CN112351975A - 过氧化物酶体增殖物活化受体α的激动剂和使用方法 - Google Patents

过氧化物酶体增殖物活化受体α的激动剂和使用方法 Download PDF

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Abstract

公开了具有过氧化物酶体增殖物活化受体αPPARα激动活性的苄基衍生物化合物、含有此类化合物的组合物以及其在增强PPARα活性以治疗涉及炎症和/或血管生成的疾病和/或病状、特别是眼部疾病和/或病状中使用的方法，所述眼部疾病和/或病状如但不限于视网膜炎症、视网膜新生血管、视网膜血管渗漏、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿。

Description

过氧化物酶体增殖物活化受体α的激动剂和使用方法
相关申请的交叉引用
本专利申请通过引用并入于2018年3月16日提交的由美国序列号62/643,998所标识的整个临时专利申请，并且根据35 U.S.C.119(e)要求其优先权。
政府支持
本发明是根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)(NIH)的国家眼科研究所授予的授权号R21EY028279在政府支持下进行的。政府拥有本发明的某些权利。
背景技术
视网膜炎症和所产生的新生血管(NV)是如早产儿视网膜病变(ROP)、糖尿病性视网膜病变(DR)和年龄相关性黄斑变性(AMD)等许多眼部病症中视力丧失的主要原因。糖尿病性黄斑水肿(DME)是由视网膜血管渗漏引起的，并且是糖尿病性眼部疾病中视力丧失的主要原因。越来越多的证据表明，DR是慢性炎性病症，这是因为多种炎性因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和血管内皮生长因子(VEGF)在糖尿病视网膜中过度表达。炎症在受损的视网膜血管内皮功能、血管渗漏和后来的视网膜NV中起着致病作用。抗-VEGF已经成为主要治疗选项，但是遭受了频繁眼内注射需求、高成本以及对专门设施的需要的困扰。另外，尽管对大多数患者有效，但约40％-50％的患者对玻璃体内注射抗VEGF和皮质类固醇是难治的。这意味着利用目前的干预措施尚未解决的辅助途径和因素都涉及疾病的成因和进展。
过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)是核激素活化受体和转录因子的家族。PPAR家族包含三个成员，PPARα(PPARα)、PPARγ(PPARγ)和PPARδ(PPARδ)，所述三个成员中的后者在本领域中有时被称为PPARβ(PPARβ)。尽管这三个PPAR成员共享显著的序列同源性，但其具有不同的组织分布、不同的功能，并且可以选择性地靶向。尽管PPARγ主要在脂肪组织中表达，但PPARα在具有高线粒体活性的细胞(包含肝、血管内皮细胞(EC)、平滑肌细胞、肾脏和心脏)中表达。初步研究表明，PPARα在视网膜中大量表达。然而，直到最近，才揭示了PPARα在调节糖尿病视网膜中的炎症、细胞凋亡和新生血管(NV)中的作用，确立了PPARα激动剂作为眼血管疾病的治疗剂的新途径。在通过内源性或外源性合成激动剂激活后，PPARα与类视黄醇x受体(RXR)形成异源二聚体，并且与其靶基因的启动子中的PPAR响应元件(PPRE)结合，从而激活靶基因转录。另外，PPARα通过干扰其转录调节来间接调节其它基因。已经表明PPARα可调节大量涉及脂质代谢和血管炎症的基因，如核因子活化B细胞κ-轻链增强子(NF-κB)、ICAM-1和白介素-6(IL-6)。此外，已表明PPARα可调节氧化和血管生成。然而，对PPARα在视网膜中的功能了解甚少。在来自FIELD和ACCORD临床试验的发现证明PPARα激动剂非诺贝特酸(非诺贝特(fenofibrate)的代谢物)对DR具有强大且出乎意料的治疗作用，将2型糖尿病患者中的激光治疗需求减少32％到40％之前，一直未认识到PPARα在DR中的作用。先前的研究证明，PPARα的水平在1型和2型糖尿病动物模型的视网膜中均降低。此外，非诺贝特对PPARα的激活有效地减少了糖尿病模型中视网膜白细胞淤滞和血管渗漏，并且改善了缺血诱导的视网膜NV。
非诺贝特最初由于其降低胆固醇和甘油三酸酯水平的能力而得到承认，并且因此已经在临床上被广泛用于治疗高血脂30多年了。非诺贝特是针对DR的第一低成本且安全的口服药物，对DR患者中的NV和DME具有临床证明的功效，并且因此受到了关注新颖DR治疗剂的开发的临床医生、基础科学家和制药公司的极大关注。据报道，非诺贝特对视网膜NV和DME的保护作用与其脂质降低活性无关，而是由其代谢物、非诺贝特酸与PPARα的相互作用引起的。非诺贝特因此在DR和AMD的治疗中具有显著的治疗潜力，但对PPARα具有相对较低的结合亲和力，并且具有脱靶肾毒性作用和其它潜在副作用。存在开发作为非侵入性的并且是对当前方法的补充的新的治疗选项的迫切需求。开发PPARα的较高亲和力激动剂以进一步改进对DR以及眼睛和身体其它部位的其它炎性和血管生成性病症的治疗是期望的并且是本研究所涉及的目标。
附图说明
本专利或申请文件含有至少一张彩色附图。在请求并支付必要的费用后，将由专利局提供带有一幅或多幅彩色附图的本专利或专利申请公开物的副本。
图1示出了在基于细胞的荧光素酶测定中化合物9-14和21-24的针对hPPARα激动作用的初步评估结果。根据单个实验将结果呈现为倍数诱导对DMSO对照±S.E.(n＝3)。以5μM和10μM对化合物GW590735进行了评估。
图2A示出了对用10μM、50μM和100μM的化合物10治疗24小时后的小鼠661W细胞的蛋白质印迹分析。
图2B示出了根据图2A的蛋白质印迹分析对PPARα产生进行的光密度定量的结果。
图2C示出了对用化合物10治疗24小时(n＝6)后对小鼠661W细胞的实时PCR分析。
图2D示出了使用化合物10的10小时和24小时两者的温育时间点时的HRCEC伤口愈合测定结果。除非另有说明，否则图2A-D的实验一式三份执行三次。示出的所有值均表达为均值±S.D。使用学生的t测试，针对统计学意义，对组之间的差异进行了测试。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图3示出了(A)GW590735·hPPARα的共晶体结构，(B)所预测的10hPPARα的结合姿势，以及(C)所预测的化合物28在hPPARα上的结合姿势。通过表面表示法PDB:2P54描绘的结合空腔。
图4示出了A91对PPARα的剂量依赖性激动作用，如在基于细胞的荧光素酶报告因子测定中通过荧光素酶定量(发光)所证明的。GW 59＝被用作阳性对照的GW590735。(A91＝ASD91＝10)。
图5示出了A91对PPARγ的剂量依赖性激动作用，如在基于细胞的荧光素酶报告因子测定中通过荧光素酶定量(发光)所证明的。被用作阳性对照的罗格列酮(Rosiglitazone)。(A91＝ASD91＝10)。
图6示出了A91对PPARδ的剂量依赖性激动作用，如在基于细胞的荧光素酶报告因子测定中通过荧光素酶定量(发光)所证明的。GW 07＝被用作阳性对照GW0742。(A91＝ASD91＝10)。
图7示出了A190对PPARα的剂量依赖性激动作用，如在基于细胞的荧光素酶报告因子测定中通过荧光素酶定量(发光)所证明的。GW 59＝被用作阳性对照的GW590735。(A190＝190＝ASD190)。
图8示出了A190对PPARγ的剂量依赖性激动作用，如在基于细胞的荧光素酶报告因子测定中通过荧光素酶定量(发光)所证明的。被用作阳性对照的罗格列酮(Rosiglitazone)。(A190＝190＝ASD190)。
图9示出了A190对PPARδ的剂量依赖性激动作用，如在基于细胞的荧光素酶报告因子测定中通过荧光素酶定量(发光)所证明的。GW 07＝被用作阳性对照GW0742。(A190＝190＝ASD190)。
图10A示出了与非诺贝特酸(FenoFA)相比，化合物ASD91(10)对视网膜渗透性的体内功效的结果。向7周到8周大的雄性棕色挪威大鼠注射了链脲佐菌素(STZ，55mg/kg)。STZ注射之后两周，开始进行利用ASD091或FenoFA的每日治疗(腹膜内注射)，并且持续26天到28天。≠P<0.05(对FenoFA)，*P<0.05(对STZ-DMSO)。
图10B示出了与非诺贝特酸(FenoFA)相比，化合物ASD91(10)对肝脏表型的体内功效的结果。向7周到8周大的雄性棕色挪威大鼠注射了链脲佐菌素(STZ，55mg/kg)。STZ注射之后两周，开始进行利用ASD091或FenoFA的每日治疗(腹膜内注射)，并且持续26天到28天。≠P<0.05(对FenoFA)，*P<0.05(对STZ-DMSO)。
具体实施方式
如上所述，视网膜炎症和新生血管是如早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变(DR)和年龄相关性黄斑变性(AMD)等许多眼部病症中视力丧失的主要原因。两项大型前瞻性临床研究报告了，非诺贝特(PPARα的激动剂)对DR具有强大的治疗作用。本文公开了一类新型化合物，所述化合物由于PPARα激动活性而对视网膜内皮功能障碍、血管生成和炎症具有一定作用，从而表明在例如DR和AMD(例如，湿性AMD)中具有治疗作用。本公开的组合物可以用于眼部病症或病状的治疗，所述眼部病症或病状如但不限于DR、AMD(例如，湿性AMD)、视网膜炎症、视网膜新生血管(NV)、视网膜血管渗漏、早产儿视网膜病变(ROP)和糖尿病性黄斑水肿(DME)。下文描述了可以使用本公开的化合物治疗的与炎症和/或血管生成相关联的其它疾病和/或病状。
