して実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」 としては酸塩化物、 酸臭化物、 酸無水物、 カルボ二ルイ ミダゾール等が挙げられる。 反応性誘導体
を用いた反応の場合には、 ジォキサン、 ^ -ジメチルホルムアミ ド 等の溶媒中、 塩基として例えば水素化ナ ト リ ゥムのようなアル力 リ 金属水素化物、 水酸化ナ ト リ ウムのようなアル力 リ金属水酸化物、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 又はピリジン、 ト リェチル ァミ ンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施することが できる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジォキサン、 ^ -ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中縮合剤 の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非 存在下実施することができる。
縮合剤と しては例えばジシクロへキシルカルボジィ ミ ド、; I - [ 3- (ジ メチルァミ ノ)プロピル] - 3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩、シァノ リ ン酸ジェチル、 ジフエニルリ ン酸アジ ド、 カルボニルジイ ミダゾー ル等が挙げられる。 塩基としては例えば水酸化ナ ト リ ウムのような アルカ リ金属水酸化物、 炭酸カ リウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 又 はピリジン、 ト リェチルァミ ンのような有機塩基が挙げられる。 添 加剤としては -ヒ ドロキシベンゾト リアゾール、 -ヒ ドロキシス クシンイミ ドゃ 3 , 4-ジヒ ドロ- 3-ヒ ドロキシ- 4-ォキソ -1 , 2, 3-ベン ゾ ト リァジン等が挙げられる。反応温度と しては- 20°Cから 100°Cに て、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施することができる。 第四工程の加水分解反応はアル力リ性条件下で行うことができる。 アルカ リ性条件としては水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リウム、 水酸 化力 リ ゥム等が用いられる。 反応温度としては 0°Cから 80°Cにて、 好適には室温から 60°Cにて実施することができる。 また本発明によれば上記一般式(1 )である化合物のうち A部分の結
合様式が- CH2C0NH-である一般式(lb )の化合物は例えば以下の方法 より製造することができる(スキーム 2)。
(1b)
スキーム 2
すなわち一般式(lb )
(1b)
[式中、 R
1は炭素数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、 ト リ フルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ 基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基を表し、 ITは水素原子、 炭素 数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1カゝら 3の低級アルコキシ基 を表し、 R は炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基を表す]で示され る化合物は一般式(8 )
3
[式中、 β は炭素数 1 から 3の低級アルコキシ基を表す] で表され る化合物と一般式(6 )
[式中、 R は前述の通りであり、 R
4は炭素数 1から 4の低級アルキ ル基であり、 Xは PPh
3または P0 ( 0C
2H
5 )
2を表す] で表される化合物 を塩基存在下作用させる(第五工程)ことにより合成することができ る一般式(9 )
[式中、 R2,R3,R4は前述の通り ]で表される化合物を還元する (第六 工程) ことにより合成することができる一般式(10)
[式中、 β2,ϋ3,β は前述の通り ] で表される化合物をニ ト ロ化する (第七工程) ことによ り合成することができる一般式(11)
[式中、 ,R4は前述の通り ] で表される化合物を還元して合成 することができる (第八工程) 一般式(4)
[式中、 β
2,ϋ
3,ϋΊま前述の通り ] で表される化合物に一般式 (7)
[式中、 R1は炭素数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、 ト リフルォロメチル基、 ト リ フルォロメ トキシ 基、 無置換または置換基を有していても良いフヱニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基を表す] で表される化合物を 反応させる (第九工程) ことにより合成することができる一般式(5 )
[式中、 ί^ , ϊ^ , β3 , ITは前述の通り ] で表される化合物の C00H4部位 を加水分解する (第 10工程) ことにより製造することができる。 第五工程の反応はテ トラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジォキサン、 ^ -ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 塩基としては例えば水素化 ナ ト リ ウムのようなアル力 リ金属水素化物、 ブチルリチウムのよう な有機金属化合物、 リチウムジイソプロピルアミ ドのような金属ァ ミ ド、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドゃカ リ ウム έ-ブトキシ ドのような金 属アルコキシ ドを用いることができる。反応温度としては- 20°Cから 150°Cにて、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施することができる。
第六工程の反応はパラジウム担持活性炭、 白金担持活性炭、 酸化 白金、 ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、 エタノール、 メ 夕ノール、 テ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ^ -ジメチルホルム ァミ ド等の溶媒中水素圧 98. 1kPaから 491 kPaで実施することができ る。 反応温度としては 0°Cから 100°Cにて、 好適には室温から 80°C にて実施することができる。 第七工程の反応は硝酸中や硝酸と硫酸、 硝酸と無水酢酸中等の混 合溶媒中にて実施することができる。 反応温度と しては- 20°Cから 150°Cにて、 好適には 0°Cから 100°Cにて実施することができる。 第八工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、 白金担持活性炭、 酸化白金、 ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、 エタノール、 メタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ^ -ジメチルホ ルムアミ ド等の溶媒中水素圧 98. 1kPaから 491Kpaで実施することが できる。 反応温度としては 0°Cから 100°Cにて、 好適には室温から 80°Cにて実施することができる。 第九工程の縮合反応はカルボキシル基をそのままで、 または反応 性の誘導体に変換して実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」 と しては酸塩化物、 酸臭化物、 酸無水物、 カルボ二ルイ ミダゾール等が挙げられる。 反応性誘導体 を用いた反応の場合には、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド 等の溶媒中、 塩基として例えば水素化ナ ト リ ウムのようなアル力 リ 金属水素化物、 水酸化ナ ト リ ゥムのようなアル力 リ金属水酸化物、 炭酸カ リウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 又はピリジン、 ト リェチル ァミ ンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施することが
できる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中縮合剤 の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非 存在下実施するこ とができる。
縮合剤としては例えばジシクロへキシルカルボジィ ミ ド、; I - [ 3- (ジ メチルァミノ)プロピル] - 3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩、シァノ リ ン酸ジェチル、 ジフエニルリ ン酸アジ ド、 カルボニルジイ ミダゾー ル等が挙げられる。 塩基と しては例えば水酸化ナ ト リ ゥムのような アルカ リ金属水酸化物、 炭酸カリウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 又 はピリジン、 ト リェチルァミ ンのような有機塩基が挙げられる。 添 加剤としては -ヒ ドロキシベンゾ ト リァゾール、 -ヒ ドロキシス クシンイ ミ ドゃ 3, 4-ジヒ ド口- 3-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -1, 2, 3-ベン ゾ ト リァジン等が挙げられる。反応温度としては- 20°Cから 100°Cに て、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施することができる。 第十工程の加水分解反応はアル力リ性条件下で行うことができる。 アル力 リ性条件と しては水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸 化カ リ ウム等が用いられる。 反応温度と しては 0°Cから 80°Cにて、 好適には室温から 60°Cにて実施することができる。 次に本発明の上記一般式(1 )である化合物のうち A部分の結合様式 が- NHC0CH
2-である一般式(lc )の化合物は以下の方法により合成する ことができる(スキーム 3 )
スキーム 3
すなわち、 一般式(lc)
[式中、 H は炭素数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、 ト リフルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ
基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基を表し、 ΙΓは水素原子、 炭素 数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の低級アルコキシ基 を表し、 β は炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基を表す]で示され る化合物は一般式(8 )
[式中、 R は炭素数 1から 3の低級アルコキシ基を表す] で表され る化合物に公知の 2-クロ口- 2-メチルチオ酢酸ェチル (例えば Chem. Pharm . Bull . , 1982 , 30 , 915 )をルイス酸存在下反応させる (第十 一工程) ことによ り合成することができる一般式(12 )
[式中、 If は前述の通りである] で表される化合物を加水分解後得 られたカルボン酸誘導体にベンジルブロミ ドを作用させて (第十二 工程) 合成することができる一般式(13 )
[式中、 R は前述の通りである] で表される化合物と一般式(6)
[式中、 は前述の通りであり、 は炭素数 1から 4の低級アルキ ル基であり、 Xは PPh3または P0(0C2H5)2を表す] で表される化合物 を塩基存在下作用させる(第十三工程)ことにより合成することがで きる一般式(14)
[式中、 R2,R3,R4は前述の通り ]で表される化合物のメチルチオ基を 除去する(第十四工程)ことにより合成することができる一般式(15)
(15)
[式中、 R
2,
3,R
4は前述の通り ] で表される化合物を還元及び水素 化分解する (第十五工程) ことにより合成することができる一般式 (16)
[式中、 R
2,R
3,R
4は前述の通り ] で表される化合物に一般式 (18)
[式中、 R は炭素数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、 ト リ フルォロメチル基、 ト リ フルォロメ トキシ 基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基を表す] で表される化合物を 反応させる (第十六工程) ことにより合成することができる一般式
(17)
[式中、 ^,IT,R R4は前述の通り ] で表される化合物の coon4部位 を加水分解する (第十七工程) ことによ り製造することができる。
第十一工程の反応は塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ニトロべンゼ ン等の溶媒中にて実施することができる。 ルイス酸と しては塩化ァ ルミ二ゥムゃ塩化すず、 三フ ッ化ホウ素等を用いるこ とができる。 反応温度と しては- 20°Cから 150°Cにて、 好適には溶媒の還流温度に て実施することができる。 第十二工程の反応はまず、 加水分解反応はアル力 リ性条件下で行 うことができる。 アルカ リ性条件としては水酸化リチウム、 水酸化 ナ ト リ ゥム、水酸化力 リ ゥム等が用いられる。反応温度としては 0°C から 80°Cにて、好適には室温から 60°Cにて実施することができる。 次のベンジルエステル化反応はジォキサン、 N, N-ジメチルホルムァ ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等の溶媒中、 塩基として例えば水素化 ナ ト リ ゥムのようなアル力 リ金属水素化物、 水酸化ナ ト リ ウムのよ うなアル力 リ金属水酸化物、炭酸力リ ゥム等のアル力 リ金属炭酸塩、 又はピリジン、 ト リェチルァミ ンのような有機塩基の存在下または 非存在下に実施することができる。反応温度としては 0°Cから 150°C にて、 好適には室温から 60°Cにて実施することができる。 第十三工程の反応はテ トラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジォキサン、 ^ -ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 塩基と しては例えば水素化 ナ ト リ ウムのようなアル力 リ金属水素化物、 プチルリチウムのよう な有機金属化合物、 リチウムジイソプロピルアミ ドのような金属ァ ミ ド、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドゃカ リ ウム -ブ トキシ ドのような金 属アルコキシ ドを用いることができる。反応温度としては- 20°Cから 150°Cにて、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施することができる。
第十四工程の反応は酢酸や塩酸等の溶媒中金属亜鉛や亜鉛アマル ガム、亜鉛-銅合金を作用させることによ り実施することができる。 反応温度としては- 10°Cから 100°Cにて、 好適には 0°Cから室温にて 実施することができる。 第十五工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、 酸化白金、 ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、 エタノール、 メタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ^ -ジメチルホル ムアミ ド等の溶媒中水素圧 98. lkPaから 491kPaで実施することがで きる。反応温度と しては 0°Cから 100°Cにて、好適には室温から 80°C にて実施することができる。 第十六工程の縮合反応はカルボキシル基をそのままで、 または反 応性の誘導体に変換して実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」 としては酸塩化物、 酸臭化物、 酸無水物、 カルボ二ルイ ミダゾール等が挙げられる。 反応性誘導体 を用いた反応の場合には、 ジォキサン、 ^ ^-ジメチルホルムアミ ド 等の溶媒中、 塩基として例えば水素化ナ ト リ ウムのようなアルカ リ 金属水素化物、 水酸化ナ ト リ ウムのようなアル力 リ金属水酸化物、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 又はピリ ジン、 ト リェチル ァミ ンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施することが できる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中縮合剤 の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非 存在下実施することができる。
