HU191643B - Process for preparing new n-phenyl-n'-cycloalkyl-alkanoyl-piperazine derivatives - Google Patents

Process for preparing new n-phenyl-n'-cycloalkyl-alkanoyl-piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191643B
HU191643B HU841168A HU116884A HU191643B HU 191643 B HU191643 B HU 191643B HU 841168 A HU841168 A HU 841168A HU 116884 A HU116884 A HU 116884A HU 191643 B HU191643 B HU 191643B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
alk
acid
Prior art date
Application number
HU841168A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Oepen
Juergen Engel
Vladimir Jakovlev
Klaus Thiemer
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of HU191643B publication Critical patent/HU191643B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új N-fenil- vagy heteroaril-N -cikloalkil-alkanoil-piperazin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (IA) általános képletű piperazinszármazékok - amelyek képletében
R2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom 2-helyzetben és
Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy klór-fenil-csoport, amennyiben
Y jelentése egyszeres kötés a piperazingyűrű és a fenilcsoport között, vagy
Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, klór-fenil-csoport vagy metoxi-fenil-csoport, amennyiben
Y jelentése metiléncsoport, dimetiléncsoport, trimetiléncsoport vagy -CH2-CH=CH- csoport — ismertek. Ezen vegyűletek némelyike, különösen azok, amelyek képletében Y jelentése -CH2-CH=CH- csoport, analgetikus hatásúnak bizonyultak [J. Med. Chem. 11, 803. oldal (1968)].
Ismertek továbbá az (IB) általános képletű piperazinszármazékok is, amelyek képletében A jelentése például -CH2-CH2-CO- csoport és
R jelentése 2-klór-fenil-csoport, 2-metil-fenilcsoport vagy piridil-(2)-csoport.
Ezeket a vegyületeket megvizsgálták, hogy csillapító hatást gyakorolnak-e a központi idegrendszerre (szedatív és ataxiás hatások; trankvilláns hatás), a vegyültek közül egyesek rendelkeztek az említett hatással [J. Med. Chem. 12, 867. o. (1969)].
Végül a 26 23 722 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratban (IC) általános képletű piperazinszármazékokat ismertetnek — a képletben
R jelentése rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomos alkilcsoport, rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 2—5 szénatomos telítetlen alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, olyan rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomos alkilcsoport, amely rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomos alkoxicsoporthoz vagy hidroxicsoporthoz kapcsolódik, olyan rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 2—5 szénatomos telítetlen alkilcsoport, amely rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporthoz kapcsolódik vagy te t rahidrofuranil-csop őrt,
Rj és R2 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatomot vagy rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent (azzal a megkötéssel, hogy Rí és R2 nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot) és
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxicsoport.
Az említett vegyületekkel kapcsolatban analgetikus hatást adnak meg, itt azonban perifériásán ható anyagról van szó. Ezzel szemben a találmányunk szerinti vegyiiletek centrálisán ható analgetikumokat képviselnek.
A találmány tárgya közelebbről meghatározva eljárás az (I) általános képletű vegyűletek — a képletben R( jelentése piridilcsoport, pírimidilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált pirazinilcsoport vagy az R3 és R4 szubsztituens által helyettesített fenilcsoport,
R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatomot, fluoratomot, klóratomot, brómatomot, trifluor-metil-csoportot, hidroxil-csoportot,
1-5 szénatomos alkilcsoportot, 1—5 szénatomos alkoxicsoportot, 3—6 szénatomos alkenil-oxi-csoportot, 3-6 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportot, fenil-(l— 4 szénatomos)-alkoxi-csoportot, 1-4 szénatomos alkil-merkapto-csoportot, nitrocsoportot, aminocsoportot, di(l-4 szénatomosjalkil-amino-csoportot, 1—4 szénatomos alkil-amino-csoportot, 2—6 szénatomos alkanoil-amino-csoportot vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent és
R2 jelentése 3,3-dimetil-biciklo [2.2.1 ]-hept-2-ilcsoport vagy telített vagy egyszeresen telítetlen 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport és aik jelentése egyenes vagy elágazó, 1—4 szénatomos alkilénlánc valamint ezek fiziológiailag elviselhető sói előállítására.
A találmány további tárgya az említett vegyületeket, valamint sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek farmakológiailag, illetve farmakoterápiásan hatékonyak, például fájdalomcsillapító hatásúak. Terápiás tartományuk igen széles és a központi idegrendszerre nem gyakorolnak mellékhatásokat, például nyugtató hatást és ataxiát. A találmány szerinti vegyűletek központi hatású analgetikumokat képviselnek. Tolerancia-kísérletek azt mutatták, hogy nem vezetnek megszokáshoz (rászokáshoz). A nyugtató hatás nem ópiátszerű (ópiumkészítményszerű), vagyis a találmány szerinti vegyűletek nem mutatnak affinitást az opiátreceptorhoz (például az analgéziát nem antagonizálják Naloxon utólagos beadása esetén). Ezen túlmenően, a találmány szerinti vegyűletek gátolják a gyomorsavszekréciót és ulkusz-ellenes, valamint gyulladáscsökkentő hatásúak.
A találmány feladata tehát kedvező farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező, gyógyszerkészítmények hatóanyagaként értékesíthető vegyűletek előállítása volt.
Az (I) általános képletű vegyületekben szereplő alkilcsoportok (amelyek például mint alkilcsoportok vagy alkoxi-, alkil-merkapto-, alkil-amino-, díalkil-aminovagy fenil-alkoxi-csoportként vannak jelen), valamint az alkenil-oxi-csoportok, továbbá az alkalkilénlánc egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Amennyiben az R3 és/vagy R4 szubsztituens alkilcsoportot képvisel vagy tartalmaz, úgy ezek az alkilcsoportok különösen 1—4 szénatomosak (metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoport). Az alk alkilénlánc például a metilén-, diinetilén-, trimetilén-, vagy tetrametilén-csoportot, vagy például a -CH-CH2-, -CH-(CH2)2 - vagy-CH2-CH-CH2 CH3 ch3 ch3 csoportot jelenti; az alk lánc különösen 1,2 vagy 3 szénatomos. Amennyiben az R3 vagy R4 szubsztituens 3—6 szénatomos alkenil-oxi-csoportot képvisel, az alkenilicsz különösen 3 vagy 4 szénatomos. Amennyiben az R2 szubsztituens 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot
191 643 jelent, például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, vagy ciklohexil-csoportot jelenti. Amennyiben az R3 vagy R4 szubsztituens 3—6 szénatomos cikloalkil-oxicsoportot képvisel, úgy a ciklopropil-oxi-, ciklobutil-oxi-, ciklopentil-oxi-, vagy ciklohexil-oxi-csoportról van szó.
Amennyiben az R3 vagy R4 szubsztituens alkanoil-oxi-csoportot, alkanoil-amino-csoportot vagy alkanoilcsoportot jelent, az alkanoilcsoport különösen 2—4 szénatomos (például acetil-, propionil- vagy butirilcsoport).
A piridilcsoport (Rj jelentésében) előnyösen a
2- helyzetben kapcsolódik a piperazinilcsoporthoz. Ugyanez érvényes a pirimidil- és pirazinilcsoport tekintetében is.
