NO841163L - Nye n-fenyl-n`-cykloalkylalkanoyl-piperaziner, og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Nye n-fenyl-n`-cykloalkylalkanoyl-piperaziner, og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number
NO841163L
NO841163L NO841163A NO841163A NO841163L NO 841163 L NO841163 L NO 841163L NO 841163 A NO841163 A NO 841163A NO 841163 A NO841163 A NO 841163A NO 841163 L NO841163 L NO 841163L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
residue
groups
radical
phenyl
Prior art date
Application number
NO841163A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Oepen
Juergen Engel
Vladimir Jakovlev
Klaus Thiemer
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of NO841163L publication Critical patent/NO841163L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Piperazin-forbindelse med formel
hvori R2betyr hydrogen eller et kloratom i 2-stilling, og R-^
betyr en laverealkylgruppe, en fenylrest, en benzylrest, eller en klorfenylrest, hvis Y betyr en enkeltbinding mellom pipera-zinringen og fenylresten, eller hvori betyr en laverealkylgruppe, en fenylrest, en benzylrest, klorfenylrest, eller en metoksyfenylrest, hvis Y betyr metylen, dimetyl, trimetylen eller gruppen -CH2-CH=CH- er kjent. Noen av disse forbindelser er spesielt slike, hvor Y betyr gruppe -CH2-CH=CH-, viser seg som analgetisk virksomme (J. Med. Chem. 11, side 803 (1968)).
Videre er det kjent piperazinforbindelser med følgende formel
I denne formel betyr A eksempelvis gruppen -CE^-Cf^-CO- og R betyr en 2-klor-fenyl-rest, en 2-metyl-fenylrest eller en pyridyl-(2)-rest. Disse forbindelser ble undersøkt om de har en dempende virkning på sentralnervesystemet (sedative og ataktiske virkninger, tranquillirerende virkning), idet noen viste en virkning (J. iMed. Chem. 12, side 867 (1969)).
Videre omtales i det tyske offenlegungsschrift 26.23.772 Piperazin-derivater med den generelle formel idet R betyr en lavmolekylær rettlinjet, eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en lavmolekylær, rettlinjet eller forgrenet umettet alkylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en lavmolekylær, rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, som er forbundet med en lavmolekylær, rettlinjet eller forgrenet alkoksygruppe med .1 til 6 karbonatomer, eller en hydroksygruppe, en lavmolekylær, rettlinjet eller forgrenet umettet alkylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, som er forbundet med en lavmolekylær, rettlinjet eller forgrenet alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, eller en tetrahydrofurangruppe, R-^og R2
som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller lavmolekylære, rettlinjet eller forgrenet alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer (med den forholdsregel at ikke begge grupper R, og R2betyr et hydrogenatom), og R^betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en lavmolekylær rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavmolekylær rettlinjet eller forgrenet alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller en hydroksygruppe.
For disse forbindelser angis en analgetisk virkning, idet det herved imidlertid dreier seg om perifere virksomme stoffer. Deri-mot er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen sentralt virksomme analgetika.
Oppfinnelsens gjenstand er definert i patentkrav.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er farmakologisk, resp. farmakoterapeutisk virksomme. Eksempelvis er de analgetisk virksomme. De har en høy terapeutisk bredde, og er viderekarakterisert vedmangel på sentralnervøse bivirkninger, som f. eks. sedering og ataxie. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er sentraltvirkende analgetika. Toleransforsøk viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke fører til noen av-hengighet. Den analgetiske virkning er ikke opiataktig, dvs. forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser ingen affini-tet til opiatreseptorer (eksempelvis ingen antagonisering av analgesien ved etterfølgende inngivning av naloxon). Dessuten hemmer forbindelsen ifølge oppfinnelsen magesyresekresjonen og er antiulcerativ og antiflogistisk virksomme.
Til grunn for oppfinnelsen ligger altså den oppgave å til-veiebringe forbindelser med gunstige farmakologiske egen-skaper, som er anvendbare som legemidler.
De i forbindelsen med formel I opptredende alkylrester (eksempelvis som alkylgrupper eller i form av alkoksygruppe av alkylmerkaptogruppe av alkylaminogruppe, dialkylamino-gruppen eller fenalkoksygruppe) og alkenyloksyrester,
samt alkylenkjeden alk kan være rettlinjet eller forgrenet. Hvis restene og/eller R^er alkylgrupper, eller inneholder alkylrester, består disse alkylrester spesielt av 1 til 4 karbonatomer (metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-gruppe). Kjeden alk betyr en alkylengruppe, som eksempelvis metylen-, dimetylen-, trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen-, eller heksametylengruppen, eller også eksempelvis gruppen
spesielt består kjeden alk av 1, 2 eller 3 C-atomer. Hvis resten R^eller R^er en C^-Cg-alkenyloksygruppe, består alkenyldelen spesielt av 3 eller 4 C-atomer. Hvis resten R2betyr en C-^-C^g-cykloalkylrest, dreier det seg eksempelvis om cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheptyl-, cyklononyl-, cyklooktyl-, eller cyklodecyl-gruppen. Hvis restene R3eller R^betyr C^-Cg-cykloalkoksy-grupper, dreier det seg om cyklopropyloksy-, cyklobutyloksy-, cyklopentyloksy- eller cykloheksyloksygrupper.
Hvis restene R^eller R4betyr alkanoyloksygrupper, alkanoyl-aminogrupper eller alkanoylgrupper, består alkanoylresten spesielt av 2 til 4 C-atomer (eksempelvis acetylresten, propionylresten, butyrylresten).
