JPWO2011078360A1 - アミド化合物 - Google Patents

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正記 瀬藤
和之 徳丸
和之 徳丸
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崇 中畑
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直樹 石井
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郡　　正城
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Abstract

式（Ｉ）
Figure 2011078360

[式中、
環Ｃｙ１は、−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に置換されていてもよい５員芳香族複素環を表し、
環Ｃｙ２は、置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Ｃｙ３は、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表し、
環Ｃｙ４は、置換されていてもよい６員芳香環を表し、
Ａは、−ＣＯＮＲａ−または−ＮＲａＣＯ−を表し、
Ｒａは、水素原子または置換基を表し、
Ｂは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｘは、置換されていてもよいＣ１−２アルキレン、−Ｙ−、−Ｙ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｙ−を表し、
Ｙは、酸素原子、−ＮＲｂ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、
Ｒｂは、水素原子または置換基を表し、
ｍは、０、１または２を表す。]
で示される化合物またはその塩は、GPR52アゴニスト活性を有し、統合失調症等の予防または治療剤として有用である。

Description

本発明は、新規アミド化合物、その製造法およびそれを含有する医薬に関する。さらに詳しくは、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として有効な化合物に関する。
［発明の背景］
統合失調症は思春期から成人期にかけて発病し、特徴的な思考障害、自我障害、およびそれに伴う行動異常を示す疾患である。発病率は全人口の１％程と言われているが、多くは慢性的に経過し、自発性や対人接触などが低下し、社会生活に著しく困難をきたす。統合失調症の中核症状は（１）妄想、幻覚などの陽性症状、（２）感覚鈍麻、ひきこもり、意欲・集中力の低下などの陰性症状、および（３）認知機能障害の３つに大別されることが多い。これらの中核症状においては、陽性症状の発現には中脳辺縁系におけるドパミン神経系の過剰亢進が、陰性症状の発現や認知機能の低下には前頭葉皮質におけるグルタミン酸神経系などの神経系の機能低下が深く関わっているとされている。
陽性症状に対しては、クロルプロマジンなどのドパミンＤ２受容体アンタゴニスト作用を有する定型抗精神病薬が改善効果を示している。一方で、陰性症状や認知機能の障害に対しては、クロザピンおよびオランザピンなどの多受容体作用型の薬剤が一定の効果を示しているが、多くの患者に反応しにくいことが知られている。また、副作用の面においても定型抗精神病薬はアカシジア、ジストニア、およびパーキンソン様運動障害などの錐体外路系症状の発現や、高プロラクチン血症が問題となっている。また、クロザピンは重篤な副作用として顆粒球減少症があり、オランザピンなどの非定型抗精神病薬においても体重増加、脂質代謝異常、過鎮静作用、および心臓ＱＴ間隔延長などの副作用が問題となっている。
ヒトＧＰＲ５２（Ｓａｗｚｄａｒｇｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４巻、１９３−１９８頁、１９９９年）はＧＰＣＲの一つである。近年、ＧＰＲ５２に対するアゴニストおよびリガンドなどは、ＧＰＲ５２などを発現している神経細胞の細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させるので、統合失調症の陽性症状の原因の一つとされている中脳辺縁系ドパミン経路の過活動を抑制して、統合失調症の陽性症状を改善できると考えられている。また、統合失調症の陰性症状や認知障害の原因の一つとされている大脳皮質のＮＭＤＡ型受容体の機能低下を改善し、統合失調症の陰性症状や認知障害を改善させることができることがわかってきた（ＷＯ２００６／０９８５２０）。
したがって、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として有用な化合物の開発が望まれている。
ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有する化合物として、例えば、国際公開第２００９／１０７３９１号パンフレットには、一般式
Figure 2011078360
で表される化合物が開示され、
国際公開２０１０／０１８８７４には、アミド化合物を包含する、一般式
Figure 2011078360
で表される化合物が開示され、
国際公開２００９／１５７１９６には、アミド化合物を包含する、一般式
Figure 2011078360
で表される化合物が開示されている。
一方、アミド化合物に関しては、例えば、国際公開第２００６／１１６４１２号パンフレットには、アミド化合物を包含する、一般式
Figure 2011078360
で表される化合物が開示され、
国際公開２００６／１３８６９５には、アミド化合物を包含する、一般式
Figure 2011078360
で表される化合物が開示され、
米国特許出願公開２００５／１４３３８１には、アミド化合物を包含する、一般式
Figure 2011078360
で表される化合物が開示され、および
国際公開２００８／０３１５９４には、アミド化合物を包含する、一般式
Figure 2011078360
で表される化合物、具体的には、式
Figure 2011078360
で表される化合物が開示されている。なお、上記の各特許文献の化合物を示す一般式における略号の定義については、各特許文献の明細書を参照のこと。
国際公開第２００９／１０７３９１号パンフレット 国際公開第２０１０／０１８８７４号パンフレット 国際公開第２００９／１５７１９６号パンフレット 国際公開第２００６／１１６４１２号パンフレット 国際公開第２００６／１３８６９５号パンフレット 米国特許出願公開２００５／１４３３８１ 国際公開第２００８／０３１５９４号パンフレット
Ｓａｗｚｄａｒｇｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６４巻、ｐ．１９３−１９８、１９９９年
本発明は、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある）が、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
本明細書中、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを、本発明の化合物と称する場合がある。
すなわち、本発明は
［１］
式（Ｉ）
Figure 2011078360
[式中、
環Ｃｙ１は、−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に置換されていてもよい５員芳香族複素環を表し、
環Ｃｙ２は、置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Ｃｙ３は、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表し、
環Ｃｙ４は、置換されていてもよい６員芳香環を表し、
Ａは、−ＣＯＮＲａ−または−ＮＲａＣＯ−を表し、
Ｒａは、水素原子または置換基を表し、
Ｂは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｘは、置換されていてもよいＣ１−２アルキレン、−Ｙ−、−Ｙ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｙ−を表し、
Ｙは、酸素原子、−ＮＲｂ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、
Ｒｂは、水素原子または置換基を表し、
ｍは、０、１または２を表す。]
で示される化合物
（但し、Ｎ−メチル−４−［２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］チオフェン−２−カルボキサミドを除く）またはその塩；
［２］
Ｒｂが置換基である、前記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］
環Ｃｙ１が、−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に
（i)置換されていてもよい低級アルキルおよび
（ii)置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環である前記［１］記載の化合物またはその塩；
［４］
５員の含窒素芳香族複素環が、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾールまたはオキサゾールである前記［３］記載の化合物またはその塩；
［５］
環Ｃｙ２が、（i)ハロゲン原子および（ii)Ｃ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環である前記［１］記載の化合物またはその塩；
［６］
環Ｃｙ３が、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい５員芳香族複素環である前記［１］記載の化合物またはその塩；
［７］
５員芳香族複素環が、チオフェン、フラン、ピラゾールまたはチアゾールである前記［６］記載の化合物またはその塩；
［８］
環Ｃｙ４が、
（i)ハロゲン原子、
（ii)シアノ、
（iii)置換されていてもよい低級アルキル、
（iv)置換されていてもよい低級アルコキシおよび
（v)置換されていてもよい低級アルキルスルホニルから選ばれる置換基で置換されていてもよい６員芳香環である前記［１］記載の化合物またはその塩；
［９］
６員芳香環が、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンまたはトリアジンである前記［８］記載の化合物またはその塩；
［１０］
６員芳香環が、ベンゼンである前記［８］記載の化合物またはその塩；
［１１］
Ａが、−ＣＯＮＲａ−（Ｒａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキルを示す）または−ＮＨＣＯ−である前記［１］記載の化合物またはその塩；
［１２］
Ｂが、
（i)水素原子、または
（ii)（a)ヒドロキシ、
（b)Ｃ１−６アルコキシ、および
（c)カルバモイル
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である前記［１］記載の化合物またはその塩；
［１３］
Ｘが、Ｃ１−２アルキレンである前記［１］記載の化合物またはその塩；
［１４］
N-（2-メトキシエチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩；
［１５］
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩；
［１６］
3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩；
［１７］
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩；
［１８］
N-（2-ヒドロキシエチル)-5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩；
［１９］
前記［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬；
［２０］
前記［１］記載の化合物またはその塩を含有するＧＰＲ５２活性化薬；
［２１］
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する、統合失調症の予防又は治療薬；
［２２］
前記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＧＰＲ５２の活性化方法；
［２３］
前記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症の予防又は治療方法；
［２４］
ＧＰＲ５２活性化薬を製造するための、前記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［２５］
統合失調症の予防又は治療剤を製造するための、前記［１］記載の化合物またはその塩の使用；および
［２６］
統合失調症の予防又は治療のための前記［１］記載の化合物またはその塩
等を提供するものである。
本発明の化合物は、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として有用である。
［発明の詳細な説明］
以下に、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよい」とは、置換基として１個以上（例、１〜３個）のハロゲン原子を有していてもよいことを意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「エステル化されていてもよいカルボキシル（基）」としては、例えばカルボキシル、置換されていてもよい低級アルコキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、置換されていてもよいシリルオキシ−カルボニル（例、ＴＭＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＥＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＢＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＩＰＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＢＤＰＳ−Ｏ−ＣＯ−）など〕が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルコキシ−カルボニル（基）」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、およびヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（基）」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（基）」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルキル（基）」としては、例えばＣ１−６アルキル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル（基）」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（基）」とは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（基）を意味し、その例としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルケニル（基）」としては、例えばＣ２−６アルケニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えばビニル、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−１−イル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、および５−へキセン−１−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルキニル（基）」としては、例えばＣ２−６アルキニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えばエチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−８シクロアルキル（基）」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール（基）」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、および２−アンスリルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキル（基）」としては、例えばベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、および３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えばスチリルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」（および置換基中の複素環部分）としては、例えば炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる１〜３種、１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１４員（単環、２環または３環式）複素環基が挙げられる。このような複素環基の例としては、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピラジニル、イソインドリル（例、１−イソインドリル、２−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｃ］フラニル（例、１−ベンゾ［ｃ］フラニル、４−ベンゾ［ｃ］フラニル、５−ベンゾ［ｃ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｃ］チエニル（例、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、４−ベンゾ［ｃ］チエニル、５−ベンゾ［ｃ］チエニル）、インダゾリル（例、１−インダゾリル、２−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、１，２−ベンゾイソオキサゾリル（例、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾオキサゾリル）、１，２−ベンゾイソチアゾリル（例、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、シンノリニル（例、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、フタラジニル（例、１−フタラジニル、４−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル、７−フタラジニル、８−フタラジニル）、キナゾリニル（例、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２−キノキサリニル、３−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）などの芳香族複素環基；
例えばイミダゾリニル（例、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１−アジリジニル、２−アジリジニル）、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、アゾカニル（例、１−アゾカニル、２−アゾカニル、３−アゾカニル、４−アゾカニル）、ピペラジニル（例、１，４−ピペラジン−１−イル、１，４−ピペラジン−２−イル）、ジアゼパニル（例、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，４−ジアゼパン−２−イル、１，４−ジアゼパン−５−イル、１，４−ジアゼパン−６−イル）、ジアゾカニル（１，４−ジアゾカン−１−イル、１，４−ジアゾカン−２−イル、１，４−ジアゾカン−５−イル、１，４−ジアゾカン−６−イル、１，５−ジアゾカン−１−イル、１，５−ジアゾカン−２−イル、１，５−ジアゾカン−３−イル）、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、２−オキサゾリジニルなどの非芳香族複素環基；
上記の芳香族複素環基の一部が水素化された複素環基（例えばインドリル、ジヒドロキノリルなどの複素環基）；および
上記の非芳香族複素環基の一部が脱水素化された複素環基（例えばジヒドロフラニル）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルコキシ（基）」としては、例えばＣ１−６アルコキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ（基）」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−８シクロアルコキシ（基）」としては、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ（基）」としては、例えばフェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ（基）」としては、例えばベンジルオキシ、およびフェネチルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルキル−カルボニルオキシ（基）」としては、例えばＣ１−６アルキル−カルボニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（基）」としては、例えばアセトキシ、およびプロピオニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルコキシ−カルボニルオキシ（基）」としては、例えばＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（基）」としては、例えばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、およびブトキシカルボニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−低級アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えばモノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えばメチルカルバモイルオキシ、およびエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−低級アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えばジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えばジメチルカルバモイルオキシ、およびジエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（基）」としては、例えばベンゾイルオキシ、１−ナフチルカルボニルオキシ、および２−ナフチルカルボニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えばフェニルカルバモイルオキシ、１−ナフチルカルバモイルオキシ、および２−ナフチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環オキシ（基）」の複素環部分としては、例えば前述の「複素環基」の同様のものが挙げられる。「複素環オキシ（基）」として、具体的には、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜３種、１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１４員複素環−オキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環オキシ（基）」の芳香族複素環部分としては、例えば前述の「複素環基」の例としての「芳香族複素環基」の同様のものが挙げられる。「芳香族複素環オキシ（基）」として、具体的には、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜３種、１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１４員芳香族複素環−オキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルキルチオ（基）」としては、例えばＣ１−６アルキルチオ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルチオ（基）」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ-ブチルチオ、およびｔｅｒｔ-ブチルチオが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−８シクロアルキルチオ（基）」としては、例えばシクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、およびシクロヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールチオ（基）」としては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ、および２−ナフチルチオが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルチオ（基）」としては、例えばベンジルチオ、およびフェネチルチオが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環チオ（基）」の複素環部分としては、例えば前述の「複素環基」の同様のものが挙げられる。「複素環チオ（基）」として、具体的には、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜３種、１〜５個のヘテロ原子を含む５〜１４員複素環−チオ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルキル−カルボニル（基）」としては、例えばＣ１−６アルキル−カルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル（基）」としては、例えばアセチル、プロピオニル、およびピバロイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（基）」としては、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、およびシクロヘキシルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル（基）」としては、例えばベンゾイル、１−ナフトイル、および２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（基）」としては、例えばフェニルアセチル、および３−フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−カルボニル（基）」の複素環部分としては、上記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。