Az R3 és R4 szubsztituens az Rj fenilcsoport 2-,
3- és/vagy 4-helyzetében lehet. Amennyiben ez a fenilcsoport egy szubsztituenst tartalmaz, úgy ez előnyösen 2-helyzetben kapcsolódik, amennyiben két — R3 és R4-helyettesítővel rendelkezik, úgy ezek előnyösen a fenilcsoport 2,6-helyzetében helyezkednek el. Különösen kedvező tulajdonságnak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében egy vagy mindkét R3 és/vagy R4 szubsztituens 1—5 szénatomos alkoxicsoportot, különösen 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, 2—6 szénatomos alkanoil-amino-csoportot, különösen 2—4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot vagy fluorvagy klóratomot jelent, alk 2 vagy 3 szénatomos és R2 ciklohexilcsoportot képvisel, emellett R3 és R4 az említett szubsztituensek közül azonos vagy eltérő helyettesítőt jelenthet.
Amennyiben Rj jelentése piridilcsoport vagy pirazinilcsoport, és ez egy R3 szubsztituenst tartalmaz, úgy az előnyösen a piridil-, illetve pirazinilcsoport 6-helyzetében kapcsolódik. Két szubsztituens esetében a piridilcsoportot előnyösen 3- és 6-helyzetben, a pirazinilcsoportot előnyösen 5- és 6-helyzetben szubsztituálja az R3 és R4 helyettesíthető.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyűletet - a képletben Z jelentése -Rj vagy -CO-alk-R2 általános képletű csoport, ahol alk és R2 jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben X jelentése halogénatom, amennyiben Z az -Rj csoportot jelenti és Z a -CO-alk-R2 általános képletű csoportot képviseli vagy X jelentése halogénatom vagy az -OR általános képletű csoport, amennyiben Z a -CO-alk-R2 általános képletű csoportot jelenti és Z az -R, csoportot képviseli és R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy egy, adott esetben klóratommal, brómatommal, nitrocsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyűletet — a képletben R2 és alk jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent — egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Rj jelentése a fenti — reagáltatunk és adott esetben a kapott vegyűletet acilezzük és/vagy alkilezzük vagy alkenilezzük és/vagy savaddíciós sóvá alakítjuk át.
A találmány szerint előállított vegyületek adott esetben alkilezhetők, illetve alkenilezhetők. Ezalatt például valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, illetve valamely 3—6 szénatomos alkenilcsoport olyan vegyületekbe való bevitelét értjük, amelyekben R3 és/vigy R4 jelentése amino- vagy monoalkil-amino- vagy hidi oxiesoport.
Ezeket az alkilezéseket önmagukban ismert módon végezzük. Alkilezőszerként például a következők jönnek számításba: R llal, ArSO2OR’ és SO2(OR)2 általános képletű észterek, ahol Hal jelentése halogénatom (különösen klór-, bróm- vagy jódatom) és Ar valamilyen aromás csoportot, így például egy, adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilvagy naftilcsoportot jelent és R’ 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos alkenilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot képvisel, így például p-toluolszulfonsav -1.1—6 szénatomos)alkil-észterek, p-toluolszulfonsav-(3-6 szénatomos)-alkenil-észterek, 1—6 szénatomos dialkil-szulfátok, 1—6 szénatomos alkil-halogenidek, 3-6 szénatomos alkenil-halogenidek, 3-6 szénatomos cikloalkil-halogenidek, fenil-íl—4 szénatomos)alkil-halogenidek és hasonlóak.
Az alkilezési reakciót adott esetben valamilyen szokásos savmegkötőszer — így alkálifém-karbonát (K2CO3), alkálifém-hidroxid (nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid), piridin vagy más szokásos tercier amin — hozzáadásával, 0 és 200 közötti, előnyösen 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben — így rövidszénláncú alkoholban (metanolban, etanolban, propanolban), rövidszénláncú ketonban (acetonban, metil-etil-ketonban), rövidszénláncú halogénezett alkánban (kloroformban, metilén-kloridban, diklór-etánban), dioxánban, dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban, aromás szénhidrogénben (benzolban, toluolban, xilolban) vagy piridinben hajtjuk végre.
Az említett alkilezéseknél azonban úgy is eljárhatunk, hogy az alkilezendő (I) általános képletű vegyületből — amelynek képletében például R3 és/vagy R4 amino-, monoalkil-amino- vagy hidroxicsoportot jelent —, először egy alkálifémszármazékot állítunk elő, oly módon, hogy az (1) általános képletű vegyűletet egy inért oldószerben - így dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban vagy xilolban folyékony ammóniában — alkálifémmel, alkálifémhidriddel vagy alkálifém-amiddal (különösen fémnátriummal vagy nátriumvegyülettel), -70 és 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd —70 és +50 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk az alkilező ágenst (például az 1-6 szénatomos alkil-jodidot vagy 1-6 szénatomos alkil-bromidot).
Az. alkilezést tetraalkil-ammónium-sók (különösen a h;dogenidek tetraalkil-ammónium-sói) jelenlétében is, alkálifém-hidroxiddal kombinálva, 0 és 100 °C közötti, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten is végrehajthatjuk, valamilyen aprotonos oldószerben vagy kloroformban vagy metilén-kloridban is. Aprotonos oldószerként például a következők jönnek számításba: tercier amidok (dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid), dimetil-szulfoxid, acetonitril, dimetoxi-etán, aceton, tetrahidrofurán.
A? olyan (I) általános képletű vegyületekbe, amelyekben R3 és/vagy R4 jelentése aminocsoport vagy hidro besöpört, az amino- vagy hidroxiesoportba acilezéssel 2-6 szénatomos alkanoilcsoport vihető be. Ezt az aedezést például ismert módon végezzük, 2—6 szénatomos alkanoil-halogenidek, 2—6 szénatomos alkanoilanhidridek alkalmazásával. Ezt az acilezést például oldószerben vagy szuszpendálószerben (alifás, halogéne3
-3191 643 zett szénhidrogénben - így kloroformban, diklór-metánban —, rövidszénláncú alifás ketonban, dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban), valamilyen savmegkötő anyag (piridin, trialkil-amin, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, alkáliföldfém-karbonát, alkálifém-acetát) jelenlétében 0 és 180 °C közötti, előnyösen 0 és 100 ÖC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Adott esetben úgy is acilezhetünk, hogy az acilezendő vegyületből először alkálifémszármazékot állítunk elő, oly módon, hogy valamilyen inért oldószerben — így dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban vagy toluolban alkálifémmel, alkálifém-hidriddel vagy alkálifém-amiddal (különösen fémnátriummal vagy nátríumvegyülettel), 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd hozzáadjuk az acilező ágenst (például az alkanoil-halogenidet).
A felsorolt acilező szerek helyett a kémiában szokásos egyéb, kémiailag ekvivalens szerek is alkalmazhatók (lásd például L.F. és Mary Fieser „Reagents fór Organic Synthesis , John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, Vol. 1, 1303-1304. oldal és Vol. 2, 471. oldal).
A kapott vegyületekben levő acilcsoportok természetesen ismert módon ismét lelassíthatok, például vizes alkáliával vagy alkoholos alkálilúggal (például metanolos kálium-hidroxiddal) vagy adott esetben ásványi sav — így sósav vagy kénsav — segítségéve] is, alkoholos vagy vizesalkoholos oldatban, 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Megjegyzések az a) eljáráshoz:
Ezt az eljárást általában valamilyen inért oldó- vagy szuszpendálószerben, 0 és 250 °C közötti, különösen 5 és 180 °C közötti, előnyösen 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként például a következők jönnek számításba: telített aliciklusos és ciklusos éterek (dioxán, tetrahidrofurán, rövidszénláncú dialkil-éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter), rövidszénláncú alkanolok - így az etanol, izopropanol, butanol -, rövidszénláncú alifás ketonok (aceton, metil-etil-keton), rövidszénláncú alifás szénhidrogének vagy halogénezett szénhidrogének (metilén-klorid, kloroform, 1,2-diklór-etán), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol), rövidszénláncú telített alifás karbonsavak rövidszénláncú dialkil-amidjai (dimetil-formamid, dimetil-acetamid), tetrametil-karbamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, illetve az említettek elegyei.