Pyridylresten (R^) er fortrinnsvis over 2-stilling sammen-knyttet med piperazinresten. Det samme gjelder med hensyn til pyrimidyl- og pyrazinylresten. Resten R^ og R^ kan være ved 2-, 3- og/eller 4-stilling av fenylresten R-^. Hvis denne fenylresten inneholder en substituent, befinner denne seg fortrinnsvis i 2-stilling, den inneholder 2 substituenter R^og R^befinner disse seg fortrinnsvis i 2,6-stilling av fenylresten. Spesielt gunstige virkninger viser forbindelsene I, hvori en eller begge substituenter R^ og/eller R^inneholder C-j^-Cg-alkoksygrupper , spesielt C-^-C^-alkoksygrupper, C2-Cg-alkanoylaminogrupper, spesielt C2_C^-alkanoylamino-grupper eller fluor eller klor, alk inneholder 2 eller 3 C-atomer, og R2er en cykloheksylrest. Derved kan R^ og R^inneholde like eller forskjellige av de nevnte substituenter. Hvis R^betyr en pyridylrest, eller en pyrazinylrest, og denne inneholder en substituent R^, befinner hver seg fortrinnsvis i 6-stilling av pyridyl- resp. pyrazinylresten.
To substituenter er pyridylresten, fortrinnsvis substituert
i 3- og 6-stilling, pyrazinylresten fortrinnsvis i 5-, og 6-stilling, med substituentene R^og R^.
Fremgangsmåteproduktene kan eventuelt alkyleres resp.alkenyleres. Herved dreier det seg eksempelvis om innføring av en Cn -C.--alkylgruppe , en C^-C^-cykloalkylgruppe, en fenyl-C-,-C.-alkylgruppe resp. en C-,-C,-alkenylgruppe i forbindelser hvori R^og/eller R^betyr en amino- eller monoalkylamino-gruppe, eller en hydroksygruppe.
Disse alkyleringer foregår på i og for seg kjent måte. Som alkyleringsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning:
Estere med formel R'Hal, ArSC^OR', og SO(OR') , idet Hal
betyr et halogenatom (spesielt klor, brom eller jod) og Ar betyr en aromatisk rest som eksempelvis en eventuelt med en eller flere laverealkylrester substituert fenyl- eller naftyl-rest, og R' betyr en C-^-Cg-alkylgruppe, en C3-Cg-alkenyl-gruppe, en C^-C^- cykloalkylgruppe, eller en fenyl-C^-C^-alkylgruppe. Eksempler er p-toluensulfonsyre-C,-C,-alkylester, p-toluensulf onsyre-C^-Cg-alkenylester , C-^-C^-dialkylsulf a te r, C-,-C,-alkylhalogenider, C-.-C_-alkenylhalogenider, C-.-C -
J-b Jb j 5 cyklohalogenider, fenyl-C^-C^-alkylhalogenider, o.l. Alky-leringsreaksjonen foretas eventuelt under tilsetning av vanlige syrebindende midler, som alkalikarbonater (K2C03) alkalihydroksyder (NaOH, KOH), pyridin eller andre vanlige, tertiære aminer ved temperaturer mellom 0 og 2 00°C, fortrinnsvis 20 til 150°C i inerte oppløsningsmidler som lavere-alkoholer (metanol, etanol, isopropanol), lavere ketoner (aceton, metylketon), laverehalogenalkaner (kloroform, metylenklorid, dikloretan), dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen) eller pyridiner.
Man kan ved denne alkylering imidlertid gå frem således at man først fra forbindelsen som skal alkyleres med formel I hvori eksempelvis R^og/eller R er en amino-, monoalkylamino-eller hydroksygruppe fremstiller en alkaliforbindelse, idet man omsetter den i et inert oppløsningsmiddel, som dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, benzen, toluen, eller xylen, eller i flytende ammoniakk med et alkalimetall, alkalihydrid eller alkaliamid (spesielt natrium- eller natriumforbindelse) ved temperaturer mellom -70 og 120°C, og deretter tilsettes den alkylerende stoff (eksempelvis C^-Cg-alkyljodid eller C-^-Cg-alkylbromid ved en temperatur mellom -70 og 50°C. Alkyleringen kan også foretas i nærvær av tetraalkylammonium-salter (spesielt halogenidene) i kombinasjon med alkalihydroksyder ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis 20 - 80°C i et aprotisk oppløsningsmiddel eller også i kloroform eller metylenklorid. Som aprotisk oppløsningsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: Tertiære amider (dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid) dimetylsulfoksyd, acetonitril, dimetoksyetan, aceton, tetra-hydrof uran .
I slike fremgangsmåteprodukter med formel I hvori R^ og/eller R^betyr en aminogruppe eller en hydroksygruppe, kan i amino-eller hydroksygruppen ved acylering innføres en C2-Cg-alkanoyl-gruppe. Denne acylering foregår eksempelvis på hertil kjent måte under anvendelse av C2-Cg-alkanoylhalogenider, C2-Cg-alkanoylanhydrider. Eksempelvis foregår en acylering i et oppløsnings- eller suspensjonsmiddel (alifatiske halogenhydrokarboner som kloroform, diklormetan, laverealifatiske ketoner, dioksan, dimetylformamid, benzen, toluen) i nærvær av syrebindende stoff (pyridin, trialkylaminer, alkalikarbonater, alkalihydrogenkarbonater, jordalkalikarbonater, alkaliacetater) ved temperaturer mellom 0 og 180°C, fortrinnsvis 0-100°C. Eventuelt kan man ved acylering også gå frem således at man først av forbindelsen som skal acyleres fremstilles en alkaliforbindelse idet man omsetter den i et inert oppløsningsmiddel som dioksan, dimetylformamid, benzen eller toluen, med et alkalimetall, alkalihydrid eller alkaliamider, (spesielt natrium eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellom 0 og 150°C, og deretter tilsettes det acylerende stoff (eksempelvis alkanoylhalogenider).