具体的には、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜３種、１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１４員複素環−カルボニル（基）」が挙げられ、より具体的には、例えばピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、１−モルホリニルカルボニル、４−チオモルホリニルカルボニル、アジリジン−１−イルカルボニル、アジリジン−２−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、アゼチジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、アゼパン−１−イルカルボニル、アゼパン−２−イルカルボニル、アゼパン−３−イルカルボニル、アゼパン−４−イルカルボニル、アゾカン−１−イルカルボニル、アゾカン−２−イルカルボニル、アゾカン−３−イルカルボニル、アゾカン−４−イルカルボニル、１，４−ピペラジン−１−イルカルボニル、１，４−ピペラジン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−５−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−６−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−１−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−５−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−６−イルカルボニル、１，５−ジアゾカン−１−イルカルボニル、１，５−ジアゾカン−２−イルカルボニル、および１，５−ジアゾカン−３−イルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルキルスルホニル（基）」としては、例えばＣ１−６アルキルスルホニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルホニル（基）」としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、およびヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル（基）」としては、例えばシクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、およびシクロヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルホニル（基）」としては、例えばフェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、および２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルホニル（基）」の複素環部分としては、例えば前述の「複素環基」の同様のものが挙げられる。「複素環−スルホニル（基）」として、具体的には、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜３種、１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１４員複素環−スルホニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルキルスルフィニル（基）」としては、例えばＣ１−６アルキルスルフィニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル（基）」としては、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、およびヘキシルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル（基）」としては、例えばシクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、およびシクロヘキシルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルフィニル（基）」としては、例えばフェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、および２−ナフチルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環スルフィニル（基）」の複素環部分としては、例えば前述の「複素環基」の同様のものが挙げられる。「複素環スルフィニル（基）」として、具体的には、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜３種、１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１４員複素環−スルフィニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルキル−カルバモイル（基）」としては、例えばＣ１−６アルキル−カルバモイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（基）」としては、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、ネオペンチルカルバモイル、およびヘキシルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（基）」としては、例えばモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）」としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えばＣ１−６アルキル−カルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、およびピバロイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−アミノ（基）」の複素環部分としては、上記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環−アミノ」としては、具体的には、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜３種、１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１４員複素環−アミノ（基）が挙げられ、例えば２−ピリジル−アミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−カルボニルアミノ（基）」の複素環部分としては、上記した「複素環−カルボニル」と同様のものが用いられ、「複素環−カルボニルアミノ」としては、具体的には、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜３種、１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１４員複素環−カルボニル（基）が挙げられ、例えばピリジル−カルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−オキシカルボニルアミノ（基）」の複素環部分としては、上記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環−オキシカルボニルアミノ」としては、具体的には、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜３種、１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１４員複素環−オキシカルボニルアミノ（基）が挙げられ、例えば２−ピリジル−オキシカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルホニルアミノ（基）」の複素環部分としては、上記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環基−スルホニルアミノ」としては、具体的には、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜３種、１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１４員複素環−（スルホニルアミノ基）が挙げられ、例えば２−ピリジル−スルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルコキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えばＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、イソペンチルオキシカルボニルアミノ、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ、およびヘキシルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「低級アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えばＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、イソペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、およびヘキシルスルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ（基）」としては、例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、およびシクロヘキシルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えばシクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、およびシクロヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−８シクロアルコキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えばシクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロブトキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、およびシクロヘキシルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−８シクロアルキル−スルホニルアミノ（基）」としては、例えばシクロプロピルスルホニルアミノ、シクロブチルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、およびシクロヘキシルスルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（基）」としては、例えばフェニルアミノ、およびジフェニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（基）」としては、例えばベンジルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ」の「Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ」としては、例えばベンゾイルアミノ、１−ナフトイルアミノ、および２−ナフトイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ」の「Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ」としては、例えばフェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、および１−ナフチルスルホニルアミノが挙げられる。
以下に、式（Ｉ）中の記号を説明する。
式（Ｉ）中、環Ｃｙ１は、−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。
環Ｃｙ１で表される「−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）が挙げられる。
環Ｃｙ１で表される「−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」として好ましくは、炭素原子以外に、少なくとも１個の窒素原子を含み、更に、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５員の含窒素芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール）である。
環Ｃｙ１は、−Ａ−Ｂで表される基を、好ましくは、下記の位置に有する。
Figure 2011078360
なお、式中の記号ＡおよびＢは、下記で説明する。
環Ｃｙ１で表される「−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」は、−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に、置換可能な位置に１個〜置換可能な最大数（好ましくは、１または２個）の置換基を有していてもよい。当該置換基としては、例えば、下記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
［置換基Ａ群］
（１）ハロゲン原子；
（２）ニトロ；
（３）シアノ；
（４）エステル化されていてもよいカルボキシル〔例、置換されていてもよい低級アルコキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルなど〕；
（５）置換されていてもよい低級アルキル；
（６）置換されていてもよい低級アルケニル；
（７）置換されていてもよい低級アルキニル；
（８）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
（９）置換されていてもよいＣ６−１４アリール；
（１０）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル；
（１１）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル；
（１２）置換されていてもよい複素環基；
（１３）ヒドロキシ；
（１４）置換されていてもよい低級アルコキシ；
（１５）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ；
（１６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
（１７）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
（１８）置換されていてもよい低級アルキル−カルボニルオキシ；
（１９）置換されていてもよい低級アルコキシ−カルボニルオキシ；
（２０）置換されていてもよいモノ−低級アルキル−カルバモイルオキシ；
（２１）置換されていてもよいジ−低級アルキル−カルバモイルオキシ；
（２２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ；
（２３）置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ；
（２４）置換されていてもよい複素環オキシ（例、置換されていてもよい芳香族複素環オキシ）；
（２５）メルカプト；
（２６）置換されていてもよい低級アルキルチオ；
（２７）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルチオ；
（２８）置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ；
（２９）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ；
（３０）置換されていてもよい複素環チオ；
（３１）ホルミル；
（３２）置換されていてもよい低級アルキル−カルボニル；
（３３）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル；
（３４）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル；
（３５）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル；
（３６）置換されていてもよい複素環−カルボニル；
（３７）置換されていてもよい低級アルキルスルホニル；
（３８）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルスルホニル；
（３９）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル；
（４０）置換されていてもよい複素環スルホニル；
（４１）置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル；
（４２）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルスルフィニル；
（４３）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル；
（４４）置換されていてもよい複素環スルフィニル；
（４５）スルホ；
（４６）スルファモイル；
（４７）スルフィナモイル；
（４８）スルフェナモイル；
（４９）チオカルバモイル；
（５０）置換されていてもよいカルバモイル基〔例、置換されていてもよい低級アルキル−カルバモイルなど〕；
（５１）置換されていてもよいアミノ基［例、アミノ、置換されていてもよいモノ−またはジ−低級アルキルアミノ、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、置換されていてもよい複素環−アミノ、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ、ホルミルアミノ、置換されていてもよい低級アルキル−カルボニルアミノ、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ、置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ−カルボニルアミノ、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ−カルボニルアミノ、置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ、置換基されていてもよいカルバモイルアミノ、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−スルホニルアミノ、置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ］
上記の、
「置換されていてもよい低級アルコキシ−カルボニル」、
「置換されていてもよい低級アルキル」、
「置換されていてもよい低級アルケニル」、
「置換されていてもよい低級アルキニル」、
「置換されていてもよい低級アルコキシ」、
「置換されていてもよい低級アルキル−カルボニルオキシ」、
「置換されていてもよい低級アルコキシ−カルボニルオキシ」、
「置換されていてもよいモノ−低級アルキル−カルバモイルオキシ」、
「置換されていてもよいジ−低級アルキル−カルバモイルオキシ」、
「置換されていてもよい低級アルキルチオ」、
「置換されていてもよい低級アルキル−カルボニル」、
「置換されていてもよい低級アルキルスルホニル」、
「置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル」、
「置換されていてもよい低級アルキル−カルバモイル」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−低級アルキルアミノ」、
「置換されていてもよい低級アルキル−カルボニルアミノ」、
「置換されていてもよい低級アルコキシ−カルボニルアミノ」、および
「置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ」
の置換基としては、例えば下記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましく１個である。
［置換基Ｂ群］
ハロゲン原子；
ヒドロキシ；
ニトロ；
シアノ；
Ｃ６−１４アリール（該Ｃ６−１４アリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；
Ｃ６−１４アリールオキシ（該Ｃ６−１４アリールオキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；
Ｃ７−１６アラルキルオキシ（該Ｃ７−１６アラルキルオキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１〜４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５〜１０員複素環基（例、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ、１−ピペリジニル、４−ピペリジル、ピペラジル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イルなど）（該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；
置換されていてもよいアミノ基〔例えばＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキル、複素環基および複素環−低級アルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基（該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキル、複素環基および複素環−低級アルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（但し、アルキルおよびアルケニルの置換基ではない）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい。なお、「複素環」および「複素環−低級アルキル」の「複素環」は上記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。〕；
Ｃ３−８シクロアルキル；
Ｃ１−６アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；
ホルミル；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）；
Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル；
Ｃ６−１４アリール−カルボニル；
Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル；
Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル；
Ｃ１−６アルキルチオ；
Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
カルバモイル；
チオカルバモイル；
モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）；
ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）；
モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）；および
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１〜４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５〜７員複素環−カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）。
また、上記の
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ」、
「置換されていてもよい複素環オキシ」、
「置換されていてもよい芳香族複素環オキシ」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルチオ」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ」、
「置換されていてもよい複素環チオ」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルスルホニル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル」、
「置換されていてもよい複素環スルホニル」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルスルフィニル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル」、
「置換されていてもよい複素環スルフィニル」、
「置換されていてもよいカルバモイル基」、
「置換されていてもよいアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ」、
「置換されていてもよい複素環−アミノ」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ−カルボニルアミノ」、
「置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ」、
「置換されていてもよいカルバモイルアミノ」、
「置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−スルホニルアミノ」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ」、および
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ」
の置換基としては、それぞれ、例えば上記の置換基Ｂ群および下記の置換基Ｂ’群 から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましく１個である。
［置換基Ｂ’群］
Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；
Ｃ２−６アルケニル（該Ｃ２−６アルケニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；
Ｃ２−６アルキニル（該Ｃ２−６アルキニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）。
環Ｃｙ１で表される「−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」が、−Ａ−Ｂで表される基に加えて有していてもよい「置換基」として好ましくは、例えば、
（i)置換されていてもよい低級アルキル、
（ii)置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル
であり、より好ましくは、例えば、
（i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ii)Ｃ３−８シクロアルキル
である。
また、環Ｃｙ１で表される「−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」は、−Ａ−Ｂ以外に置換基を有さないことも好ましい。
環Ｃｙ１は、好ましくは、−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に
（i)置換されていてもよい低級アルキル、および
（ii)置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール）である。
環Ｃｙ１は、より好ましくは、−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に
（i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、イソプロピル）、および
（ii)Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル）
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、
炭素原子以外に、少なくとも１個の窒素原子を含み、更に、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５員の含窒素芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール）である。
式（Ｉ）中、環Ｃｙ２は、置換されていてもよいベンゼン環を表す。
環Ｃｙ２で表される「置換されていてもよいベンゼン環」における「ベンゼン環」は、置換可能な位置に１個〜置換可能な最大数（好ましくは、１または２個）の置換基を有していてもよい。当該「置換基」としては、例えば、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
環Ｃｙ２は、好ましくは、
（i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ii)Ｃ１−６アルキル
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい
ベンゼン環である。
環Ｃｙ２は、さらに好ましくは、１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環である。
式（Ｉ）中、環Ｃｙ３は、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。