在通过示范性描述、实例和结果的方式更详细地进一步描述本公开的化合物、组合物和方法的各个实施例之前，应理解，本公开的化合物、组合物和方法不限于应用于如以下描述中所阐述的具体实施例和实例的细节。本文提供的描述仅旨在出于说明目的，并不旨在以限制意义进行解释。如此，本文所使用的语言旨在给出尽可能最广泛的范围和含义；并且实施例和实例旨在是示范性的，而不是穷尽性的。同样，应理解，本文所采用的措词和术语是出于描述的目的，并且除非另有说明，否则不应视为限制性的。此外，在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本公开的更透彻的理解。然而，对本领域普通技术人员而言将显而易见的是，本公开可以在没有这些具体细节的情况下实践。在其它情况下，没有详细描述本领域普通技术人员所熟知的特征，以避免不必要地将描述复杂化。意图是，对于本领域的普通技术人员显而易见的所有替代方案、替换、修改和等效物都包含在本公开的范围内。本文所公开的所有化合物、组合物以及其生产和应用以及使用的方法可以根据本公开来制作和执行。因此，虽然已经根据特定实施例描述了本公开的化合物、组合物和方法，但是对于本领域的技术人员来说将显而易见的是，在不脱离本文所描述的本发明概念的概念、精神和范围的情况下，可以将变形应用于所述化合物、组合物和/或方法以及本文所描述的方法的步骤或步骤序列。
说明书中提及的或本申请的任何部分中引用的所有专利、公开的专利申请和非专利出版物均通过引用以其整体明确地并入本文，其程度就如同明确且单独地指明了每个单独的专利或出版物通过引用并入。
除非本文另外定义，否则结合本公开所使用的科学和技术术语应具有本领域的普通技术人员通常理解的含义。进一步地，除非上下文另外要求，否则单数术语应当包含复数含义，并且复数术语应当包含单数含义。
如根据本发明的方法和组合物所使用的，除非另有说明，否则以下术语应理解为具有以下含义：
当在权利要求和/或说明书中与术语“包括”结合使用时，对词语“一个(a)”或“一种(an)”的使用可以意指“一个/一种”，但其还与“一或多个/一或多种”、“至少一个/至少一种”和“一个或一个以上/一种或一种以上”的含义一致。权利要求中对术语“或”的使用用于意指“和/或”，除非明确指出仅指代替代方案或当替代方案相互排斥时，但本公开支持仅指代替代方案以及指代“和/或”的定义。术语“至少一个/至少一种”的使用将被理解为包含一个/一种以及一个/一种以上的任何数量，包含但不限于2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、100或其中包含的任何整数。术语“至少一个/一种”可以延伸多达100个/种或1000个/种或更多个/种，这取决于其所连接的术语；另外，100/1000的数量不应被视为限制性的，因为更高的限制也可以产生令人满意的结果。另外，术语“X、Y和Z中的至少一个”的使用将被理解为包含单独的X、单独的Y和单独的Z以及X、Y和Z的任何组合。
如本文所使用的，除非上下文另外明确指出，否则所有数值或范围都包含此类范围内的值和整数的分数以及此类范围内的整数的分数。因此，为了说明，对数字范围(如1-10)的提及包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10以及1.1、1.2、1.3、1.4、1.5等等。因此，对1-50的范围的提及包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20等，多达并且包含50，以及1.1、1.2、1.3、1.4、1.5等，2.1、2.2、2.3、2.4、2.5等等。对一系列范围的提及包含组合系列内的不同范围的边界值的范围。因此，为了说明，对，例如1-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-75、75-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-400、400-500、500-750、750-1,000的一系列范围的提及包含例如1-20、10-50、50-100、100-500和500-1,000的范围。
如本说明书和权利要求书中所使用的，词语“包括(comprising)”(以及的任何形式，如“包括(comprise和comprises)”)、“具有(having)”(和具有的任何形式，如“具有(have和has)”)、“包含(including)”(和包含的任何形式，如“包含(includes和include)”)或“含有(containing)”(和含有的任何形式，如“含有(contains和contain)”)是包容性的或开放性的并且不排除另外的未列举的元素或方法步骤。
如本文所使用的术语“或其组合”是指在所述术语之前列出的项目的所有排列和组合。例如，“A、B、C或其组合”旨在包含以下中的至少一种：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，并且如果顺序在特定上下文中是重要的，则还包含BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续此实例，明确地包含的是含有一或多个项目或术语的重复的组合，如BB、AAA、AAB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。熟练的技术人员将理解，除非另外从上下文变得显而易见，否则通常不限制任何组合中的项目或术语的数量。
贯穿本申请，术语“约”和“大约”用于指示值包含组合物、用于施用组合物的方法或研究受试者之间存在的变化的固有误差变化。如本文中所使用的，限定词“约”或“大约”旨在不仅包含精确值、量、程度、朝向或其它合格的特性或值，而且还旨在包含例如由于测量误差、制造公差、施加在各个部件或组件上的应力、观察者误差、磨损和其组合而引起的一些轻微变化。当提及如量、持续时间等可测量值时，术语“约”或“大约”旨在涵盖偏离指定值±20％、或±15％、或±10％、或±5％、或±1％或±0.1％的变化，因为这种变化适合于执行所公开的方法，并且如本领域的普通技术人员所理解的。如本文所使用的，术语“基本上”意指随后描述的事件或情况完全发生，或者随后描述的事件或情况在很大范围上或程度上发生。例如，术语“基本上”意指随后描述的事件或情况在至少75％的情况下，或至少80％的情况下，或至少90％的情况下，或至少95％的情况下，或至少98％的情况下发生。
如本文所使用的，对“一个实施例(one embodiment)”或“实施例(anembodiment)”的任何提及意指结合所述实施例所描述的特定元素、特征、结构或特性被包含在至少一个实施例中并且可以包含在其它实施例中。在说明书中各个地方出现的短语“在一个实施例中”不一定都指代同一实施例并且不一定限于单个实施例或特定实施例。
术语“药学上可接受的”是指适合于向人和/或动物施用而没有与合理的益处/风险比相称的不合理的不利副作用(如毒性、刺激性和/或过敏反应)的化合物和组合物。本公开的化合物可以与一或多种药学上可接受的赋形剂(包含载剂、媒剂、稀释剂和佐剂)组合，所述赋形剂可以改进化合物或其缀合物的溶解性、递送性、分散性、稳定性和/或构象完整性。
如本文所使用的，“纯的”或“基本上纯的”意指目标物种是存在的主要物种(即，以摩尔为基础，其在其组合物中比任何其它目标物种更充足)，并且具体地基本上纯化的级分是其中目标物种包括存在的所有大分子物种的至少约50％(以摩尔为基础)的组合物。通常，基本上纯的组合物将包括组合物中存在的所有大分子物种的多于约80％，更具体地，多于约85％、多于约90％、多于约95％或多于约99％。术语“纯的”或“基本上纯的”还指其中目标物种为至少60％(w/w)纯的、或至少70％(w/w)纯的、或至少75％(w/w)纯的、或至少80％(w/w)纯、或至少85％(w/w)纯的、或至少90％(w/w)纯的、或至少92％(w/w)纯的、或至少95％(w/w)纯的、或至少96％(w/w)纯的、或至少97％(w/w)纯的、或至少98％(w/w)纯的、或至少为99％(w/w)纯的或100％(w/w)纯的制剂。
在此术语的范围和含义内的动物或哺乳动物的非限制性实例包含狗、猫、大鼠、小鼠、兔子、豚鼠、毛丝鼠、马、山羊、猪、牛、绵羊、动物园动物、旧大陆猴和新大陆猴、非人灵长类动物和人类。
在至少某些实施例中，可以用本公开的化合物治疗的疾病和/或病状表征为炎症和/或血管生成。可以用本公开的化合物治疗的具有炎性基础的此类疾病和/或病状包含但不限于炎症性肠病、1型或2型糖尿病、格雷夫斯病(Graves disease)、多发性硬化症、各种类型的关节炎、血管炎、皮炎、肾小球肾炎、肝炎、牙周炎、动脉粥样硬化、心力衰竭、肥胖症、阿尔茨海默病和代谢综合征以及本文公开的其它病症和病状。
可以用本公开的化合物治疗的具有炎性基础的眼部疾病的实例包含但不限于角膜炎、眼内炎、睑缘炎、结膜炎、巩膜炎、疱疹性炎症、葡萄膜炎、血管炎、动脉炎、眼眶炎症、视神经炎、交感性眼炎、视网膜炎和其它自身免疫性疾病、年龄相关性黄斑变性、黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、青光眼、增生性玻璃体视网膜病变、角膜水肿、葡萄膜水肿和视网膜水肿。