I steden for anførte acyleringsmidler kan det også anvendes andre i kjemien vanlig kjemisk ekvivalente midler (se f. eks. også L.F og Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis" John Wiley and Sons, Inc. New York 1967, vol. 1, side 1303-1304,
og vol. 2, side 471). Selvsagt kan også i de dannede forbindelser tilstedeværende acylgrupper også igjen avspaltes på kjent måte, eksempelvis med vandig alkali eller alkoholisk alkalilut, (eksempelvis metanolisk KOH) eller eventuelt også ved hjelp av mineralsyrer som saltsyre eller svovelsyre, i alkoholisk eller vandig alkoholisk oppløsning ved temperaturer mellom 20 og 100°C.
Hvis fremgangsmåteproduktene restene R^ og/eller R^betyr nitrogrupper, kan disse reduseres til de tilsvarende amino-grupper. For denne reduksjon kommer det spesielt i betraktning den katalytiske hydrogenering. Som katalysatorer kommer det eksempelvis på tale: Raney-nikkel, edelmetaller som palla-dium og platina, samt forbindelser herav med og uten bærere som eksempelvis bariumsulfat, kalsiumsulfat osv. Det lønner seg å foreta hydrogeneringen av nitrogruppen ved temperaturer mellom 20 og 80°C og i temperaturer ved omtrent 5-50 ato i et oppløsningsmiddel eksempelvis alkoholer, dioksan, tetrahydrofuran osv. For den etterfølgende isolering av de reduserte forbindelser kan i mange tilfelle være fordelaktig når det ved begynnelsen til blandingen som skal hydrogeneres settes sterke midler som vannfritt natrium- eller magnesiumsulfat. Reduksjonen kan imidlertid også gjennomføres med en naskerende hydrogen eksempelvis sink/saltsyre tinn/saltsyre, jern/saltsyre, eller med salter av svovélhydrogen i alkohol/vann ved ca. 70 til ca. 120°C eller med aktivert aluminium i vannholdig eter ved 20 til 40°C eller med tinn-(II)-klorid/saltsyre.
Ad fremgangsmåte a):
Denne fremgangsmåte gjennomføres vanligvis i et inert opp-løsningsmiddel eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 250°C, spesielt 5 - 180°C, fortrinnsvis 20 -150°C. Som oppløsningsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: Mettede alicykliske og cykliske.etere (dioksan, tetrahydrofuran, lavere dialkyletere, som dietyleter, diisopropyleter), laverealkanoler, som metanol, isopropanol, butanol, lavere alifatiske ketoner (aceton, metyletylketon), lavere alifatiske hydrokarboner, eller halogenhydrokarboner, (metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan), aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen), laveredialkylamider og lavere mettede alifatiske karboksylsyrer (dimetylformamid, dimetylacetamid), tetrametyl-urinstoff, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, resp. blandinger av disse midler..
Hvis X betyr et halogenatom, dreier det seg spesielt om klor, brom eller jod, fortrinnsvis om klor eller brom. Vanligvis omsettes reaksjonskomponentene i molare mengder. Eventuelt kan imidlertid være ' hensiktsmessig å anvende en reaksjons-komponent i svakt overskudd. Spesielt gjelder dette hvis forbindelsen med formel III er en karboksylsyreester R2~alk-CO-OR, idet R betyr en laverealkylgruppe (i dette tilfellet lønner-det seg eventuelt kontinuerlig å fjerne den ved reaksjonen dannede lavere alkoholer). Eventuelt kan omsetningen også gjennomføres i nærvær av basiske resp. syre bindende midler, som alkalikarbonater (pottaske, soda) alkalihydrogenkarbonater, alkaliacetater, alkalihydroksyder eller tertiære aminer (eksempelvis trietylamin). Sistnevnte eller spesielt når det anvendes forbindelser med formel III hvori X betyr et halogenatom.
Eventuelt er det også gunstig med tilsetning av kondensasjons^midler som dicykloheksylkarbodiimid, tetraetylpyrofosfit, 5-(3'-sulfonfenyl)-etylisooksazol, svovelsyrling-bis-alkyl-amider (eksempelvis SO/~N(CH3)2_?2) eller N,N'-karbonyl-dimidazol (hvis eksempelvis X er OH). Hvis R betyr en substituert fenylrest, inneholder denne fortrinnsvis en eller to av de angitte substituenter idet disse fortrinnsvis befinner seg i 3- og/eller 4-stilling av fenylresten. Ikke kjente utgangsstoffer med formel III hvori X betyr et halogenatom (fortrinnsvis klor eller brom), og Z<1>er gruppen -C0-alk-R2, kan eksempelvis fåes fra de tilsvarende syrer ved omsetningen med tionylklorid eller tionylbromid på kjent måte. Eksempelvis angis fremstillingen av 3-cykloheksylpropionsyreklorid: Til 135,6 g (1,14 mol) tionylklorid dryppes i løpet av 45 minutter 6 0 g (0,33 mol) 3-cykloheksylpropionsyre. Etter avsluttet tildrypning omrøres blandingen ytterligere i to timer ved 5 0°C. Deretter inndampes overskytende tionylklorid i vakuum, og det gjenblivende residu omsettes uten ytterligere rensning.