環Ｃｙ３で表される「置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」としては、環Ｃｙ１で表される「−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」について例示したものと同様のものが挙げられる。
環Ｃｙ３で表される「置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」として好ましくは、例えば、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾールであり、より好ましくはチオフェン、フラン、ピラゾールである。
環Ｃｙ３で表される「置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」は、置換可能な位置に１個〜置換可能な最大数（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。当該置換基としては、例えば、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルである。
また、環Ｃｙ３で表される「置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」は、置換基を有さないことも好ましい。
環Ｃｙ３は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい５員芳香族複素環であり、
より好ましくは、１または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環（例、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾール）である。
環Ｃｙ３は、さらに好ましくは、（置換基を有さない）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環（例、チオフェン、フラン、ピラゾール）である。
式（Ｉ）中、環Ｃｙ４は、置換されていてもよい６員芳香環を表す。
環Ｃｙ４で表される「置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」としては、炭素原子以外に１〜３個（好ましくは１または２個）の窒素原子を含有してもよい６員芳香環が挙げられ、好ましくは例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンが挙げられる。なかでも、ベンゼンが好ましい。
環Ｃｙ４で表される「置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」は、置換可能な位置に１個〜置換可能な最大数（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。当該置換基としては、例えば、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基として好ましくは、例えば、
（i)ハロゲン原子、
（ii)シアノ、
（iii)置換されていてもよい低級アルキル、
（iv)置換されていてもよい低級アルコキシ、
（v)置換されていてもよい低級アルキルスルホニル
であり、より好ましくは、例えば、
（i)ハロゲン原子、
（ii)ハロゲン原子１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（iii)Ｃ１−６アルコキシであり、さらに好ましくは、例えば、
（i)ハロゲン原子、
（ii)ハロゲン原子１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
である。
環Ｃｙ４は、好ましくは、
（i)ハロゲン原子、
（ii)シアノ、
（iii)置換されていてもよい低級アルキル、
（iv)置換されていてもよい低級アルコキシ、及び
（v)置換されていてもよい低級アルキルスルホニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン）である。
環Ｃｙ４は、より好ましくは、
（i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ii)ハロゲン原子１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
（iii)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
さらに好ましくは、
（i)ハロゲン原子、および
（ii)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
式（Ｉ）中、Ａは、−ＣＯＮＲａ−または−ＮＲａＣＯ−を表す。
Ａは、好ましくは、−ＣＯＮＲａ−または−ＮＨＣＯ−であり、より好ましくは、−ＣＯＮＲａ−である。
式（Ｉ）中、Ｒａは、水素原子または置換基を表す。
Ｒａで表される「置換基」としては、例えば、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
Ｒａは、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基である。
Ｒａは、より好ましくは、
(i) 水素原子、
(ii) １個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２−シアノエチル）、または
(iii) Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。
Ｒａは、さらに好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。
Ａは、好ましくは、−ＣＯＮＲａ−（Ｒａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−８シクロアルキル基、好ましくは、(i) 水素原子、(ii) １個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２−シアノエチル）、または(iii) Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）を示す）である。
式（Ｉ）中、Ｂは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）を表す。
Ｂで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は置換可能な位置に１個〜置換可能な最大数（好ましくは、１〜３個）の置換基を有していてもよい。
当該置換基としては、例えば、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
Ｂは、好ましくは、
（i)水素原子、または
（ii)
（a)ヒドロキシ、
（b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、イソプロポキシ）、および
（c)カルバモイル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。
式（Ｉ）中、Ｘは、置換されていてもよいＣ１−２アルキレン、−Ｙ−、−Ｙ−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｙ−を表す。
Ｘで表される「置換されていてもよいＣ１−２アルキレン」は置換可能な位置に１個〜置換可能な最大数（好ましくは、１〜３個）の置換基を有していてもよい。
当該置換基としては、例えば、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
Ｘで表される「置換されていてもよいＣ１−２アルキレン」の「Ｃ１−２アルキレン」は、好ましくは無置換である。
Ｘは、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−２アルキレン、または−ＣＨ２−Ｙ−を表し、より好ましくはＣ１−２アルキレン（例、メチレン）を表す。
式（Ｉ）中、Ｙは、酸素原子（−Ｏ−）、−ＮＲｂ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表す。
式（Ｉ）中、Ｒｂは、水素原子または置換基を表す。
Ｒｂで表される置換基としては、例えば、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
Ｒｂは、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。
Ｒｂの別の態様として好ましくは置換基であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基である。
式（Ｉ）中、ｍは、０、１または２を表す。
前述の、式（Ｉ）における置換基、部分、および環の好ましい例は、より好ましくは、組み合わせて用いられる。
化合物（Ｉ）として好ましくは、例えば、次の化合物である。
［化合物Ａ］
環Ｃｙ１は、−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に
（i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（ii)Ｃ３−８シクロアルキル
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、
炭素原子以外に、少なくとも１個の窒素原子を含み、更に、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５員の含窒素芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール）であり、
環Ｃｙ２は、
（i)ハロゲン原子、および
（ii)Ｃ１−６アルキル
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい
ベンゼン環であり、
環Ｃｙ３は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環（例、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾール）であり、
環Ｃｙ４は、
（i)ハロゲン原子、および
（ii)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ａは、−ＣＯＮＨ−であり、
Ｂは、
（i)水素原子、または
（ii)
（a)ヒドロキシ、
（b)Ｃ１−６アルコキシ、および
（c)カルバモイル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｘは、Ｃ１−２アルキレン、または−ＣＨ２−Ｙ−であり、
Ｙは、酸素原子（−Ｏ−）、−ＮＲｂ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり、
Ｒｂは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
ｍは、０、１または２である
化合物である。
［化合物Ｂ］
環Ｃｙ１は、−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に
（i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（ii)Ｃ３−８シクロアルキル
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、
炭素原子以外に、少なくとも１個の窒素原子を含み、更に、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５員の含窒素芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール）であり、
環Ｃｙ２は、１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり、
環Ｃｙ３は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環（例、チオフェン、フラン、ピラゾール）であり、
環Ｃｙ４は、
（i)ハロゲン原子、および
（ii)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（iii)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ａは、−ＣＯＮＲａ−（Ｒａは、水素原子、１個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−８シクロアルキル基を示す）または−ＮＨＣＯ−であり、
Ｂは、
（i)水素原子、または
（ii)
（a)ヒドロキシ、
（b)Ｃ１−６アルコキシ、および
（c)カルバモイル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｘは、Ｃ１−２アルキレンである
化合物である。
化合物（Ｉ）としては、具体的には、後掲の実施例１〜１１１の化合物が好ましく、特に、
N-（2-メトキシエチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-（2-ヒドロキシエチル)-5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
またはそれらの塩が好ましい。
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１1Ｃ，１４Ｃ，１8Ｆ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
［製造方法］
本発明の化合物の製造法を、以下に説明する。
化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉａ）〜（Ｉｄ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法などにより得られる。反応式中の化合物の各記号は、上記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
化合物（Ｉａ）は、次の反応式１に記載の方法によって製造することができる。
反応式１
Figure 2011078360
反応式中、Ｌ１は脱離基を示す。
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩ）とを、所望により塩基または酸の存在下で反応させることにより製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することもできる。
Ｌ1で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基、置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イルチオ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいフェニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいフェニルオキシ基等が挙げられ、具体例としては、フェニルオキシ、４−ニトロフェノキシ等が挙げられる。
置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イルチオ基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいベンゾチアゾール−２−イルチオ基等が挙げられ、具体例としては、ベンゾチアゾール−２−イルチオ等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩａ）１モルに対し、約１ないし１０モル、好ましくは約１ないし２モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類；ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩａ）に対し、通常約０．１ないし１０当量、好ましくは０．８ないし２当量である。
「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
「酸」の使用量は、化合物（ＩＩａ）に対し、通常約０．１ないし１０当量、好ましくは０．８ないし３当量である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約−４０ないし１５０℃、好ましくは０ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし５時間である
Ｌ1がＯＨであるとき、別法として、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩ）とを、適当な縮合剤の存在下で反応させてもよい。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩａ）１モルに対し、通常約０．８ないし約１０モル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。
「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等のＮ，Ｎ’−カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類；２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩；その他、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ヘキサフルオロりん酸２‐（７‐アザ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、４‐（４，６‐ジメトキシ‐１，３，５‐トリアジン‐２‐イル）‐４‐メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物 （ＤＭＴＭＭ）、シアノリン酸ジエチル、オキシ塩化リン、無水酢酸等が挙げられる。
「縮合剤」の使用量は、化合物（ＩＩａ）１モルに対し、通常約０．８ないし約５モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
当該反応は、所望により、塩基を共存させて実施してもよい。「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類；トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。また、所望により、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物等の縮合促進剤を共存させてもよい。
「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩａ）１モルに対し、通常約０．５ないし約５モル、好ましくは約２ないし約３モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１−メチルピロリジン−２−オン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；無水酢酸等の酸無水物類等；の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。
反応温度は、通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置等を用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
こうして得られる化合物（Ｉａ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（Ｉｂ）は、次の反応式２に記載の方法によって製造することができる。
反応式２
Figure 2011078360
（反応式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＩＩｂ）を、化合物（ＩＶ）または化合物（Ｖ）と、所望により塩基または酸の存在下で反応させることにより製造することができる。
化合物（ＩＶ）または化合物（Ｖ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＩＶ）または化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対し、約１ないし１０モル、好ましくは約１ないし２モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類；ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩb）に対し、通常約０．１ないし１０当量、好ましくは０．８ないし２当量である。
「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
「酸」の使用量は、化合物（ＩＩｂ）に対し、通常約０．１ないし１０当量、好ましくは０．８ないし３当量である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約−４０ないし１５０℃、好ましくは０ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし５時間である。
別法として、化合物（ＩＩｂ）とＢＣＯＯＨとを、適当な縮合剤の存在下で反応させてもよい。
ＢＣＯＯＨの使用量は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対し、通常約０．８ないし約１０モル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。
「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等のＮ，Ｎ’−カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類；２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩；その他、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、シアノリン酸ジエチル、オキシ塩化リン、無水酢酸等が挙げられる。
「縮合剤」の使用量は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対し、通常約０．８ないし約５モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
当該反応は、所望により、塩基を共存させて実施してもよい。「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類；トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。また、所望により、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物等の縮合促進剤を共存させてもよい。
「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対し、通常約０．５ないし約５モル、好ましくは約２ないし約３モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１−メチルピロリジン−２−オン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；無水酢酸等の酸無水物類等；の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。
反応温度は、通常約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置等を用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
こうして得られる化合物（Ｉｂ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（Ｉ）は、次の反応式３に記載の方法によって製造することができる。
反応式３
Figure 2011078360
反応式中、Ｌ２は脱離基を示し、ＢaはＢ（ＯＲｃ）２（式中、Ｒｃは各出現において独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表すか、あるいは２つのＲｃが一緒になってＣ２−６アルキレン鎖を形成してもよい）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
２つのＲｃが一緒になって形成するＣ２−６アルキレン鎖としては例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−等が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩｃ）と化合物（ＶＩ）とにおいて鈴木カップリングを行うことにより製造される。
反応は、化合物（ＩＩｃ）とボロン酸類（ＶＩ）を溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下行う。
化合物（ＶＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
Ｌ2で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ基（例、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）等が挙げられる。
Ｂ（ＯＲｃ）２で示される官能基としては、ボロン酸、ボロン酸エステル（例、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル等）等が挙げられる。
「ボロン酸類（ＶＩ）」の使用量は、化合物（ＩＩｃ）１モルに対し約０．５ないし約１０モル、好ましくは約０．９ないし約３モルである。
「塩基」としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられる。遷移金属触媒の使用量は、化合物（ＩＩｃ）１モルに対し約０．００１ないし約３モル、好ましくは約０．０２ないし約０．２モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常０ないし２５０℃、好ましくは５０ないし１５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（Ｉ）は、次の反応式４に記載の方法によって製造することができる。
反応式４
Figure 2011078360
（反応式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＩｄ）は、化合物（ＩＩｃ）から自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造される。
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩｄ）と化合物（ＶＩＩ）から反応式３に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造される。
化合物（ＶＩＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（Ｉｃ）は、Ｃｙ１環が窒素原子でＣｙ２と結合しているとき、次の反応式５に記載の方法によって製造することができる。
反応式５
Figure 2011078360
（反応式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＩＩｃ）または化合物（ＩＩｄ）と化合物（ＶＩＩＩ）とにおいてＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応またはＵｌｌｍａｎｎ反応を行うことにより製造される。
化合物（ＶＩＩＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
反応は、化合物（ＩＩｃ）または化合物（ＩＩｄ）と化合物（ＶＩＩＩ）を溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下行う。
化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩｃ）または化合物（ＩＩｄ）１モルに対し約０．５ないし約１０モル、好ましくは約０．９ないし約３モルである。
「塩基」としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒、または銅、酢酸銅、塩化銅、ヨウ化銅、酸化銅などの銅触媒などが用いられる。遷移金属触媒の使用量は、化合物（ＩＩｃ）または化合物（ＩＩｄ）１モルに対し約０．００１ないし約３モル、好ましくは約０．０２ないし約０．２モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常０ないし２５０℃、好ましくは５０ないし１５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（Ｉｄ）は、Ｃｙ３環が窒素原子でＸと結合し、Ｘがアルキレンのとき次の反応式６に記載の方法によって製造することができる。