縮合剤としては例えばジシクロへキシルカルボジィ ミ ド、; I - [ 3- (ジ
メチルァミノ)プロピル] - 3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩、シァノ リ ン酸ジェチル、 ジフエニルリ ン酸アジ ド、 カルボニルジイ ミダゾー ル等が挙げられる。 塩基と しては例えば水酸化ナ ト リ ウムのような アルカ リ金属水酸化物、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 又 はピリジン、 ト リェチルァミ ンのような有機塩基が挙げられる。 添 加剤としては -ヒ ドロキシベンゾ ト リァゾ一ル、 -ヒ ドロキシス クシンイ ミ ドゃ 3, 4-ジヒ ド口- 3-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -1, 2, 3 -べン ゾ ト リァジン等が挙げられる。反応温度としては- 20°Cから 100°Cに て、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施することができる。 第十七工程の加水分解反応はアル力 リ性条件下で行うことができ る。 アルカ リ性条件としては水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リウム等が用いられる。 反応温度としては 0°Cから 80°Cに て、 好適には室温から 60°Cにて実施することができる。 また、本発明によれば上記一般式(1 )である化合物のうち A部分の 結合様式が- CH2CH2C0-及び- CH2CH2CH2-である一般式(Id)及び(l e )の 化合物は例えば以下の方法によ り製造するこ とができる(スキーム 4)。
スキーム 4
すなわち、 一般式(Id )
[式中、 R は炭素数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、 ト リフルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ 基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基を表し、 R2は水素原子、 炭素 数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の低級アルコキシ基
を表し、 は炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基を表す]で示され る化合物及び一般式(le
[式中、 R1は炭素数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1 から 3の 低級アルコキシ基、 ト リフルォロメチル基、 ト リ フルォロメ トキシ 基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基を表し、 R2は水素原子、 炭素 数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の低級アルコキシ基 を表し、 β3は炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基を表す]で示され る化合物は一般式(10 )
[式中、 R は水素原子、 炭素数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基を表し、 R
3は炭素数 1 から 3の低級ァ ルコキシ基を表し、 R
4は炭素数 1 から 4 の低級アルキル基を表す] で表される化合物にルイス酸存在下塩化ァセチルを反応させる (第 十八工程) ことにより合成することができる一般式(19 )
[式中、 R
2,R
3,R
4 は前述の通り ] で表される化合物に塩基存在下炭 酸ジェチルを反応させること (第十九工程) により合成する とが できる一般式 (20)
[式中、 H2 , Il3 , R4 は前述の通り ] で表される化合物に塩基存在下 般式(22 )
[式中、 R1は炭素数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、 ト リ フルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ 基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基を表す] で表される化合物を 反応させる (第二十工程) ことにより合成することができる一般式
(21 )
[式中、
は前述の通り ] で表される化合物を加水分解及 び脱炭酸する (第二十一工程) ことにより一般式(Id)で表される化 合物を、 さらに一般式(Id)で表される化合物を水素添加する (第二 十二工程) こ とにより一般式(le )で表される化合物を製造すること ができる。 第十八工程の反応は塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ニト ロべンゼ ン等の溶媒中にて実施することができる。 ルイス酸と しては塩化ァ ルミ二ゥムゃ塩化すず、 三フッ化ホウ素等を用いることができる。 反応温度と しては- 20°Cから 150°Cにて、 好適には 0°Cから溶媒の還 流温度にて実施することができる。 第十九工程の反応はテ トラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジォキサン、 エタノール、 ^ ^-ジメチルホルムアミ ド等の溶媒及びそれらの混合 溶媒中、 塩基と しては例えば水素化ナ ト リ ウムのようなアル力 リ金 属水素化物、 ブチルリチウムのような有機金属化合物、 リチウムジ イソプロピルアミ ドのような金属アミ ド、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドゃ カ リ ウム ブトキシ ドのような金属アルコキシ ドを用いるこ とが できる。 反応温度としては- 20°Cから 150°Cにて、 好適には 0°Cから 溶媒の還流温度にて実施することができる。
第二十工程の反応はテ トラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジォキサン、 ^ iFジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 塩基としては例えば水素化 ナ ト リ ウムのようなアルカ リ金属水素化物、 ブチルリチウムのよう な有機金属化合物、 リチウムジイソプロピルアミ ドのような金属ァ ミ ド、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドゃカ リ ウム ί-ブトキシ ドのような金 属アルコキシ ドを用いることができる。反応温度としては- 20°Cから 150°Cにて、 好適には 0°Cから溶媒の還流温度にて実施することがで さる。 第二十一工程の反応は酢酸、 塩酸、 硫酸等の溶媒及びそれらの混 合溶媒中にて又ェ夕ノール等との有機溶媒との混合溶媒にて実施す ることができる。 反応温度としては室温から 150°Cにて実施するこ とができる。 第二十二工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、 白金担持活性 炭、酸化白金、 ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノー ル、 メタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 N,! ジ チル ホルムアミ ド等の溶媒中水素圧 98. 1kPaから 491kPaで実施すること ができる。反応温度としては 0°Cから 100°Cにて、 好適には室温から 80°Cにて実施することができる。 また、本発明によれば上記一般式(1 )である化合物のうち A部分の 結合様式が- CH
2CH
20-である一般式(If )の化合物は例えば以下の方法 により製造するこ とができる(スキーム 5 )。
R2 第二十五工程
(1f)
スキーム 5
[式中、 R は炭素数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、 ト リフルォ口メチル基、 ト リ フルォロメ トキシ 基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基を表し、 H は水素原子、 炭素 数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の低級アルコキシ基
を表し、 R3は炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基を表す]で示され る化合物は
一般式(23 )
[式中、 は炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基を表す]で表され る化合物に一般式(27 )
[式中、 R1は炭素数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 ト リ フ ルォロメ トキシ基、 無置換又は置換基を有していても良いフヱニル 基、 無置換又は置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換又 は置換基を有していても良いベンジルォキシ基を表す]で表される化 合物を反応させる(第二十三工程)ことにより合成することができる 一般式(24 )
[式中、 β , β は前述の通り ]で表される化合物に一般式(6 )
O
>— OR4
X (6)
\
R2
[式中、 R2は前述の通りであり、 R4は炭素数 1から 4の低級アルキ ル基であり、 Xは PPh3または P0 ( 0C2H5 )2を表す] で表される化合物 を塩基存在下作用させる(第二十四工程)ことにより合成することが できる一般式(25 )
[式中、 ,^, ,114は前述の通り ]で表される化合物の二重結合を 還元(第二十五工程)するこ とによ り合成するこ とができる一般式
( 26 )
[式中、 , ,!^ は前述の通り ] で表される化合物の C00R4部位 を加水分解する (第二十六工程) ことにより製造することができる。 第二十三工程の反応はエーテルゃテ トラヒ ドロフラン、 ジォキサ ンベンゼン及びトルェン等の溶媒中塩基ト リフヱニルホスフ ィ ン又
は ト リ (σ-ト リルホスフィ ン) とァゾジカルボン酸ジェチル又はァ ゾジカルボン酸ジイソプロピル存在下 (光延反応) にて実施するこ とができる。 反応温度としては- 20°Cから 150°Cにて、 好適には 0°C から 1 00°Cにて実施することができる。 第二十四工程の反応はエーテルゃテ トラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン等の溶媒中塩基存在下にて実施することができる。 塩基としては 例えば水素化ナ ト リ ゥムのようなアル力 リ金属水素化物、 プチルリ チウムのような有機金属化合物、 リチウムジイソプロピルアミ ドの ような金属ァミ ド、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドゃカ リ ウム ブトキシ ドのような金属アルコキシ ドを用いることができる。 反応温度と し ては- 20°Cから 150°Cにて、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施すること ができる。 第二十五工程の反応はパラジウム担持活性炭、 白金担持活性炭、 酸化白金、 ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、 ェ夕ノール、 メタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ^ -ジメチルホル ムアミ ド等の溶媒中水素圧 98 . 1 kPaから 491 kPaで実施することがで きる。反応温度としては 0°Cから 100°Cにて、好適には室温から 80°C にて実施することができる。 第二十六工程の加水分解反応はアル力 リ性条件下で行う ことがで きる。 アル力 リ性条件としては水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力リゥム等が用いられる。 反応温度としては 0°Cから 80°Cに て、 好適には室温から 60 °Cにて実施することができる。 また、本発明によれば上記一般式(1 )である化合物のうち A部分の
結合様式が- CH2NHCH2 -及び- C0NHCH2-である一般式(lg)及び(lh)の化 合物は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム 6 ) ,
スキーム 6
すなわち、 一般式(lg)
[式中、 R
1は炭素数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、 ト リフルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ 基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基を表し、 R
2は水素原子、 炭素 数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の低級アルコキシ基 を表し、 R
3は炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基を表す]で示され る化合物は一般式(10 )
[式中、 R2は水素原子、 炭素数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基を表し、 R3は炭素数 1 から 3の低級ァ ルコキシ基を表し、 は炭素数 1 から 4 の低級アルキル基を表す] で表される化合物にルイス酸存在下クロロメチルメチルエーテルを 反応させる (第二十七工程) ことにより合成することができる一般 式(28 )
[式中、 R
2は炭素数 1から 4の低級アルキル基、 ト リフルォロェチ ル基、 炭素数 1 から 3の低級アルコキシ基を表し、 は炭素数 1か
ら 3の低級アルコキシ基を表し、 R は炭素数 1から 4の低級アルキ ル基を表す]で表される化合物にヒ ドロキシルアミンを反応させる(第 二十八工程)ことにより合成することができる一般式(29)
[式中、 R
2,R
3,R
4は前述の通り ]で表される化合物を還元する (第 十九工程) こ とにより合成することができる一般式(30)
[式中、 , R ,R
4は前述の通り ]で表される化合物に一般式(22)
[式中、 R は前述の通り ] で表される化合物を反応させる (第三十 工程) ことにより合成することができる一般式(32)
[式中、 R^ R2, ^, は前述の通り ] で表される化合物の C00R4部位 を加水分解する (第三十一工程) ことにより製造することができる。
また一般式(lh)
[式中、 R は炭素数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、 ト リフルォロメチル基、 ト リ フルォロメ トキシ 基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベン^ルォキシ基を表し、 β2は水素原子、 炭素 数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の低級アルコキシ基 を表し、 ITは炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基を表す]で示され る化合物は一般式(30 )
[式中、 R
2, R
3, R
4は前述の通り ]で表される化合物に一般式(33 )
[式中、 R は炭素数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 ト リ フ ルォロメ トキシ基、 無置換又は置換基を有していても良いフヱニル 基、 無置換又は置換基を有していても良いフ エノ キシ基、 無置換又 は置換基を有していても良いベンジルォキシ基を表す]で表される化 合物を反応させる(第三十二工程)ことにより合成することができる 一般式(31 )
[式中、 β1 , ^ , ΙΤ , β4は前述の通り ] で表される化合物の C00R4部位 を加水分解する (第三十一工程) ことにより製造することができる。 第二十七工程の反応は塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ニ トロベン ゼン等の溶媒中にて実施することができる。 ルイス酸としては塩化 アルミニウムや塩化すず、 三フッ化ホウ素、 四塩化チタン等を用い ることができる。 反応温度と しては- 50°Cから 150°Cにて、 好適には -20°Cから溶媒の還流温度にて実施することができる。 第二十八工程の反応は水酸化ナ ト リ ゥム等のアル力 リ金属水酸化