可以用本公开的化合物治疗的具有血管生成基础的疾病和/或病状包含眼部疾病和/或病状，如但不限于糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、早产儿视网膜病变、视网膜动脉或静脉阻塞、角膜移植排斥、角膜新生血管、新生血管性青光眼和镰状细胞性视网膜病变以及非眼部疾病和/或病状，包含但不限于癌症、皮肤病、糖尿病性溃疡、糖尿病性肾病、心血管疾病和中风。
“治疗”是指治疗性治疗。“防止”是指防范性或预防性治疗措施或减少病状或疾病的发作。术语“治疗”是指出于治疗目的和/或为了防止向受试者施用组合物。施用的模式的非限制性实例包含口服、局部、眼球后、结膜下、透皮、肠胃外、皮下、鼻内、肌内、腹膜内、玻璃体内和静脉内途径，包含局部应用和全身应用两者。另外，本公开的组合物可以例如使用将活性剂掺入可降解聚合物中的调配技术与提供延迟释放、控制释放、延长释放和/或持续释放的载剂化合物一起调配。
术语“局部”在本文中用于限定通过上皮表面施用如但不限于通过从外部应用于眼睛而施用的材料的模式。局部施用的非限制性实例是通过使用滴眼剂或应用含活性剂的颗粒。
术语“治疗组合物”和“药物组合物”是指包括本公开的化合物(在本文中也被称为活性剂)的组合物，所述组合物可以通过本领域已知的或本文以其它方式设想的任何方法施用于受试者，其中所述组合物的施用产生如本文其它地方所描述的治疗作用。如所指出的，本公开的组合物可以被设计成使用适当的调配技术提供延迟释放、控制释放、延长释放和/或持续释放。
术语“有效量”是指当以本公开的方式使用时足以在受试者中表现出可检测的治疗性作用或治疗作用而没有与合理益处/风险比相称的过度的不利副作用(如实质性毒性、刺激性和过敏性反应)的活性剂的量。针对受试者的有效量将取决于受试者的类型、大小和健康状况、要治疗的病状的性质和严重度、施用方法、治疗持续时间、同时治疗的性质(如果有)、所采用的具体调配物等。因此，不可能预先指定确切的有效量。然而，针对给定情形的有效量可以由本领域的普通技术人员使用常规实验基于本文提供的信息来确定。术语“活性增强量”是指足以增加细胞或受试者中的PPARα活性的活性剂的量。
术语“改善”意指受试者体内的病状或其症状的可检测或可测量的改进。可检测或可测量的改进包含病状的发生、频率、严重度、进展或持续时间的主观或客观降低、减少、抑制、遏制、限制或控制，或病状的症状或根本原因或后果的改进或病状的逆转。成功的治疗结果可以引起改善、降低、减少、抑制、遏制、限制、控制或防止受试者体内的病状的发生、频率、严重度、进展或持续时间或病状的后果的“治疗作用”或“益处”。
恶化的减少或降低，如稳定病状，也是成功的治疗结果。因此，治疗益处不需要是病状或与病状相关联的任何一种、大多数或所有不良症状、并发症、后果或根本原因的完全消融或逆转。因此，当存在递增式改进时，如发生、频率、严重度、进展或持续时间的部分减少、降低、抑制、遏制、限制、控制或防止，或病状的抑制或逆转时，可以在短或长的持续时间(例如，几秒钟、几分钟、几小时)内达到令人满意的终点。
在本文中使用的情况下，除非另有指定，否则术语烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基和炔基通常旨在指代包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳的支链或非支链结构。卤代烷基可以指代例如具有1到3个卤素原子的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳的卤代烷基。卤代烷氧基可以指代例如具有1到3个卤素原子的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳的卤代烷基。卤素可以指氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和/或碘(I)。卤素在本文中可以缩写为“卤素(halo)”。
在至少某些实施例中，本公开包含用于使用具有以下化学结构I的化合物治疗眼部病症和病状，以及尤其视网膜病状和病症的活性剂组合物和方法，所述视网膜病症或病状在某些非限制性实施例中，包含视网膜炎症、视网膜新生血管、视网膜血管渗漏、早产儿视网膜病变(ROP)、糖尿病性视网膜病变(DR)、年龄相关性黄斑变性(例如，湿性AMD)和糖尿病性黄斑水肿(DME)(或本文其它地方所述的其它病症或病状)：
Figure BDA0002747213890000091
其中环A为苯或在位置2、4、5或6处包括氮(N)的吡啶；
其中环B为苯或在位置2、3、5或6处包括N的吡啶；
其中环C为苯或在位置2、3、4、5或6处包括N的吡啶；
其中X选自由氧(O)、NH、硫(S)和CH2组成的基团；
其中Y选自由O、NH、S和CH2组成的基团；
其中k为0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子；并且
其中在至少某些实施例中，化学结构I的“A”环上的R1取代基选自以下表1中示出的化学结构i-x：
表1.R1取代基的实例
Figure BDA0002747213890000092
Figure BDA0002747213890000101
在非限制性实施例中，表1中的结构ix的R8和R9可以选自以下基团：氢(H)、卤素(F、Cl、Br、I)、烷基(例如，支链或非支链，C1到C10)、烷氧基(例如，支链或非支链，C1到C10)和环(与R9连接的R8)。在表1的结构ix中，X可以是O、NH、S或CH2。在非限制性实施例中，表1中的结构x的R10和R11可以选自以下基团：H、烷基(例如，支链或非支链，C1到C10)和环(与R11连接的R10)。
在其它非限制性实例中，R1可以选自以下基团：羧酸和羧酸等排体，包含异羟肟酸、异羟肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、酰基磺酰胺、磺酰脲、酰基脲、四唑、噻唑烷二酮、恶唑烷二酮、恶二唑-5(4H)-酮、噻二唑-5(4H)-酮、氧杂噻二唑-2-氧化物、恶二唑-5(4H)-硫酮、异恶唑、特特拉姆酸、环戊烷1,3-二酮、环戊烷1,2-二酮、方形酸、取代的苯酚、杂芳烃、脒、羟基酰胺、烷基羟基脒，包含表2中示出的示范性结构，并且进一步包含以上任何一种的盐。
表2.R1的其它实例
Figure BDA0002747213890000111
Figure BDA0002747213890000121
Figure BDA0002747213890000131
在至少某些非限制性实施例中，化学结构I的R2取代基选自以下基团：H、F、Cl、Br、I、硝基(NO2)、烷基(例如，CH3、CH2CH3或具有3-10个碳原子的任何烷基链，支链或非支链)、烷氧基(例如，OCH3、OCH2CH3或具有3-10个碳原子的任何烷氧基链，支链或非支链)、卤代烷基(例如，CH2Cl、CHBr2、CF3)、卤代烷氧基(例如，OCH2Cl、OCHBr2、OCF3)、具有例如1到3个卤素原子的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳卤代烷基、具有例如1到3个卤素原子的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、O-对-烷基苄基(例如，其中烷基为甲基、乙基或丙基)；O-对-烷基氧基苄基(例如，其中烷基为甲基、乙基或丙基)；以及O-对-卤代苄基(其中卤素＝Cl、F、Br或I)。
在至少某些非限制性实施例中，化学结构I的环“C”的R3取代基选自以下基团：H、F、Cl、Br、I、NO2、烷基(例如，CH3、CH2CH3或具有3-10个碳原子的任何烷基链，支链或非支链)、烷氧基(例如，OCH3、OCH2CH3或具有3-10个碳原子的任何烷氧基链，支链或非支链)、卤代烷基(例如，CH2Cl、CHBr2、CF3)、卤代烷氧基(例如，OCH2Cl、OCHBr2、OCF3)、具有例如1到3个卤素原子的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳卤代烷基、具有例如1到3个卤素原子的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳卤代烷氧基、环烷基和卤代环烷基，其中“C”环包括所述R3取代基中的以所述R3取代基的任何组合的形式取代的并且以任何模式布置在“C”环中的一个、两个、三个、四个或五个R3取代基，所述任何模式包含邻位取代的、间位取代的、对位取代的、单取代的、二取代的、三取代的、四取代的和五取代的。
在至少某些非限制性实施例中，化学结构I的每个R4和R5取代基可以选自以下基团：H、F、Cl、Br、I、NO2、烷基(例如，支链或非支链，C1到C10)和卤代烷基(例如，CH2Cl、CHBr2、CF3)。R4和R5可以一起由双键O组成。
在至少某些非限制性实施例中，R4和R5一起形成包括两个到10个碳原子的环烷基，或包括两个到10个碳原子并且被一或多个卤素(Cl、F、Br、I)原子取代的卤代环烷基。
在至少某些实施例中，当R4和R5中的一个为烷基或环烷基(如本文所定义的)时，R4和R5中的另一个为H。
在至少某些非限制性实施例中，化学结构I的每个R6和R7取代基可以选自以下基团：H、F、Cl、Br、I、烷基(例如，支链或非支链，C1到C10)和卤代烷基(例如，CH2Cl、CHBr2、CF3)。R6和R7可以一起由双键O组成。
在至少某些非限制性实施例中，R6和R7一起形成包括两个到10个碳原子的环烷基，或包括两个到10个碳原子并且被一或多个卤素(Cl、F、Br、I)原子取代的卤代环烷基。