På de nettopp anførte syreklorider resp. syrehalogenider
kan det fremstilles slike utgangsstoffer III, hvori X er gruppen OR og Z' gruppen -CO-alk-R2, på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning med forbindelser HOR eller resp. deres metallsalter (alkalisalter) (se her Organikum Org. Chemisches Grundpraktikum, VEB. Deutscher Verlag, Wissenschaften, Berlin 9. opplag, 1970, side 440 og følgende). Ikke kjente ut-gangsstof f er med formel II hvori Z er gruppen -CO-alk-R2, kan eksempelvis fremstilles ved omsetning av benzylpiperazin i de tilsvarende syreklorider R2-alk-COCl og etterfølgende de-benzylering. Reaksjonen av benzylpiperazin med syrekloridet
gjennomføres eksempelvis ved 0°C i aceton som oppløsnings-middel. Etter fjerning av oppløsningsmidlet opptas det således dannede råprodukt i metanol, blandes med Pd/C, og debenzyleres ved 5 bar og 40°C. Etter katalysatorens frafiltrering, avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum. Det på denne måte fremstilte produkt kan videreforarbeides uten ytterligere opparbeidelse.
Ad fremgangsmåte b):
Denne fremgangsmåte gjennomføres fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 40 og 200°C. Fortrinnsvis arbeides i nærvær av en akseptor, fordi i løpet
av reaksjonen dannede halogenhydrogensyrer. Som syreakseptorer kommer det eksempelvis i betraktning: Alkalikarbonater
(I^CO^, Na2C03, NaHCO^), tertiære aminer, som trietylamin, pyridin, alkaliacetat, alkalihydroksyder. I den ene utgangs-forbindelse for denne fremgangsmåte, betyr Hal fortrinnsvis klor eller brom.
Som oppløsningsmidler kan det eksempelvis anvendes: lavere alkanoler, (etanol, isopropanol, butanol, isoamylalkohol), lavere alicykliske eller cykliske etere, (dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran), dietylenglykol, di-C^-C^-alkyletere, (dietylenglykoldimetyleter), lavere dialkylamider, av lavere mettede alifatiske karboksylsyrer (dimetylformamid, dimetylacetamid), tetrametylurinst°ffer, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd samt blandinger av disse midler.
Utgangsstoffer med former IV kan eksempelvis fåes av syreklorider med formel R2~alk-COCl og et amin med formel HN(CH2-CH2Hal)2
på vanlig måte. Hal er fortrinnsvis klor, brom eller jod. Hertil omsettes eksempelvis ekvimolare mengder av det tilsvarende svreklorid, N-(bis-2-halogen-etyl)-amin og trietylamin ved 0°C i aceton som oppløsningsmiddel. Man lar blandingen dessuten omrøres i ytterligere 8 timer ved værelsestemperatur. Deretter frafiltreres fra dannet trietylaminhydroklorid og inndamper filtratet i vakuum. Det dannede re-
residu omsettes uten ytterligere rensing ved de tilsvarende aniliner til forbindelser med ifølge oppfinnelsen slik de omtales i eksempel 39. Eksempelvis kan N-bis-2-kloretyl) 3-cykloheksyl-propionsyreamid fremstilles som følger: 10 ml aceton dryppes langsomt til 1 til 0°C avkjølt blanding av 0,01 mol (1,8 g) N-(bis-kloretyl)-amin-hydroklorid, 0,02
mol (1 g) trietylamin og 0,01 mol (1,7 g) 3-cykloheksylpropionsyreklorid i 50 ml aceton. Etter avsluttet tildrypning omr^res ytterligere 8 timer ved værelsestemperatur. Der-
etter frafiltreres fra dannet trietylaminhydroklorid og filtratet inndampes i vakuum. Det således dannede produkt omsettes uten ytterligere rensning ved 0,03 mol (1,2 g) 3-metoksyanilin som angitt i eksempel 39.
Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får
man sluttproduktet med formel I i fri form eller i form av deres salter, sluttproduktets salter kan på i og for seg kjent måte eksempelvis ved alkali eller ioneutvekslere igjen over-føres i basene. Av sistnevnte lar det seg ved omsetning av organisk eller uorganiske syrer spesielt slike som er egnet til dannelse av terapeutisk anvendbare salter, fremstilles salter. Som slike salter kan det eksempelvis nevnes: halogenhydrogensyrer, svovelsyrer, fosforsyre, salpetersyre, per-klorsyre, organiske mono-, di- eller trikarboksylsyrer av alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske rekker samt sulfonsyrer. Eksempler hertil er: Maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vin-syre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksy-maleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antranilsyre, p-hydroksy-benzosyre, sali-cylsyre eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, eller oksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfon-
syre eller sulfaminsyre eller også 8-klor-teophyllin.
De forbindelser som inneholder asymmetriske karbonatomer og vanligvis fremkommer som ■■ racemater kan på i og for seg kjent måte f. eks. ved hjelp av en optisk aktiv syre spaltes i de optisk aktive isomere. Det er imidlertid også mulig å anvende fra begynnelsen optisk aktive resp. også diastereo-mere utgangsstoffer, idet det da som sluttprodukt fåes en tilsvarende ren optisk aktiv form, resp. diastereomer kon-figurasjon .