物、 炭酸カリ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 ピリジン等の有機塩基 等塩基存在下メタノールやエタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォ キサン等の溶媒中にて実施することができる。反応温度としては- 20°C から 150°Cにて、 好適には 0°Cから 100°Cにて実施することができる, 第二十九工程の反応はパラジウム担持活性炭、 白金担持活性炭、 酸化白金、 ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、 エタノール、 メタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ^ -ジメチルホル ムァミ ド等の溶媒中水素圧 98. lkPaから 491kPaで塩酸や酢酸等の酸 の存在下又は非存在下にて実施することができる。 反応温度と して は 0°Cから 100°Cにて、 好適には室温から 80°Cにて実施することが できる。 第三十工程の反応はエタノール、 ^ ^-ジメチルホルムアミ ド等の 溶媒中、 塩基としては例えば水酸化ナ ト リウム等のアル力リ金属水 酸化物、 炭酸カ リ ウム等のアルカリ金属炭酸塩、 ピリジン等の有機 塩基等を用いることができる。反応温度としては- 20°Cから 150°Cに て、 好適には 0°Cから溶媒の還流温度にて実施することができる。 第三十一工程の加水分解反応はアル力 リ性条件下で行うことがで きる。 アル力 リ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム等が用いられる。 反応温度と しては 0°Cから 80°Cに て、 好適には室温から 60°Cにて実施することができる。 第三十二工程の縮合反応はカルボキシル基をそのままで、 または 反応性の誘導体に変換して実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」 としては酸塩化物、 酸臭化物、
酸無水物、 カルボ二ルイ ミダゾール等が挙げられる。 反応性誘導体 を用いた反応の場合には、 ジォキサン、 ^ -ジメチルホルムアミ ド 等の溶媒中、 塩基と して例えば水素化ナ ト リ ウムのようなアルカ リ 金属水素化物、 水酸化ナ ト リ ウムのようなアル力 リ金属水酸化物、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 又はピリジン、 ト リェチル アミ ンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施することが できる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中縮合剤 の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非 存在下実施することができる。
縮合剤としては例えばジシク口へキシルカルボジィ ミ ド、; I - [ 3- (ジ メチルアミノ)プロピル] - 3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩、シァノ リ ン酸ジェチル、 ジフエニルリ ン酸アジ ド、 カルボニルジイ ミダゾ一 ル等が挙げられる。 塩基と しては例えば水酸化ナ ト リ ウムのような アルカ リ金属水酸化物、 炭酸カ リウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 又 はピリ ジン、 ト リエチルアミ ンのような有機塩基が挙げられる。 添 加剤と しては -ヒ ドロキシベンゾ ト リァゾール、 # -ヒ ドロキシス クシンイ ミ ドゃ 3, 4-ジヒ ドロ- 3-ヒ ドロキシ -4-ォキソ -1, 2, 3-ベン ゾ ト リァジン等が挙げられる。反応温度としては- 20°Cから 100°Cに て、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施することができる。 第三十三工程の加水分解反応はアル力 リ性条件下で行うこ とがで きる。 アル力 リ性条件としては水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力リ ウム等が用いられる。 反応温度としては 0°Cから 80°Cに て、 好適には室温から 60°Cにて実施することができる。
また上記一般式 U )である化合物のう ち A 部分の結合様式が- CH2C0NH-である一般式(lb)の化合物の光学活性体(lb,)は例えば以下 の方法により製造することができる (スキーム 7) 。
(37) (38)
第三 +九工程
(1b')
スキーム 7
すなわち、 一般式(lb,)
(1b,)
[式中、 R は炭素数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1〜3の低級 アルコキシ基、 ト リ フルォロメチル基、 ト リ フルォロメ トキシ基、 無置換または置換基を有していても良いフェニル基、 無置換または 置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基を有 していても良いベンジルォキシ基を表し、 ITは炭素数 1から 4の低 級アルキル基、 炭素数 1から 3の低級アルコキシ基を表し、 If は炭 素数 1から 3の低級アルコキシ基を表す]で表される光学活性な化合 物は一般式(2 )
[式中、 β は前述の通り ] で表される化合物を還元 (第三十四工程) することによ り合成することができる一般式(34)
[式中、 R は前述の通り ] で表される化合物を臭素化 (第三十五ェ 程) することにより合成することができる一般式(35 )
[式中、 R は前述の通り ] で表される化合物に一般式(39,)
[式中、 R は前述の通りであり、 Xp,は(i?) -4-ベンジル- 2-ォキサゾ リジノ ン -3-ィル基、 (i?)- 4-ィ ソプロピル - 2-ォキサゾリ ジノ ン- 3- ィル基、 (i?) - 4-フヱニル- 2-ォキサゾリジノ ン- 3-ィル基等の絶対配 置が( )のキラルォキサゾリジノ ンやキラルイ ミダゾリジノン、キラ ル環状ラク夕ム、キラルスルタム等を表す]で表される化合物を塩基 存在下作用させる (第三十六工程) ことによ り合成することができ る一般式(36 )
[式中、 R, R 及び Xp,は前述の通り ]で表される化合物の還元(第三 十七工程)により合成することができる一般式(37 )
. 2 _ 3
[式中、 β , β 及び Χρ,は前述の通り ]で表される化合物に一般式(7)
[式中、 R は炭素数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、 ト リフルォロメチル基、 ト リ フルォロメ トキシ 基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基を表す] で表される化合物を 反応させる (第三十八工程) ことによ り合成することができる一般 式(38 )
[式中、 R , R , 及び Xp,は前述の通り ]で表される化合物の C0Xp, 部位を加水分解する (第三十九工程) ことによ り製造する とがで きる o
第三十四工程の反応はテ トラヒ ドロフランやジェチルェ一テル、 へキサン等の溶媒中還元剤としては例えば水素化ジィィソブチルァ ルミ二ゥム、 ボラン、 アルキルボラン、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム等 を用いることができる。 反応温度としては- 100°Cから 100°Cにて、 好適には- 80°Cから室温にて実施することができる。 第三十五工程の反応は塩化メチレン、 ベンゼン、 トルエン等の溶 媒中三臭化リ ン、臭化チォニル、臭化水素酸、 ト リ フヱニルホスフィ ンと四臭化炭素等の臭素化剤を用いて実施するこ とができる。 反応 温度と しては- 20°Cから 150°Cにて、 好適には 0°Cから 100°Cにて実 施することができる。 第三十六工程の反応はテ トラヒ ドロフランゃジェチルエーテル、 へキサン等の溶媒中塩基としては例えば水素化ナ ト リ ウムのような アル力 リ金属水素化物、 ブチルリチウムのような有機金属化合物、 リチウムジイ ソプロピルアミ ド、ナト リ ウムビス(ト メチルシリル) アミ ドのような金属アミ ド用いることができる。 反応温度と しては
- 100°Cから室温にて、 好適には- 80°Cから 0°Cにて実施することがで さる。 第三十七工程の反応はパラジウム担持活性炭、 金担持活性炭、 酸化白金、 ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、 エタノール、 メタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ジメチルホル ムアミ ド等の溶媒中水素圧 98. 1kPaから 491 kPaで実施することが できる。 反応温度としては 0°Cから 100°Cにて、 好適には室温から 80°Cにて実施することができる。
第三十八工程の反応はカルボキシル基をそのままで、 または反応 性の誘導体に変換して実施することができる。 「カルボキシル基の 反応性誘導基」 としては酸塩化物、 酸臭化物、 酸無水物、 カルボ二 ルイ ミダゾール等が挙げられる。
反応性誘導体を用いた反応の場合には、 ジォキサン、 ^ -ジメチ ルホルムアミ ド等の溶媒中、 塩基として例えば水素化ナ ト リ ウムの ようなアル力 リ金属水素化物、 水酸化ナ ト リ ゥムのようなアル力 リ 金属水酸化物、 炭酸カ リ ウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 又はピリジ ン、 ト リェチルァミ ンのような有機塩基の存在下又は非存在下に実 施することができる。
力ルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジォキサン、 ^ -ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中縮合剤 の存在下、 塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は 非存在下実施することができる。
縮合剤としては例えばジシクロへキシルカルボジィ ミ ド、; I - [ 3- (ジ メチルァミ ノ)プロピル] - 3-ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩、シァノ リ ン酸ジェチル、 ジフエニルリ ン酸アジ ド、 カルボニルジイ ミダゾー ル等が挙げられる。 塩基としては例えば水酸化ナ ト リ ウムのような アルカ リ金属水酸化物、 炭酸カ リウム等のアルカ リ金属炭酸塩、 又 はピリジン、 ト リェチルァミ ンのような有機塩基が挙げられる。 添 加剤としては -ヒ ドロキシベンゾ ト リアゾ一ル、 -ヒ ドロキシス クシンイ ミ ドゃ 3, 4-ジヒ ド口- 3-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -1 , 2, 3-ベン ゾ ト リァジン等が挙げられる。反応温度としては- 20°Cから 100°Cに て、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施することができる。 第三十九工程の反応はアル力リ性条件下で実施することができる。
アルカ リ性条件と しては水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リウム、 水酸 化リチウムと過酸化水素の混合物等が用いられる。 反応温度と して は - 20°Cから 100°Cにて、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施することが できる。 また本発明の上記一般式(1 )である化合物のうち A部分の結合様式 が- NHC0CH2 -である一般式(lc )の化合物の光学活性体(lc,)は例えば 以下の方法によ り合成することができる (スキーム 8) 。
(1c) (39)
ジァステレ
ォマ一の分離
スキーム 8
すなわち、 一般式(lc,)
[式中、 R は炭素数 1から 4の低級アルキル基、 炭素数 1〜3の低級
アルコキシ基、 ト リ フルォロメチル基、 ト リ フルォロメ トキシ基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換または 置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基を有 していても良いベンジルォキシ基を表し、 R は炭素数 1から 4の低 級アルキル基、 炭素数 1 から 3の低級アルコキシ基を表し、 R3は炭 素数 1から 3の低級アルコキシ基を表す]で表される光学活性な化合 物は一般式(lc )
[式中、 R は炭素数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1 から 3の 低級アルコキシ基、 ト リフルォロメチル基、 ト リフルォロメ トキシ 基、 無置換または置換基を有していても良いフエニル基、 無置換ま たは置換基を有していても良いフエノキシ基、 無置換または置換基 を有していても良いベンジルォキシ基を表し、 R2は水素原子、 炭素 数 1 から 4の低級アルキル基、 炭素数 1から 3の低級アルコキシ基 を表し、 R—は炭素数 1 から 3 の低級アルコキシ基を表す〗で表され る化合物とビバロイルクロライ ドを塩基存在下反応させることによ り合成するこ とができる一般式(41 )
[式中、 β^ ^ , β3は前述の通り ] と一般式(42 )
Xp'LH (42)
[式中、 Xp,,は光学活性な 4-ベンジル- 2-ォキサゾリジノン -3-ィル 基、 4-ィ ソプロピル- 2-ォキサゾリジノ ン -3-ィル基、 4-フヱ二ル- 2 - ォキサゾリジノン- 3-ィル基等の光学活性なキラルォキサゾリジノン 誘導体やアミ ド誘導体、スル夕ム誘導体等を表す]で表される化合物 を塩基存在下作用させる (第三十九工程) ことにより合成すること ができる一般式(39)
[式中、 ,112,11 及び Xp"は前述の通り ]で表される化合物の各ジァ ステレオマ一を再結晶またはカラムクロマトグラフィ一によ り分別 することにより得ることができる一般式(40)
[式中、 β
1,!^,^及び Xp,,は前述の通り ]で表される化合物の Xp,部 を加水分解すること(第四十工程)により製造することができる。
第三十九工程の反応において、 まず一般式(41 )
[式中、 R^ R2,!^ は前述の通り ] で示される化合物の合成はテ トラ ヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル等の溶媒中、 塩基 としてはト リエチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ェチル ジメチルァミ ン、 ピリジン等の三級アミ ンを用いて実施することが できる。反応温度としては- 100°Cから室温にて好適には- 40°Cから 0°C にて実施する とができる。
[式中、 , , は前述の通り ] と一般式(42)
[式中、 XP,,は前述の通り ]との反応はテ トラヒ ドロフラン、 塩化メ チレン、 ジェチルエーテル等の溶媒中、 水素化ナ ト リウムのような アル力 リ金属水素化物、 ブチルリチウムのような有機金属化合物、
リチウムジイ ソプロピルアミ ドのような金属アミ ド、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドゃカ リ ウム ブトキシ ドのような金属アルコキシ ド等の 塩基を作用させることにより実施することができる。 反応温度と し ては- 100°Cから室温にて好適には- 40°Cから 0°Cにて実施することが できる。 第四十工程の反応はアル力 リ性条件下で実施するこ とができる。 アルカ リ性条件としては水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸 化リチウムと過酸化水素の混合物等が用いられる。 反応温度と して は- 20 °Cから 100°Cにて、 好適には 0°Cから 50°Cにて実施することが できる。 本発明の新規化合物の投与形態としては、 経口投与のための固体 組成物、 液体組成物及びその他の組成物及び非経口投与のための注 射剤、 外用剤、 坐剤等を挙げることができる。 経口投与のための固 体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤等が含まれ る。 経口投与のための液体組成物は薬剤的に許容される乳濁剤、 シ 口ヅプ剤等が含まれる。 経口投与のためのその他の組成物としては スプレー剤が含まれる。 また非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発 明が限定されるものではない。
く実施例 1 > : 3- ( 3-ァミノ - 4-メ トキシフェニル)-2-メ トキシプロ ピオン酸ェチル
アルゴン雰囲気、 氷冷撹拌下 60%水素化ナ ト リ ウム油性(795nig, 19.9mmol)の無水テ トラヒ ドロフラン(120mL)液に 2-ホスホノ酪酸 ト リェチル(5.00g, 19.8mmol)の無水テ トラヒ ドロフラン(30BIL)液を ゆっ く り滴下した。 0°Cにて 1時間撹拌した後 4-メ トキシ- 3-二 ト口 ベンズアルデヒ ド(3.26g, 18.0mniol)の無水テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン (50mL)液を滴下し、 0°Cで 1時間、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を 濃縮し残留物に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(溶出液 22-へキ サン : 酢酸ェチル =8:l→2:lv/v)で精製し、 4.69g(93%)の 2-ェチル - 3- (4-メ トキシ- 3-二 トロフエニル)ァク リル酸ェチルを無色結晶と して得た。
質量分析値 m/z 28KM+).