在至少某些实施例中，当R6和R7中的一个为烷基或环烷基(如本文所定义的)时，R6和R7中的另一个为H。
如上所述，在某些实施例中，化学结构I的环A和/或B和/或C可以为吡啶。以下方案1-3示出了可以用于形成本公开的结构的示范性非限制性合成途径，所述结构包括作为吡啶的环A和/或B：
方案1：
Figure BDA0002747213890000151
方案2和3：
Figure BDA0002747213890000152
在至少某些替代性实施例中，本公开包含用于使用具有以下化学结构II的化合物治疗眼部病症和病状，以及尤其视网膜病状和病症的活性剂组合物和方法，所述视网膜病症或病状在某些非限制性实施例中，包含视网膜炎症、视网膜新生血管、视网膜血管渗漏、早产儿视网膜病变(ROP)、糖尿病性视网膜病变(DR)、年龄相关性黄斑变性(例如，湿性AMD)和糖尿病性黄斑水肿(DME)(或本文其它地方所述的其它病症或病状)：
Figure BDA0002747213890000153
其中：
k为0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子；
m为0个、1个、2个、3个、4个或5个碳原子；
n为0个、1个、2个、3个、4个或5个碳原子；
R2选自以下基团：氢(H)、氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)、硝基(NO2)、CH3、CH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷基链、OCH3、OCH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷氧基链、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、O-对-烷基苄基、O-对-烷基氧基苄基和O-对-卤代苄基，其中包括R2的苯环包括所述R2取代基中的以所述R2取代基的任何组合的形式取代的并且以任何模式布置在环中的一个、两个、三个或四个R2取代基，所述任何模式包含邻位取代的、间位取代的、单取代的、二取代的、三取代的和四取代的；
R3选自以下基团：H、Cl、F、Br、I、NO2、CH3、CH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷基链、OCH3、OCH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷氧基链、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、O-对-烷基苄基、O-对-烷基氧基苄基和O-对-卤代苄基，其中包括R3的苯环包括所述R3取代基中的以所述R3取代基的任何组合的形式取代的并且以任何模式布置在环中的一个、两个、三个、四个或五个R3取代基，所述任何模式包含邻位取代的、间位取代的、对位取代的、单取代的、二取代的、三取代的、四取代的和五取代的；
R4选自以下基团：H、烷基和酰基；
R5选自以下基团：H、Cl、F、Br、I、NO2、CH3、CH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷基链、OCH3、OCH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷氧基链、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、O-对-烷基苄基、O-对-烷基氧基苄基和O-对-卤代苄基，其中包括R5的苯环包括所述R5取代基中的以所述R5取代基的任何组合的形式取代的并且以任何模式布置在所述环中的一个、两个、三个或四个R5取代基，所述任何模式包含邻位取代的、间位取代的、对位取代的、单取代的、二取代的、三取代的和四取代的；
R1选自由以下组成的基团：羧酸、羧酸等排体、异羟肟酸、异羟肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、酰基磺酰胺、磺酰脲、酰基脲、四唑、噻唑烷二酮、恶唑烷二酮、恶二唑-5(4H)-酮、噻二唑-5(4H)-酮、氧杂噻二唑-2-氧化物、恶二唑-5(4H)-硫酮、异恶唑、特特拉姆酸、环戊烷1,3-二酮、环戊烷1,2-二酮、方形酸、取代的苯酚、杂芳烃、脒、羟基酰胺、烷基羟基脒以及
Figure BDA0002747213890000171
以及其盐，
R8和R9独立地选自由以下组成的基团：H、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基以及环烷基，包括R8与R9连接；
R10和R11独立地选自由以下组成的基团：H、烷基和环烷基，其中R10与R11连接；并且
X为O、NH、S或CH2。
更具体地，在本公开的某些非限制性实施例中，具有化学结构II的化合物(化合物9-14、21-24、26和28)的实例如下所示：
Figure BDA0002747213890000172
Figure BDA0002747213890000181
Figure BDA0002747213890000191
Figure BDA0002747213890000201
Figure BDA0002747213890000211
化合物9-14、21-24、26和28在本文中(例如，在表4和5中)也被分别编号为117、91、120、122、118、119、116、114、123、121、92和115。化合物ASD152、ASD160、ASD178、ASD179、ASD181、ASD200、ASD203和ASD207在本文中也分别被称为化合物152、160、178、179、181、200、203和207。
在某些实施例中，化合物(但并非本公开的方法)可以排除具有化学结构II的化合物，其中(1)R1＝COOH，并且R2-R5＝H，并且(2)R1＝COOH，R3＝CH3，并且R2、R4和R5＝H，如结构：
Figure BDA0002747213890000212
本公开的某些非限制性实施例包含药物组合物，所述药物组合物包含与本文所描述的一或多种化合物组合的至少一种药学上可接受的载剂，所述至少一种药学上可接受的载剂为PPARα的激动剂并且在眼睛，特别是在视网膜和黄斑中具有抗炎和抗血管生成活性。根据本公开调配的药物(治疗)组合物的特定非限制性实例包含：(a)药物组合物，所述药物组合物包括与至少一种药学上可接受的载剂(如聚合物)组合的PPARα激动剂；以及(b)PPARα激动剂，所述PPARα激动剂与至少一种其它治疗活性剂和至少一种药学上可接受的载剂(如聚合物)组合。
如上所述，本公开的活性剂可以用于治疗与视网膜内皮功能障碍、血管生成和炎症相关联的疾病和病状，例如，DR和AMD(例如，湿性AMD)、视网膜炎症、视网膜新生血管(NV)、视网膜血管渗漏、早产儿视网膜病变(ROP)和糖尿病性黄斑水肿(DME)。
本公开的活性剂可以以允许根据本公开的药物组合物起作用的任何浓度存在于药物组合物中；例如但不是通过限制的方式，一或多种化合物可以在具有选自以下的较低水平的范围内存在：0.0001％、0.005％、0.001％、0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％和2.0％；以及在具有选自以下的较高水平的范围内存在：3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％和95％。特定范围的非限制性实例包含约0.0001％到约95％的范围，约0.001％到约75％的范围；约0.005％到约50％的范围；约0.01％到约40％的范围；约0.05％到约35％的范围；约0.1％到约30％的范围；约0.1％到约25％的范围；约0.1％到约20％的范围；约1％到约15％的范围；约2％到约12％的范围；约5％到约10％的范围；等。包含选自上文列出的较低水平浓度的较低水平和选自上问列出的较高水平浓度的较高水平的任何其它范围也落入本公开的范围内。
调配物中可以包含的适合的载剂、媒剂、赋形剂、稀释剂和其它组分例如，雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy),第21版和第22版中进行了描述。术语“药学上可接受的”意指载剂是不干扰活性剂的生物活性的有效性的无毒材料。载剂的特性将取决于各种因素，包含但不限于施用途径。
例如但不是通过限制的方式，活性剂可以溶解于生理上可接受的药物载剂、媒剂、赋形剂或稀释剂，并且以溶液或悬浮液的形式施用。适合的药学上可接受的载剂的非限制性实例包含水、盐水、右旋糖溶液、果糖溶液、乙醇或动物、植物或合成来源的油或其任何组合。无菌稀释剂可以用作药学上可接受的载剂，所述无菌稀释剂可以含有通常被识别为近似生理条件和/或如照政府法规要求的材料。在此方面，无菌稀释剂可以含有用于获得生理上可接受的pH的缓冲剂，如(但不限于)氯化钠、生理盐水、磷酸盐缓冲的生理盐水和/或生理上可接受的和/或使用安全的其它物质。
药物组合物还可以含有除了活性剂和一或多种药学上可接受的载剂(和一或多种其它另外的治疗活性剂，如果存在的话)之外的一或多种另外的组分。可以存在的另外的组分的实例包含但不限于稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂和本领域众所周知的其它材料。可以存在于药物组合物中的另外的组分的另一特定非限制性实例是递送剂，如在下文中进一步详细讨论的。