Det kan også opptre diastereome"re racemater, hvis i de fremstilte forbindelser to eller flere asymmetriske karbon-
atomer er tilstede. Oppdeling er mulig på vanlig måte, eksempelvis ved omkrystallisering.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger resp. tilberedninger. De farma-søytiske sammensetninger resp. legemidler inneholder som virksomt stoff en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt i blanding med andre farmakologiske resp. farmasøytiske virksomme stoffer. Legemidlenes fremstilling foregår under anvendelse .av kjente vanlige farmasøytiske bæremidler og hjelpestoffer.
Legemidlene kan eksempelvis anvendes enteralt, parenteralt, oralt, perlingualt eller i form av sprays. Administreringen kan eksempelvis foregå i form av tabletter, kapsler, piller, drageer, tappere, liquida eller aerosoler. Som liquida kommer det eksempelvis på tale: Oljeaktige eller vandige oppløs-ninger eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser i elektrosmerte-prøve, mus (B. Blake et al. Med. exp. 9, 146 1963) resp. Haffner-prøven, mus, (F. Haffner, Dtsch. Med. Wschr. 55, 731, 1929) en god analgetisk virkning.
Eksempelvis oppnås ved overnevnte forsøksmetoder ved en
dose på 2 0 mg/legemsvekt kg mus pr. os den -analgetiske virkning.
Den analgetiske virkning er sammenlignbar med virkningen
av det kjente legemiddel Pethidin og Pentazocin.
Den laveste, allerede tydelig (virkning som angitt ovenfor) virksomme dose i de overnevnte dyreforsøk er eksempelvis 5 mg/kg oral
0,5 mg/kg intravenøst.
Som generelt dosisområde for de overnevnte virkninger (dyre-forsøk som ovenfor) kommer det eksempelvis på tale: 5 - 100 mg/kg oral, spesielt 10 - 40 mg/mg/kg 0,5 - 10 mg/kg intravenøst, spesielt 0,1 - 4 mg/kg.
Indikasjoner hvortil forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan komme i betraktning: Smerter av forskjellig opprinnelse,
som postoperative smerter, sår- og tannsmerter.
De farmasøytiske tilberedninger inneholder vanligvis mellom 0,5 til 150 mg, fortrinnsvis 10 til 100 mg ifølge oppfinnelsen aktive komponenter.
Administreringen kan eksempelvis foregå i form av tabletter, kapsler, piller, drageer, tapper, salver, geleer, kremer, pudder, støvepulver, aerosoler, eller i flytende form. Som flytende anvendelsesformer kommer det eksempelvis på tale: Oljeaktige eller alkoholiske resp. vandige oppløsninger, samt suspensjoner og emulsjoner. Foretrukkede anvendelsesformer er tabletter, som inneholder mellom 10 og 50 mg, eller opp-løsninger som inneholder mellom 1 til 10 % aktivt stoff.
Enkeltdosene av de aktive komponenter ifølge oppfinnelsen, kan eksempelvis ligge
a) ved oral legemiddelform mellom 5 til 100 mg, fortrinnsvis 10 til 50 mg, b) ved parenteral legemiddelform (eksempelvis intravenøs, intramuskulær), mellom 0,5 til 10 mg, fortrinnsvis 1-5 mg.
c) med legemiddelform til rektal eller vaginal applika-
sjon mellom 0,5 til 300 mg, fortrinnsvis 10 til 100 mg
(dosene er hver gang referert til fri base.
Eksempelvis kan tré ganger daglig 1 til 3 tabletter an-befales med et innhold fra 10 til 50 mg virksomt stoff eller eksempelvis intravenøse injeksjon en til 5 ganger daglig en ampulle på 1 til 10 ml innhold med 1 til 5 stoff. Ved oral administrering av den minimale daglige dose, eksempelvis 3 0 mg, de maksimale daglige doser ved oral administrering skal ikke ligge over 1 g.
For behandlingen av hunder og katter ligger den orale enkeltdose vanligvis mellom omtrent 1 og 100 mg/kg legemsvekt,
den parenterale dose omtrent mellom 0,1 og 10 mg/kg legemsvekt.
For behandling av hester og storfe ligger den orale enkeltdose vanligvis mellom omtrent 1 og 100 mg/kg, den parenterale enkeltdose omtrent mellom 0,1 og 10 mg/kg legemsvekt.
Den akutte toksisitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen
på mus (uttrykk ved LD 50 mg/kg, metode ifølge Miller og Tainter: Proe. Soc. Exper. Biol. and Medicine 57 (1944) 261) ligger eksempelvis ved oral applikasjon mellom 100 og 2500 mg/ kg (resp. over 2500 mg/kg.
Legemidlene kan anvendes i humanmedisinen, veterinærmedisinen, samt i landbruk, alene, eller i blanding av andre farmakologisk aktive stoffer.
Eksempel 1 (fremgangsmåte a)
1-(3-metoksy-fenyl)-4-(3-cykloheksyl-propionyl-piperazin
I Til en blanding av 0,06 mol (11,5 g) N-(3-metoksyfenyl)-piperazin og 0,06 mol (6,1 g) trietylamin 1 100 ml abs.
toluen dryppes under omrøring ved værelsestemperatur 0,06 mol (10,5 g) 3-cykloheksylpropionsyreklorid. Etter avsluttet tildrypping etteromrøres dessuten 3 timer ved værelsestemperatur. Det dannede trietylammoniumhydroklorid frafiltreres og filtratet inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 60 ml aceton, og blandes dråpvis med 11 ml 6-n isopropanol i saltsyre. Hydrokloridet faller ut, og omkrystalliseres fra metyletylketon.