次に 2-ェチル -3- (4-メ 卜キシ- 3-二 トロフエニル)アク リル酸ェチ ル(4.50g, 16.0mmol)、 10%パラジウム担持活性炭( 1.50g)及びテ トラ ヒ ドロフランとエタノールの 1:1混合溶媒(150inL)を混合し、室温に て初気圧 294.3kPaで水素添加を行った。反応終了後触媒を濾過し、 濾液を濃縮して、 3.84g (95%)の表題化合物を無色結晶として得た。 質量分析値 m/z 253(M+).
<実施例 2-3>
実施例 1 と同様にして表 1 に示す化合物を合成した
表 1
実施例 R、 R4 R量分析値 πζ)
1 G
2H
5 OCH, C 2,H
n5 251 (
+)
く実施例 4>: 3- (4-メ トキシ- 3-ニトロフヱニル)プロピオン酸メチ ル
lOOmLの濃硝酸を氷冷し、攪拌下公知 [例えば Lebedev. S. A.等 J. Organo-met. Chem.1988, 253] の 4-メ トキシフエ二ルプロピオン 酸(5.00g, 25.7mniol)を少量ずつ加えた。 添加終了後更に氷冷下 4 時間攪拌した。 反応液を氷水中に注加し、 塩化メチレンにて抽出し た。 抽出液は無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ -(溶出液 塩化メチレン 塩化メチ レン : メタノール =15:lv/v)にて精製し、 2.70g (44%)の表題化合物 を微黄色油状物と して得た。
-丽 R (400 MHz, CDClg) d2.64 (2H, t, J二 7.3 Hz), 2.95 (2H, t, J= 7.3 Hz), 3.67 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.02 (1H, d,J= 8.3 Hz), 7.39 (1H, dd,J= 8.3, 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz). く実施例 5>: 3- (3-ァミ ノ - 4-メ トキシフエ二ル)プロピオン酸メチ ル
4-メ ト キシ - 3-ニ ト ロ フ エニルプロ ピオン酸メ チル(2.70g, 11.3mmol)、10%パラジウム担持活性炭(200mg)、酢酸ェチルとエタノー ル (l:lv/v) の混合溶媒(lOOmL)を混合し、 初気圧 294.3KPaで水素 添加を行った。 。 添加終了後触媒を濾過し、 濾液を濃縮して、 2.35g ( 955 の表題化合物を黄色油状物として得た。
-匪 R (400 MHz, CDC13) (52.58 (2H, t, J= 8.3 Hz), 2.82 (2H, t, J= 8.3 Hz), 3.67 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.53-6.57 (2H, m),
6.70 (1H, d, J = 8.3 Hz). く実施例 6> : 2-メ トキシ- 3- [4-メ トキシ- 3- [2- [4-(ト リフルォロ メチル)フエニル]ァセチルァミノ ]フエニル]プロピオン酸ェチル
4-ト リ フルォロメチルフェニル酢酸(316mg, 1.50mniol)、2-メ トキ シ- 3- (3-ァミ ノ - 4-メ トキシフェニル)プロピオン酸メチル(253mg, 0.999mmol)をジクロ口メタン(lOmL) に溶解し、 N -シクロへキシルカ ルポジィ ミ ド メチルポリスチレン(1.46g, 2·26ΙΜΙΟ1)を加え、 室 温にて 30.5時間撹拌した。 不溶物を濾取し、 濾液を減圧下濃縮して 目的物を褐色結晶と して定量的に得た。
質量分析値 m/z 439(M+).
-丽 R (400 MHz, CDClg) δ 1.25 (3Η, t, J= 7.3 Hz), 2.91 (1H} dd,J= 14.2, 7.8 Hz), 2.98 (1H, dd,J= 14.2, 5.4 Hz), 3.33 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.91-3.95 (1H, m), 4.19 (2H, q, J= 7.3 Hz), 6.74 (1H, d,J= 8.8 Hz), 6.90 (1H, dd,J= 8.3, 2.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, s), 8.25 (1H, ά} J = 2.0 Hz).
<実施例 7- 38>
実施例 6 と同様にして表 2の化合物を得た
表 2
19
10 10 OAV
—1 —
実施例 R
1 R
2 R R 貫量分析値 ( m/z)
8 4-0CH
2Ph H OCHg CH
3 433 (
+
10 4-OCH3 H OCHg CH3 357 (Μ+'
1 1 4-Ph H OCHg CH3 403 (
12 4-CF3 G2H5 OCHg C2H5 437 (M+:
13 4-0CH2Ph C2H5 0CH3 C2H5 475 ( +:
14 4-OPh G2H5 OCHg G2H5 461 (M+;
15 4-0CH3 G2H5 OCHg C2H5 399 (M+:
16 4-Ph G2H5 OCH3 C2H5 445 (M+;
17 4-CH3 G2H5 OCHg C2H5 383 ( +
18 4-C I G2H5 OCHg C2H5 403 (M+
19 4-F C2 0CH3 C2H5 387 (M
20 3-F G2H5 OCHg C2H5 387 ( +)
21 2-F G2H5 0CH3 G2H5 387 (M+】
22 4-OPh (4-F) G2H5 0CH3 G2H5 479 (H+)
23 4-OPh (2-OCH3) G2H5 OCHg G2H5 491 O ]
24 -CF3 n-GaH7 0CH3 C2H5 451 ( +)
25 4-0CH2Ph «-C3H7 OCH3 G2H5 489 ( +)
26 4-OPh /rC3H7 OCHg C2H5 475 ( +)
27 4-OCH3 n-G^-, OCHg C2H5 413 (M+)
28 4-Ph ^-C3H7 OCHg G2H5 459 (M〕
29 4-CHg /rC3H7 OCHg C2H5 397 ( +)
30 4-C I "-C3H7 OCH3 C2H5 417 (M+)
31 4-F 7~C3H7 0CH3 G2H5 401 (M+)
32 3-F n~G3H7 OCH3 C2H5 401 ( +)
33 2-F /7~G3H7 OCH3 G2H5 401 (M+)
34 4-OPh (4-F) n~G3H7 0CH3 C2H5 493 (M+)
35 4-OPh (2-OCH3) /T"G3H7 OCHg G2H5 505 (M+)
36 4 - 0GH2Ph OCHg OCHg C2H5 477 (M+)
37 4-OPh OCHg OCH3 G2H5 463 (M+)
38 4-Ph 0CH3 0CH3 C2H5 447 ( +)
く実施例 39> : 2-メ トキシ 3- [4-メ トキシ- 3- [2-[4- (ト リ フルォロ メチル)フエニル]ァセチルァミノ ]フヱニル]プロピオン酸
2-メ トキシー 3- [4-メ トキシ- 3- [2- [4- (ト リフルォロメチル)フエ ニル]ァセチルア ミ ノ ]フ ヱニル〗プロ ピオン酸ェチル ( 442mg, 0.986mmol)、 メタノール (9mL) 及び lmol/L水酸化ナ ト リ ウム水溶 液 (5mL) を加えた。 室温で 5時間撹拌後反応液を減圧下濃縮した 残留物を水に溶かしエーテルで洗浄した後希塩酸で酸性とし、 生じ た沈殿を濾過、 乾燥し、 379mg (93%) の目的化合物を淡黄色結晶と して得た。
融点 124〜125。
質量分析値 m/z 411( +).
元素分析値 C20H20F3N05 (411.37):
計算値(%) C, 58.39; H, 4.90; N, 3.40.
実測値(%) C, 58.39; H, 4.83; N, 3.52.
<実施例 40- 71>
実施例 39 と同様にして表 3の化合物を得た。
表 3
1 C20H22CI 計算値;063.91 5.90 3.73
51 4- o 0CI C,HS OCH; 112-113
U. N04 実測値: G63.76,H5.88,N3.77, 計算値; C66.84,H6.17,N3.90
52 C,H, OCH, 97-98
N04 実測値; G66.68,H6.13.N3.93
G20H22F 計算値: G66.84,H6.17,N3.90
53 3-F C2H5 OCH3 (amorphous)
N04 実測値: G66.68,H6.20,N3.83
G20H22F 計算値; G66.84,H6.17,N3.90
54 2-F C,H, OCH, 89
0
00 N04 実測値; C66.85,H6.17,N4.01 1
O
計算値: G68.35,H5.87,N3.07
55
リ 実測値: G68.26,H5.81 ,N3.17
?; Z
4-OPh 計算値;069.96 6.31^3.02
56 C2HS OCH3 (amorphous) C27H29NO,
(2-OCH3) 実測値;069.68 6.35^3.11
実施例 R1 R2 R3 融点(¾) 示性式 元素分析(%) n— 計算値; G61.36,H5.80,N3.25
57 OCH3 (amorphous)
G3H7 実測値; C61.27,H5.50,N3.01
4-OC n— 計算値:072.86,1 6.77^3.03
58 OCH3 CZ8H31N05
H2Ph G3H7 実測値; C72.79,H6.82,N3.08 n— 計算 fi|;G72.46,H6,53,N3.13
59 4-OPh OCH3 116 C27H29N05
G3H7 実測値; 072,43, H6.54, N3.24 n— 計算値: G68,55,H7.06,N3.63
60 4-OCH3 OCH3 132-133 C22H27NOE
G3H7 実測値; C68.32.H7.04.N3.70 n— 計算値; G75.15,H6.77,N3.25
61 4-Ph OCH3 145-146 Cz7H2gN04
G3H7 実測値 ;C75.02,H6.87,N3.26 n- 計算値: C71.52,H7.37,N3.79
62 OCH3 115-116 CZ2H27N04
C3H7. 実測値: C71.31,H7.35,N3.80
G21 H24 計算値; C64.69,H6.20,N3.59 CIN04 実測値: C64.62.H6.13.N3.61
G
21H
24F 計算値; C67.54,H6.48,N3.75
N0
4 実測値; C67.46,H6.43,N3.84
n— 計算値; C66.90 H6.52 N3.72
65 3-F OCHg (amorphous) N04.