本公开的药物组合物的其它实施例可以包含将活性剂掺入或包入各种类型的药物递送系统中，所述药物递送系统用于向活性剂提供靶向递送、控制释放和/或增加的半衰期。例如但不是通过限制的方式，可能的是将活性剂包入通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)。还可能的是，将活性剂包入粗乳液或胶体药物递送系统中(如但不限于脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒、纳米胶囊等)。此类技术对于本领域的普通技术人员而言是众所周知的，并且因此认为没有必要进行进一步描述。
在一个特定非限制性实例中，药物组合物可以包含其中安置有活性剂的脂质体。除了一或多种其它药学上可接受的载剂外，脂质体还可以含有如脂质等两亲性试剂，所述两亲性试剂以呈胶束、不溶性单层、液状晶体或层状层的聚集形式存在于水溶液中。用于脂质体调配物的适合的脂质包含但不限于甘油单酯、甘油二酯、硫脂、溶血卵磷脂、磷脂、皂苷、胆汁酸、其组合等。此类脂质体调配物的制备完全在处于本领域的普通技术人员的水平内，例如以下中所公开的：美国专利第4,235,871号；美国专利第4,501,728号；美国专利第4,837,028号；和美国专利第4,737,323号；所述美国专利中的每个的整个内容通过引用并入本文。
在其它非限制性实例中，本公开的活性剂可以掺入到一或多种聚合物材料的颗粒中，因为此掺入类型可以用于通过允许从制剂中控制释放来控制活性剂的作用的持续时间，从而增加其半衰期。可以以此方式使用的聚合物材料的非限制性实例包含聚酯、聚酰胺、聚氨基酸、水凝胶、聚(乳酸-乙醇酸)、聚(乳酸)、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、例如PEG和聚(l-天冬酰胺)的共聚物胶束以及其组合。
在某些非限制性实施例中，含有活性剂的药物组合物可以呈用于局部应用于受试者的眼睛的眼科组合物的形式。本文所使用的术语“眼科组合物”将被理解为指代专门调配成用于直接和局部施用于患者的眼睛的任何组合物。所述组合物可以被调配成用于局部施用于眼睛或注射到眼睛(即，玻璃体内注射或眼内注射)。眼科组合物可以以允许将其局部施用于眼睛并且允许活性剂根据本公开起作用的任何调配物的形式提供。例如但不是通过限制的方式，眼科组合物可以以溶液、滴剂、薄雾/喷雾剂、膏药和压敏粘合剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、冻干/喷雾干燥形式等的形式提供。在一个特定非限制性实施例中，眼科组合物以局部应用的形式提供，如但不限于滴眼调配物。本公开的眼科组合物可以根据所使用的一或多种特定活性剂、期望的药物释放概况、所治疗的病状和/或患者的病史而变化。另外，本公开的眼科组合物可以被设计成用于使用本领域众所周知的并且如本文其它地方所解释的调配技术提供延迟释放、控制释放、延长释放和/或持续释放。
本文所描述的或以其它方式所设想的药物组合物可以进一步包括辅助将活性剂递送到期望的递送部位的至少一种递送剂；例如但不是通过限制的方式，可以将至少一种递送剂包含在眼科组合物中以辅助眼睛表面的渗透；在某些实施例中，递送剂可以辅助递送到眼睛的视网膜。例如，为了使局部应用有效，组合物可能需要能够渗透眼睛的表面，使得其可以行进到期望的组织。这可以包含渗透结膜和/或角膜。
当将含有一或多种活性剂的眼科组合物被调配成用于通过注射施用时，组合物可以呈无热原的水溶液或悬浮液的形式。适当考虑pH、等渗性、稳定性等的此类溶液的制备完全处于本领域的普通技术人员的技术内。适合的载剂包含但不限于生物相容的和药学上可接受的磷酸盐缓冲的生理盐水溶液，尤其是等渗的。例如但不是通过限制的方式，特定眼科组合物除了一或多种治疗化合物外还可以含有等渗媒剂，如氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、乳酸林格氏注射液或本领域已知的其它媒剂。通常，用于在人体中静脉内注射的材料应符合由美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration)建立的法规，所述法规可用于本领域的技术人员。
除了本文上面详细讨论的眼科施用以外，本公开的治疗组合物可以被调配成用于通过本领域已知的或以其它方式设想的任何其它方法施用，只要施用途径允许递送一或多种活性剂，使得化合物可以根据本公开起作用，即，呈PPARα激动剂的形式即可。其它施用途径的实例包含但不限于口服、局部、眼球后、结膜下、透皮、肠胃外、皮下、鼻内、肌内、腹膜内、玻璃体内和静脉内途径，包含局部应用途径和全身应用途径两者。
本公开的另一非限制性实施例涉及一种试剂盒，所述试剂盒含有本文所描述的或以其它方式所设想的任何药物组合物中的一或多种。试剂盒可以进一步含有如上文所描述的用于与一或多种药物组合物同时使用的第二试剂。如果试剂盒中存在的组合物未以其要递送的形式提供，则所述试剂盒可以进一步含有用于与用于制备药物组合物的一或多种活性剂混合的药学上(例如，眼科上)可接受的载剂、媒剂、稀释剂、赋形剂或其它试剂。包含组合物和/或其它试剂的试剂盒也可以与针对试剂盒中含有的组合物的施用和/或给药包装的说明书一起包装。说明书可以固定在任何有形媒体中，如印刷纸或计算机可读的磁性或光学媒体中，或者用于参考如万维网网页等可通过互联网访问的远程计算机数据源的说明书中。
试剂盒可以含有一或多种药物组合物的单个剂量或多个剂量。当存在多个剂量时，可以将剂量以散装形式安置在单个容器中，或者可以将多个剂量单独安置在试剂盒内；也就是说，药物组合物可以以单位剂量形式存在于试剂盒中，以促进准确给药。如本文所使用的术语“单位剂量形式”是指适合作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单位；每个单位均含有与适合的药物赋形剂相关联的，经计算可产生期望的治疗作用的预定量的活性材料。液体组合物的典型单位剂量形式包含预填充的、预测量的安瓿或注射器；对于固体组合物，典型的单位剂量形式包含丸剂、片剂、胶囊剂等。在此类组合物中，一或多种活性剂有时可以是次要组分(约0.1重量％到约50重量％，如但不限于约1重量％到约40重量％)，其中其余部分为各种媒剂或载剂和有助于形成期望的剂量形式的加工助剂。
如从上文显而易见的是，本公开的一或多种活性剂充当用于治疗、抑制、减轻和/或防止变性视网膜病症的PPARα激动剂。因此，本公开的某些非限制性实施例包含治疗、抑制和/或降低由于视网膜炎症和新生血管引起的视网膜变性的发生的方法。一个特定但非限制性实施例包含一种治疗、抑制和/或降低与受试者体内的降低的PPARα活性相关联的一或多种病理性眼部病状的发生的方法。在方法中，本文所描述的或以其它方式所设想的一或多种活性剂或药物组合物中的任何活性剂或药物组合物中的一或多种施用于经历视网膜变性或黄斑变性或有倾向患有视网膜变性或黄斑变性或其它眼部病状或病症的受试者(如但不限于哺乳动物)。一或多种活性剂或一或多种药物组合物以对于在受试者的至少一只眼睛的视网膜中具有PPARα激动活性有效的量施用于受试者。
病理性眼部病状可以是本文所描述的病状中的的任何病状，并且病理性眼部病状可以表征为视网膜变性和/或黄斑变性。在一个实施例中，药物组合物可以局部施用于受试者的眼睛(例如但不限于作为滴眼剂)。在替代性实施例中，药物组合物可以通过眼内注射施用或全身施用。
在本文所描述的治疗中有效的一或多种活性剂的量可以由作为本领域的普通技术人员的主治诊断医生通过使用常规技术并且通过观察在类似情况下获得的结果来确定。例如，在治疗的一个非限制性实施例中，在确定治疗有效剂量时，主治诊断医生可以考虑多种因素，包含但不限于：受试者的物种；其大小、年龄和总体健康状况；所涉及的具体疾病和/或病状；疾病和/或病状的程度、受累度和/或严重度；单个受试者的反应；所施用的一或多种特定活性剂或一或多种其它治疗化合物；施用模式；所施用的制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案；伴随药品的使用；以及其它相关情况。本公开的药物组合物的治疗有效量还指有效控制和/或降低或改善疾病和/或病状的一或多种活性剂的量。
例如但不是通过限制的方式，本公开中使用的治疗有效量的一或多种活性剂通常将含有用于以约0.01μg/kg到约10mg/kg(有效成分的重量/患者的体重)的范围递送的充分的活性成分。例如但不是通过限制的方式，组合物将递送约0.1μg/kg到约5mg/kg，并且更具体地约1μg/kg到约1mg/kg。
本公开的方法的实践可以包含以有效递送上文所列出的剂量的量向受试者施用呈任何适合的全身和/或局部调配物形式的治疗有效量的药物组合物(含有一或多种活性剂)。剂量可以例如但不限于一次性施用或多次施用(例如但不限于，每天一次到五次，或每周一次或两次)。根据本文所公开的发明概念，药物组合物可以单独或与其它疗法组合施用。
通过参考以下实例，将更容易地理解现在已经总体上描述的本公开的某些新颖实施例，所述实施例仅出于说明本公开的某些方面和实施例的目的而被包含在内，并且不旨在是限制性的。如上所述，以下详细实例应被解释为仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开。本领域的技术人员将迅速认识到各种组合物、结构、组分、程序和方法的适当变化。
实例