Amennyiben a (III) általános képletben X jelentése halogénatom, úgy különösen klór-, bróm vagy jódatomról, előnyösen klór- vagy brómatomról van szó.
A reakciókomponenseket általában moláris mennyiségben alkalmazzuk. Adott esetben azonban célszerű lehet, hogy az egyik reakciókomponenst némi feleslegben alkalmazzuk. Ez különösen akkor érvényes, ha a (III) általános képletű vegyület egy R2-alk-CO-OR általános képletnek felel meg, amelyben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport (ebben az esetben adott esetben ajánlatos, hogy a reakció során keletkező rövidszénláncú alkoholt folyamatosan eltávolítsuk). A reakciót adott esetben bázisos, illetve savmegkötő szerek — így alkálifém-karbonát (kálium-karbonát, nátrium-karbonát), alkálífém-hidrogén-karbonát, alkálifém-acetát, alkálifém-hidroxid vagy tercier-amin (például trietil-amin) jelenlétében végezzük. Utóbbi különösen akkor érvényes, ha olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben X jelentése halogénatom.
Adott esetben kondenzálószerek — így diciklohexiikarbodiimid, tetraetil-pirofoszfit, 5-(3 -szulfonfenil)-etil-:zoxazol, kénessavas-bisz-alkil-amidok például
SO[N(CH3)2]2 vagy Ν,Ν-karbonil-diimidazol hozzáadása előnyös (amennyiben például X jelentése hidroxiesoport). Amennyiben R szubsztituált fenilcsoportot képvisel, úgy ezt a megadott szubsztituensek közül előnyösen egyet vagy kettőt tartalmaz, emellett ezek előnyösen a fenilcsoport 3- és/vagy 4- helyzetében vannak.
Az eddig még nem ismert olyan (111) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése halogénatom (előnyösen klór- vagy brómatom) és Z jelentése -CO-alk-R2 általános képletű csoport - amelyben a helyettesítők jelentése a fenti -, például a megfelelő savakból, tionil-kloriddal vagy tionil-bromiddal reagáltatva, ismert módon állíthatók elő. Példaképpen a 3-ciklohexil-propionsav-klorid előállítását ismertetjük:
135,6 g (1,14 mól) tionil-kloridhoz 45 perc alatt 60 g (0,38 mól) 3-ciklohexil-propionsavat csepegtetünk. A hozzácsepegtetés befejezése után a reakcióelegyet további 2 órán át 50 °C-on keverjük. Ezt követően a tioril-klorid feleslegét vákuumban végzett bepárlással eltávolítjuk és a visszamaradó terméket további tisztítás nélkül reagáltatjuk.
Az említett savkloridokból, illetve savhalogenidekből szokásos módon állíthatók elő az olyan (III) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben X jelentése -ŐR általános képletű csoport és Z’ jelentése CO-alk-R2 általános képletű csoport, például úgy, hogy HOR általános képletű vegyületekkel, illetve ezek fémsóival (alkálifémsóival) reagáltatjuk azokat (lásd Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, VEB; Deutscher Verlag dér Wissenschaften Berlin, 9. kiadás 1970, 440. és ezt követő oldalak).
Az eddig nem ismert olyan (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben Z jelentése —CO-alk-R2 általános képletű csoport, például benzil-piperazinnak a megfelelő R2-aIk-CO-Cl savkloriddal való reagáltatásával és ezt követő debenzilezéssel állíthatók elő. A benzilpiperazint a sav-kloriddal például 0 °C-on, oldószerként acetont használva, reagáltatjuk. Az oldószer eltávolítása után a kapott nyersterméket metanollal felvesszük, Pd/C-vel összekeverjük és 5 bar nyomáson és 40 °C-on debenzilezzük. A katalizátor leszűrése után az oldószert vákuumban desztilláljuk. Az ily módon előállított termék további feldolgozás nélkül felhasználható a további munkákhoz.
Megjegyzések a bj eljáráshoz:
Ezt az eljárást előnyösen valamilyen poláros oldószerben, 40 és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen a reakció során képződött hidrogénhalogenidet megkötő valamilyen szer jelenlétében dolgozunk. Savakceptorként például a következők jönnek számításba: alkálifém-karbonátok (kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát), tercier aminok, így a trietil-amin, piridin, alkálifém-acetátok, valamint az alkálifém-hidroxidok.
A (IV) általános képletben Hal jelentése előnyösen klór- vagy brómatom.
Oldószerként például az alábbiak alkalmazhatók: rövidszénláncú alkanolok (etanol, izopropanol, butanol, izoamílalkohol), rövidszénláncú aliciklusos vagy ciklusos éterek (dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán),
-4191 643 dictilén-glikol-di( 1—4 szenatomos)alkil-éterek (dietilén-glikol-dimetil-eter), rövidszénláncú telített alifás karbonsavak dialkilamidjai (dimetil-formamid, dimetil-acetamid), tetrametil-karbamid, N-metil-pirrolidon, dimetilszulfonxid, valamint az említettek elegyei.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagok például az R -alk-CO-Cl általános képletű savkloridokból és egy HN(CH2-CH2 Hal)2 általános kepletű aminból állíthatók elő, szokásos módon. Hal jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom. A szintézishez például ekvimoláris mennyiségű sav-kloridot, N-bisz(2-halogén-etil)-amint és trietil-amint 0 °C-on reagáltatunk acetonban, mint oldószerben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 8 órán át keveijük. Ezután a keveréket leszűrve eltávohtjuk a keletkezett tríetil-amin-hidrokloridot és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A keletkezett maradékot további tisztítás nélkül reagáltatjuk a megfelelő anilinszármazékokkal a találmány szerinti vegyületekké, a 39. példában leírtak szerint.
Az N-bisz(2-klór-etil)-3-cikiohexil-propionsav-amidot például a következőképpen állíthatjuk elő:
ml acetont lassan hozzácsepegtetünk 1,8 g (0,01 mól) N-bisz(klór-etil)-amin-hidroklorid, 1 g (0,02 mól) trietil-amin és 1,7 g (0,01 mól) 3-ciklohexil-propionsavklorid 50 ml acetonnal készített és 0 °C-ra lehűtött keverékéhez. A reakcióelegyet a hozzácsepegtetés befejeztével szobahőmérsékleten további 8 órán át keverjük. Ezt követően a keletkezett trietil-amin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban beparoljuk. Az így kapott terméket további tisztítás nélkül 1,2 g (0,03 mól) (3-metoxi-anilinnel reagáltatjuk, a 39. példában megadottak szerint.