C3H7 実測値; C66.98,H6.50,N3.80
1/5H20
n- C21H24F 計算値 C67.54,H6.48,N3.75
66 2— F OCH, 112-113
C3H7 N04 実測値 C67.46,H6.40,N3.78
C27H28FN
4-OPh n- 計算値; C68.60 H6.14,N2.96
67 OCH, 123-124 05·
(4-F) G3H7 実測値; C68.30,H6.04,N3.08
2/5H,0
"28n31 計算値
4-OPh n_ C70.16,H6.56,N2.92
68 OCHg (.amorphous) N06- (2-OCH,) 実測値; C70.16,H6.57,N2.93
1
4-OC
計算値 C68.92,H6.10,N3.09
69 OCH3 OCHg (amorphous) N06- H Ph 実測値; C69.03,H6.30,N3.12
1/5H,0
G25H2 計算値; C68.95,H5.79,N3.22
70 4-OPh 0CH3 OCHg (amorphous)
ΝΟβ 実測値 C68.86,H5.96,N3.19 計算値 ;C71.58,H6.01,N3.34
71 4一 Ph 0CH3 OCH3 112-114 C2SH25NO,
実測値; G71.48,H6.09,N3.35
く実施例 72>: 2 -メチルチオ- 2-(5-ホルミル- 2-メ トキシフエ
酢酸ェチル
4-メ トキシベンズアルデヒ ド(7.46g 57.3mmol)の塩化メチレン (250mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 氷冷撹拌下無水塩化すず(IV) (6.49mL, 54.7mmol)の塩化メチレン( lOOmL)溶液をゆつく り滴下した,
室温で 15 分撹拌後 2-ク ロ口 - 2-メチルチオ酢酸ェチル(9.24g, 54.8mmol)の塩化メチレンと四塩化炭素(1:1)混合溶液(50mL)溶液を 滴下した。 24時間加熱還流後放冷し、 反応液を氷水中に注ぎ、 有機 層を分別後水層を塩化メチレン抽出した。各有機層を合わせた後水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸 ナ ト リ ゥムで乾燥し濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ -(溶出液 /3-へキサン : 酢酸ェチル =5:lv/v)にて精製し、 7.59g (52%)の表題化合物を黄色油状物として得た。質量分析値 m/z 268(M+). く実施例 73>: 2 -メチルチオ- 2-( 5-ホルミル- 2-メ トキシフヱニル) 酢酸ベンジル.
2-メチルチオ- 2- (5-ホルミル- 2-メ トキシフエ二ル)酢酸ェチル (4.80g, 17.9mmol)、 ェタノール(30mL)及び 10%水酸化ナ ト リ ゥム水 溶液(20mL)を混合し、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液を氷水中に 注ぎ、 濃塩酸で酸性とした後酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水 洗後無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後濃縮し、 粗製の 4.00gの 2-メチル チォ- 2- (5-ホルミル- 2-メ トキシフエ二ル)酢酸を黄色結晶と して得 た (この化合物は更に精製することなく次の反応に用いた) 。 次に 2 -メ チルチオ- 2- (5-ホルミル- 2 -メ トキシフ ヱニル)酢酸(4.00g,
16.4mmol)及び ^ -ジメチルホルムアミ ド(50mL)を混合し、 室温攪 拌下無水炭酸力 リ ゥム(3.71g, 26.8mmol)及びベンジルブ口 ミ ド (3.06g, 17.9ιηιηο1)を加え 5時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、 エーテル抽出した。 抽出液は水、 飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸 ナト リゥムで乾燥した。 反応液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ -(溶出液 ΰ-へキサン : 酢酸ェチル =6:1 v/v)に て精製し、 4.50g (76 )の表題化合物を淡褐色油状物として得た。 質量分析値 m/z 330(M+). く実施例 74>: 2-メチルチオ- 2-[5- [1- (2-ェトキシカルボニル)ブ テニル ]-2-メ トキシフエニル]酢酸べンジル
アルゴン雰囲気下にて ト リェチル 2-ホスホノ酪酸ト リ ェチル (3.77g, 14.9mmol) を脱水テトラヒ ドロフラン(40mL)に溶かし氷冷 撹拌下カリウム ブトキシド(1.68g, 15.0腿 ol)を加えた。 添加 終了後 1 時間撹拌した。 次に 2-メチルチオ- 2-(5-ホルミル- 2-メ ト キシフヱニル)酢酸べンジル(4.49g, 13.6minol)を脱水テ トラヒ ドロ フラン(30mL)に溶かして加えた後室温で 6時間撹袢した。 反応液を 濃縮し氷水を加え lmol/L塩酸で酸性とした。反応液を酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液は水、 飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナト リウ ムで乾燥し濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
-(溶出液 /2-へキサン:酢酸ェチル =9:lv/v)にて精製し、 4.55g(78%) の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値 m/z 428( +). く実施例 75> :2-[5- [1- (2-ェ トキシカルボニル)ブテニ -2 -メ ト キシフヱニル]酢酸ベンジル
2 -メチルチオ- 2- [5- [1- (2-ェトキシカルボニル)ブテニル]- 2-メ ト キシフヱニル]酢酸べンジル(2.14g, 4.99mmol) と氷酢酸(lOOmL)を 混合し室温攪袢下亜鉛粉末(13.0g, 199mmol)を加えた。 室温にて 6 時間攪拌後不溶物を濾過し濾液を濃縮した。 残留物を酢酸ェチル 50ml に溶かし、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥し濃縮して 1.86g(97%)の表題化合物を淡黄色油状物として得た 質量分析値 m/z 382(M+).
<実施例 76>: 2-[5- (2-ェトキシカルボニル)ブチル -2-メ トキシフエ ニル]酢酸
2-[5- [1- (2-ェトキシカルボニル)ブテニル]- 2-メ トキシフエ二 酢酸ペンジル(1.85g, 4.84mmol)、 5%パラジゥム担持活性炭(400mg)、 テ トラヒ ドロフラン(50mL)及びエタノ一ル(50mL)を混合し、 室温に て 8時間水素添加した。 触媒を濾過し、 濾液を濃縮し、 1.42g(100%) の表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値 m/z 294(M+). く実施例 77>: 2 -ェチル -3-「4-メ トキシ- 3 - [ -[4- (ト リフルォロ メチル)フヱニル]力ルバモイル,メチル]フヱニル]プロピオン酸ェチ ル
2- [5- (2-ェ トキシカルボニル)ブチル -2-メ トキシフエニル]酢酸 (500rag, 1.70mmol) 、 4-ト リ フルォ ロ メ チルァ二 リ ン ( 300mg, 1.86mmol) 、 ト リェチルァミ ン(260 /L, 1.87mmol)及び脱水 Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ド(6mL)を混合し、 アルゴン雰囲気、氷冷攪拌下 シアノ リン酸ジェチル(283 L, 1.87πιπιο1)を加えた。 室温で 6時間 攪拌後一晚放置した。 反応液に氷水を加えた後酢酸ェチルで抽出し
た。 抽出液は水、 飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥し濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ -(溶出 液 -へキサン : 酢酸ェチル =6:lv/v)にて精製し、 210mg(28%)の表 題化合物を黄色油状物として得た。 質量分析値 m/z 437(M+). く実施例 78- 87>
実施例 77と同様にして表 4の化合物を得た。
表 4 ,
_3 _4
実施例 R1 R2 R R 貢量分析值 (m/z)
78 2-CH3 C2H5 0CH3 G2H5 - 475 (M+)
79 3-CH3 C2H5 0CH3 G2H5 475 (M+)
80 4-CH3 C2H5 0CH3 C2H5 475 (H+)
81 2-0CH3 G2H5 OCH3 C2H5 491 ( +)
82 3-0CH3 G2H5 OCH3 C2H5 491 (M+)
83 4-0CH3 G2H5 0CH3 C2H5 491 (M+)
84 2-F C2H5 OCH3 G2H5 479 ( +)
86 4-F G2H5 0CH3 G2H5 479 or)
87 4-CI C2H5 OCH3 G2H5 495 (M+)
く実施例 88>: 2-ェチル -3- [4-メ トキシ- 3- [[ - [4- (ト リ フルォロ メチル)フヱニル〗力ルバモイル]メチル]フヱニル]プロピオン酸
2 -ェチル - 3-[4-メ トキシ- 3- [[ -[4 -(ト リ フルォロメチル)フヱニ ル]力ルバモイル]メチル]フヱニル]プロ ピオン酸ェチル(206mg, 0.471mmol)、エタノール(5mL)及び 10%水酸化ナトリゥム水溶液(3mL) を混合し、室温にて 6時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、 lmol/L
塩酸で酸性とした後酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を水、 飽和食 塩水で順次洗浄し無水硫酸ナト リゥムで乾燥後濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ -(溶出液 n-へキサン :酢酸ェ チル =4:卜 >l:lv/v)にて精製し、 ΐϊ-へキサンと酢酸ェチルとの混合溶 媒で再結晶し 142mg(73%)の表題化合物を無色粉末として得た。
融点 136— 137°
質量分析値 m/z 409(M+).
元素分析値 C21H22F3N04 (409.40):
計算値(%) C, 61.61; H, 5.42; N, 3.42.
実測値(%) C, 61.48; H, 5.39; N, 3.51.;
-匪 R (400MHz, CDClg) ά θ.96 (3Η, t, J= 7.3 Hz), 1.54-1.73 (2H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.74 (1H, dd,J= 14.2, 5.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J= 14.2, 8.8 Hz), 3.68 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.87 (1H, d, J二 9.3 Hz), 7.11-7.14 (2H, m), 7.51 (2H, d,J= 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J" = 8.8 Hz), 7.90 (1H, s).