反応式６
Figure 2011078360
反応式中、Ｘaは−ＣＨ２−、または−（ＣＨ２）２−を、Ｘbは結合手、または−ＣＨ２−を表し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＩＩｅ）と化合物（ＩＸ）とを、所望により塩基の存在下で反応させることにより製造できる。
化合物（ＩＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じる方法に従って製造することもできる。
化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＩＩｅ）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩｅ）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
また、前記反応に代えて還元剤を用いた還元的アミノ化反応により、化合物（Ｉｄ）は化合物（ＩＩｅ）と化合物（Ｘ）とを用いて合成することもできる。
化合物（Ｘ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じる方法に従って製造することもできる。
化合物（Ｘ）の使用量は、化合物（ＩＩｅ）１モルに対し、約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
「還元剤」としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類、トリエチルシラン等のヒドロシラン類、あるいはギ酸等が用いられる。また所望により還元剤とともに酸触媒を加えてもよい。酸触媒としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、プロピオン酸、トリフロオロ酢酸等の有機酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が用いられる。
「還元剤」の使用量は、それぞれ化合物（ＩＩｅ）１モルに対し、約０.２５ないし約５.０モル、好ましくは約０.５ないし約２.０モルである。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（ＩＩｅ）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
反応は、化合物（ＩＩｅ）と化合物（Ｘ）とを縮合後、還元剤で還元するかわりに、水素雰囲気下種々の触媒を共存させた接触水素化反応によっても製造される。使用される触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、ニッケル、銅−クロム酸化物、ロジウム、コバルト、ルテニウム等が用いられる。触媒の使用量は、化合物（ＩＩｅ）に対して約１ないし約１０００重量％、好ましくは約５ないし約５０重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
生成物は、反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（ＩＩｅ）は、次の反応式７に記載の方法によって製造することができる。
反応式７
Figure 2011078360
（反応式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＩｅ）は化合物（ＸＩ）から、反応式３に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造または反応式５に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造することができる。
また、化合物（ＸＩＩ）から、反応式４に記載の化合物（ＩＩｄ）から化合物（Ｉ）の製造または反応式５に記載の化合物（ＩＩｄ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じる方法によっても製造される。
化合物（ＸＩＩ）は市販品にて入手でき、また、化合物（ＸＩ）から反応式４に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（ＩＩｄ）の製造と同様の方法により製造することができる。
こうして得られる化合物（ＩＩｅ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（Ｉ）は、次の反応式８に記載の方法によって製造することができる。
反応式８
Figure 2011078360
反応式中、ＸＣはヒドロキシ基、置換基Ｒｂで置換していてもよいアミノ基、およびメルカプト基から選択される置換基を表し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩｆ）と化合物（ＸＩＩＩ）とを、所望により塩基の存在下で反応させることにより製造できる。
化合物（ＸＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じる方法に従って製造することもできる。
化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩｆ）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩｆ）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
生成物は、反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（ＩＩｆ）は化合物（ＸＩＶａ）または化合物（ＸＩＶｂ）から、次の反応式９に記載の方法により製造することができる。
反応式９
Figure 2011078360
（反応式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＩｆ）は化合物（ＸＩＶａ）から、反応式３に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造または反応式５に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造することができる。
また化合物（ＸＩＶｂ）から、反応式４に記載の化合物（ＩＩｄ）から化合物（Ｉ）の製造または反応式５に記載の化合物（ＩＩｄ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶａ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じる方法によっても製造される。
化合物（ＸＩＶｂ）は、化合物（ＸＩＶａ）から、反応式４に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（ＩＩｄ）の製造と同様の方法により製造することができる。
こうして得られる化合物（ＩＩｆ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（ＩＩａ）は、次の反応式１０に記載の方法によって製造することができる。
反応式１０
Figure 2011078360
（反応式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＩａ）は化合物（ＩＩｃ）と化合物（ＸＶ）から、反応式３に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造、または化合物（ＩＩｃ）と化合物（ＸＶＩ）から、反応式５に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造することができる。
また化合物（ＩＩｄ）と化合物（ＸＶＩＩ）から、反応式４に記載の化合物（ＩＩｄ）から化合物（Ｉ）の製造、または化合物（ＩＩｄ）と化合物（ＸＶＩ）から、反応式５に記載の化合物（ＩＩｄ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造することができる。
化合物（ＸＶ）、化合物（ＸＶＩ）、および化合物（ＸＶＩＩ）は、それぞれ市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じる方法に従って製造することもできる。
こうして得られる化合物（ＩＩａ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（ＩＩａ）は、次の反応式１１に記載の方法によって製造することができる。
反応式１１
Figure 2011078360
（反応式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＩａ）は化合物（ＸＶＩＩＩ）から、反応式６に記載の化合物（ＩＩｅ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造することができる。
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＶ）または化合物（ＸＶＩ）から、あるいは化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＶＩ）または化合物（ＸＶＩＩ）から、反応式７に記載の化合物（ＩＩｅ）の製造と同様の方法により製造することができる。
こうして得られる化合物（ＩＩａ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（ＩＩａ）は、次の反応式１２に記載の方法によって製造することができる。
反応式１２
Figure 2011078360
（反応式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＩａ）は化合物（ＸＩＸ）と化合物（ＸＩＩＩ）から、反応式８に記載の化合物（ＩＩｆ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＸ）は、化合物（ＸＩＶａ）と化合物（ＸＶ）または化合物（ＸＶＩ）から、あるいは化合物（ＸＩＶｂ）と化合物（ＸＶＩ）または化合物（ＸＶＩＩ）から、反応式９に記載の化合物（ＸＩＶａ）および化合物（ＸＩＶｂ）から化合物（ＩＩｆ）の製造と同様の方法により製造することができる。
こうして得られる化合物（ＩＩａ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（ＩＩａ）は、次の反応式１３に記載の方法によって製造することができる。
反応式１３
Figure 2011078360
（反応式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＩａ）は化合物（ＸＸＩＩＩ）と化合物（ＸＸＩＶ）から、反応式３に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造することができる。
化合物（ＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＩＩ）からハロゲン化、あるいはハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ化することにより、製造することができる。
式中、ハロゲン化は自体公知の方法、例えば第４版実験化学講座、１９（日本化学会編）、丸善株式会社に記載の方法によっても行うことができる。
化合物（ＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＶ）または化合物（ＸＶＩ）から、あるいは化合物（ＸＸＩ）と化合物（ＸＶＩ）または化合物（ＸＶＩＩ）から、反応式９に記載の化合物（ＸＩＶａ）および化合物（ＸＩＶｂ）から化合物（ＩＩｆ）の製造と同様の方法により製造することができる。
化合物（ＸＸ）、化合物（ＸＩＶａ）、および化合物（ＸＩＶｂ）は、それぞれ市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じる方法に従って製造することもできる。
化合物（ＸＸＩ）は市販品にて入手でき、また、化合物（ＸＸ）から、反応式４に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（ＩＩｄ）の製造と同様の方法により製造することができる。
こうして得られる化合物（ＩＩａ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（ＩＩａ）のうち、Ｃｙ１環が２−オキサゾリル基である化合物（ＩＩａａ）は、次の反応式１４に記載の方法によって製造することができる。
反応式１４
Figure 2011078360
（反応式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＸＸＶ）は、化合物（ＩＩｃ）をシアン化銅、シアン化亜鉛などの金属シアン化物と、所望により酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の遷移金属触媒の存在下で反応させることにより製造される。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約−４０ないし２００℃、好ましくは８０ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし５時間である。
化合物（ＸＸＶＩ）は、化合物（ＸＸＶ）を酸または塩基の存在下加水分解することにより製造される。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約０℃ないし２００℃、好ましくは５０ないし１２０℃である。
反応時間は、通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし５時間である。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物（ＸＸＶＩ）に対し、通常約０．１ないし１０当量、好ましくは０．８ないし２当量である。
「酸」としては、例えば、塩化水素、臭化水素メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸などが挙げられる。
「酸」の使用量は、化合物（ＩＩａ）に対し、通常約０．１ないし１０当量、好ましくは０．８ないし３当量である。
また、化合物（ＸＸＶＩ）は、化合物（ＸＸＶ）を一旦、酸または塩基の存在下加水分解することにより、カルボン酸とした後、アミド化することによっても合成できる。
化合物（ＩＩａａ）は、化合物（ＸＸＶＩ）と化合物（ＸＸＶＩＩ）を反応させることにより製造される。化合物（ＸＸＶＩＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約−４０ないし２００℃、好ましくは８０ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（ＩＩａ）のうち、Ｃｙ１環が１−イミダゾリル基である化合物（ＩＩａｂ）は、次の反応式１５に記載の方法によって製造することができる。
反応式１５
Figure 2011078360
（反応式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＩＩｃ）から自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造される。
化合物（ＸＸＸＩ）は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を化合物（ＸＸＩＸ）および化合物（ＸＸＸ）と反応させることにより製造される。
化合物（ＸＸＩＸ）および化合物（ＸＸＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することもできる。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常０ないし２５０℃、好ましくは５０ないし１５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
化合物（ＩＩａｂ）は、化合物（ＸＸＸＩ）を化合物（ＸＸＸ）と、水素雰囲気下種々の触媒を共存させた接触水素化反応によって製造される。使用される触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、ニッケル、銅−クロム酸化物、ロジウム、コバルト、ルテニウム等が用いられる。触媒の使用量は、化合物（ＸＸＸＩ）に対して約１ないし約１０００重量％、好ましくは約５ないし約５０重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約５０ないし約１２０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（ＩＩｂ）は、次の反応式１６に記載の方法によって製造することができる。
反応式１６
Figure 2011078360
（反応式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＩｂ）は化合物（ＩＩｃ）または化合物（ＩＩｄ）と化合物（ＸＸＸＩＩ）または化合物（ＸＸＸＩＩＩ）または化合物（ＸＸＸＩＶ）から、反応式３に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造または反応式４に記載の化合物（ＩＩｄ）から化合物（Ｉ）の製造または反応式５に記載の化合物（ＩＩｃ）または化合物（ＩＩｄ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、あるいは化合物（ＸＩ）または化合物（ＸＩＩ）から、反応式７に記載の化合物（ＩＩ化合物（ＩＩｅ）の製造と同様の方法により化合物（ＸＸＸＶ）を製造し、その後反応式６に記載の化合物（ＩＩｅ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、あるいは化合物（ＸＩＶａ）または化合物（ＸＩＶｂ）から、反応式９に記載の化合物（ＩＩｆ）の製造と同様の方法により、化合物（ＸＸＸＶＩ）を製造し、その後反応式８に記載の化合物（ＩＩｆ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、あるいは化合物（ＸＸ）または化合物（ＸＸＩ）から、反応式１３に記載の化合物（ＩＩａ）の製造と同様の方法により、製造することができる。
化合物（ＸＸＸＩＩ）、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）、および化合物（ＸＸＸＩＶ）は、それぞれ市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じる方法に従って製造することもできる。
こうして得られる化合物（ＩＩｂ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（ＩＩｃ）は、自体公知の方法、またはそれらに準じた方法等により製造される。
また、次の反応式１７に記載の方法によっても製造される。
反応式１７
Figure 2011078360
反応式中、ＭはＭｇＬ3あるいはＬｉを示し、Ｌ3はハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）を示す。他の記号は前記と同意義である。
化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＩＸ）とグリニャール試薬あるいは有機リチウム試薬（ＸＸＩＩ）とを反応させることにより、あるいはグリニャール試薬あるいは有機リチウム試薬（ＸＸＸＸ）と化合物（ＸＸＸＸＩＩ）とを反応させることにより製造される。
式中、化合物（ＸＸＸＩＸ）、あるいは化合物（ＸＸＸＸＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じる方法に従って製造することもできる。
式中、グリニャール試薬あるいは有機リチウム試薬（ＸＸＸＸ）、あるいは（ＸＸＸＸＩ）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法、例えば第４版実験化学講座、２５（日本化学会編）、丸善株式会社に記載の方法によっても製造される。
グリニャール試薬あるいは有機リチウム試薬（ＸＸＸＸ）、あるいは（ＸＸＸＸＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＸ）、あるいは化合物（ＸＸＸＸＩＩ）１モルに対し、約０．８ないし約３０モル、好ましくは、約１．０ないし約２０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約−１００ないし約１２０℃、好ましくは約−８０ないし約６０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
また、化合物（ＩＩｃ）は、化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）を還元的脱水反応に付すことにより製造できる。
還元的脱水反応としては、自体公知の接触還元法、有機シリル試薬（アルキルシラン試薬等）を用いる方法等が挙げられる。
接触還元法では、化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）を水素雰囲気下、金属触媒と反応させることにより化合物（ＩＩｃ）を製造できる。所望により適当な酸触媒を加えてもよい。
「金属触媒」としては、ラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム付活性炭等が用いられる。「金属触媒」の使用量は、それぞれ化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）に対して、通常約１ないし約１０００重量％、好ましくは約５ないし約２０重量％である。
「酸触媒」としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸などが用いられる。「酸触媒」の使用量は、それぞれ化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）１モルに対し、約０．１ないし過剰量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸等の有機酸類、水等などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。水素圧は通常約１ないし約１００気圧、好ましくは約１ないし約５気圧である。反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１ないし２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
生成物は触媒を除いた後、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
有機シリル試薬（アルキルシラン試薬）を用いる方法では、化合物（ＩＩｃ）は、化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）をアルキルシラン試薬および酸と反応させることにより製造できる。
アルキルシラン試薬としては、例えば、トリエチルシラン、フェニルジメチルシラン等が用いられる。「アルキルシラン試薬」の使用量は、それぞれ化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）１モルに対し、約０．８ないし約２０モル、好ましくは、約１ないし約１０モルである。
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸が用いられる。酸の使用量は、それぞれ化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）１モルに対し、約０．１ないし過剰量である。
本反応は、無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類等などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
生成物は常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
また化合物（ＩＩｃ）は化合物（ＸＩ）から、反応式６に記載の化合物（ＩＩｅ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、製造することができる。
また化合物（ＩＩｃ）は化合物（ＸＩＶａ）から、反応式８に記載の化合物（ＩＩｆ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、製造することができる。
いずれの場合にも、さらに所望により、公知の保護・脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、炭素鎖延長反応または置換基交換反応等を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせることにより、化合物（Ｉ）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、上記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）と同様に、化合物（Ｉ）のプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明の化合物は、優れたＧＰＲ５２アゴニスト活性を有し、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、例えば以下（１）〜（１０）記載の疾患や症状に対して予防・治療薬として有用である。
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（精神分裂症）、神経症、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐怖性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽弱、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳変性症、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬（例、モルヒネ）、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、並びにそれらに伴う、抑うつ症、排尿障害、疼痛等の合併症、
（７）その他の神経疾患として、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、ニコチン中毒、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、メニエール病、自律神経失調症、
（８）神経因性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、感覚鈍磨等の感覚異常、
（９）ストレス等に起因する、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、不妊症、免疫不全症候群、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、胃腸障害、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、
（１０）その他、更年期障害、乳幼児突然死症候群、脳腫瘍等の悪性腫瘍、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、脳脊髄膜炎。
本発明の化合物は、特に、精神疾患（例、統合失調症、うつ病、不安症、双極性障害またはＰＴＳＤ、不安神経症、強迫性神経症等）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、多発性硬化症（ＭＳ）、Ｐｉｃｋ病等）等の疾患の予防・治療薬として有用であり、中でも統合失調症の（１）妄想および幻覚などの陽性症状、（２）感覚鈍麻、ひきこもり、意欲・集中力の低下などの陰性症状、（３）認知機能障害の予防・治療薬として有用である。
本発明の化合物は、代謝安定性に優れるので、上記疾患に対して低用量でかつ優れた治療効果が期待できる。
本発明の化合物は、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、または薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なるが、例えば、組成物全量に対して、約０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜９５重量％である。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回（例、３回）投与するのが望ましい。
本発明の化合物は、他の活性成分と組み合わせて用いてもよい。このような活性成分（以下「併用薬物」と称する。）としては、例えば、
（１）非定型抗精神病薬（例、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、イロペリドン、アセナピン、ジプラシドン、クエチアピン、ゾテピン、パロペリドン、ルラシドン等）、