研究了本文所公开的一或多种某些活性剂的抗炎和抗血管生成活性。在本工作之前，除7-氯-8-甲基-2-苯基喹啉-4-羧酸(在本文中指定为Y-0452)、非诺贝特、GW409544和GW590735之外，本文所描述的化合物均未报告具有PPARα激动剂活性，如直接下方所示出的：
Figure BDA0002747213890000271
针对PPARα激动作用评估了与Y-0452具有某种结构类似性的一系列衍生物。将化合物9-14和21-24设计成目的是更有效地填充PPARα中的疏水结合空腔。
如方案4所示，合成了衍生物9-14。将可商购获得的4-羟基苯甲醛与各种苄基溴3-8偶联，以得到苯甲醛3a-8a。用3-氨基苯甲酸对3a-8a进行处理原位产生了相应的亚胺，然后在添加三乙酰氧基硼氢化钠时将所述亚胺还原以提供未优化的40-82％产率的9-14。
Figure BDA0002747213890000272
方案4.苯甲酸衍生物9-14的合成。试剂和条件：(a)苄基溴(即，3-8)、K2CO3、DMF，80℃，12小时；(b)3-氨基苯甲酸、甲苯，155℃，2小时；三乙酰氧基硼氢化钠、AcOH、THF，0℃到25℃，12小时。
除了苯甲酸衍生物9-14外，还希望掺入非诺贝特的经典“头基”，目的是提高PPARα相对于其它同种型的效力和滴注选择性。这些类似物的制备在方案5中进行了描绘。将可商购获得的3-硝基苯酚与乙基α-溴异丁酸酯偶联以得到15，然后在催化加氢条件下(含H2和Pd/C的乙醇)将其还原成相应的苯胺(16)。用3a、4a、6a或8a对16进行处理之后用三乙酰氧基硼氢化钠进行还原分别得到了17-20。侧基酯(pendant ester)的水解给予了未优化的46-88％产率的期望的产物21-24。
Figure BDA0002747213890000281
方案5. 21-24的合成。试剂和条件：(a)乙基α-溴异丁酸酯、K2CO3、DMF，80℃，12小时；(b)H2、Pd/C、乙醇，12小时；(c)醛(即，3a、4a、6a或8a)、甲苯，155℃，2小时；三乙酰氧基硼氢化钠、AcOH、THF，0℃到25℃，12小时；(d)LiOH·H2O、THF/MeOH/H2O，12小时。
有了类似物的集中子集，将精力转移到了针对PPARα激动作用对这些衍生物进行评估。初步评估利用了可商购获得的PPARα荧光素酶细胞报告因子测定(靛蓝生物科学公司(Indigo Biosciences))。所采用的细胞系工被程化为组成性地表达高水平的hPPARα。在与激动剂相互作用后，hPPARα易位到细胞核，与PPRE结合，并且上调基因转录，包含插入的荧光素酶基因。萤光素酶活性是通过对氧化萤光素产生进行定量间接检测的。最初，在5μM和50μM下对9-14和21-24进行了评估，以提供两个10倍增量的激动作用水平的理念。如图1所示，在所评估的一种或两种浓度下，多种化合物表现出与阳性对照GW590735(5μM和10μM)同等或超过其的hPPARα激动作用的水平。9/21、10/22、12/23、14/24的直接比较显示，非诺贝特“头基”的掺入在50μM下增强了PPARα激动作用的水平。然而，此数据还表明，非诺贝特“头基”的掺入降低了效力，因为21-24在5μM下未能引发可感知的活性，而苯甲酸类似物9-14在此较低浓度下均表现出显著的PPARα激动作用。选择了化合物10和22以进行更详细的评估，并且进行了更广泛的10点剂量反应评估以获得EC50值(表3)：10(5.6μM)和22(25.3μM)。
为了进一步确认此4-苄氧基-苄氨基化学型可充当PPARα激动剂，在各种生化测定中对化合物10进行了评估。如对PPARα激动剂所期望的，10以剂量依赖性方式诱导PPARα的表达(图2A和2B)，如使用衍生自C57BL/6N小鼠光受体(661W)的细胞系通过蛋白质印迹分析所证明的。同样，对同一细胞系进行的RT-PCR研究也确认了PPARα的激动作用，因为用10进行的处理诱导了各种PPARα靶基因的表达(图2C)，所述PPARα靶基因包含酰基-CoA脱氢酶中链(Acadm)、肉碱棕榈酰转移酶1A(Cpt1a)、脂肪酸结合蛋白3(Fabp3)和溶质载剂家族25成员20(Slc25a20)。还在体外伤口愈合测定中利用人视网膜毛细血管内皮细胞(HRCEC)对化合物10进行了评估。PPARα激动作用确实降低了细胞迁移12和10，以剂量依赖性方式抑制伤口闭合(图2D)。
在有证据表明4-苄氧基-苄氨基衍生物在几种生物学环境中表现出特征性PPARα激动活性的情况下，对10相对于PPARδ和PPARγ对PPARα激动作用的选择性进行了评估。对等基因细胞系进行了萤光素酶测定，所述等基因细胞系被工程化为过表达PPARδ或PPARγ，其中必需的萤光素酶报告因子基因的表达取决于每种同种型的外源活化。如表3所示，化合物10相对于hPPARδ和hPPARγ，对hPPARα表现出≥20倍的选择性，而22显示出泛-激动作用。这很有趣，因为已经将贝特类“头基”描述为PPARα选择性的关键特征，但在此4-苄氧基-苄氨基化学型的情况下，这似乎是有害的。
表3.选择类似物的人PPAR激动作用。
化合物编号 hPPARαEC<sub>50</sub>(μM) hPPARδEC<sub>50</sub>(μM) hPPARγEC<sub>50</sub>(μM)
10 5.6(1.5) >100 >100
22 25.3(1.7) 38.6 18.3
26 5.1(1.1) >100 >100
28 2.1(1.4) 8.9 5.6
GW590735 0.012 未确定 未确定
罗格列酮 未确定 未确定 0.083
GW0742 未确定 0.002 未确定
Y-0452 52.4(0.3) 未确定 未确定
数据表示为对应萤光素酶报告因子细胞系(靛蓝生物科学公司)的激动作用的EC50(μM)。以单个实验的方式一式三份进行给药。n.d.＝未确定。括号中的值表示与GW590735相比激动作用的比率。
为了使hPPARα结合空腔中的4-苄氧基-苄氨基衍生物更好地可视化，利用了GW590735·hPPARα共晶体结构PDB 2P54进行对接评估。GW590735是相对于PPAR和PPAR，对PPAR表现出≥500倍选择性的选择性PPARα激动剂。在不希望受理论束缚的情况下，如图3A和3B所示，化合物10被预测为将以类似于GW590735的朝向结合。然而，有趣的是，10缺少偕二甲基“头基”和酰胺接头结构域，所述偕二甲基“头基”和酰胺接头结构域两者先前都被假定为GW590735选择性和主要效能增强子的关键决定因素。然而，10的酸被预测为与Ser280、Tyr314、His440和Tyr464形成四个氢键，这与以下想法一致：Y-0452喹啉核的解构和羧酸的转位会显著改进PPARα激动作用。感兴趣的是，此4-苄氧基-苄氨基化学型是否可以扩展以利用位于GW590735(图3A)以下并且包含Met330、Tyr334、Glu282、Thr279、Met320、Val324、Leu321、Ile317和Met220的表观两亲性空腔的优势。假设B环间到10上的醚键(方案5和6)的功能化将为进入此两亲性空腔提供最佳轨迹。据所知，很少PPARα激动剂利用此空腔，并且关于占据此结构对激动作用的水平和/或同种型选择性的影响而言，SAR几乎不存在。
为了研究占据两亲性空腔的可能影响，合成了两种另外的衍生物26和28(方案6)。简而言之，在丙酮中存在碳酸钾的情况下，用4-甲氧基苯甲醛对可商购获得的2,4-二羟基苯甲醛进行了处理，以产生二-对-甲氧基苄基(PMB)官能化间苯二酚25。将此中间体与3-氨基苯甲酸或16偶联，然后还原所得的亚胺，以分别提高类似物26和甲酯27。将27皂化后，获得75％产率的期望的衍生物28。在此点上，作为“第三臂”掺入4-甲氧基苄基基序是相当随意的，并且被选择，因为相信其1)将与预测的结合环境相容，并且2)可以通过已存在于化学库存中的醛的二烷基化轻松合成。
Figure BDA0002747213890000301
方案6.衍生物26和27的合成。试剂和条件：(a)4-甲氧基苄基溴、K2CO3、丙酮；(b)3-氨基苯甲酸或16甲苯，155℃，2小时；三乙酰氧基硼氢化钠、AcOH、THF，0℃到25℃，12小时；(c)LiOH·H2O、THF/MeOH/H2O，12小时。
针对萤光素酶细胞系中hPPARα激动活性和选择性对衍生物26和28进行了评估。数据分析表明，关于苯甲酸衍生物(比较10和26)，至少在所评估的剂量范围内，另外的4-甲氧基苄基取代基不会影响效能并且会保持选择性。然而，对于含有纤维状“头基”的衍生物(比较22和28)，在B环上添加第三取代基使效力提高了10倍，但仍保留了泛激动剂特性。26和28两者都使用先前生成的模型对接，并且如可以在图3C中看到的，另外的4-甲氧基苄基确实被预测为会延伸到两亲性空腔中。
本公开的化合物的各个非限制性实施例以及其细胞荧光素酶活性被示出在表4-7中。化学结构IIa(表4和5)是化学结构II的版本，其中k＝0。化学结构IIb(表6和7)是化学结构IIa的版本，其中R1基团位于环A上的对位中。
Figure BDA0002747213890000311
表4.具有化学结构IIa的化合物的代表性实例
Figure BDA0002747213890000312
Figure BDA0002747213890000321
1OPMB表示O-对-甲氧基苄基；2OPFB表示O-对-氟苄基。
表5.细胞荧光素酶活性
Figure BDA0002747213890000322
Figure BDA0002747213890000331
a倍数＝与DMSO阴性对照相比，萤光素酶的增加倍数。这些值不一定用于比较两种化合物，因为运行可能未发生在相同条件下。bEC50＝产生50％最大活性的化合物浓度(μM)。