<実施例 89-98>
実施例 88と同様にして表 5の化合物を得た
表 5
実施俐 1 R2 R3 点 (°c) 質量分析值 (m/z)
89 2-CH3 G2H5 OCH3 130-132 447 (r)
90 3-CH3 02H5 0CH3 123-125 447 ( +)
91 3-CH3 G2H5 OCH3 147-149 447 (r)
92 2-OCH3 G2H5 0CH3 100-102 463 (M+)
93 3-0CH3 G2H5 OCH3 120-122 463 (»T)
94 4-0CH3 G2H5 OCH3 127-129 463 (M+)
95 2-F C2H5 0CH3 136-137 451 (M+)
96 3-F G2H5 OCH3 111-113 451
97 4-F C2H5 OCH3 85-87 451 (It)
98 4一 CI G2H5 OCH3 94-96 467 (M+)
く実施例 99> : 2-ェチル- 3- (4-メ トキシフェニル)ァク リル酸ェチ ル
アルゴン雰囲気、 氷冷撹拌下カリ ウム -ブトキシ ド(2.47g, 22·0ππηο1)の無水テトラヒ ドロフラン(30mL)液に 2-ホスホノ酪酸ト リエチル(5.55g, 22·0ιηιηιηο1)の無水テ トラヒ ドロフラン(5mL )液を滴
下した後 20分撹拌した。次に ァニスアルデヒ ド(2.7 , 20.0画 ol) の無水テ トラヒ ドロフラン(5mL)液を滴下し後氷冷で 1時間、室温で 4時間撹拌した。 反応液に冷却した 0.5mol/L塩酸( lOOmL)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラ ムクロマ トグラフィー(溶出液 73-へキサン : 酢酸ェチル = 15:1 v/v) で精製し、 4.58g(98%)の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値 m/z 234(M+). く実施例 100 >: 2 -ェチル -3- (4-メ トキシフエ二ル)プロピオン酸ェ チル
2 -ェチル - 3-(4-メ ト キシフ エニル)ァク リ ル酸ェチル(4.58g, 19.5匪01) 5%パラジウム担持活性炭(500mg)、 酢酸ェチル( lOOmL)を 混合し、 室温にて 8時間水素添加した。 触媒を濾取した後濾液を濃 縮し 4.63g(100%)の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
質量分析値 m/z 236(M+). く実施例 101 > : 3 -(3-ァセチル- 4-メ トキシフェニル)-2-ェチルプ 口ピオン酸ェチル
氷冷撹拌下、 塩化アルミニウム(III)(1.78g, 13.3顔 ol)のジクロ ロメ夕ン(30mL)懸濁液に塩化ァセチル(l.OOmL, 14. lmmol )を滴下し た後 30分撹拌した。次に 2-ェチル -3- (4-メ トキシフエ二ル)プロピ オン酸ェチル(2.10g, 8.89mmol)のジク口ロメ夕ン(10mL)液を滴下し た。 氷冷で 1時間撹拌した後、 室温で一晩放置した。 反応液を氷水 に注ぎ、 ジクロロメタン層を分取し、 水層をジクロロメタンで抽出 した。 有機層を合わせ、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー(溶出液 -へキサン : 酢酸ェチル =6:lv/v)で精製し、 1.21g(49%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値 m/z 278(M+). く実施例 102>: 3 - [3- (2-ェトキシカルボ二ルァセチル) -4-メ トキ シフエ二ル]- 2-ェチルプロピオン酸ェチル
無水ジェチルェ一テル(20mL)に氷冷撹拌下 60%水素化ナ ト リ ウム 油性(1.27g, 52.9mmol)を加え、 次い で炭酸ジェチル(2.25g, 19.0iMiol)を加えた後、 室温で 30分撹拌した。 次いで 3-(3-ァセチ ル -4-メ トキシフ ヱニル)-2-ェチルプロ ピオン酸ェチル(3.53g, 12.7mmol)s 無水ジェチルェ一テル(10mL)、 無水エタノ一ル(0.24mL) の混合物を 20分かけて滴下した後 6時間加熱還流した。冷後、 反応 液を 2inol/L 塩酸(45inL)、 酢酸ェチル(80mL)の混合液に氷冷撹拌下 ゆつ く り加えた。 有機層を分取し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナ ト リ ゥムで 乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出液 12-へキサン : 酢酸ェチル =9:lv/v)で精製し、 2.59g(58%) の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
質量分析値 m/z 350(M+). く実施例 103 >: 3- [3-[2-ェ トキシカルボニル- 3- [4- (ト リ フルォロ メチル)フエニル]プロピオニル] -4-メ トキシフェニル ]-2-ェチルプ ロピオン酸ェチル
アルゴン雰囲気、 氷冷撹拌下 3- [3- (2-ェ トキシカルボニルァセチ 1-4-メ トキシフエ二ル]- 2-ェチルプロ ピオン酸ェチル(2.59g, 7.39mmol)の無水テトラヒ ドロフラン(30mL)液に 60%水素化ナ ト リ ウ
ム油性(296mg, 7.40mmol)を少量ずつ加えた後、 氷冷で 20分、 室温 で 30分撹拌した。 次いで 4- (ト リフルォロメチル)ベンジルブ口 ミ ド(1.77g, 7.40mmol)の無水テ トラヒ ドロフラン( 10mL)液を滴下した, 滴下終了後 6 時間加熱還流した。 冷後、 lmol/L 塩酸(15mL)、 氷水 (lOOmL)の混合物を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リゥムで乾燥した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(溶出液 ΰ-へキサ ン : 酢酸ェチル =8:lv/v)で精製し、 3.70g(98%)の表題化合物を淡黄 色油状物と して得た。
質量分析値 m/z 508(M+). く実施例 104>: 2 -ェチル -3- [3- [3- [4- (ト リフルォロメチル)フエ ニル]プロピオ二ルル] -4-メ トキシフエ二ル]プロピオン酸
3 - [3- [2-ェ トキシカルボニル- 3- [4-(ト リ フルォロメチル)フェニ プロピオ二ル]- 4-メ トキシフヱ二ル]- 2-ェチルプロピオン酸ェチ ル(2.62g, 5.15匪 ol)、 氷酢酸(10mL)、 濃塩酸(5mL)の混合物を 5時 間加熱還流した。 冷後、 氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 n- へキサン:酢酸ェチル:酢酸 =400 :100:1 ·5ν/ν/ν)で精製し、 1.47g(70%) の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
質量分析値 m/z 408(M+).
元素分析値 C22H23F304 (408.41 ):
計算値(%) C, 64.70; H, 5.68.
実測値(50 C, 64.42; H, 5.71.
-腿 R (400MHz, CDC13) όΌ.95 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.54-1.69 (2H, in), 2.54-2.61 (ΙΗ,ιπ), 2.73 (1H3 dd, ニ 13.7, 6.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J=13.7,7.8 Hz), 3.06 (2H, t, J =7.3 Hz), 3.31 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 6.87 (1H, d, =8.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J =8.3, 2.4 Hz), 7.34 (2H, d, J =7.8 Hz), 7.52-7.54 (3H, m). く実施例 105> : 2-ェチル -3- [3- [3- [4- (ト リフルォロメ ェ ニル]プロピル" L -4-メ トキシフエ二ル 1_プロピオン酸
2 -ェチル - 3- [3-[3-[4- (ト リフルォロメチル)フヱニル]プロピオ二 ル] -4-メ トキシフヱニル]プロピオン酸(224mg, 0.548醒01)のェタ ノール(30mL)液を室温、 392kPa水素加圧下 10%パラジウム担持活性 炭(250mg)で 7時間水素添加した。触媒を濾取し濾液を濃縮した。残 留物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィ一(展開溶媒 n-へキ サン : 酢酸ェチル: 酢酸 =200:100:2v/v/v)で精製し、 185mg(86%)の 表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値 m/z 394(M+).
元素分析値 C22H25F303 (394.43):
計算値(%) C, 66.99; H, 6.39.
実測値(%) C, 66.92; H, 6.39.
-丽 β (400MHz, CDC13) 60.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.67 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.53-2.71 (6H,m), 2.88 (1H, dd, J =7.8, 13.7 Hz), 3.78 (3H, s), 6.74 (1H, d, J二 8.3 Hz), 6.92 (1H, d, J =2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J=S.3, 2.4 Hz), 7.29 (2H, d, ,7=8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J =8.3 Hz).
<実施例 106〉: 2-ェチル -3- (3 -ホルミル- 4-メ トキシフヱニル)プ ロピオン酸ェチル
アルゴン雰囲気、 - 20°C冷却撹拌下、 2-ェチル -3-(4-メ トキシフヱ ニル)プロ ピオン酸ェチル(lO.Og, 42.3mmol)のジク ロ ロ メ タ ン (500mL)液に塩化チタン(IV)(35.0mL, 318mmol)、 ジクロロメチルメ チルエーテル(13.4mL, 148mmol)を順次滴下した。 - 20°C〜- 5°Cで 6 時間撹拌した。 反応液を氷(600g)、 3mol/L 塩酸(400ml )の混合物に 注ぎ、 ジクロロメタン層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後無 水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー(溶出液 Λ-へキサン : 酢酸ェチル =4:lv/v) で精製し、 10.9g(97%)の表題化合物を淡褐色油状物と して得た。 質量分析値 m/z 264(M+).
<実施例 107〉: 2 -ェチル -3- [3- (ヒ ドロキシィ ミノ)-4-メ トキシフエ ニル]プロピオン酸ェチル
2-ェチル -3- (3-ホルミル- 4-メ トキシフエ二ル)プロピオン酸ェチ ル(1.06g, 4·01πππο1)、塩酸 ヒ ドロキシルアミ ン(293mg, 4.22mmol)- ピリジン(linL)、ェタノール(20mL)の混合物を 6時間加熱還流した。 冷後、 濃縮し残留物を酢酸ェチルに溶解し、 lmol/L塩酸、 飽和炭酸 水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラ フ ィ ー(溶出液 23-へキサン : 酢酸ェチル =6:lv/v)で精製 し、 1.00g(89%)の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
質量分析値 m/z 279(M+). く実施例 108>: 3- [3- (アミノメチル) -4-メ トキシフエ二 —2-ェ チルプロピオン酸ェチル _塩酸塩
2 -ェチル -3- [3- (ヒ ドロキシィ ミノ)-4-メ トキシフエニル]プロピ オン酸ェチル(l.OOg, 3.58mmol)のェ夕ノール(80ml)液に 10%パラジ ゥム担持活性炭(500mg)、 濃塩酸(4mL)を加え、 室温、 392kPa水素加 圧下 2時間水素添加した。 反応液に水(80mL)を加えた後、 触媒を濾 取し 50 含水エタノールで洗浄した。 濾液を濃縮し、 得られた残留 物をジェチルエーテル(20mL)に懸濁した。結晶を濾取しジェチルェ一 テルで洗浄後乾燥し、 914mg(85%)の表題化合物を無色結晶として得 ノこ o
質量分析値 m/z 265(M+). く実施例 109 >: 2 -ェチル -3- [3- [4- (ト リ フルォロメチル)ベンゾィ ルァミノメチル ] -4-メ トキシフヱニル]プロピオン酸ェチル
4 -( ト リフルォロメチル)安息香酸(114mg, 0.600匪 ol)、 ト リェチ ルァミ ン(0.21mL, 1.51ππηο1)のジクロロメタン(3mL)液に氷冷撹拌下 クロ口炭酸ェチル(0.063mL, 0.659 01)を加ぇ、 そのまま 20分撹拌 した。次に 2-ェチル -3- [3- (アミノメチル)-4-メ トキシフエ二ル]プ ロピオン酸ェチル 塩酸塩(200mg, 0.663mmol)を加えた後、 氷冷で 1時間、 室温で 3時間撹拌した。 反応液にジクロロメ夕ン(20mL)を 加えた後 lmol/L塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、飽和食塩水 で順次洗浄後無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後濃縮した。 残留物を
シリカゲルカラムクロマ トグラフィー(溶出液 n-へキサン:酢酸ェ チル =4:lv/v)で精製し、 245mg(93%)の表題化合物を無色結晶として 得た。
質量分析値 m/z 437(M+).
<実施例 110- 111>
実施例 109 と同様にして表 6 に示す化合物を合成した。
表 6
R' R2 R3 R4 質量分析値
110 4-( C 2H"5 G2H5 461 (M+)
4-0Ph(4-F) C2H5 479 (M+)
く実施例 112> : 2-ェチル -3-[3- [4- (ト リフルォロメチル)ベンゾィ ルァミノメチル ]-4-メ トキシフエニル]プロピオン酸
C2H5
2 -ェチル -3- [3- [4- ( ト リ フルォロメチル)ベンゾィルアミ ノメチ ル]- 4-メ トキシフエニル]プロピオン酸ェチル(240mg, 0·549ΙΜΙΟ1)、 メタノール(6mL)、 2.5mol/L水酸化ナト リゥム水溶液(2mL)の混合物 を 50°C加熱下 4時間撹拌した。 冷後、 水(20niL)を加え、 lmol/L塩酸 で酸性とした後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 順次洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後濃縮し 222mg(995 の表 題化合物を無色結晶として得た。 更にジェチルェ一テル—!/-へキサ ンよ り再結晶し精製した表題化合物を無色針状晶と して 161mg
(72%) 得た。
融点 132-133°C.
質量分析値 m/z 409(M+).
元素分析値 C21H22F3N04 (409.40):
計算値( C, 61.61; H, 5.42; N, 3.42.