Utbytte: 9,9 g Hydrokloridets smeltepunkt 175-176°C.
I en annen utførelsesform kan det arbeides som følger:
II En blanding av 0,05 mol (7,8 g) 3-cykloheksylpropionsyre, 0,05 mol (9,6 g) N-(3-metoksy-fenyl)-piperazin og 0,05 mol (10,3 g) N,N-dicykloheksyl-karbodiimid oppløst i 150 ml vann-fri metylenklorid omrøres 7 dager ved værelsestemperatur. Etter avsluttet reaksjon frafiltreres fra dannet dicyklo-heksylurinstoff, filtratet inndampes i vakuum og råproduktet overføres som angitt ovenfor i hydrokloridet. Utbytte 3,7 g. Hydrokloridets smeltepunkt 175-176°C.
III En blanding av 0,05 mol (8,5 g) 3-cykloheksylpropion-syremetylester, 0,06 mol (11,5 g) N-(3-metoksy-fenyl)-piperazin, oppløst i 100 ml toluen oppvarmes 8 timer under til-bakeløp, idet denne reaksjonen dannede alkohol (MeOH) avdestilleres. Etter avsluttet reaksjon fjernes oppløsnings-midlet i vakuum. Råproduktet overføres som omtalt ved tilsetning av 6-n isopropanolisk HC1 til hydrokloridet, og dette omkrystalliseres for ytterligere rensning fra metyletylketon.
Utbytte: 4,6 g
Hydrokloridets sm.p. 175-176°C,
Analogt eksempel 1 (ifølge fremgangsmåte a) fåes i følgende tabell 1 oppførte forbindelse med formel I:
Eksempel 37
1-(2-metylamino-fenyl)-4-(3-cykloheksyl-propionyl)-piperazin (samme forbindelse som fåes ifølge eksempel 28.
Til en blanding av 0,03 mol (10,4 g) 1-(2-amino-fenyl)-4-(3-cykloheksyl-propionyl)-piperazin og 0,12 mol (10,1 g) NaHCO^
i 50 ml H20 dryppes ved 10°C 0,11 mol (13,9 g) dimetylsulfat. Etter avsluttet tildrypning lar man blandingen langsomt opp-varme til værelsestemperatur. Deretter omrøres ytterligere i 24 timer ved værelsestemperatur. Deretter oppvarmes 4 timer ved 5 0°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur blandes med 10 %-ig NaOH til alkalisk reaksjon. Det utrystes tre ganger med hver gang 100 ml dietyleter, den organiske fase ad-skilles, og de forenede organiske faser tørkes over Na2SO^og inndampes i vakuum. Det inndampede residu kromatograferes over kiselgel. Som elueringsmiddel tjener CHCl^/eddikester i forhold 95:5.
Utbytte: 2,1 g
sm.p. 89-91°C.
Alkyleringen kan også foregå med metyljodid:
Til en Blanding av 0,02 mol (2,8 g) K2CC>3og 0,018 mol (5,5 g) l-(2-amino-fenyl)-4-(3-cykloheksylpropionyl)-piperazin, opp-løst i 75 ml abs. tetrahydrofuran, dryppes under omrøring 0,02 mol (2,84 g) metyljodid, oppløses i 20 ml tetrahydrofuran ved værelsestemperatur. Blandingen oppvarmes 7 dager under tilbakeløp. Deretter frasuges fra dannet faststoff, vaskes med H20, inndampes i vakuum og det inndampede residu kromatograferes på kiselgel. Som elueringsmiddel tjener en blanding av dietyleter/benzyl i forhold 1:1. Utbytte 1,6 g, sm.p. 90-91°C.
Eksempel 38
1-(2-propyloksy-fenyl)-4-(3-cykloheksyl-propionyl)-piperazin (samme forbindelse som fåes ifølge eksempel 11).
0,03 mol (0,7 g) natrium oppløses i 50 ml abs. etanol, Under omrøring tilsettes ved værelsestemperatur 0,025 mol (7,9 g)
1 —(2-hydroks.y-fenyl) -4- (3-cykloheksyl-propionyl) -piperazin oppvarmes 1 time under omrøring og tilbakeløp. Deretter f jearnes oppløsningsmidlet i vakuum og residuet oppløses i 70 ml aBs. dimetylformamid. Til denne oppløsning dryppes nå
en oppløsning av 0,025 mol (3,1 g) N-propylBromid i 10 ml dimetylformamid ved værelsestemperatur. Deretter oppvarmes i 8 timer ved 4 0-5 0°C. Blandingen inndampes deretter i vakuum residuet Blandes med ^0, Blandes med ammoniakk til alkalisk reaksjon, utrystes tre ganger med hver gang med 5 0 ml CHCl^,
den organiske fase tørkes over I-Ia^O^ og inndampes i vakuum. Råproduktet kromatograferes på kiselgel. Som elueringsmiddel tjener en Blanding av eddiksyre/CHCl^(5:95).
Utbytte: 2,6 a
Hydrokloridets smeltepunkt 146°C.