Figure BDA0002747213890000341
表6.具有化学结构IIb的化合物的代表性实例
R<sup>1</sup> R<sup>4</sup> m n R<sup>3</sup> R<sup>2</sup> R<sup>5</sup> 化合物编号
COOH H 1 1 4-CF<sub>3</sub> H H 155
COOH H 1 1 4-OCH<sub>3</sub> H H 162
OC(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>COOH H 1 1 4-F H H 182
COOH H 1 1 4-F H H 183
表7.细胞荧光素酶活性
Figure BDA0002747213890000342
a倍数＝与DMSO阴性对照相比，萤光素酶的增加倍数。这些值不一定用于比较两种化合物，因为运行可能未发生在相同条件下。
表4-7中的数据表明，此化学型在全细胞环境中是活性的，并且与所期望的靶标PPARα接合。另外，结果表明了确定的结构-活性关系、可调节的激动作用水平以及此化学型相对于其它同种型对PPARα的选择性概况。图4-6所示的结果表明化合物91(10)在基于细胞的活性中表现出剂量依赖性活性，并且相对于其它同种型表现出>20倍的选择性。图7-9所示的结果表明化合物190在基于细胞的活性中表现出剂量依赖性活性，并且相对于其它同种型表现出>2000倍的选择性。这表明在增强或维持选择性的同时可以提高此化学型的效力。
如FIELD和ACCORD研究中所报告的，图10A和10B中的数据示出了，人体内的PPARα的药理学激活对降低糖尿病性视网膜病变的患病率具有临床益处。在图10A和10B中表明了化合物91在糖尿病性视网膜病变(DR)的良好确立的STZ-大鼠模型中表现出体内功效。如图10A和10B所示，化合物91减少了糖尿病性大鼠的视网膜血管渗漏，所述视网膜血管渗漏是糖尿病性黄斑水肿和随之而来的视力丧失背后的主要原因。应注意，化合物91似乎缺乏肝肿大的迹象，这是非诺贝特的常见副作用，可能会施加剂量限制性毒性。这些初步结果提供了以下概念证明：化合物91(1)在全身性施用后的相关DR模型中展示出了体内功效；(2)穿过血眼屏障并到达视网膜；(3)是可生物利用的；(4)幸免于首过代谢和足以维持功效的清除机制，并且(5)展示出了在每天注射持续一个月后相对安全的概况(无可观察到的毒性)。
这些研究展示了包括此新类型的化合物的用于治疗眼部病症和病状的眼科组合物的治疗性用途，所述病症和病状例如但不限于视网膜炎症、视网膜新生血管、视网膜血管渗漏、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿以及本文所描述的其它眼部和非眼部疾病和/或病状。
尽管本文已经结合某些实施例对本公开进行了描述，使得可以更充分地理解和领会其各方面，但是并不旨在将本公开限于这些特定实施例。相反，旨在将所有替代方案、修改和等效物包含在如本文所定义的本公开的范围内。因此，上文所描述的包含特定实施例的实例将用于说明本公开的发明概念的实践，应当理解的是，所示的细节仅通过实例的方式并且仅出于对特定实施例进行说明性讨论的目的，并且为了提供据信是对本公开的程序以及原理和概念方面的最有用且最容易理解的描述而呈现。在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以对本文所描述的各种组合物的调配物、本文所描述的方法或本文所描述的方法的步骤或步骤顺序进行更改。此外，尽管在下文的权利要求中描述了本公开的各个实施例，但是并不旨在将本公开限于这些特定权利要求。

Claims (13)

1.一种化合物，其包括化学结构II：
Figure FDA0002747213880000011
其中：
k为0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子；
m为1个、2个、3个、4个、5个或0个碳原子；
n为1个、2个、3个、4个、5个或0个碳原子；
R2选自以下基团：氢(H)、CH3、O-对-烷氧基苄基、氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)、硝基(NO2)、CH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷基链、OCH3、OCH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷氧基链、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、O-对-烷基苄基和O-对-卤代苄基，其中包括R2的苯环包括所述R2取代基中的以所述R2取代基的任何组合的形式取代的并且以任何模式布置在所述环中的一个、两个、三个或四个R2取代基，所述任何模式包含邻位取代的、间位取代的、单取代的、二取代的、三取代的和四取代的；
R3选自以下基团：OCH3、F、Cl、Br、I、NO2、H、CH3、CH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷基链、OCH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷氧基链、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、O-对-烷基苄基、O-对-烷基氧基苄基和O-对-卤代苄基，其中包括R3的苯环包括所述R3取代基中的以所述R3取代基的任何组合的形式取代的并且以任何模式布置在所述环中的一个、两个、三个、四个或五个R3取代基，所述任何模式包含邻位取代的、间位取代的、对位取代的、单取代的、二取代的、三取代的、四取代的和五取代的；
R4选自以下基团：H、烷基和酰基；
R5选自以下基团：H、Cl、F、Br、I、NO2、CH3、CH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷基链、OCH3、OCH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷氧基链、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、O-对-烷基苄基、O-对-烷基氧基苄基和O-对-卤代苄基，其中包括R5的苯环包括所述R5取代基中的以所述R5取代基的任何组合的形式取代的并且以任何模式布置在所述环中的一个、两个、三个或四个R5取代基，所述任何模式包含邻位取代的、间位取代的、对位取代的、单取代的、二取代的、三取代的和四取代的；
R1选自由以下组成的基团：COOH、羧酸、羧酸等排体、异羟肟酸、异羟肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、酰基磺酰胺、磺酰脲、酰基脲、四唑、噻唑烷二酮、恶唑烷二酮、恶二唑-5(4H)-酮、噻二唑-5(4H)-酮、氧杂噻二唑-2-氧化物、恶二唑-5(4H)-硫酮、异恶唑、特特拉姆酸、环戊烷1,3-二酮、环戊烷1,2-二酮、方形酸、取代的苯酚、杂芳烃、脒、羟基酰胺、烷基羟基脒以及
Figure FDA0002747213880000021
以及其盐，
R8和R9独立地选自由以下组成的基团：H、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基以及环烷基，包括R8与R9连接；
R10和R11独立地选自由以下组成的基团：H、烷基和环烷基，其中R10与R11连接；并且
X为O、NH、S或CH2；并且
其中所述化合物具有PPARα激动活性，并且前提是当R1＝COOH时，R2-R5中的至少一个不是H；并且当R1＝COOH并且R3＝CH3时，R2、R4和R5中的至少一个不是H。
2.一种组合物，其包括一或多种根据权利要求1所述的化合物，所述化合物安置在药学上可接受的载剂、媒剂或稀释剂中。
3.根据权利要求2所述的组合物，其被调配成提供所述一或多种化合物的延迟释放、控制释放、延长释放和/或持续释放。
4.一种试剂盒，其包括根据权利要求2所述的组合物以及其在治疗受试者体内的病症或病状中使用的说明书。
5.根据权利要求4所述的试剂盒，其中所述病症或病状是选自由以下组成的群组的眼部病症或病状：视网膜炎症、视网膜新生血管、视网膜血管渗漏、早产儿视网膜病变ROP、糖尿病性视网膜病变DR、年龄相关性黄斑变性AMD、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿DME、角膜炎、眼内炎、睑缘炎、结膜炎、巩膜炎、疱疹性炎症、葡萄膜炎、血管炎、动脉炎、眼眶炎症、视神经炎、交感性眼炎、视网膜炎、青光眼、增生性玻璃体视网膜病变、角膜水肿、葡萄膜水肿和视网膜水肿。
6.一种增加视网膜细胞中的过氧化物酶体增殖物活化受体αPPARα活性的方法，所述方法包括：向所述视网膜细胞施用PPARα活性增强量的
包括化学结构II的化合物：
Figure FDA0002747213880000031
其中：
k为0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子；
m为1个、2个、3个、4个、5个或0个碳原子；
n为1个、2个、3个、4个、5个或0个碳原子；