実測値(fl/ C, 61.70; H, 5.56; N, 3.47.
^-NMR (400MHz, CDC13) (50.95 (3H, t, J二 7.3 Hz), 1.54-1.70 (2H, m), 2.51-2.59 (lH,m), 2.71 (1H, dd, =13.7, 6.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J=13.7, 8.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.58 (2H, d, J=5.9 Hz), 6.78-6.82 (2H, m), 7.10 (1H, dd, «7=8.3, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J =2.4 Hz), 7.65 (2H, d, J =8.3 Hz), 7.85 (2H, d, J =8.3 Hz). く実施例 113- 114>
実施例 112 と同様にして表 7に示す化合物を合成した 表 7
実施例 R1 R2 融点(°C) 示性式 元素分析(%)
113 4-OPh H OCH3 103-104 C26H27NOg 計算値; C72.04,H6.28,N3.23
実測値; C71.67,H6.24,N3.37
114 4-OPh OCH, 126-128 C2eH26FNO 計算値; C69.17,H5.80,N3.10 (4一 F) 実測値; C68.91,H5.80,N3.13
く実施例 115〉: 2-ェチル - 3- [3- [4-(ト リフルォロメチル)ベンジル アミノメチル "1 -4-メ _トキシフエニル]プロピオン酸ェチル
3 - [3- (アミ ノメチル)- 4-メ トキシフェニル卜 2 -ェチルプロピオン 酸ェチル 塩酸塩(203mg, 0.673醒 ol)の ジメチルホルムアミ ド (4mL)液に炭酸力 リ ゥム(232mg, 1.68mmol)、4- (ト リフルォロメチル)
ベンジルブロ ミ ド(169mg, 0.707inmol)を加えた後、 室温で 3時間、 60°C加熱下 4時間撹拌した。冷後、反応液を氷水に注ぎジェチルエー テルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(溶出液 II-へキサン:酢酸ェチル =2: lv/v)で精製し、 92.3mg(32%)の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値(FAB+) m/z 424(M+H). く実施例 116>: 2-ェチル - 3-[3- [4- (ト リ フルォロメチル)ベンジル アミノメチル]- 4-メ トキシフエニル]プロピオン酸—塩酸塩
2-ェチル - 3- [3- [4-(ト リ フルォロメチル)ベンジルア ミ ノ メチ ル]- 4-メ トキシフエ二ル]プロピオン酸ェチル(90.2mg, 0.213mmol), メタノール(2mL)、 2.5mol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液(2mL)の混合物 を 60°C加熱下 5時間撹拌した。 冷後、 氷水(20mL)を加え、 lmol/L 塩酸で酸性とした後塩化ナ ト リ ウムを飽和させた。 酢酸ェチルで抽 出し飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナト リウムで乾燥した後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 ジクロロメ タン : メタノール = 10:lv/v)で精製し、 78.0mg(85%)の表題化合物を 褐色油状物として得た。
質量分析値 C21H24F3N03として m/z 394(M-1) + .
元素分析値 C21H24F具 - HCK431.88):
計算値(5 C, 58.40; H, 5.83; N, 3.24.
実測値(%) C, 58.48; H, 6.07; N, 3.03.
-丽 R (400MHz, CDClg) 50.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-1.61 (IH, m), 1.71-1.78 (IH, m), 2.52-2.57 (lH,m), 2.71-2.83 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.88-3.98 (4H, m), 6.67 (IH, d, J =8.8 Hz), 7.10 (IH, dd, J =2.0, 8.8 Hz), 7.30 (IH, d, J =2.0 Hz), 7.63 (2H} d, J =8.3 Hz), 7.71 (2H, d, J =8.3 Hz). く実施例 117>: 4-メ トキシ- 3- [2- [4- (ト リフルォロメチル)フエ二 ル]エトキシ]ベンズアルデヒ ド
アルゴン雰囲気氷冷撹拌下、 2- [4- (ト リフルォロメチル)フエニル] エタノール(1.59g, 8.36mmol)、 イソバニリン( 1 · 28g, 8.41mmol) ト リフエニルホスフィ ン(2.20g, 8.39mmol)の無水テ トラヒ ドロフラ ン(50mL)液にァゾジカルボン酸ジェチル(40%トルエン溶液 3.80mL, 8.38mmol)を滴下した。滴下終了後氷冷で 1時間撹拌した後室温で一 晚放置した。 反応液を濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(溶出液 n-へキサン : 酢酸ェチル =6:lv/v)で精製し、 1.96g(72%)の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値 m/z 324(M+).
く実施例 118> : 2-ェチル -3- [4-メ トキシ- 3- [2-[4- (ト リ フルォ口 メチル)フエニル]エ トキシ,フエニル 1ァク リル酸ェチル
アルゴン雰囲気氷冷撹拌下、 カリウム ter ブトキシ ド(250mg, 2.23IMIO1)の無水テ トラヒ ドロフラン(10mL)液に 2-ホスホノ酪酸ト リェチル(555mg, 2.20minmol)の無水テ トラヒ ドロフラン(5mL)液を滴 下した後 20分撹拌した。 次に 4-メ トキシ- 3- [2- [4-(ト リフルォロ メチル)フヱニル]エトキシ]ベンズアルデヒ ド(650mg, 2.00mmol)© 無水テ トラヒ ドロフラン(5mL)液を滴下した後氷冷で 1時間、室温で 4時間撹袢した。反応液に冷却した 0.5mol/L塩酸(30mL)を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラム クロマ トグラフィー(溶出液 n-へキサン:酢酸ェチル =6:lv/v)で精 製し、 842mg(995 の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値 m/z 422(M+). く実施例 119>: 2 -ェチル- 3- [4 -メ トキシ- 3- [2-「4- (ト リ フルォロ メチル)フエニル〗エ トキシ]フエニル】プロピオン酸ェチル
2 -ェチル -3- [4-メ トキシ- 3-[2- [4- (ト リフルォロメチル)フヱニ エ トキシ]フヱニル]アク リル酸ェチル(840mg, 1·99Ι Ο1)、 5%パラ ジゥム担持活性炭(100mg)、 酢酸ェチル(50mL)を混合し、 室温で 6 時間水素添加した。触媒を濾取した後濾液を濃縮し 803 m g ( 95 の表 題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値 m/z 424(M+). く実施例 120>: 2-ェチル -3- [4-メ トキシ- 3-[2- [4- (ト リフルォロ メチル)フヱニル]エ トキシ 1フヱニル 1プロピオン酸
2-ェチル -3- [4-メ トキシ- 3- [2- [4-(ト リフルォロメチル)フエニル] エトキシ]フヱニル]プロピオン酸ェチル(793mg, 1·87ιηπιο1)、メタノー ル(20mL)、lmol/L水酸化ナト リゥム水溶液( 10mL)の混合物を 60°C加 熱下 4時間撹拌した。 冷後、 氷水(50mL)を加え、 lmol/L塩酸で酸性 とした後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄後無水硫酸ナト リゥムで乾燥した後濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフ ィ ー(溶出液 n-へキサン : 酢酸ェチル
=4:lv/v)で精製し、 65½g(88%)の表題化合物を無色結晶として得た。 更にジェチルェ一テル一 n-へキサンより再結晶し精製した表題化合 物を無色針状晶として 391nig得た。
融点 64- 66°C.
質量分析値 m/z 396(M+).
元素分析値 C21H23F304(396.40):
計算値(%) C, 63.63; H, 5.85.
実測値(%) C, 63.66; H, 5.80.
^-NMR (400MHz, CDClg) (50.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.68 (2H, m), 2.51-2.58 (lH,m)3 2.66 ( 1H, dd, J=13.7, 6.8 Hz), 2.87 (1H, dd, J -13.7, 7.8 Hz), 3.18 (2H} t, J =7.3 Hz), 3.82 (3H, s), 4.20 (2H, t, J =7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J =2.0 Hz), 6.73 (1H, dd, J=7.8, Z.O Hz), 6.79 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J =8.3 Hz). く実施例 121〉: ( + )- 2-ェチル - 3-[4-メ トキシ- 3- [[ -[4- (ト リ フル ォロメチル)フヱニル]力ルバモイル]メチル]フヱニル]プロピオン酸 と (-) -2-ェチル -3- [4-メ トキシ -3- [ - [4- ( ト リ フルォロメチル) フエニル]メチル]力ルバモイル]フ 1ニル]プロピオン酸
(±)-2-ェチル -3- [4-メ トキシ- 3- [ - [4- ( ト リ フルォロメチル) フヱニル]力ルバモイル]メチル]フエニル]プロピオン酸 (実施例 88 の化合物: 14.2g, 34.7mmol)と脱水テ トラヒ ドロフラン(lOOmL)をァ ルゴン雰囲気下混合し、 氷冷撹拌下 ト リ エチルア ミ ン(4.86mL, 35.0mmol)、 ピバロイルク口ライ ド(4.27mL, 34.7mmol )を滴下し、 そ の後室温で 1時間撹拌して混合酸無水物を合成した。 一方、 別の容 器にて氷冷下カ リ ウム -ブトキシ ド (4.67g, 41.6mmol)と脱水 テ トラヒ ドロフラン(45mL)をアルゴン雰囲気下混合し、 (S)- 4-ベン
ジルォキサゾリジン- 2-オン(7.38g, 41·6ππηο1)を脱水テトラヒ ドロ フラン(60mL)に溶かして滴下した。滴下終了後 30分撹拌した。次に 先に合成した混合酸無水物の懸濁液をアルゴン気流下濾過しながら 滴下した。 滴下終了後反応液を濃縮後水中に注ぎ、 酢酸ェチルにて 抽出した。 抽出液は 5%塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥し濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ -(溶出液 イソプロピルェ一 テル)にて精製し、 高極性を示す(4S)- 3- [2-ェチル - 3-[4-メ トキシ- 3 - [[ - [4- (ト リフルォロメチル)フヱニル]力ルバモイル]メチル]フヱ ニル]プロピオ二ル]- 4-ベンジルォキサゾリジン- 2-オンを油状物と して 2.65g(13%)得た。 また、 低極性を示す(4S)- 3- [2-ェチル -3- [4 - メ トキシ- 3- [[ - [4-(ト リフルォロメチル)フヱニル]力ルバモイル] メチル]フエニル]プロピオニル] -4-ベンジルォキサゾリジン -2-ォン はシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ -で精製後さらに /?-へキサン とイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶を行い無色粉末とし て 3.84g(20 )を得た。
高極性を示す(4S)- 3- [2-ェチル -3- [4-メ トキシ- 3-[[ - [4- (ト リフ ルォロメチル)フ: ニル]力ルバモイル]メチル]フヱニル]プロピオ二 ル]- 4-ベンジルォキサゾリジン- 2-オン(2.65g, 4·66ΙΜΙΟ1)をテ トラ ヒ ドロフランと水の混合溶媒(4:lv/v)(23mL)に溶解し、 アルゴン置 換後氷冷した。 撐拌下 30%過酸化水素水(1.89mL, 18.6IMO1)を 5 分 で滴下した。 次に水酸化リチウム ·一水和物(313mg, 7.46mmol)を水 (7.8inL) に溶かし 5分で滴下した。 更に氷冷下 4時間撹拌した。 反 応液に 64%亜硫酸水素ナ ト リ ゥム(2.98g, 18.6mmol)を水(12mL)に溶 かし滴下した。 反応液を濃縮し、 残留物を氷水中に注ぎ、 5%塩酸を 加え酸性とした後塩化メチレン抽出した。 抽出液は飽和食塩水で洗 浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。 残留物をィ ソプロピ
ルエーテルに加熱溶解させ放置した。 析出した結晶を濾取し乾燥し た。 更に濾液を濃縮後シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出 液 塩化メチレン : メタノール = 20:1 15:1 v/v)で精製し 1.37g
(72%)の( + )-2-ェチル -3- [4-メ トキシ- 3- [ - [4-(ト リ フルォロメチ ル)フエニル]力ルバモイル]メチル]フェニル]プロピオン酸を無色結 晶性粉末として得た。
融点 119-120°C.