Az eljárás reakciókörülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően az (I) általános képletű végtermékeket szabad alakban vagy sóik alakjában kapjuk. A végtermékek sóit önmagában ismert módon, például alkáliéval vagy ioncserélővel, ismét átalakíthatjuk bázissá. Utóbbiakból — szerves vagy szervetlen savval, különösen olyanokkal, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sók képzésére alkalmasak — sók állíthatók elő. Ilyen savakra példaképpen a következőket nevezzük meg: hidrogén-halogenidek, kénsavak, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, az alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos sor szerves mono-, di- vagy trikarbonsavai, valamint a szulfonsavak. Az említettekre példaképpen a hangyasavat, az ecetsavat, a propionsavat, a borostyánkősavat, a glikolsavat, a tejsavat, az almasavat, a borkősavat, a citromsavat, az aszkorbinsavat, a malemsavat, a fumársavat, a hidroxi-maleinsavat vagy a piroszőlősavat; a fenil-ecetsavat, a benzoesavat, a p-amino-benzoesavat, an antramlsavat, a p-hidroxi-benzoesavat, a szalicilsavat vagy a p-amino-szalicilsavat, az embonsavat, a metánszulfonsavat, az etilénszuifonsavat; a halogén-benzolszulfonsavat, a toluolszuifonsavat, a naftalinszulfonsavat vagy a szulfanilsavat vagy a 8-klór-teofiliint említjük meg.
Azok a vegyületek, amelyek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és rendszerint racemátokként keletkeznek, önmagukban ismert módón, például egy optikailag aktív sav segítésegével az optikailag aktív izomerekre bonthatók. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy már eleve optikailag aktív, illetve diasztereomer kiindulási anyagokat alkalmazunk, ekkor a végterméket az ennek megfelelő, tiszta, optikailag aktív alakban, illetve diasztereomer konfigurációban kapjuk.
Diasztereomer racemátokat is kaphatunk, amennyiben az előállított vegyületekben két vagy több aszimmetriás szénatom van. A szétválasztás szokásos módon, például átkristályosítással történik.
Λ találmány szerinti vegyületek különféle gyógyszerészeti összetételek és gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. A gyógyszerészeti összetételek, illetve a gyógyszerek hatóanyagként egy vagy több találmány szerinli vegyületet tartalmaznak, adott esetben egyéb farmakológiailag vagy gyógyszerészetileg hatásos anyaggal összekeverve. A gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő, ennek során az ismert és szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, valamint egyéb szokásos hordozóanyagokat és hfgítószereket alkalmazhatjuk.
Ilyen jellegű hordozó- és segédanyagként például az olyan anyagok jönnek számításba, amelyeket az alábbi szakirodalmi források gyógyszerekhez, kozmetikai készítményekhez és az ezekkel határos szakterületeken segédanyagként ajánlanak, illetve felsorolnak: Ullmanns Encyklopádie dér technischen Chemie, 4. kötet (1953), 1-59. oldal; Journal of Pharmaceutical Sciences, 52. kötet (1963), 918. oldal és ezt követő oldalak, H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrezende Gebiete; Pharm. Ind. 2. füzet, 1961. 72. és a következő oldalak; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetikund angrezende Gebiete, Uantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Mindezekre példaképpen a következőket nevezzük meg:
zselatin, természetes eredetű cukorféleségek, így pl. a szacharóz és a tejcukor, lecitin, pektinek, kemenyftőféleségek (pl. a kukoricakeményítő), algínsav, tilóz, talkum, likopódium, kovasav (pl. kolloid kovasav), cellulóz, cell ilózszármazékok (így pl. az olyen cellulóz-éterek, melyekben a cellulózhidroxicsoportjai rövidszénláncú telített alifás alkoholokkal és/vagy rövidszénláncú telített alifas oxialkohol okkal részlegesen éterezve vannak, mint pl. a metil-oxi-propil-cellulóz), sztearátok, a 12—22 szénatom os zsírsavak magnézium- vagy kalciumsói (különösen a telített savak sói, így pl. a sztearátok), emulgeátorok. olajok és zsírok, különösen a növényi olajok, mint pl. a földimogyoró-olaj, ricinusolaj, olívaolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, búzacsiraolaj, napraforgóolaj, továbbá a tőkehal májából préselt olaj, valamint a C12H24O2 — CjgH36O2 képletnek megfelelő telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjei és ezek keverékei, a gyógyszerészeti szempontból elviselhető egyértékű vagy többértékű alkoholok és poliglikolok, így pl. a polietilénglikolok és ezek származékai, a 2—22 szénatomot, különösen a 10-18 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen alifás zsírsavak 1—20 szénatomos egyértékű alifís alkoholokkal vagy többértékű alkoholokkal — így pl. glikolokkal, glicerinnel, dietilén-glikolokkal, pentaeritiittel, szorbittal, mannittal stb. — képezett észterei, amelyek adott esetben éterezve is lehetnek, végül a benzil-benzoát, dioxolán, glicerin-formái, tetrahidrofurfurilalkohol, 1-12 szénatomos alkoholokkal képezett pohglikol-éterek, dimetil-acetamid, laktamid, laktátok, etilkarbonátok, szilikonok (különösen a közepes viszkozitású dimetil-polisziloxánok), magnézium-karbonát és hasonlók.
További segédanyagokként jönnek számításba azok az anyagok, amelyek elősegítik a szétesést; így például a keresztben térhálósított poli(vinil-pirrolidon), a nátrium-karboxi-metil-keményítő, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz vagy a mikrokristályos cellulóz. Alkalmazhatók 5
-5191 643 továbbá ismert bevonó anyagok is, így például poli(akrilsav-észterek), cellulózéterek és ehhez hasonlók.
Oldatok előállításához például a víz, vagy fiziológiailag elviselhető szerves oldószerek, így pl. az etanol, az 1,2-propilénglikol, poliglikolok és ezek származékai, a dimetil-szulfoxid, zsíralkoholok, trigliceridek, a glicerin részleges észterei, paraffinok, és ezekhez hasonlók jönnek tekintetbe.
A gyógyszerkészítmények előállításánál ismert és szokásosan használt oldásközvetítők, illetve emulgeátorok alkalmazhatók. Oldásközvetítőként, illetve emulgeátorként például a következők jönnek számításba: poliívimI-pirrolidon), szorbitán-zsírsav-észterek, így pl. a szorbitán-trioleát, lecitin, arabmézga, tragant, polioxietilezett szorbitán-monoleát, polioxietilezett zsírok, polioxietilezett oleotrigliceridek, linolozott oleotrigliceridek, polietilén-oxidnak zsíralkoholokkal, alkil-fenolokkal vagy zsírsavakkal képezett kondenzációs termékei vagy az l-metil-3-(2-hidroxi-etil)-imidazolidon-(2). A „polioxietilezett kifejezés a fentiekben azt jelenti, hogy az említett anyagok olyan polioxietilén-láncot tartalmaznak, amelyeknek polimerizációfoka 2 és 40, különösen pedig 10 és 20 között van.
Az ilyen polioxietilezett termékek például úgy állíthatók elő, hogy hidroxicsoportokat tartalmazó vegyületet, így például mono- vagy digliceridet, vagy telítetlen vegyületet, pl. olajsav maradékát tartalmazó vegyületet etilén-oxiddal (például 1 mól gliceridre számítva 40 mól etilén-oxiddal) regáltatunk.
Az oleotrigbceridekre példaképpen az olívaolajat, a földimogyoró-olajat, a ricinusolajat, a szezámolajat, a gyapotmagolajat és a kukoricaolajat említjük meg (lásd még: Dr. H.P. Fiedler, „Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971, 191 — 195. oldal).
A készítményekhez az említetteken túlmenően konverzálószereket, stabilizátorokat, pufferanyagokat, így pl. kalcium-hidrogén-foszfátot, kolloid alumínium-hidroxidot, ízjavító anyagokat, antioxidánsokat, és kompiexképzőket (pl. etilén-diamino-tetraecetsavat) és hasonlókat is adhatunk. A pH-t adott esetben - a hatóanyagmolekula stabilitása céljából — fiziológiailag elviselhető savval vagy pufferrel kb. 3 és 7 közötti értékre állítjuk be. Általában előnyös a majdnem semlegestől a gyengén savasig (pH = 5) terjedő pH-érték-tartomány.