R2选自以下基团：氢(H)、CH3、O-对-烷氧基苄基、氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)、硝基(NO2)、CH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷基链、OCH3、OCH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷氧基链、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、O-对-烷基苄基和O-对-卤代苄基，其中包括R2的苯环包括所述R2取代基中的以所述R2取代基的任何组合的形式取代的并且以任何模式布置在所述环中的一个、两个、三个或四个R2取代基，所述任何模式包含邻位取代的、间位取代的、单取代的、二取代的、三取代的和四取代的；
R3选自以下基团：OCH3、F、Cl、Br、I、NO2、H、CH3、CH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷基链、OCH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷氧基链、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、O-对-烷基苄基、O-对-烷氧基苄基和O-对-卤代苄基，其中包括R3的苯环包括所述R3取代基中的以所述R3取代基的任何组合的形式取代的并且以任何模式布置在所述环中的一个、两个、三个、四个或五个R3取代基，所述任何模式包含邻位取代的、间位取代的、对位取代的、单取代的、二取代的、三取代的、四取代的和五取代的；
R4选自以下基团：H、烷基和酰基；
R5选自以下基团：H、Cl、F、Br、I、NO2、CH3、CH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷基链、OCH3、OCH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷氧基链、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、O-对-烷基苄基、O-对-烷氧基苄基和O-对-卤代苄基，其中包括R5的苯环包括所述R5取代基中的以所述R5取代基的任何组合的形式取代的并且以任何模式布置在所述环中的一个、两个、三个或四个R5取代基，所述任何模式包含邻位取代的、间位取代的、对位取代的、单取代的、二取代的、三取代的和四取代的；
R1选自由以下组成的基团：COOH、羧酸、羧酸等排体、异羟肟酸、异羟肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、酰基磺酰胺、磺酰脲、酰基脲、四唑、噻唑烷二酮、恶唑烷二酮、恶二唑-5(4H)-酮、噻二唑-5(4H)-酮、氧杂噻二唑-2-氧化物、恶二唑-5(4H)-硫酮、异恶唑、特特拉姆酸、环戊烷1,3-二酮、环戊烷1,2-二酮、方形酸、取代的苯酚、杂芳烃、脒、羟基酰胺、烷基羟基脒以及
Figure FDA0002747213880000041
以及其盐，
R8和R9独立地选自由以下组成的基团：H、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基以及环烷基，包括R8与R9连接；
R10和R11独立地选自由以下组成的基团：H、烷基和环烷基，其中R10与R11连接；并且
X为O、NH、S或CH2；并且
其中所述化合物具有PPARα激动活性。
7.一种通过引起过氧化物酶体增殖物活化受体αPPARα活性增加来治疗受试者体内的病症或病状的方法，所述方法包括：向需要此治疗的受试者施用治疗量的包括化学结构II的化合物：
Figure FDA0002747213880000051
其中：
k为0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子；
m为1个、2个、3个、4个、5个或0个碳原子；
n为1个、2个、3个、4个、5个或0个碳原子；
R2选自以下基团：氢(H)、CH3、O-对-烷氧基苄基、氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)、硝基(NO2)、CH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷基链、OCH3、OCH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷氧基链、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、O-对-烷基苄基和O-对-卤代苄基，其中包括R2的苯环包括所述R2取代基中的以所述R2取代基的任何组合的形式取代的并且以任何模式布置在所述环中的一个、两个、三个或四个R2取代基，所述任何模式包含邻位取代的、间位取代的、单取代的、二取代的、三取代的和四取代的；
R3选自以下基团：OCH3、F、Cl、Br、I、NO2、H、CH3、CH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷基链、OCH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷氧基链、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、O-对-烷基苄基、O-对-烷氧基苄基和O-对-卤代苄基，其中包括R3的苯环包括所述R3取代基中的以所述R3取代基的任何组合的形式取代的并且以任何模式布置在所述环中的一个、两个、三个、四个或五个R3取代基，所述任何模式包含邻位取代的、间位取代的、对位取代的、单取代的、二取代的、三取代的、四取代的和五取代的；
R4选自以下基团：H、烷基和酰基；
R5选自以下基团：H、Cl、F、Br、I、NO2、CH3、CH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷基链、OCH3、OCH2CH3、具有3-10个碳原子的支链或非支链烷氧基链、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、O-对-烷基苄基、O-对-烷氧基苄基和O-对-卤代苄基，其中包括R5的苯环包括所述R5取代基中的以所述R5取代基的任何组合的形式取代的并且以任何模式布置在所述环中的一个、两个、三个或四个R5取代基，所述任何模式包含邻位取代的、间位取代的、对位取代的、单取代的、二取代的、三取代的和四取代的；
R1选自由以下组成的基团：COOH、羧酸、羧酸等排体、异羟肟酸、异羟肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、酰基磺酰胺、磺酰脲、酰基脲、四唑、噻唑烷二酮、恶唑烷二酮、恶二唑-5(4H)-酮、噻二唑-5(4H)-酮、氧杂噻二唑-2-氧化物、恶二唑-5(4H)-硫酮、异恶唑、特特拉姆酸、环戊烷1,3-二酮、环戊烷1,2-二酮、方形酸、取代的苯酚、杂芳烃、脒、羟基酰胺、烷基羟基脒以及
Figure FDA0002747213880000061
以及其盐，
R8和R9独立地选自由以下组成的基团：H、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基以及环烷基，包括R8与R9连接；
R10和R11独立地选自由以下组成的基团：H、烷基和环烷基，其中R10与R11连接；并且
X为O、NH、S或CH2；并且
其中所述化合物具有PPARα激动活性。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述病症或病状选自由以下组成的群组：视网膜炎症、视网膜新生血管、视网膜血管渗漏、早产儿视网膜病变ROP、糖尿病性视网膜病变DR、年龄相关性黄斑变性AMD和糖尿病性黄斑水肿DME。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述病症或病状是以炎症和/或血管生成为特征。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述病症选自炎症性肠病、1型糖尿病、2型糖尿病、格雷夫斯病、多发性硬化症、骨关节炎、类风湿性关节炎、血管炎、皮炎、肾小球肾炎、肝炎、牙周炎、动脉粥样硬化、心力衰竭、肥胖症、阿尔茨海默病和代谢综合征。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述病症或病状是选自以下的眼部病症或病状：角膜炎、眼内炎、睑缘炎、结膜炎、巩膜炎、疱疹性炎症、葡萄膜炎、血管炎、动脉炎、眼眶炎症、视神经炎、交感性眼炎、视网膜炎、黄斑水肿、青光眼、增生性玻璃体视网膜病变，角膜水肿、葡萄膜水肿和视网膜水肿。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述病症或病状选自视网膜动脉或静脉阻塞、角膜移植排斥、角膜新生血管、新生血管性青光眼、镰状细胞性视网膜病变、癌症、皮肤病、糖尿病性溃疡、糖尿病性肾病、心血管疾病和中风。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述化合物以被调配成提供所述化合物的延迟释放、控制释放、延长释放和/或持续释放的组合物的形式提供。
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