Anvendes i steden for n-propylBromid 0,025 mol av en annen alkylenforBindelse, så får man andre alkyleringsprodukter. Således- får man etter den ovenfor angitte arBeidsmåte ved anvendelse av 0,025 mol (3,15 g) Benzylklorid 5,1 g av forBindelsen ifølge eksempel 15.
Basens smeltepunkt: 86-87°C.
Ved anvendelse av 0,025 mol (3,02 g) allylBromid får man 5,0 g av forbindelsen ifølge eksempel 13. Sm.p. 37-39°C.
Ved anvendelse av 0, 025 mol (4,07g) cykloheksylbro.mid får man 1,8 g av forbindelsen ifølge eksempel 14.
Sm.p. 70-72°C.
-i
Eksempel 3 9
1-(3-metoksy-fenyl)-4-(3-cykloheksyl-propionyl)-piperazin
0,01 mol (2,8 g) N-(bis-(2-kloretyl)-3-cykloheksyl-propionsyreamid og 0,03 mol (1,2 g) 3-metoksy-anilin oppvarmes i 50 ml dietylenglykoldimetyleter i 14 timer ved 150°C. Den
dannede blanding blandes med vann, og ekstraheres deretter tre ganger med diklormetan. De forenede metylenkloridekstrakter tørkes over Na2S04/etter frafiltrering inndampes filtratet i vakuum. Residuet opptas i 10 ml aceton og blandes dråpevis med 3 ml 6n isopropanolisk saltsyre. Hydrokloridet faller ut og omkrystalliseres fra metyletylketon.
Utbytte: 1,1 g
hydrokloridets sm.p. 175-176°C.
i
i
i

Claims (2)

1. Fremgansmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel
hvori betyr en fenylrest, pyridylrest, pyrimidylrest eller pyrazinylrest, eller en med restene R^ og R4substituert fenylrest, pyridylrest, pyrimidylrest, eller pyrazinylrest, substituenten R2og R^er like eller forskjellige og betyr hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, hydroksyl, C-^-Cg-alkylgruppe, C-^-Cg-alkoksygruppe, C^-Cg-alkenyloksygrupper, C^-Cg-cykloalkyloksygrupper, f enyl-C-^-C^-alkoksygrupper , C^-Cg-alkylmerkaptogrupper, nitrogruppen, aminogruppen, C-^-Cg-alkylaminogruppen, C-^-Cg-dialkylaminogruppen, C2~Cg-alkanoylgruppen, C2-Cg-alkanoylaminogruppen eller C2~Cg-alkanoyloksygruppen, og R2betyr adamantylresten, 3,3-dimetyl-bicyklo/~2,2,l7hept-2-yl-rest eller en mettet eller umettet C^-C^g-cykloalkylrest, og alk en rettlinjet eller forgrenet C^-Cg-alkylenkjede, samt deres fysiologisk tålbare salter,karakterisert vedat a) en forbindelse med den generelle formel
hvori Z betyr gruppen -R^eller -CO-alk-R2, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvori X betyr et halogenatom, hvis Z1 betyr gruppen R-^og Z er gruppen -CO-alk-R2, eller hvori X betyr et halogenatom eller gruppen -OR, hvis Z' betyr gruppen -CO-alk-R2og Z betyr gruppen R.^, og R betyr hydrogen, en C^-Cg-alkylrest, en benzylrest eller en eventuelt klor, brom, nitrogrupper eller C-^-C^-alkylgrupper substituert fenylrest, eller b) en forbindelse med den generelle formel
hvori Hal betyr et halogenatom omsettes med en forbindelse med formel
og i de dannede forbindelser reduseres eventuelt en nitro-gruppe til aminogruppen, og/eller eventuelt acyleres og/eller alkyleres eller alkenyleres de dannede forbindelser, og/eller overføres i syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det fremstilles forbindelser med formel I hvor R-^ betyr en fenylrest som spesielt er substituert i 2-stilling med fluor, en C-^-Cg-alkoksygruppe, en C-p-Cg-alkanoyloksygruppe eller C2-Cg-alkanoylaminogruppe, gruppen alk inneholder 2-4 karbonatomer, og R2betyr en C^-Cv-cykloalkylrest, samt fysiologisk tålbare salter herav.
NO841163A 1983-03-25 1984-03-23 Nye n-fenyl-n`-cykloalkylalkanoyl-piperaziner, og fremgangsmaate til deres fremstilling NO841163L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3310871 1983-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841163L true NO841163L (no) 1984-09-26

Family

ID=6194617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841163A NO841163L (no) 1983-03-25 1984-03-23 Nye n-fenyl-n`-cykloalkylalkanoyl-piperaziner, og fremgangsmaate til deres fremstilling

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4547505A (no)
EP (1) EP0120465B1 (no)
JP (1) JPS59205362A (no)
AT (1) ATE20887T1 (no)
AU (1) AU560579B2 (no)
CA (1) CA1211435A (no)
DD (1) DD213215A5 (no)
DE (1) DE3460325D1 (no)
DK (1) DK142084A (no)
ES (2) ES8501384A1 (no)
FI (1) FI841181A (no)
HU (1) HU191643B (no)
IL (1) IL71324A (no)
NO (1) NO841163L (no)
PT (1) PT78304B (no)
SU (1) SU1297727A3 (no)
ZA (1) ZA842185B (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2536071B1 (fr) * 1982-11-12 1986-07-11 Sanofi Sa Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0582065A1 (en) * 1986-08-15 1994-02-09 WHITBY RESEARCH, Inc. 1-Oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes compositions used as acid catalyst
US4797405A (en) * 1987-10-26 1989-01-10 Eli Lilly And Company Stabilized pergolide compositions
ES2061953T3 (es) * 1988-11-24 1994-12-16 Akzo Nv Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica.