Antioxidánsként például nátrium-diszulfitot, aszkorbinsavat, galluszsavat, a galluszsav alkil-észtereit, butii-hidroxi-anizolt, nordihidroguajaretsavat és tokoferolt használunk, vagy a tokoferol valamilyen szinergetikus tulajdonságú anyaggal (nehézfémeket komplexképződéssel megkötni képes anyagokkal, pl. lecitinnel, aszkorbinsavval, foszforsawal) alkotott kombinációját alkalmazzuk. A szinergetikus anyagok hozzáadása jelentős mértékben fokozza a tokoferol antioxidáns hatását.
Konzerválószerként például a szorbinsav, a p-hidroxi-benzoesav észterei (így pl. a rövidszénláncú alkilészterei), a benzoesav, a nátrium-benzoát, a triklór-izobutilaikohol, a fenol, a krezol, a benzetónium-klorid, és a formalinszármazékok jönnek számításba.
A találmány szerinti vegyületekből a gyógyszerkészítményeket és^alénuszi készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. így például a hatóanyago(ka)t és a segéd- illetve a hordozóanyagokat keveréssel vagy homogenizálással — például a szokásos keverőberendezésekkel — alaposan összekeverjük, ennek során általában 20 és 80 ÜC, 6 előnyösen 20 és 50 °C' közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben pedig szobahőmérsékleten dolgozunk. Egyebekben utalunk a Sucker, Fuchs, Speiser; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978 című alapvető munkára.
A hatóanyagok, illetve a gyógyszerkészítmények alkalmazhatók a bőrön vagy a nyálkahártyán, vagy pedig bensőleg, például orálisan, enterálisan, pulmonálisan, retúlisan, nazálisán, vagináhsan, lingválisan, intravénásán, intraartériálisan, intrakardinálisan, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, intrakután vagy szubkután.
A találmány szerinti vegyületek az elektro-fájdalom-teszt során(B. Blake és munkatársai, Med. Exp. 9, 146, 1663), illetve a Haffner-tesztnéi (F. Ilaffner, Dtsch. Med. Wschr. 55, 731, 1929) jó analgetikai hatást mutatnak. (Mindkét kísérletsorozatot egerekkel végeztük.)
Például a fentiekben említett kísérleti módszereknél egér testsúlykilogrammonként 20 mg-os dózis perorális alkalmazásánál analgetikus hatás észlelhető.
Ez az analgetikus hatás összevethető az ismert Pethidin és Pentazocin gyógyszerekével.
A legkisebb, már észlelhető,említett hatású hatékony dózis a fentiekben említett állatkísérletekben például mg/kg orálisan,
0,5 mg/kg intravénásán alkalmazva.
Általános dózistartományként az említett hatásra például a következő értékek jönnek számításba:
5—100 mg/kg orálisan, különösen 10-40 mg/kg,
0,5—10 mg/kg intravénásán, különösen 0,1—4 mg/kg.
A találmány szerinti vegyűleteket tartalmazó gyógyszerkészítmények a következők esetén javallhatók: különböző eredetű fájdalmak, így posztoperatív fájdalmak, sebek és fogak okozta fájdalmak.
A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti komponensnek vagy komponenseknek általában 0,5—150 rtg, előnyösen 10-100 mg mennyiségét tartalmazzák.
A beadás, illetve felhasználás például tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, púderek, szórható porok, aeroszolok vagy folyadékok alakjában történhet. Folyadékokként például olajos \agy alkoholos, illetve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók alkalmazhatók. Előnyös alkalmazási formát képeznek a tabletták, amelyek 10 és 50 mg közötti mennyiségű, illetve az oldatok, amelyek 1—10% aktív anyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti aktív komponens dózisa például
a) orális gyógyszerformáknál 5—100 mg, előnyösen 0 50 mg
b) parenterábs gyógyszerformák (például intravénás, intramuszkuláris alkalmazásnál) 0,5—10 mg, előnyösen 1-5 mg,
c) rektális vagy vaginális gyógyszerformák alkalmazásánál 0,5—300 mg, előnyösen 10—100 mg, (Az említett dózisok mindig a szabad bázisra vonatkoznak.)
Ajánlható például naponta 3-szor 1-3 tabletta (mely 10-50 mg hatékony anyagot tartalmaz (vagy például intravénás injekció naponta 1-5-ször (az ampulla 1 — 10 ml-es és 1-5 mg hatóanyagot tartalmaz). Orális adagolásnál a minimális napi dózis például 30 mg; a maximá’is napi dózis orális adagolás esetén ne haladja meg az 1 g-ot.
Kutyák és macskák kezelésénél az orális egységdózis íltaiában körülbelül 1 és 100 mg/kg testsúly közötti;
-6191 643
1. táblázat
Eljárástermek
Példa R, (alábbi képletű csoport) r2 alk. Op.:°C Kiindulási anyagok
2. (Vll) ciklohexil (ch2)2 144-145 11,5 g N-(o-metoxi-fenil)-piperazin és
(HCl-só) 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
3. (VII) ciklohexil CH2 150-153 7,8 g 2-ciklohexil-ecetsav és 9,6 g
(HCl-só) N-(2-metoxi-fenil)-piperazin
4. (VII) (VNI) képletű (ch2)2 198-199 11,5 g (2-metoxi-fenil)-piperazin és 12,9 g
csoport (HCl-só) 3-(3,3-dimetil-biciklo [2.2.1 ]-hept-2-il)-pro-
pionsav-klorid
5. (IX) mint a 4. pél- (cH2)2 175 só 12,4 g N-(2-etoxi-fenil)-piperazin és 12,9 g
dában (HCl-só) 3-(3,3-dimetil-biciklo [2.2.1 ]-hept-2-il)-pro-
pionsav-klorid
6. (VII) mint a 4. pél- CH2 183-187 11,5 g N-(2-metoxi-fenil)-piperazin és 11 g
dában (HCl-só) (3,3-dimetil-biciklo- [2.2.1]-hept-2-il)-ecet-
sav-klorid
7. (IX) mint a 4. pél- CH2 107 12,4 g N-(2-etoxi-fenil)-piperazin és 11 g
dában (bázis) (3,3-dimetil)-biciklo- [2.2.1 ] -hep t- 2-il)-e ce t-
sav-klorid
8. (VII) ciklopentil (C'U 155-156 9,6 g N-(2-metoxi-fenil)-piperazin és 7,1 g
(HCl-só) 3 -ciklopentil-prop ionsav
9. (IX) ciklopentil (ΟΗ2)2 134-136 10,3 g N-(2-etoxi-fenil)-piperazin és 7,1 g
(HCl-só) 3-ciklopentil-propionsav
10. (IX) ciklohexil (CH2)2 147-148 12,4 g N-(2-etoxi-fenil)-piperazin és 10,5 g
(HCl-só) ciklohexil-propionsav-klorid
11. (X) ciklohexil (C1U 146 13,2 g N-(2-n-propiloxi-fenil)-piperazin
(HCl-só) 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
12. (XI) ciklohexil (CH2)2 59-63 13,2 g N-(2-izopropiloxi-fenil)-piperazin és
(bázis) 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
13. (XII) ciklohexil (ch2)2 37-39 13 g N-(2-alliloxi-fenil)-piperazin és 10,5 g
(bázis) 3-ciklohexil-propionsav-klorid
14. (XIII) ciklohexil (ch2)2 70-72 15,6 g N-(2-ciklohexiloxi-fenil)-piperazin és