（２）定型抗精神病薬（例、ハロペリドール、クロルプロマジン等）、
（３）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン等）、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例、ミルナシプラン、ベンラファキシン等）、
（４）選択的ノルアドレナリン・ドパミン再取り込み阻害薬（例、ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ等）、
（５）四環系抗うつ薬（例、アモキサピン、クロミプラミン等）、
（６）三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、アミトリプチリン等）、
（７）その他抗うつ薬（例、ＮＳ−２３５９、Ｌｕ ＡＡ２１００４、ＤＯＶ２１９４７等）、
（８）ニコチン性アセチルコリン受容体調節薬（例、バニクレリン、ＳＳＲ−１８０７１１、ＰＮＵ−１２０５９６等）、
（９）ムスカリン性アセチルコリン受容体調節薬（例、サブコメリン等）、
（１０）イオンチャネル型グルタミン酸受容体調節薬（例、Ｄ−セリン，ＬＹ−４５１３９５等）、
（１１）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（例、ＣＤＰＰＢ、ＭＰＥＰ、ＬＹ-2140023等）、
（１２）GABA受容体調節薬（例、バルプロ酸、ＭＫ-０７７７等）、
（１３）ヒスタミン受容体調節薬（例、ＧＳＫ−２３９５１２等）、
（１４）ドパミン受容体調節薬（例、カリプラジン等）、
（１５）セロトニン受容体調節薬（例、ピマバンセリン、ＧＳＫ−７４２４５７等）、
（１６）ノルアドレナリン受容体拮抗薬（例、イダゾキサン等）、
（１７）ＣＲＦ受容体調節薬（例、ペキサセルフォント等）、
（１８）サブスタンスＰ受容体調節薬（例、アプレピタント、オルベピタント等）、
（１９）オレキシン受容体調節薬（例、アルモレキサント、ＭＫ-４３０５等）、
（２０）フォスフォジエステラーゼ阻害薬（例、ＭＰ−１０、ＷＥＢ−３、ロリプラム等）、
（２１）グリシントランスポーター１阻害薬（例、ＲＧ１６７８、ＡＬＸ５４０７、ＳＳＲ５０４７３４等）、
（２２）抗不安薬［ベンゾジアゼピン系（例、ジアゼパム、エチゾラム等）、セロトニン５−ＨＴ１Ａ作動薬（例、タンドスピロン等）］、
（２３）睡眠導入剤［ベンゾジアゼピン系（例、エスタゾラム、トリアゾラム等）］、
（２４）非ベンゾジアゼピン系（例、ゾルピデム等）、
（２５）メラトニン受容体作動薬（例、ラメルテオン等）、
（２６）βアミロイドワクチン、βアミロイド抗体、
（２７）βアミロイド分解酵素等、
（２８）脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、
（２９）パーキンソン病治療薬［例、ドーパミン受容体作動薬（Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）等）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン等）］、
（３０）筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、
（３１）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬［スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート（例、クロフィブラート等）、スクワレン合成酵素阻害剤］、
（３２）痴呆の進行に伴う異常行動・徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、
（３３）アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７等）、
（３４）神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ）、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３等）、
（３５）降圧剤、
（３６）糖尿病治療薬、
（３７）非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、
（３８）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、
（３９）抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、
（４０）ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、
（４１）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、
（４２）カルシウム受容体拮抗薬、
（４３）抗てんかん薬（例、フェニトイン、プレガバリン、カルバマゼピン等）、
が挙げられる。
併用薬物としては、各種中枢神経系作用薬、または統合失調症と併発し易い疾患の治療薬（糖尿病治療薬等）が好ましい。
本発明の化合物は、特に、ＧＰＲ５２に対して作用しない併用薬物と組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、併用薬物と本発明の化合物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形および投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
併用薬物は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回（例、３回）投与するのが望ましい。
本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、それらは、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈など）に安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００重量部用いればよい。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度の範囲である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜約５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％の範囲である。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０〜約９０重量％の範囲である。
本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要がある場合もある。
本発明は、以下の参考例、実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積％を、その他については重量％を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、メルク社製 Ｋｉｅｓｓｅｌｇｅｌ ６０ を用い、塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製 Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ を使用した。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄ：ダブレット オブ ダブレッツ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ）
ｄｔ：ダブレット オブ トリプレッツ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｔｔ：トリプレット オブ トリプレッツ（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ）
ｔｄ：トリプレット オブ ダブレッツ（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｓｅｐｔｅｔ：セプテット
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＤＭＴＭＭ：４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
参考例１
エチル 2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(1.05 g, 2.5 mmol)、エチル 2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート(1.18 g, 5.0 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(289 mg, 0.25 mmol)と2規定炭酸ナトリウム水溶液(7.5 mL)のジメトキシエタン(20 mL)混合液を80℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=9:1)で精製した。得られた固体をエタノール―水から結晶化して、標題化合物340 mg（収率 30 %）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 4.33 (2 H, s), 4.41 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.10 (1 H, s), 7.38 - 7.61 (5 H, m), 7.81 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.52 (1 H, s).
参考例２
2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
参考例1で得たエチル 2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート(320 mg, 0.72 mmol)と1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.1 mL, 2.1 mmol)のTHF(3 mL)―エタノール(3 mL)混合液を80℃で3時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えて中和し、生じた固体をろ取して、標題化合物272 mg（収率 90 %)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.42 (2 H, s), 7.37 (1 H, s), 7.46 - 7.77 (6 H, m), 7.94 - 8.04 (2 H, m), 8.46 - 8.53 (1 H, m).
参考例３
エチル 1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(1.25 g, 3.0 mmol)、エチル 1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(840 mg, 6.0 mmol)と酢酸銅(II)水和物(1.19 g, 6.0 mmol)のピリジン(10 mL)混合液を100℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物 557 mg（収率 43%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.08 - 7.11 (1 H, m), 7.38 - 7.57 (6 H, m), 7.68 (1 H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.50 (1 H, s).
参考例４
1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例3で得たエチル 1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(530 mg, 1.2 mmol)と1規定水酸化ナトリウム水溶液(3.7 mL, 3.7 mmol)のTHF(5 mL)―エタノール(5 mL)混合液を80℃で3時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えて中和し、生じた固体をろ取して、標題化合物460 mg（収率 95 %)を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.39 (2 H, s), 7.35 (1 H, s), 7.47 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 - 7.91 (6 H, m), 8.15 (1 H, s), 9.08 (1 H, s).
参考例５
2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-アミン
7-ブロモ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン(3.71 g, 10.0 mmol)、ベンゾフェノンイミン(3.35 mL, 20 mmol)、酢酸パラジウム(68 mg, 0.30 mmol)、2,2’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフチル (373 mg, 0.60 mmol)とナトリウム tert-ブトキシド(1.92 g, 20 mmol)のトルエン(50 mL)混合液を窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却したのち酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残さをTHF(30 mL)に溶解させ、1規定塩酸(10 mL)を加えたのち、50℃で24時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=4:1)により精製し、標題化合物 2.85 g（収率 93%）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (2 H, br s), 4.28 (2 H, s), 6.57 - 6.66 (1 H, m), 7.02 (1 H, t, J = 0.9 Hz), 7.14 - 7.21 (2 H, m), 7.38 - 7.60 (4 H, m).
参考例６
エチル 1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシラート
参考例5で得た2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-アミン(1.84 g, 6.0 mmol)、オルトギ酸トリエチル(2.0 mL, 12.0 mmol)と酢酸(2.0 mL)のエタノール(20 mL)溶液を100℃で5時間攪拌した。反応液にニトロ酢酸エチル(1.3 mL)を加え、100℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、生じた固体をろ取した。得られた固体をオルトギ酸トリエチル(10 mL)に溶解させ、10%Pd/C(300 mg)を加え、水素雰囲気下80℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、エタノールで希釈してからろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残さシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標題化合物 860 mg（収率 33%）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2 H, s), 4.41 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.12 - 7.16 (1 H, m), 7.24 - 7.30 (1 H, m), 7.41 - 7.57 (5 H, m), 7.75 (1 H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 1.4 Hz).
参考例７
1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
参考例6で得たエチル 1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシラート(860 mg, 2.0 mmol)と1規定水酸化ナトリウム水溶液(6.0 mL, 6.0 mmol)のTHF(10 mL)―エタノール(10 mL)混合液を80℃で3時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えて中和し、生じた固体をろ取して、標題化合物650 mg（収率 81 %)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.41 (2 H, s), 7.40 - 7.77 (7 H, m), 7.91 (1 H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 12.60 (1 H, br s).
参考例８
2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-カルボニトリル
7-ブロモ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン (1.0 g, 2.69 mmol)とシアン化銅 (0.31 g, 3.50 mmol)、DMF (5 ml)の混合液を150 ℃で3.5時間攪拌した。さらにシアン化銅 (0.36 g, 1.4 mmol)を追加し、150 ℃で4.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 10:1〜2:3)で精製して、標題化合物(0.37 g, 43 %)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.32 (2 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.39 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.45 - 7.60 (4 H, m), 7.61 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.87 (1 H, d, J =8.1 Hz).
参考例９
2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-カルボキサミド
参考例8で得た2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-カルボニトリル (0.37 g, 1.17 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液 (5.83 mL, 5.83 mmol)を加えて80℃で15時間攪拌した。反応液を1規定塩酸 (10 mL)で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-カルボン酸0.39 g(収率 99%)を得た。本カルボン酸(0.39 g, 1.16 mmol)のDMF (5 mL)溶液にWSC (0.30 g, 1.74 mmol)とHOBt (0.24 g, 1.74 mmoL)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液をアンモニア水(20 mL)に注ぎ、1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して、標題化合物0.36 g(収率 93%)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.30 (2 H, s), 6.00 (2 H, br s), 7.05 (1 H, s), 7.38 - 7.48 (2 H, m), 7.49 (1 H, s), 7.51 (1 H, s), 7.54 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J = 7.8 Hz).
参考例１０
エチル 4-メチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシラート
参考例9で得た2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-カルボキサミド (0.5 g, 1.49 mmol)と2-クロロ-3-オキソブタン酸エチル(0.84 mL, 6.0 mmol)の混合液を120℃で7時間攪拌した。反応液を放冷した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール= 10:1)で精製し、標題化合物0.23 g(収率 34%)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3 H, s), 4.33 (2 H, s), 4.42 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.09 (1 H, s), 7.40 - 7.58 (4 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 7.5 Hz).
参考例１１
エチル 5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例１２
エチル 3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(1.25 g, 3.0 mmol)、エチル 3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(554 mg, 3.6 mmol)と酢酸銅(II)水和物(300 mg, 1.5 mmol)のピリジン(15 mL)混合液を50℃で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=65:35)で精製し、エチル 5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート150 mg（収率 11%）を褐色アモルファスとして、エチル 3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート884 mg（収率 66%）を無色固体として得た。
エチル 5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（参考例１１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (3 H, s), 4.29 (2 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 6.9 Hz), 7.06 - 7.08 (1 H, m), 7.35 - 7.68 (7 H, m), 8.44 (1 H, s).
エチル 3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（参考例１２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.51 (3 H, s), 4.26 (2 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 6.9 Hz), 7.10 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.39 - 7.55 (5 H, m), 7.76 (1 H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 8.10 (1 H, s).
参考例１３
5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例11で得たエチル 5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(30 mg, 0.068 mmol)と1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.20 mL, 0.20 mmol)のTHF(1 mL)―エタノール(1 mL)混合液を80℃で終夜攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、標題化合物19 mg（収率 67 %)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.53 (3 H, s), 4.26 (2 H, s), 7.08 - 7.14 (1 H, m), 7.20 - 7.29 (1 H, m), 7.39 - 7.57 (5 H, m), 7.77 (1 H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 8.18 (1 H, s).
参考例１４
3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例12で得たエチル 3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.16 g, 2.6 mmol)と1規定水酸化ナトリウム水溶液(13.1 mL, 13.1 mmol)のTHF(20 mL)―エタノール(20 mL)混合液を80℃で終夜攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残さにイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、生じた固体をろ取することにより標題化合物855 mg（収率 79 %)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.46 (3 H, s), 4.40 (2 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.45 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 - 7.84 (6 H, m), 8.98 (1 H, s), 12.55 (1 H, br s).
参考例１５
エチル 3-(トリフルオロメチル)-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(1.25 g, 3.0 mmol)、エチル 3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.50 g, 7.2 mmol)と酢酸銅(II)水和物(600 mg, 3.0 mmol)のピリジン(15 mL)混合液を50℃で3日間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=7:3)で精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄することにより標題化合物1.03 g（収率69%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.31 (2 H, s), 4.38 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.08 (1 H, t, J = 1.1 Hz), 7.40 - 7.58 (6 H, m), 7.73 (1 H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 8.58 - 8.60 (1 H, m).
参考例１６
3-(トリフルオロメチル)-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例15で得たエチル 3-(トリフルオロメチル)-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.22 g, 2.5 mmol)と1規定水酸化ナトリウム水溶液(7.4 mL, 7.4 mmol)のTHF(15 mL)―エタノール(15 mL)混合液を50℃で1時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、生じた固体をろ取することにより標題化合物1.08 g（収率 94 %)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.42 (2 H, s), 7.36 (1 H, s), 7.47 - 7.77 (5 H, m), 7.89 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 9.33 (1 H, s), 13.29 (1 H, br s).