質量分析値 m/z 409(M+).
元素分析値(7。) C21H22F3N04 (409.40):
計算値 C, 61.61; H, 5.42; N, 3.42.
実測値 61.48; H, 5.46; N, 3.45.;
-丽 R (400MHz, CDClg) 50.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 2.56-2.61 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J: 13.7, 6.3 Hz), 2.88 (1H, dd3 J= 13.7, 8.3 Hz), 3.67 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.86 (1H, d, J二 8.8 Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.50 (2H, d, J= 8.8Hz), 7.53 (2H, ά, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, br s) .
比旋光度 [ひ] D 26 +21。(C 0.8, MeOH);
光学純度 99% e.e.(CHIRAL PAK AD 0.0046 x 0.25 m, 溶出液; n- へキサン : イ ソプロパノール: ト リフルォロ酢酸=95:5:0.2 / /¥, 検出波長; 254nm, 力ラム温度 ; 40°C, 流速; 1.00mL/min) .
一方、 低極性を示す(4S)- 3- [2-ェチル -3- [4-メ トキシ- 3- [ - [4- (ト リフルォロメチル)フエニル]力ルバモイル]メチル]フヱニル]プ 口ピオ二ル]- 4-ベンジルォキサゾリジン- 2-オン(3.84g, 6.75mmol) を用い高極性を示す(4 )- 3- [2-ェチル -3- [4 -メ トキシ -3- [ - [4 - (ト リフルォロメチル)フェニル]力ルバモイル]メチル]メチル]フエニル] プロピオ二ル]- 4-ベンジルォキサゾリジン- 2-オンの加水分解と同様 の操作を行い(-)-2-ェチル -3- [4-メ トキシ- 3- [ - [4-(ト リフルォロ
フエ一 . フヱ二ル]プロピオン酸(1.55 g, 56%)を無色結晶性粉末として得た。
融点 121- 123°C.
質量分析値 m/z 409(M+).
元素分析値(%) C21H22F3N04 (409.40):
計算値 C, 61.61; H, 5.42; N, 3.42.
実測値 C, 61.51; H, 5.47; N, 3.50.;
^ -匪 R (400MHz, CDC13) (50.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 2.55-2.61 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J= 13.7, 6.4 Hz), 2,88 (1H, dd, J= 13.7, 8.3 Hz), 3.67 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.86 (1H, d, J= 8.3Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.50 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.54 (2H, ά, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, br s) .
比旋光度 [ひ ] D26 -22 °(C 0.8, MeOH);
光学純度 98% e.e.(CHIRAL PAK AD 0.0046 x0.25 m, 溶出液; n- へキサン : イソプロパノール: ト リフルォロ酢酸 = 95:5:0.2 v/v/v, 検出波長; 254nm, 力ラム温度; 40°C, 流速; 1.00mL/min). く実施例 122 >: (4-メ トキシ一 3-二トロフエニル)メ夕ノール
アルゴン雰囲気氷冷下、 4-メ トキシ- 3-ニ トロ安息香酸(15.3g.
76.1minol)の無水テトラヒ ドロフラン(200mL)溶液にボラン -テ トラヒ ド ロ フ ラ ン錯体(1.00mol/L テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 lOOmL, lOOmmol)を攪拌下滴下した。 滴下終了後室温で一晩放置した。 反 応液を再度氷冷し 6mol/L塩酸(20mL)を滴下した。 30分間撹拌後減 圧下濃縮した。 残留物を 1Lの氷水中に注ぎ 30分間撹拌後、 生じた 沈殿を濾取、 水洗、 乾燥して、 12.5g(90%)の表題化合物を淡黄色結 晶と して得た。
質量分析値 m/z 183(M+). く実施例 123>: 4 -(プロモメチル)一 2-二 トロア二ソール
アルゴン雰囲気氷冷下、 (4-メ トキシ一 3-二トロフエニル)メタノ ール(12.2g, 66.6mmol)の無水エーテル(350mL)溶液に攪拌下三臭化 リ ン(2.36mL, 24.7腿 mol)を滴下した後 3.5時間撹拌した。反応液に 氷水(300inL)を加え、 有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後- 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー(溶出液 n-へキサン : 酢酸ェチル =2: 1→ l:lv/v)で精製し、 8.36g(51%)の表題化合物を淡黄色結晶として得た, 質量分析値 m/z 245(M+). く実施例 124>: [3(2S),4i?]- 3- [2-ェチル - 3- (4-メ トキシ- 3-二 ト口
フエニル)プロピオ二ル]- 4-ベンジルォキサゾリジン- 2-オン
アルゴン雰囲気下(i?)- 3- (1 -プチリル)- 4-ベンジルォキサゾリジン - 2 -オン(2.47g, 9.99mmol)の無水テ トラヒ ドロフラン(50mL)溶液に - 78°Cにて攪拌下ナ ト リ ウム ビス ( ト リ メチルシ リ ル) アミ ド (1.00mol/L テ トラヒ ドロフラン溶液 ll.lmL, ll.lmmmol)を滴下 した後 1時間撹拌した。次に 4 -(プロモメチル)一 2-二 トロアニソ一 ル(2.72g, ll.lmmol)の無水テ トラヒ ドロフラン (30mL) 溶液を滴下 し、 - 78°Cから - 60°Cの温度で 4時間撹拌した。 反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液(IOODIL)を加え、 酢酸ェチル抽出した。抽出液を水. 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一(溶出液 n-へキサ ン:酢酸ェチル =4:l→2:lv/v)で精製し、 3.40g(82 )の表題化合物を 淡黄色結晶と して得た。
質量分析値 m/z 412(M+). く実施例 125 >: [3(2S),4i?]-3-「2-ェチル -3 -(3-ァミノ -4-メ トキシ フエニル)プロピオニル] -4-ベンジルォキサゾリジン -2-ォン
[3(2S),4i?]- 3- [2-ェチル - 3- (4-メ トキシ -3-二 トロフヱニル)プロ ピオニル] -4-ベンジルォキサゾリジン- 2-オン(3.39g, 8.22ΒΠΠΟ1)に テ トラヒ ドロフラン -エタノール (1:1ν/ν) 混合溶媒(lOOmL)および 10%パラジウム担持活性炭(0.34g)を加え 294kPa水素加圧下室温で 7.5 時間撹拌した。 触媒を濾過し、 濾液を濃縮して、 表題化合物を 黄褐色ァモルファスとして定量的に得た。
質量分析値 m/z 382(M+). く実施例 126> : [3(2S),4i?]- 3-[2-ェチル - 3- [4-メ トキシ -3- [2- [4-(ト リフルォロメチル)フヱニル]ァセチルァミノ ]フヱニル]プロ ピオエル]- 4-ベンジルォキサゾリジン- 2-オン
4 -(ト リ フルォロメチル)フエニル酢酸 (0.889g, 4.22ramol) およ び [3(2S),4i?]- 3- [2-ェチル - 3- (3-アミノ -4-メ トキシフヱニル)プロ ピオ二ル]- 4-ベンジルォキサゾリジン- 2-オン(l.llg, 2.82inmol)の ジクロロメ夕ン(25mL)溶液に ^シクロへキシルカルポジイ ミ ド, N,-
メチル ポリスチレン HL (1.65inmol/g; 3.84g, 6.34mmol) を加え. 室温で 7時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を濃縮した。 残留物 をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィ一(溶出液 n-へキサン:酢酸 ェチル =2:lv/v)で精製し、 1.57g(98%)の表題化合物を淡黄色ァモル ファスと して得た。
質量分析値 m/z 568(M+). く実施例 127>: ( + )— 2 -ェチル— 3-[4-メ トキシ- 3- [2-「4-(ト リ フルォロメチル)フエニル 1ァセチルァミノ "1フエニル]プロピオン
[3(2S),4i?]-3- [2-ェチル - 3- [4-メ トキシ- 3- [2- [4- (ト リ フルォロ メチル)フヱニル]ァセチルァミノ ]フヱニル]プロピオニル] -4-ベン ジルォキサゾリジン- 2-ォン(1.55g, 2.73mmol)のテ トラヒ ドロフラ ン-エタノール (4:1) (15mL) 溶液に氷冷撹拌下、 30%過酸化水素水 (l.llmL, ll.Omraol) 、 次いで、 水酸化リチウム一水和物水 (5mL) 溶液を滴下した。 3.5 時間撹拌後、 亜硫酸水素ナ ト リ ウム水 (7mL) 溶液を滴下して 10分間撹拌後、 濃縮した。残留物を酢酸ェチル抽出 し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した 後濃縮した。残留物をイオン交換樹脂(アンバーライ ト IRA410)を用 いたカラムクロマ トグラフィー(溶出液 メタノール→メタノールと
lmol/L塩酸(9:1)の混合溶媒)、シリカゲルカラムクロマ トグラフィー
(溶出液 n-へキサン : 酢酸ェチル =2:l→l:2v/v)にて精製し、
672mg(60%)の表題化合物を淡黄色ァモルファスと して得た。
質量分析値 m/z 409(M+).
元素分析値 C21H22F3N04(409.40):
計算値(%) C, 61.61; H, 5.42; N, 3.42.
実測値(%) C, 61.39; H, 5.42; N, 3.46.
-丽 R (400MHz, CDC13) (50.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 2.55-2.64 (lH,m), 2.69 (1H, dd, J=13.7, 6.8 Hz), 2.90 (lH, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.84 (1H, dd, : 8.3, 2.0 Hz), 7.47 (2H, d, ,7=8.3 Hz), 7.64 (2H, d, J =8.3 Hz), 7.75 (1H, br s), 8.21 (1H, d, J =2.0 Hz).
比旋光度 [ ]D 26 +30 °(C 0.80, MeCN);
光学純度 99% e.e.(CHIRALCEL 0J, 0.0046x0.25m, 溶出液 ; n -へ キサン : イ ソプロパノール : ト リフルォロ酢酸 = 95:5:0.2, 検出波 長 ; 254nm, カラム温度 ; 40°C, 流速 ; 1.00ml/min) .
(生物活性)
<試験例 1> : ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 αに対する転 写活性化試験
10%脱脂牛血清を含むダルべッコ変法ィ -グル培地 (FCS/DMEM)にて 培養した CH0細胞に、 酵母の転写因子の DNA結合領域とヒ ト型 PPAR のリガン ド結合領域 Biochemistry, 1993, 32> 5598) との融合 蛋白質を発現する受容体ブラス ミ ド及びそのレポ -夕 -プラス ミ ド (STRATAGENE社) 、 及び内部標準用のゥミシィタケルシフェラ—ゼ プラス ミ ド (PR0MEGA 社) をリボフェク トアミンにて無血清状態に
てコ トランスフヱクシヨ ンした。その後 10%SFCS/DMEM中で被検化合 物を添加して 24時間後に両ルシフェラ -ゼ活性を測定し、 内部標準 により補正した。 結果を表 8に示す。 これらの結果より、 本発明化合物は強力なヒ トペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひに対して強力な転写活性 化作用を有することが示された。
表 8
実施例 耘写活性化作用
44 0. 13
46 0, 05
70 0. 16
88 0. 015
(85) -HETE 1. 30
<結果>
上述の結果から、 本発明の置換フエニルプロピオン酸誘導体は優 れた PPAR a結合活性、 転写活性化作用を有する新規な化合物群であ る。
これら本発明の化合物では、 PPAR aに対する強い作動活性を有す ることから前述した脂質低下薬、 特に肝臓における脂質の低下薬、
動脈硬化の進展に対する抑制薬として有効な化合物と言える。