(bázis) 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
15. (XIV) ciklohexil (ch2)2 86-87 16,8 g N-(2-benziloxi-fenil)-piperazin és
(bázis) 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
16. (XV) ciklohexil (ch2)2 61 13,1 g N-(2-acetoxi-fenil)-piperazin és
(bázis) 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
17. (XVI) ciklohexil (ch2)2 111-113 10,5 g N-(2-metil-merkapto-fenil)-piperazin
(HCl-só) és 12,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
18. (XVII) ciklohexil (ch2)2 128-130 10,7 g N-(2-hidroxi-feníl)-piperazin és
(bázis) 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
19. (XV11I) ciklohexil (CH2)2 173-175 7,8 g 3-ciklohexil-propionsav és 9,6 g
(HCl-só) N-(4-metoxi-fenil)-piperazin
20. (XIX) ciklohexil (CH2)2 73-74 11,4 g N-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin és
(bázis) 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
21. (XX) ciklohexil (CH2)2 158 10,5 g N-(2-metil-fenil)-piperazin és
(HCl-só) 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
22. (XXI) ciklohexil (Ch2)2 114-117 11,8 g N-(2-klór-fenil)-piperazin és 10,5 g
(HCl-só) 3-ciklohexil-propionsav-klorid
23. (XXII) ciklohexil (CH2)2 134-136 10,8 g N-(2-fluor-fenil)-piperazin és
(HCl-só) 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
24. (XXIII) ciklohexil (ch2)2 52-54 14,5 g N-(2-bróm-fenil)-piperazin és 10,5 g
(bázis) 3-(ciklohexil-propionsav-klorid)
-7191 643
Példa Ri (alábbi képletű csoport) R2 Eljárástermék alk. Op.: °C Kiindulási anyagok
25. (XXIV) ciklohexil (Ch2)2 160—162 (HCl-só) 13,8 gN-(3-trifluormetil-fenil)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
26. (XXV) ciklohexil (CH2)2 61-62 (bázis) 12,4 gN-(2-nitro-fenil)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
27. (XXVI) ciklohexil (CH2)2 202-203 (HCl-só) 8,8 g N-(2-amino-fenil)-piperazin és 7,8 g 3-ciklohexil-propionsav
28. (XXVII) ciklohexil (chJ2 89—91 (bázis) 11.5 g N-(2-metilamino-fenil)-piperazin és 10.5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
29. (XXVIII) ciklohexil (ch2)2 Olaj Rf-érték: 0,72 12,2 g N-(2-dimetilamino-fenil)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
30. (XXIX) ciklohexil (ch2)2 77 (bázis) 13,9 g N-(2-dimetilamino-fenil)-piperazin és 10,5 3-ciklohexil-propionsav-klorid
31. (XXX) ciklohexil (ch2)2 107-108 (bázis) 13,1 g N-(2-acetamino-fenil)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
32. (XXXI) ciklohexil (CHA 93-94 (bázis) 13,9 g N-(2-propionilamino-fenil)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
33. (XXXII) ciklohexil (CH2)2 175-177 (HCl-só) 9,7 g fenil-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexilpropionsav-klorid
34. (XXXIII) ciklohexil (ch2)2 89-90 (bázis) 9,8 g N-piridil-(2)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
35. (XXXIV) ciklohexil (ch2)2 104-105 (bázis) 9,8 g N-pirimidil-(2)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
36. (XXXV) ciklohexil (CH2)2 95-96 (bázis) 19,8 g N-2-klór-pirazinil-(6)-piperazin és 10,5 g 3-ciklohexil-propionsav-klorid
a parenterális dózis körülbelül 0,1 és 10 mg/kg testsúly közötti.
Lovak és szarvasmarhák kezeléséhez az orális egységdózis általában körülbelül 1 és 100 mg/kg közötti; a parenterális egységdózis körülbelül 0,1 és 10 mg/kg testsúly közötti.
A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása egereken mérve [LD50 mg/kg-ban kifejezve; Miller és Tainter módszere szerint, Proc. Soc. Exper. Bioi. a. Med. 57 (1944) 261] például orális alkalmazásnál 100 és 2500 mg/kg közötti értékű (illetve 2500 mg/kg feletti).
A gyógyszerek az embergyógyászatban, az állatgyógyászatban, illetve a mezőgazdaságban alkalmazhatók, egyedül, vagy más, farmakológiailag aktív anyaggal öszszekeverve.
1. példa (a) eljárás) l-(3-Metoxi-fenil)-4-(3-ciklohexil-propionil)-piperazin [(VI) képlet]
11,5 g (0,06 mól) N-(3-metoxi-fenil)-piperazin és 6,1 g (0,06 mól) trietil-amin 100 ml abszolút toluollal készített keverékéhez szobahőmérsékleten, keverés közben 10,5 g (0,06 mól) 3-ciklohexil-propionsav-klorídot csepegtetünk. A hozzácsepegtetés befejezése után szobahőmérsékleten még 3 órán át keverjük. A keletkezett trietil-ammónium-hidrokloridot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml acetonban oldjuk és cseppenként elegyítjük 11 ml 6n, izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal. A hidrokloríd kiválik, a kapott sót metil-etil-ketonból átkristályositjuk. A hidroklo8 rid olvadáspontja: 175—176 °C. Kitermelés: 9 g.
Egy másik foganatosítási mód keretében a következőképpen járhatunk el:
II. 7,8 g (0,05 mól) 3-ciklohexil-propionsav, 9,6 g (0,05 mól (N-(3-metoxi-fenil)-piperazin és 10,3 g (0,05 mól) N,N-diciklohexil-karbodiimid 150 ml vízmentes metilén-kloridban oldott keverékét szobahőmérsékleten 7 napon át keverjük, A reakció befejezése után a keletkezett diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban bepároijuk és a nyersterméket a fentiek szerint hidrokloriddá alakítjuk át.
A hidrokloríd olvadáspontja: 175—176 °C. Kitermelés: 3,7 g.
III. 8,5 g (0,05 mól) 3-ciklohexil-propionsav-metilászter és 11,5 g (0,06 mól) N-(3-metoxi-fenil)-piperazin 100 ml toluolban oldott keverékét 8 órán át melegítjük visszafolyatás alkalmazásával, eközben a reakció során képződött alkoholt (MeOH) ledesztilláljuk. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket — az előzőekben leírtak szerint — 6n izopropanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk át és ezt további tisztítás céljából netil-etil-ketonból átkristályosítjuk. A hidrokloríd olvadáspontja: 175—176 °C, kitermelés: 4,6 g.
Az 1. példával analóg módon (az a) eljárás szerint) álh'tjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű 'együleteket is:
Megjegyzés: A 29. példa Rf-értékét (retenciós faktor) a Merck cég, Darmstadt SÍ6OF254 jelzésű kovasavgél-vékonyréteglemezén határoztuk meg. A futtatószer: kloroform(metanol)NH3, 95:4:1 arányú elegye.