参考例１７
2,2,2-トリクロロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン
トリクロロアセチル クロリド(1.36 mL, 12.2 mmol)のトルエン（25 mL）溶液に、1-メチル-1H-イミダゾール（971 μL, 12.2 mmol）のトルエン（25 mL）溶液を滴下し、室温で７時間攪拌した。反応液を氷冷し、トリエチルアミン（1.7 mL, 12.2 mL）を加えて、溶媒を減圧留去した。残渣をTHF−トルエンの混合溶液に懸濁させ、シリカゲルを用いて濾過カラム精製を行なった。残渣を濃縮し、標題化合物2.54 g（収率 91%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.07 (3 H, s), 7.17 (1 H, s), 7.36 (1 H, d, J = 0.8 Hz).
参考例１８
エチル 4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシラート
参考例17で得られた2,2,2-トリクロロ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン（1.0 g, 4.4 mmol）のTHF（30 mL）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（1.56 g, 8.8 mmol）を氷冷下にて加え、室温で１日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2,2-トリクロロエタノンの粗精製物を得た。得られた粗精製物のエタノール溶液（40 mL）に、ナトリウムエトキシドの20%エタノール溶液（1.0 mL）を加えて、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル= 33:67→0:100、90:10→50:50)で精製し、標題化合物181 mg(収率 18%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 3.39 (3 H, s), 4.41 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.01 (1 H, s).
参考例１９
エチル 1-メチル-4-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-2-カルボキシラート
参考例18で得られたエチル 4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシラート（221 mg, 0.95 mmol）、4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(476 mg, 1.14 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (44 mg, 0.038 mmol)、2規定炭酸ナトリウム水溶液（1.9 mL）−1,2‐ジメトキシエタン（8.0 mL）混合液を窒素雰囲気下、終夜加熱還流を行なった。反応液を飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 95:5→67:33)によって精製し、標題化合物95 mg(収率 23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.47 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 4.10 (3 H, s), 4.32 (2 H, s), 4.47 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.09 (1 H, t, J = 1.1 Hz), 7.34 - 7.47 (2 H, m), 7.47 - 7.55 (3 H, m), 7.58 (1 H, s), 7.64 (1 H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.82 (1 H, dd, J = 7.4, 1.1 Hz).
参考例２０
メチル 1-メチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート
参考例1と同様にして4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロランとメチル 2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラートを用いて標題化合物を油状物として得た。 収率74%
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 4.28 (2 H, s), 7.10 (1 H, s), 7.36 - 7.56 (6 H, m), 7.74 - 7.80 (1 H, m), 7.91 (1 H, s).
参考例２１
1-メチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例20で得たメチル 1-メチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート(225 mg, 0.523 mmol) のTHF(3.0 ml)−メタノール(1.5 ml)混合液に室温で1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.784 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、1規定塩酸水溶液でpH2〜3とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテル、ヘキサンを加えて標題化合物177 mg（収率 81%）を固体としてろ取した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89 (3 H, s), 4.38 (2 H, s), 7.35 (1 H, s), 7.46 - 7.68 (5 H, m), 7.71 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=7.6 Hz), 12.93 (1 H, br s).
参考例２２
エチル 3-(1-メチルエチル)-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例２３
エチル 5-(1-メチルエチル)-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(0.96 g, 2.29 mmol) のピリジン溶液(5 mL)にエチル 3-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(0.5 g, 2.74 mmol)と酢酸銅（II）一水和物(0.23 g, 1.15 mmol)とを加え、55℃で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：4）で精製し、エチル 3-(1-メチルエチル)-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート710mg（収率 66%）を固体として、エチル 5-(1-メチルエチル)-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート20mg（収率 2%）を油状物として得た。
エチル 3-(1-メチルエチル)-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（参考例２２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.45 (6 H, m), 3.53-3.72 (1 H, m), 4.24-4.41 (4 H, m), 7.03 (1 H, s), 7.32-7.68 (10 H, m), 8.44 (1 H, s).
エチル 5-(1-メチルエチル)-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（参考例２３）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.47 (9 H, m), 3.05-3.24 (1 H, m), 4.19-4.42 (4 H, m), 7.09 (1 H, s), 7.16-7.23 (1 H, m), 7.37-7.61 (5 H, m), 7.73-7.86 (1 H, m), 8.10 (1 H, s).
参考例２４
3-(1-メチルエチル)-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例22で得たエチル 3-(1-メチルエチル)-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(0.71 g, 1.50 mmol)のTHF(7 mL)-エタノール(7 mL)混合溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.51 mL, 4.51 mmol)を加え、85℃で3時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶にイソプロピルアルコールを加えてろ取し、標題化合物 0.63 g（収率 94%）を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (6 H, d, J = 6.8 Hz), 3.46-3.63 (1 H, m), 4.40 (2 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.43 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.53-7.70 (3 H, m), 7.71-7.78 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.98 (1 H, s), 12.47 (1 H, br s).
参考例２５
5-(1-メチルエチル)-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例24と同様にして、参考例23で得たエチル 5-(1-メチルエチル)-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートを用いて、標題化合物を得た。 収率 定量的 油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.38 (6 H, m), 3.04-3.25 (1 H, m), 4.26 (2 H, s), 7.10 (1 H, s), 7.21 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.37-7.61 (5 H, m), 7.79 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.19 (1 H, br s),1 H,未確認.
参考例２６
エチル 3-シクロプロピル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例２７
エチル 5-シクロプロピル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(1.03 g, 2.45 mmol) のピリジン溶液(5 mL)にエチル 3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(0.53 g, 2.94 mmol)と酢酸銅（II）一水和物(0.25 g, 1.23 mmol)とを加え、55℃で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：4）で精製し、エチル 3-シクロプロピル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート990mg（収率 86%）を固体として、エチル 5-シクロプロピル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート20mg（収率 2%）を油状物として得た。
エチル 3-シクロプロピル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（参考例２６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.10 (2 H, m), 1.10-1.18 (2 H, m), 1.39 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.57-2.70 (1 H, m), 4.29 (2 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.02 (1 H, s), 7.33-7.41 (2 H, m), 7.41-7.56 (3 H, m), 7.56-7.64 (2 H, m), 8.41 (1 H, s).
エチル 5-シクロプロピル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（参考例２７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59-0.71 (2 H, m), 0.77-0.91 (2 H, m), 1.32-1.45 (3 H, m), 1.88-2.01 (1 H, m), 4.22-4.39 (4 H, m), 7.08 (1 H, s), 7.30-7.56 (6 H, m), 7.74 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.07 (1 H, s).
参考例２８
3-シクロプロピル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例26で得たエチル 3-シクロプロピル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(0.99 g, 2.10 mmol)のTHF(10 mL)-エタノール(10 mL)混合溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.79 mL, 6.31 mmol)を加え、85℃で6時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶にイソプロピルアルコールを加えてろ取し、標題化合物 0.65 g（収率 70%）を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-1.05 (4 H, m), 2.53-2.69 (1 H, m), 4.39 (2 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.42 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.54-7.69 (3 H, m), 7.73 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.95 (1 H, s), 12.59 (1 H, br s).
参考例２９
5-シクロプロピル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例28と同様にして、参考例27で得たエチル 5-シクロプロピル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートを用いて、標題化合物を得た。 収率 53% 油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65-0.74 (2 H, m), 0.80-0.90 (2 H, m), 1.91-2.04 (1 H, m), 4.26 (2 H, s), 7.09 (1 H, s), 7.32-7.56 (6 H, m), 7.70-7.81 (1 H, m), 8.15 (1 H, s), 1 H,未確認.
参考例３０
エチル 4-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
エチル 4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（154 mg, 1.0 mmol）、4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン（627 mg, 1.2 mmol）、ピリジン（323 μL, 4.0 mmol）及び酢酸銅（II）（272 mg, 1.5 mmol）のトルエン（5 mL）−1,2‐ジメトキシエタン（4 mL）混合液を室温で４時間攪拌し、２日間加熱還流を行なった。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、セライトろ過を行なった。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル= 95:5→50:50)及び分取HPLCで精製し、標題化合物(42 mg, 9%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.43 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.39 (3 H, s), 4.29 (2 H, s), 4.43 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.07 (1 H, s), 7.32 - 7.60 (6 H, m), 7.64 (1 H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.86 (1 H, t, J = 0.8 Hz).
参考例３１
エチル 3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
参考例３２
エチル 5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(1.50 g, 3.59 mmol) のピリジン溶液(7.5 mL)にエチル 3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(0.72 g, 4.66 mmol)と酢酸銅（II）一水和物(0.36 g, 1.80 mmol)とを加え、55℃で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：4）で精製し、エチル 3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート382 mg（収率 24%）を油状物として、エチル 5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート371 mg（収率 23%）を油状物として得た。
エチル 3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート（参考例３１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.38 (3 H, s), 4.12 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.23 (2 H, s), 6.84 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 7.24-7.57 (6 H, m), 7.71 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
エチル 5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（参考例３２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.27 (3 H, s), 4.25 (2 H, s), 4.41 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.77 (1 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.23-7.56 (6 H, m), 7.74 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
参考例３３
3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
参考例31で得たエチル 3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(0.38 g, 0.86 mmol)のTHF(5 mL)-エタノール(5 mL)混合溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.32 mL, 2.58 mmol)を加え、85℃で3時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。標題化合物 0.36 g（収率 定量的）を非結晶性固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3 H, s), 4.23 (2 H, s), 6.89 (1 H, s), 7.04 (1 H, s), 7.22-7.57 (6 H, m), 7.70 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 1 H,未確認.
参考例３４
5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
参考例33と同様にして、参考例32で得たエチル 5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシラートを用いて、標題化合物を得た。 収率 44% 固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.31 (3 H, s), 4.27 (2 H, s), 6.82 (1 H, s), 7.10 (1 H, s), 7.22-7.62 (6 H, m), 7.78 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 1 H,未確認.
参考例３５
エチル 2-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート
臭化銅（II）（3.6 g, 16.11 mmol）及び亜硝酸n-アミル（1.07 mL, 8.06 mmol）のアセトニトリル溶液（22 mL）を60℃まで加温し、エチル 2-アミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（1.0 g, 5.37 mmol）のアセトニトリル溶液（30 mL）を滴下し、同温にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷冷した１規定水酸化ナトリウム水溶液の中に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル= 95:5→85:15)で精製し、標題化合物(1.1 g, 83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.37 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.72 (3 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.1 Hz).
参考例３６
エチル 2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート
参考例35と同様にして、エチル 2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートを用いて、標題化合物を得た。収率84%。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.38 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 4.40 (2 H, q, J = 7.3 Hz).
参考例３７
エチル 4-メチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート
参考例35で得られたエチル 2-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（125 mg, 0.50 mmol）、4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン（251 mg, 0.60 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (23 mg, 0.020 mmol)、2規定炭酸ナトリウム水溶液（1.0 mL）−1,2‐ジメトキシエタン（5.0 mL）混合液を窒素雰囲気下、13時間加熱還流を行なった。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 95:5→90:10)によって精製し、標題化合物(213 mg, 92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.85 (3 H, s), 4.30 - 4.42 (4 H, m), 7.07 (1 H, t, J = 1.1 Hz), 7.36 - 7.56 (4 H, m), 7.58 (1 H, s), 7.79 (1 H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.84 (1 H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz).
参考例３８
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン
4-ブロモ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン(3.00 g, 8.45 mmol) のDMF溶液(18 mL)に4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(3.21 g, 12.7 mmol)、酢酸カリウム(1.66 g, 16.9 mmol)と[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタン付加体（0.35 g, 0.42 mmol）を加え、窒素雰囲気下85℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：9）で精製し、標題化合物2.8 g（収率 82%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.43 (12 H, m), 4.18 (2 H, s), 6.94 (1 H, s), 7.17-7.27 (1 H, m), 7.36-7.54 (4 H, m), 7.59 (1 H, s), 7.67 (1 H, d, J = 7.2 Hz).
参考例３９
エチル 4-メチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート
臭化銅（II）（18.0 g, 80.55 mmol）及び亜硝酸n-アミル（5.36 mL, 40.27 mmol）のアセトニトリル溶液（100 mL）を60℃まで加温し、エチル 2-アミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（4.0 g, 21.48 mmol）を滴下し、同温にて5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷冷した１規定水酸化ナトリウム水溶液の中に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル= 95:5→80:20)で精製し、エチル 2-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートの粗精製物(6.0 g)を得た。得られたエチル 2-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートの粗精製物（500 mg）と参考例38で得た4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン（965 mg, 2.4 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (92 mg, 0.08 mmol)、2規定炭酸ナトリウム水溶液（4.0 mL）−1,2‐ジメトキシエタン（20 mL）混合液を窒素雰囲気下、7時間加熱還流を行なった。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 95:5→85:5, 97:3→90:10)によって精製し、標題化合物668 mg(収率 84%, 2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.82 (3 H, s), 4.24 (2 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.31 (2 H, dd, J = 4.4, 3.6 Hz), 7.40 - 7.57 (4 H, m), 7.61 (1 H, s), 7.78 (1 H, dd, J = 7.7, 0.8 Hz).
参考例４０
エチル 4-メチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2 H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート
参考例39と同様にして、エチル 2-アミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートからエチル 2-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートの粗精製物を合成し、得られた粗精製物と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2 H-インダゾールを用いて、標題化合物を得た。収率74％（２工程）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.82 (3 H, s), 4.37 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.72 (2 H, s), 7.36 (1 H, dd, J = 8.5, 7.1 Hz), 7.43 - 7.53 (2 H, m), 7.54 - 7.64 (2 H, m), 7.71 (1 H, dd, J = 7.1, 0.5 Hz), 7.86 (1 H, dt, J = 8.5, 0.8 Hz), 8.80 (1 H, d, J = 0.8 Hz).