EP0385043A1 (en) * 1989-02-28 1990-09-05 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New derivatives of 4-substituted piperazines
US5648352A (en) * 1991-09-13 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533241A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted alkyl derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
HU209678B (en) * 1992-06-09 1994-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH09500133A (ja) * 1993-07-16 1997-01-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド オキシトシンのアンタゴニストである置換ピペラジニル樟脳誘導体
ES2125206B1 (es) * 1997-07-21 1999-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
CN1867336B (zh) 2002-06-12 2010-05-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US8013156B2 (en) * 2003-03-19 2011-09-06 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
EP1720545B1 (en) * 2004-03-03 2014-10-29 ChemoCentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US8389510B2 (en) * 2005-11-18 2013-03-05 Astrazeneca Ab Crystalline forms
US20100093699A1 (en) * 2006-12-20 2010-04-15 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof - 177
PT2195293E (pt) * 2007-08-22 2014-01-21 Astrazeneca Ab Derivados da ciclopropilamida
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
AU2011218490B9 (en) * 2010-02-18 2014-12-18 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
RU2012136148A (ru) 2010-02-18 2014-03-27 Астразенека Аб Новая кристаллическая форма производного циклопропилбензамида
FR3000065A1 (fr) * 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
CN115368318B (zh) * 2022-06-22 2023-11-03 山东辰龙药业有限公司 一种伏硫西汀的合成方法及应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE421695B (sv) * 1975-04-21 1982-01-25 Merck & Co Inc Sett att framstella piperazinylpyraziner
JPS52286A (en) * 1975-05-27 1977-01-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Method of preparing 1-(3-phenylpropyl)-4-acylpiperazine derivatives
GB1534593A (en) * 1976-09-03 1978-12-06 Soc D Etudes Prod Chimique N-2,6-dichlorophenyl-2-aminopyrimidine and therapeutic compositions containing it
EP0042366B1 (en) * 1980-06-16 1984-11-07 AB Ferrosan Diphenylbutyl-1-acylpiperazines
US4666911A (en) * 1981-07-14 1987-05-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient
JPS591474A (ja) * 1982-06-07 1984-01-06 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペラジン環を有するゲラニルゲラニル酢酸アミド化合物またはその塩類

Also Published As

Publication number Publication date
CA1211435A (en) 1986-09-16
DK142084D0 (da) 1984-02-29
FI841181A (fi) 1984-09-26
SU1297727A3 (ru) 1987-03-15
ES530902A0 (es) 1984-11-16
ES8501383A1 (es) 1984-11-16
IL71324A (en) 1987-08-31
DK142084A (da) 1984-09-26
EP0120465B1 (de) 1986-07-23
EP0120465A1 (de) 1984-10-03
AU2605784A (en) 1984-09-27
JPS59205362A (ja) 1984-11-20
ATE20887T1 (de) 1986-08-15
PT78304B (de) 1986-04-22
DE3460325D1 (en) 1986-08-28
DD213215A5 (de) 1984-09-05
FI841181A0 (fi) 1984-03-23
PT78304A (de) 1984-04-01
ES530901A0 (es) 1984-11-16
ZA842185B (en) 1984-10-31
HU191643B (en) 1987-03-30
AU560579B2 (en) 1987-04-09
ES8501384A1 (es) 1984-11-16
US4547505A (en) 1985-10-15
IL71324A0 (en) 1984-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO841163L (no) Nye n-fenyl-n`-cykloalkylalkanoyl-piperaziner, og fremgangsmaate til deres fremstilling
CA2874938C (en) Heterocycles capable of modulating t-cell responses, and methods of using same
DE3781195T2 (de) Substituierte benzamidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende medikamente.
KR100254105B1 (ko) 치환피페리딘유도체
AU2010200815B2 (en) New benzothiadiazepine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR101178658B1 (ko) 오렉신 길항제로서의 설폰아마이드
NZ212856A (en) Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions
KR20070050076A (ko) 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
JPH10506922A (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体
Gupta et al. A convenient one pot synthesis of fentanyl
JPH0597805A (ja) 新規シクロヘキシルベンズアミド誘導体、それらの調製法及びそれらの医薬への適用
WO2010077976A2 (en) Prokineticin receptor antagonists and uses thereof
NO160995B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis -(4-aminofenyl)-sulfoner.
UA116542C2 (uk) Сполуки сечовини та їх застосування як інгібіторів ферментів
FI67373C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6,7-bensomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av det luten isrande hormonet
Leclerc et al. Synthesis and structure–activity relationships of novel naphthalenic and bioisosteric related amidic derivatives as melatonin receptor ligands
US3882236A (en) Pharmaceutical compositions containing substituted 2-oxo-indolines and the use thereof to treat anxiety and tension
US6362203B1 (en) 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
US4032658A (en) Alkanolamine derivatives
US3953449A (en) 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates
CS203940B2 (en) Process for preparing aryloktahydropyridines
CS268189B2 (en) Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production
CA1148150A (en) Phenylmorphans, intermediates and method of preparation
US4123531A (en) Anti-convulsant N-ethanolamine diphenyl acetamides
US3429886A (en) 1-tertiaryaminoalkyl-3-(4-pyridyl)-indoles