-8191 643
A 2—36. példában a következő kitermelést értük el: Példa száma Kitermelés, g
2. 12,3
3. 10,9
4. 9,0
5. 5,3
6. 11,8
7. 10,1
8. 4,9
9. 4,8
10. 12,6
11. 9,2
12. 5,2
13. 8,3
14. 5,0
15. 11,5
16. 5,8
17. 8,5
18. 6,1
19. 15,0
20. 6,9
21. 8,6
22. 6,5
23. 11,9
24. 7,0
25. 7,0
26. 15,3
27. 4,5
28. 6,5
29. 4,3
30. 8,5
31. 6,2
32. 6,0
33. 9,5
34. 9,2
35. 7,1
36. 10,7
37. példa l-(2-Metil-amino-fenil)-4-(3-ciklohexil-propionil)-piperazin (az előállított vegyület megegyezik a 28. példa szerintivel) 10,4 g (0,03 mól) l-(2-amino-fenil)-4-(3-ciklohexilpropionil)-piperazin és 10,1 g (0,12 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml vízzel készített keverékéhez 10 °Con 13,9 g (0,11 mól) dimetil-szulfátot csepegtetünk. A hozzácsepegtetés befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően 4 órán át 50 °C-on melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük a lúgos kémhatás eléréséig. 100—100 ml dietil-éterrel háromszor kirázzuk, a szerves fázisokat elkülönítjük, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárolt maradékot kovasavgélen krornatografáljuk. Futtatószerként kloroform(etil-acetát) 95/6 arányú elegye szolgál. Olvadáspont: 89-91 °C. Kitermelés: 2,1 g.
Az alkilezés metil-jodiddal is végezhető:
2,8 g (0,02 mól) kálium-karbonát és 5,5 g (0,018 mól) 1 -(2-amino-fenil)-4-(3-ciklohexil-pripionil)-piperazin 75 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott keverékéhez szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepeg16 tétjük 2,84 g (0,02 mól) metil-jodid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyatás alkalmazásával 7 napon át melegítjük. Ezt követően a keletkezett szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk és a bepárolt maradékot kovasavgélen krornatografáljuk. Futtatószerként dietiléter és benzin 1:1 arányú keverékét alkalmazzuk.
Olvadáspont: 90-91 °C. Kitermelés: 1,6 g.
38. példa l-(2-Propil-oxi-fenil)-4-(3-ciklohexil-propionil)-piperazin (ez a vegyület megegyezik all. példa szerint előállítottal) g (0,03 mól) nátriumot 50 ml abszolút etanolban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 7,9 g (0,025 mól) l-(2-hidroxi-fenil>4-(3-ciklohexil-propionil)-piperazint és a reakcióelegyet keverés közben, visszafolyatás alkalmazásával 1 órán át melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 70 ml dimetil-formamidban oldjuk. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,1 g (0,025 mól) n-propil-bromid 10 ml dimet;l-formamiddal készített oldatát, majd 8 órán át 40—50 °C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, majd ammónium-hidroxiddal lúgos kémhatás elérésig e’egyítjük. Ezt követően 50-50 ml kloroformmal háromszor kirázzuk, a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméke kovasavgélen krornatografáljuk. Futtatószerként etil-acetát és kloroform 5:95 arányú elegyét a'kalmazzuk. A hidroklorid olvadáspontja: 146 °C. Ki-, te rmelés: 2,6 g.
Amennyiben az n-propil-bromid helyett 0,025 mól mennyiségben valamilyen más alkilező vegyületet alkalmazunk, úgy egyéb alkilezési terméket kapunk.
így például, az előzőekben megadottak szerint eljárva, 3,15 g (0,025 mól) benzil-kloridot alkalmazva, a
15. példában megadott vegyületet kapjuk. A bázis olvadáspontja: 86—87 °C. Kitermelés: 5,1 g.
3,02 g (0,025 mól) alkil-bromidot alkalmazva a 13. példa szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 37-39 °C. Kitermelés: 5,0 g.
4,07 g (0,025 inól) ciklohexil-bromid alkalmazása esetén a 14. példa szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 70-72 °C. Kitermelés: 1,8 g.
39-példa l-(3-Metoxi-fenií)-4-(3-ciklohexil-propionil)-piperazin [(XXXVI) képlet]
2,8 g (0,01 mól) N-bisz(2-klór-etil)-3-ciklohexiI-propionsav-amidot és 1,2 g (0,03 mól) 3-metoxi-anihnt 50 ml dietilén-glikol-dimetil-éterben 14 órán át 150 °Cra melegítünk. A kapott reakciókeveréket vízzel elegyítjük, majd diklór-metánnal háromszor axtraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrés után a szú'rletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml acetonnal felvesszük és cseppenként el rgyítjük 3 ml 6n izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal. A kivált hidrokloridot metil-etil-ketonból átkristályosítjuk.
A hidroklorid olvadáspontja: 175-176 °C. Kitermelés: 1,1 g.
40. példa
-9191 643
Kapszulák előállítása
A 2. példa szerinti vegyület (hidroklorid) 10 kg-os mennyiségét fluidizációs permetező granulátorban 0,25 kg zselatin 2,25 kg vízzel készített oldatával ismert módon granuláljuk. Ezután hozzákeverünk 0,80 kg kukoricakeményítőt, 0,1 kg magnézium-sztearátot és 0,05 kg nagydiszperzitásfokú szilícium-dioxidot, majd a keverékből 224-224 mg-ot 1-es nagyságú keményzselatin kapszulákba töltünk.
Egy kapszula 200 mg hatóanyagot tartalmaz.
41. példa
Ampullák előállítása
A 2. példa szerinti vegyület (hidroklorid) 100 g mennyiségét 900 g propándiol-1,2 és 150 g etanol elegyében oldjuk. Az oldatot injekciós oldatokhoz való vízzel 2 literre töltjük fel, megfelelő pórusméretű membránszűrőn sterilre szűrjük és aszeptikus körülmények között 2 ml-enként sterilezett ampullákba töltjük. Egy ampulla 100 mg hatóanyagot tartalmaz 2 ml oldatban.
42. példa l-(2-Acetamíno-fenil)-4-(3-ciklohexil-propionil)-piperazin (A 31. példa szerinti vegyület utólagos acilezése)
31,5 g(0,l mól) l-(2-amino-fenil)-4-(3-ciklohexil-propionilj-piperazin és 40 g (megfelel 0,4 mólnak) trietilamin elegy éhez (kb. 0,1 mól) acetil-klorídot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, a kivált trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük és a dioxánt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük és kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer kloroform és etil-acetát 95:5 arányú elegye). Az oldószer eltávolítása után az acilezett vegyületet kapjuk, amely 108 °C-on olvad. Kitermelés: 20 g.

Claims (3)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R, jelentése piridilcsoport, pírimidilcsoport vagy halogénatommal szubsztituált pirazinilcsoport vagy az R3 és R4 szubsztituens által helyettesített fenilcsoport,
R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatomot, fluoratomot, klóratomot, brómatomot, trifluormetil-csoportot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1—5 szénatomos alkoxiesoportot, 3-6 szénatomos alkenil-oxi-csoportot, 3-6 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportot, fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxi-csoportot, 1-4 szénatomos alkil-merkapto-csoportot, nitrocsoportot, aminocsoportot, 1—4 szénatoinos alkil-amino-csoportot, di(l- 4 szénatomos)-alkil-amino-csoportot, 2-6
5 szénatomos alkanoil-amino-csoportot vagy 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent és
R, jelentése 3,3-dimetil-biciklo [2.2.1] hept-2-il-csoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és alk jelentése egyenes vagy elágazó, 1—4 szénatomos q alkiléniánc — valamint ezek fiziológiailag elviselhető sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben Z jelentése -R, csoport vagy -CO-alk-R2 általános
5 képletű csoport, ahol alk és R2 jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben X jelentése halogénatom, amennyiben Z az Rj csoportot jelenti és Z a -CO-alk-R2 általános képletű csoportot képviseli vagy X jelentése halogénatom vagy az -OR q általános képletű csoport, amennyiben Z’ a -CO-alk-R2 általános képletű csoportot jelenti és Z az Rj csoportot képviseli és R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy egy, adott esetben klóratommal, brómatommal, nitrocsoporttal vagy 1— 4 szén5 atomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és alk jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent - egy (V) általános képletű vegyülettel — e
30 képletben R, jelentése a fenti — reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet acilezzük és/vagy alkilezzük v igy alkenilezünk és/vagy savaddiciós sóvá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (1) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag elviselhető
35 sói előállítására, amelyek képletében
Rj jelentése olyan fenilcsoport, amely különösen 2-helyzetben fluoratommal, 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal, 2—6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal vagy 2—6 szénatomos alkanoil-amino-cso40 porttal helyettesített, alk jelentése 2—4 szénatomos alkiléniánc és R2 jelentése 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített (II) és (III), illetve (IV) és (V) általános képletű vegyületeket alkal45 mázunk.