参考例４１
エチル 4-(トリフルオロメチル)-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート
参考例37と同様にして、参考例36で得られたエチル 2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートと4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、標題化合物を得た。収率16％。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.43 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 4.34 (2 H, s), 4.44 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.07 (1 H, s), 7.39 - 7.62 (5 H, m), 7.85 (2 H, dd, J = 7.6, 4.5 Hz).
参考例４２
エチル 1,4-ジメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン (520 mg, 1.24 mmol)、エチル 2-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート (369 mg, 1.49 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (172.4 mg, 0.149 mmol)の2規定炭酸ナトリウム水溶液(1.9 ml)−1,2-ジメトキシエタン(10 ml)混合液を窒素雰囲気下、95℃で5時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：4）で精製し、標題化合物418 mg（収率 73%）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3 H, t, J= 7.2 Hz), 2.57 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 4.27 (2 H, s), 4.37 (2 H, q, J= 7.2 Hz), 7.08 (1 H, s), 7.32 - 7.56 (6 H, m), 7.72 - 7.79 (1 H, m).
参考例４３
1,4-ジメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
参考例42で得たエチル 1,4-ジメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボキシラート(410 mg, 0.894 mmol) のTHF(6.0 ml)−メタノール(3.0 ml)混合液に室温で1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.34 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、1規定塩酸水溶液でpH2〜3とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテル、ヘキサンを加えて標題化合物283 mg（収率 74%）を固体としてろ取した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.42 (3 H, s), 3.79 (3 H, s), 4.38 (2 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.44 - 7.67 (5 H, m), 7.71 (1 H, s), 7.86 - 7.92 (1 H, m), 12.86 (1 H, br s).
参考例４４
エチル 2-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシラート
エチル 1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシラート (410 mg, 2.43 mmol)のアセトニトリル(14 ml)溶液に室温でN-ブロモコハク酸イミド(521 mg, 2.92 mmol)を加え、室温で8時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：1）で精製し、標題化合物598 mg（収率 99%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.57 (3 H, s), 3.54 (3 H, s), 4.36 (2 H, q, J=7.2 Hz).
参考例４５
エチル 1,5-ジメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシラート
参考例42と同様にして4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロランと参考例44で得たエチル 2-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシラートを用いて標題化合物を油状物として得た。収率64%
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.63 (3 H, s), 3.55 (3 H, s), 4.27 (2 H, s), 4.39 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.07 (1 H, s), 7.32 - 7.56 (6 H, m), 7.73 (1 H, dd, J=7.6, 1.5 Hz).
参考例４６
1,5-ジメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
参考例43と同様にして参考例45で得たエチル 1,5-ジメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシラートを用いて標題化合物を固体として得た。 収率79%
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.55 (3 H, s), 3.58 (3 H, s), 4.38 (2 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.38 - 7.74 (6 H, m), 7.87 (1 H, dd, J=7.0, 1.7 Hz), 12.14 (1 H, br s).
参考例４７
エチル 3,5-ジメチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(1.25 g, 3.0 mmol)、エチル 3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(605 mg, 3.6 mmol)と酢酸銅(II)水和物(300 mg, 1.5 mmol)のピリジン(15 mL)混合液を50℃で3日間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル=7:3)で精製し、標題化合物940 mg（収率68%）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.46 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 4.26 (2 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.08 (1 H, t, J = 1.1 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.37 - 7.55 (5 H, m), 7.73 (1 H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz).
参考例４８
3,5-ジメチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例47で得たエチル 3,5-ジメチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.14 g, 2.5 mmol)と1規定水酸化ナトリウム水溶液(7.5 mL, 7.5 mmol)のTHF(20 mL)―エタノール(20 mL)混合液を80℃で終夜攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、生じた固体をろ取することにより標題化合物920 mg（収率 86 %)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 4.27 (2 H, s), 7.07 - 7.14 (1 H, m), 7.23 (1 H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.40 - 7.57 (5 H, m), 7.76 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
参考例４９
1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
2-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（1.50 g, 3.72 mmol）、エチル 3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（0.76 g, 4.5 mmol）、酢酸銅(II)一水和物（0.37 g, 1.9 mmol）のピリジン（8 mL）混合液を50℃で20時間反応させた。反応溶液を濃縮し酢酸エチルで希釈した。有機層を1規定塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン 1：10）より精製し、エチル1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート0.88 gを得た。この化合物のメタノール (20 mL)溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液 (12 mL, 12 mmol) を室温下加え、60℃で1日間攪拌した。反応液に、水および塩酸を加え水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをエーテルより結晶化させて標題化合物630 mg（収率 41%）を得た。融点187 - 188 ℃。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.38 (6 H, s), 4.29 (2 H, s), 7.18 - 7.25 (1 H, m), 7.30 (1 H, s), 7.36 - 7.44 (2 H, m), 7.46 - 7.54 (1 H, m), 7.72 - 7.81 (1 H, m), 7.88 - 7.92 (1 H, m), 12.43 (1 H, br s).
参考例５０
[4-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]メタノール
(7-ブロモ-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)メタノール(5.00 g, 19.2 mmol) のDMF溶液(30 mL)に4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(7.30 g, 28.7 mmol)、酢酸カリウム(3.75 g, 38.3 mmol)と[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタン付加体（0.78 g, 0.96 mmol）を加え、窒素雰囲気下85℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：9）で精製し、標題化合物5.92 g（収率 定量的）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (12 H, s), 2.10 (1 H, s), 4.95 (2 H, s), 7.01 (1 H, dd, J = 10.2, 8.0 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.76 (1 H, dd, J = 7.8, 5.6 Hz).
参考例５１
エチル 1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例50で得た[4-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]メタノール(3.00 g, 9.73 mmol) のピリジン溶液(15 mL)にエチル 3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.96 g, 1.20 mmol)と酢酸銅（II）一水和物(0.39 g, 1.95 mmol)とを加え、55℃で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：4）で精製し、標題化合物1.75 g（収率 52%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.96 (1 H, br s), 2.43 (3 H, s), 2.53 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.87 (2 H, s), 7.03-7.40 (3 H, m).
参考例５２
エチル 1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例51で得たエチル 1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.65 g, 4.74 mmol)のTHF溶液(20 mL)に、メタンスルホニルクロリド (0.81 g, 7.10 mmol)、トリエチルアミン (0.96 g, 9.47 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (6 mg, 0.05 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(5 mL)-水(1 mL)混合溶液に、m-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（0.54 g, 2.84 mmol）、炭酸セシウム（1.93 g, 5.93 mmol）と[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタン付加体（77 mg, 0.09 mmol）を加え、60℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：9）で精製し、標題化合物0.93 g（収率 74%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.41 (3 H, m), 2.43 (3 H, s), 2.51 (3 H, s), 4.26 (2 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.03-7.22 (3 H, m), 7.41-7.56 (4 H, m).
参考例５３
1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例52で得たエチル 1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(3.73 g, 7.83 mmol)のTHF(40 mL)-エタノール(40 mL)混合溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液(2.94 mL, 0.02 mol)を加え、85℃で3時間攪拌した。反応液に6規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶にイソプロピルアルコールを加えてろ取し、標題化合物 2.94 g（収率 84%）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3 H, s), 2.54 (3 H, s), 4.27 (2 H, s), 7.05-7.31 (3 H, m), 7.41-7.60 (4 H, m), 1 H,未確認.
参考例５４
エチル 1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例52と同様にして、(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、標題化合物を得た。 収率 58% 固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.51 (3 H, s), 4.16 (2 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.82-7.24 (6 H, m).
参考例５５
1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例53と同様にして、参考例54で得たエチル 1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートを用いて、標題化合物を得た。 収率 84% 固体。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (3 H, s), 2.55 (3 H, s), 4.17 (2 H, s), 6.82-7.31 (6 H, m), 1 H,未確認.
参考例５６
エチル 5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(1.03 g, 2.45 mmol) のピリジン溶液(5 mL)にエチル 5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(0.5 g, 2.71 mmol)と酢酸銅（II）一水和物(0.23 g, 1.13 mmol)とを加え、55℃で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：4）で精製し、標題化合物160 mg（収率 15%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.53 (3 H, s), 4.19-4.31 (2 H, m), 4.39 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.64 (2 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.23-7.34 (1 H, m), 7.36-7.57 (5 H, m), 7.74 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 10.48 (1 H, br s).
参考例５７
5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例56で得たエチル 5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(0.16 g, 0.34 mmol)のTHF(3 mL)-エタノール(3 mL)混合溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.01 mL, 1.01 mmol)を加え、85℃で6時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶にイソプロピルアルコールを加えてろ取し、標題化合物 0.11 g（収率 76%）を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.31 (3 H, br s), 4.36 (2 H, s), 4.60 (2 H, br s), 5.28 (1 H, br s), 7.33 (1 H, s), 7.41-7.66 (5 H, m), 7.67-7.74 (1 H, m), 7.82-7.90 (1 H, m), 12.43 (1 H, br s).
参考例５８
エチル 5-(tert-ブトキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例５９
エチル 3-(tert-ブトキシメチル)-5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(3.12 g, 7.45 mmol) のピリジン溶液(15 mL)にエチル 5-(tert-ブトキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.79 g, 7.45 mmol)と酢酸銅（II）一水和物(0.30 g, 1.49 mmol)とを加え、55℃で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：4）で精製し、エチル 5-(tert-ブトキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート1.11 g（収率 28%）を固体として、エチル 3-(tert-ブトキシメチル)-5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート1.02 g（収率 26%）を油状物として得た。
エチル 5-(tert-ブトキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（参考例５８）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9 H, s), 1.35-1.43 (3 H, m), 2.53 (3 H, s), 4.25 (2 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.56 (2 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.34-7.63 (6 H, m), 7.73 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
エチル 3-(tert-ブトキシメチル)-5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（参考例５９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (9 H, s), 1.39 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.45 (3 H, s), 4.25 (2 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.72 (2 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.21 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.36-7.47 (3 H, m), 7.48-7.55 (2 H, m), 7.73 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
参考例６０
5-(tert-ブトキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例58で得たエチル 5-(tert-ブトキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.11 g, 2.09 mmol)のTHF(10 mL)-エタノール(10 mL)混合溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.79 mL, 6.31 mmol)を加え、85℃で6時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶にイソプロピルアルコールを加えてろ取し、標題化合物 1.05 g（収率 定量的）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9 H, s), 2.57 (3 H, s), 4.26 (2 H, s), 4.56 (2 H, s), 7.11 (1 H, s), 7.37-7.56 (6 H, m), 7.76 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 1 H,未確認.
参考例６１
3-(tert-ブトキシメチル)-5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例59で得たエチル 3-(tert-ブトキシメチル)-5-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.02 g, 1.92 mmol)のTHF(10 mL)-エタノール(10 mL)混合溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.72 mL, 5.77 mmol)を加え、85℃で6時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶にイソプロピルアルコールを加えてろ取し、標題化合物 1.00 g（収率 定量的）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (9 H, s), 2.52 (3 H, s), 4.26 (2 H, s), 4.79 (2 H, s), 7.11 (1 H, s), 7.19-7.27 (1 H, m), 7.39-7.56 (5 H, m), 7.77 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 12.06 (1 H, br s).
参考例６２
エチル 5-(tert-ブトキシメチル)-1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例50で得た[4-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]メタノール(3.20 g, 0.01 mol) のピリジン溶液(12 mL)にエチル 5-(tert-ブトキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.50 g, 0.01 mol)と酢酸銅（II）一水和物(0.40 g, 2.00 mmol)とを加え、55℃で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：4）で簡易精製した。得られた混合物のTHF溶液(20 mL)に、メタンスルホニルクロリド (0.81 g, 7.10 mmol)、トリエチルアミン (0.96 g, 9.47 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (12 mg, 0.10 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(40 mL)-水(8 mL)混合溶液に、m-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（1.07 g, 5.62 mmol）、炭酸セシウム（3.81 g,11.7 mmol）と[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタン付加体（153 mg, 0.19 mmol）を加え、60℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：9）で精製し、標題化合物0.98 g（収率 38%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9 H, s), 1.34-1.43 (3 H, m), 2.52 (3 H, s), 4.25 (2 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2 H, s), 7.02-7.11 (1 H, m), 7.15-7.34 (2 H, m), 7.39-7.65 (4 H, m).
参考例６３
1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例62で得たエチル 5-(tert-ブトキシメチル)-1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.00 g, 1.82 mmol)に4規定塩酸-酢酸エチル溶液(15 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣のTHF(20 mL)-エタノール(20 mL)混合溶液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.68 mL, 5.46 mmol)を加え、85℃で3時間攪拌した。反応液に6規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶にイソプロピルアルコールを加えてろ取し、標題化合物 0.38 g（収率 48%）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57 (3 H, s), 4.27 (2 H, s), 4.66 (2 H, s), 7.12 (1 H, t, J = 8.7 Hz), 7.21 (1 H, s), 7.32 (1 H, dd, J = 8.5, 4.0 Hz), 7.43-7.50 (2 H, m), 7.53 (2 H, s), 2 H,未確認.
参考例６４
エチル 3,5-ジメチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例38で得た4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン(1.80 g, 4.48 mmol) のピリジン溶液(8 mL)にエチル 3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(0.98 g, 5.82 mmol)と酢酸銅（II）一水和物(0.45 g, 2.24 mmol)とを加え、55℃で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：4）で精製し、標題化合物1.69 g（収率 85%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.46 (3 H, s), 2.51 (3 H, s), 4.16 (2 H, s), 4.28-4.40 (2 H, m), 6.35 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.39-7.60 (5 H, m).
参考例６５
3,5-ジメチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例64で得たエチル 3,5-ジメチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.69 g, 3.82 mmol)のTHF(10 mL)-エタノール(10 mL)混合溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液(1.43 mL, 11.5 mmol)を加え、85℃で3時間攪拌した。反応液に6規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶にイソプロピルアルコールを加えてろ取し、標題化合物 1.45 g（収率 92%）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3 H, s), 2.55 (3 H, s), 4.17 (2 H, s), 6.37 (1 H, s), 7.13-7.38 (2 H, m), 7.41-7.63 (5 H, m), 1 H,未確認.