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületből - a képletben R,, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban meg50 adott — vagy fiziológiailag elviselhető sójából a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó-, illetve hígitószerekkel gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
ábra
-10191 643
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában
UNIPROP Reklám Kisszövetkezet - 58/88
-11191 643
HU841168A 1983-03-25 1984-03-23 Process for preparing new n-phenyl-n'-cycloalkyl-alkanoyl-piperazine derivatives HU191643B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3310871 1983-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191643B true HU191643B (en) 1987-03-30

Family

ID=6194617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841168A HU191643B (en) 1983-03-25 1984-03-23 Process for preparing new n-phenyl-n'-cycloalkyl-alkanoyl-piperazine derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4547505A (hu)
EP (1) EP0120465B1 (hu)
JP (1) JPS59205362A (hu)
AT (1) ATE20887T1 (hu)
AU (1) AU560579B2 (hu)
CA (1) CA1211435A (hu)
DD (1) DD213215A5 (hu)
DE (1) DE3460325D1 (hu)
DK (1) DK142084A (hu)
ES (2) ES8501384A1 (hu)
FI (1) FI841181A (hu)
HU (1) HU191643B (hu)
IL (1) IL71324A (hu)
NO (1) NO841163L (hu)
PT (1) PT78304B (hu)
SU (1) SU1297727A3 (hu)
ZA (1) ZA842185B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2536071B1 (fr) * 1982-11-12 1986-07-11 Sanofi Sa Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0582065A1 (en) * 1986-08-15 1994-02-09 WHITBY RESEARCH, Inc. 1-Oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes compositions used as acid catalyst
US4797405A (en) * 1987-10-26 1989-01-10 Eli Lilly And Company Stabilized pergolide compositions
DE68912282T2 (de) * 1988-11-24 1994-04-28 Akzo Nv 1-[Mono- oder bis(trifluormethyl)-2-pyridinyl]piperazine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0385043A1 (en) * 1989-02-28 1990-09-05 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New derivatives of 4-substituted piperazines
US5648352A (en) * 1991-09-13 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533241A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted alkyl derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
HU209678B (en) * 1992-06-09 1994-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU675730B2 (en) * 1993-07-16 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Substituted piperazinylcamphor derivatives as oxytocin antagonists
ES2125206B1 (es) * 1997-07-21 1999-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
AU2003236500B9 (en) 2002-06-12 2009-07-02 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as CCR1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
JP4960085B2 (ja) * 2003-03-19 2012-06-27 エクセリクシス， インク． Ｔｉｅ−２モジュレータと使用方法
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
JP4845873B2 (ja) * 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US8389510B2 (en) * 2005-11-18 2013-03-05 Astrazeneca Ab Crystalline forms
WO2008079838A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
CN101835750B (zh) * 2007-08-22 2013-07-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 环丙基酰胺衍生物
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
BR112012020629A2 (pt) 2010-02-18 2018-06-19 Astrazeneca Ab forma cristalina, e, método para a terapia de um distúrbio
BR112012020780A2 (pt) * 2010-02-18 2016-05-03 Astrazeneca Ab forma sólida, composição farmacêutica, e, uso de uma forma sólida.
FR3000065A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
CN115368318B (zh) * 2022-06-22 2023-11-03 山东辰龙药业有限公司 一种伏硫西汀的合成方法及应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK143899C (da) * 1975-04-21 1982-04-13 Merck & Co Inc Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinylpyrazinderivater
JPS52286A (en) * 1975-05-27 1977-01-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Method of preparing 1-(3-phenylpropyl)-4-acylpiperazine derivatives
GB1534593A (en) * 1976-09-03 1978-12-06 Soc D Etudes Prod Chimique N-2,6-dichlorophenyl-2-aminopyrimidine and therapeutic compositions containing it
AU546260B2 (en) * 1980-06-16 1985-08-22 Ferrosan A.B. Diphenylbutyl-1-acylpiperazines
US4666911A (en) * 1981-07-14 1987-05-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient
JPS591474A (ja) * 1982-06-07 1984-01-06 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペラジン環を有するゲラニルゲラニル酢酸アミド化合物またはその塩類

Also Published As

Publication number Publication date
US4547505A (en) 1985-10-15
PT78304A (de) 1984-04-01
ES530902A0 (es) 1984-11-16
CA1211435A (en) 1986-09-16
ES8501383A1 (es) 1984-11-16
PT78304B (de) 1986-04-22
ATE20887T1 (de) 1986-08-15
ES8501384A1 (es) 1984-11-16
AU2605784A (en) 1984-09-27
EP0120465B1 (de) 1986-07-23
FI841181A0 (fi) 1984-03-23
DD213215A5 (de) 1984-09-05
IL71324A (en) 1987-08-31
DK142084D0 (da) 1984-02-29
EP0120465A1 (de) 1984-10-03
FI841181A (fi) 1984-09-26
ES530901A0 (es) 1984-11-16
NO841163L (no) 1984-09-26
IL71324A0 (en) 1984-06-29
AU560579B2 (en) 1987-04-09
JPS59205362A (ja) 1984-11-20
ZA842185B (en) 1984-10-31
SU1297727A3 (ru) 1987-03-15
DK142084A (da) 1984-09-26
DE3460325D1 (en) 1986-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191643B (en) Process for preparing new n-phenyl-n'-cycloalkyl-alkanoyl-piperazine derivatives
AU721247B2 (en) Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US6028085A (en) Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist
AU722480B2 (en) Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
WO1995011243A1 (en) Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
NZ212856A (en) Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
DD220308A5 (de) Verfahren zur herstellung von n(piperidinylalkyl)-carboxamiden
EP0807104A2 (en) Heterocyclic compounds possessing 5ht 2c? receptor antagonist activity
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
EP0089028B1 (de) Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1999006382A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
DE69820066T2 (de) Piperazinderivate zur behandlung der niedrigen harnwege
US4115569A (en) Cyclic diamine derivatives
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
WO1985000169A1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, production thereof and pharmaceutical preparations containing them
EP1097924A1 (en) 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives having -opioid agonist activity and pharmaceuticals containing the same
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
AT390952B (de) Verfahren zur herstellung von neuen furan- oder thiophenderivaten
JP3045354B2 (ja) チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤
JPH03294277A (ja) ピペリジン誘導体
KR20000005465A (ko) N-아미노알킬-2-안트라퀴논카르복스아미드;신규한도파민수용체서브타입특이적리간드
EP0451772A1 (en) Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharamceutical composition comprising the same
JPS6038383B2 (ja) 新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法