参考例６６
4-ブロモ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2 H-インダゾール
4-ブロモ-1H-インダゾール(3.24 g, 16.4 mmol)及び1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.8 mL, 24.7 mmol)のDMF溶液(6.4 mL)を50℃にて20時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 90:10→80:20)によって精製し、標題化合物(4.67 g, 80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.65 (2 H, s), 7.12 - 7.20 (1 H, m), 7.23 - 7.29 (1 H, m), 7.41 - 7.55 (2 H, m), 7.57 - 7.64 (2 H, m), 7.66 (1 H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz), 7.97 (1 H, s).
参考例６７
4-ブロモ-2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2 H-インダゾール
参考例66と同様にして、4-ブロモ-1H-インダゾール及び1-(ブロモメチル)-3-クロロ-5-フルオロベンゼンを用いて、標題化合物を得た。収率75%。
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.55 (2 H, s), 6.87 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 - 7.10 (2 H, m), 7.12 - 7.21 (1 H, m), 7.25 - 7.31 (1 H, m), 7.66 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1 H, s).
参考例６８
4-ブロモ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2 H-インダゾール
参考例66と同様にして、4-ブロモ-1H-インダゾール及び1-(ブロモメチル)-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、標題化合物を得た。収率72%。
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.64 (2 H, s), 7.08 - 7.22 (2 H, m), 7.26 - 7.35 (2 H, m), 7.38 (1 H, s), 7.66 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1 H, s).
参考例６９
2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2 H-インダゾール
参考例67で得られた4-ブロモ-2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2 H-インダゾール（1.93 g, 5.68 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（2.16 g, 8.53 mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (1:1)（232 mg, 0.284 mmol）及び酢酸カリウム（1.12 g, 11.37 mmol）のDMF溶液（50 mL）を85℃にて24時間攪拌し、室温でさらに16時間攪拌した。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、セライトろ過を行なった。濾液の有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 90:10→67:33, 95:5→80:20)によって精製し、標題化合物507 mg(収率 23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.39 (12 H, s), 5.58 (2 H, s), 6.84 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 - 7.09 (2 H, m), 7.32 (1 H, dd, J = 8.5, 6.6 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.32 (1 H, s).
参考例７０
2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2 H-インダゾール
参考例69と同様にして、参考例68で得られた4-ブロモ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2 H-インダゾールと4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、標題化合物を得た。収率34%。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.39 (12 H, s), 5.66 (2 H, s), 7.09 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.23 - 7.30 (1 H, m), 7.33 (1 H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 7.38 (1H, s), 7.66 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.34 (1 H, s).
参考例７１
エチル 3,5-ジメチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2 H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例66で得られた4-ブロモ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2 H-インダゾール（4.67 g, 13.15 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（5.01 g, 19.72 mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (1:1)（537 mg, 0.678 mmol）及び酢酸カリウム（2.58 g, 26.30 mmol）のDMF溶液（100 mL）を85℃にて14時間攪拌した。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、セライトろ過を行なった。濾液の有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 90:10→50:50)によって精製し、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2 H-インダゾールの粗精製物を得た（4.04 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.38 (12 H, s), 5.67 (2 H, s), 7.32 (1 H, dd, J = 8.7, 6.5 Hz), 7.37 - 7.51 (2 H, m), 7.54 - 7.61 (2 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 6.6, 0.8 Hz), 7.83 (1 H, dt, J = 8.7, 1.0 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 0.8 Hz).
得られた4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2 H-インダゾールの粗精製物（600 mg）、エチル 3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（300 mg, 1.78 mmol）及び酢酸銅（II）一水和物（148 mg, 0.74 mmol）のピリジン溶液（7.0 mL）を80℃で９時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル= 80:20→60:40)で精製し、標題化合物460 mg(収率 53%, 2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.39 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.53 (3 H, s), 2.55 (3 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.63 (2 H, s), 7.01 (1 H, dd, J = 7.1, 0.8 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 7.43 - 7.49 (2 H, m), 7.55 - 7.63 (2 H, m), 7.78 (1 H, dt, J = 8.8, 0.8 Hz), 8.00 (1 H d, J = 1.1 Hz).
参考例７２
エチル 1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2 H-インダゾール-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例69で得られた2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2 H-インダゾール（330 mg, 0.85 mmol）、エチル 3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（172 mg, 1.02 mmol）及び酢酸銅（II）一水和物（85 mg, 0.43 mmol）のピリジン溶液（4.3 mL）を80℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル= 90:10→67:33)で精製し、標題化合物271 mg(収率 74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.40 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.54 (2 H, s), 6.84 - 6.92 (1 H, m), 6.98 - 7.10 (3 H, m), 7.33 - 7.41 (1 H, m), 7.78 (1 H, dd, J = 8.8, 0.5 Hz), 8.01 (1 H, s).
参考例７３
エチル 1-[2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2 H-インダゾール-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例72と同様にして、参考例70で得られた2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2 H-インダゾールとエチル 3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートを用いて、標題化合物を得た。収率45％。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.40 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.53 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.62 (2 H, s), 7.03 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 - 7.44 (2 H, m), 7.78 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 0.8 Hz).
参考例７４
エチル 2-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2 H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート
参考例39と同様にして、エチル 2-アミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートからエチル 2-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートの粗精製物を合成し、得られたエチル 2-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートの粗精製物と参考例69で得られた2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2 H-インダゾールを用いて、標題化合物を得た。収率87％（２工程）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.83 (3 H, s), 4.38 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 5.63 (2 H, s), 6.83 - 6.94 (1 H, m), 7.00 - 7.13 (2 H, m), 7.37 (1 H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1 H, s).
参考例７５
エチル 2-[2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2 H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート
参考例39と同様にして、エチル 2-アミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートからエチル 2-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートの粗精製物を合成し、得られた粗精製物と参考例70で得られた2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2 H-インダゾールを用いて、標題化合物を得た。収率94％（２工程）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.83 (3 H, s), 4.38 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 5.71 (2 H, s), 7.14 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.37 - 7.45 (2 H, m), 7.72 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 7.86 (1 H, dd, J = 8.7, 0.7 Hz), 8.84 (1 H, s).
参考例７６
(4-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
2-ブロモ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.0 g, 19.9 mmol)のアセトニトリル(50 mL)溶液に、2-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(6.38 g, 23.9 mmol)および炭酸カリウム(3.30 g, 23.9 mmol)を室温下加え、16時間加熱還流した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 90:10→40:60)で精製し、標題化合物4.4 g(収率 60%)を得た。 融点 91 - 92 ℃(メタノール).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 - 7.62 (3 H, m), 7.71 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.25 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (1 H, s).
参考例７７
4-ブロモ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン
参考例76で得た(4-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン(4.4 g, 11.9 mmol)とヒドラジン一水和物(2.38 g, 47.6 mmol)のエチレングリコール(50 mL)混合物を130 ℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後に水酸化カリウム(2.00 g, 35.7 mmol)を加え、160 ℃で2時間加熱した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 95:5→30:70)で精製し、標題化合物3.4 g(収率 80%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.16 (2 H, s), 6.46 (1 H, s), 7.09 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.31 - 7.36 (2 H, m), 7.40 - 7.61 (4 H, m).
参考例７８
3-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]安息香酸
参考例77で得た4-ブロモ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン（3.40 g, 9.58 mmol）、(3-(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸（2.23 g, 11.5 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（553 mg, 0.48 mmol）の2規定炭酸ナトリウム水溶液(30 mL)-1,2-ジメトキシエタン(30 mL)混合液を窒素雰囲気下、90 ℃で16時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン 2：3）より精製し、3-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]安息香酸エチル3.30 gを得た。この化合物のエタノール (50 mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (8 mL, 16 mmol) を室温下加え、60℃で2時間撹拌後、減圧下濃縮した。反応液に、水および塩酸を加え水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させて標題化合物2.3 g（収率 61%）を得た。 融点 138 - 139 ℃(酢酸エチル−ヘキサン).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.19 (2 H, s), 6.63 (1 H, s), 7.20 - 7.78 (8 H, m), 7.85 (1 H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.13 (1 H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.37 (1 H, s), 1 H 未確認.
参考例７９
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]ベンズアミド
参考例78で得た3-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]安息香酸 (300 mg, 0.76 mmol)とWSC(159 mg, 0.83 mmol)、HOBt(112 mg, 0.83 mmol)のDMF(2 mL)溶液に2-アミノエタノール(55 μL, 0.91 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 208 mg（収率 63%）を得た。融点 135 - 136 ℃(酢酸エチル−ヘキサン).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 3.66 (2 H, q, J = 4.8 Hz), 3.86 (2 H, q, J = 4.8 Hz), 4.18 (2 H, s), 6.60 (1 H, s), 6.64 (1 H, br s), 7.26 - 7.32 (2 H, m), 7.38 - 7.60 (6 H, m), 7.68 - 7.81 (2 H, m), 8.01 (1 H, s).
参考例８０
エチル 5-(tert-ブトキシメチル)-1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例50で得た[4-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]メタノール(6.13 g, 0.02 mol) のピリジン溶液(10 mL)に5-(tert-ブトキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.50 g, 0.01 mol) (4.78 g, 0.02 mol)と酢酸銅（II）一水和物(0.80 g, 4.00 mmol)とを加え、55℃で終夜攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣のTHF溶液(20 mL)に、メタンスルホニルクロリド (1.55 g, 0.01 mol)、トリエチルアミン (3.34 g, 0.03 mol)、4-ジメチルアミノピリジン (13 mg, 0.11 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(50 mL)-水(10 mL)混合溶液に、3-クロロ-5-フルオロフェニルボロン酸（1.92 g, 0.01 mol）、炭酸セシウム（7.17 g, 0.02 mol）と[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタン付加体（0.36 g, 0.4 mmol）を加え、60℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：9）で精製し、標題化合物0.75 g（収率 7%）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (9H, s), 1.24-1.34 (3 H, m), 2.46 (3 H, brs), 4.20-4.36 (4 H, m), 4.46 (2 H, s), 7.14-7.45 (4 H, m), 7.45-7.64 (2 H, m).
参考例８１
1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例80で得たエチル 5-(tert-ブトキシメチル)-1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(0.75 g, 1.00 mmol)に4規定塩酸-酢酸エチル溶液(15 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣のTHF(10 mL)-エタノール(10 mL)混合溶液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.68 mL, 5.46 mmol)を加え、85℃で3時間攪拌した。反応液に6規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶にイソプロピルアルコールを加えてろ取し、標題化合物 0.27 g（収率 61%）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57 (3 H, s), 4.18 (2 H, s), 4.67 (2 H, s), 6.84-6.92 (1 H, m), 6.99 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (1 H, s), 7.09-7.17 (1 H, m), 7.23 (1 H, s), 7.33 (1 H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 2 H,未確認.
参考例８２
エチル 1-[2-(ヒドロキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例50と同様に、(7-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)メタノールを用いて得た4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン(6.00 g, 0.02 mmol) のピリジン溶液(50 mL)にエチル 3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(3.53 g, 0.02 mmol)と酢酸銅（II）一水和物(0.84 g, 4.00 mmol)とを加え、55℃で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：4）で精製し、標題化合物 4.55 g（収率 66%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.44 (3 H, m), 2.45-2.49 (4 H, m), 2.54 (3 H, s), 4.25-4.39 (2 H, m), 4.89 (2 H, s), 7.20-7.30 (2 H, m), 7.44 (1 H, s), 7.74-7.81 (1 H, m).
参考例８３
エチル 3,5-ジメチル-1-[2-(3-メチルベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例82で得たエチル 1-[2-(ヒドロキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.52 g, 4.67 mol)のTHF溶液(30 mL)に、メタンスルホニルクロリド (0.63 g, 5.67 mol)、トリエチルアミン (0.94 g, 4.67 mol)、4-ジメチルアミノピリジン (57 mg, 0.47 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(16.7 mL)-水(3.3 mL)混合溶液に、3-メチルフェニルボロン酸（0.68 g, 5.00 mmol）、炭酸セシウム（3.26 g, 10.0 mmol）と[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタン付加体（163 mg, 0.20 mmol）を加え、60℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：9）で精製し、標題化合物0.47 g（収率 23%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.32 (3 H, s), 2.44 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 4.15 (2 H, s), 4.33 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 7.02-7.12 (4 H, m), 7.15-7.24 (2 H, m), 7.39 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 7.9 Hz).
参考例８４
エチル 1-[2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例83と同様に、参考例82で得たエチル 1-[2-(ヒドロキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートと4-フルオロ-3-メトキシフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を固体として得た。収率59%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.42 (3 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 4.15 (2 H, s), 4.28-4.39 (2 H, m), 6.86 (2 H, s), 6.96-7.10 (2 H, m), 7.20 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 7.9 Hz).
参考例８５
エチル 1-[2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例83と同様に、参考例82で得たエチル 1-[2-(ヒドロキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートと3,5-ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を固体として得た。収率25%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 4.17 (2 H, s), 4.34 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 6.63-6.74 (1 H, m), 6.75-6.83 (2 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.21 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 8.3 Hz).
参考例８６
3,5-ジメチル-1-[2-(3-メチルベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例83で得たエチル 3,5-ジメチル-1-[2-(3-メチルベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(0.47 g, 1.16 mmol)のTHF(12.5 mL)-エタノール(12.5 mL)混合溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.44 mL, 3.49 mmol)を加え、85℃で終夜攪拌した。反応液に6規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶にイソプロピルアルコールを加えてろ取し、標題化合物 0.41 g（収率 94%）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (3 H, s), 2.48 (3 H, s), 2.55 (3 H, s), 4.16 (2 H, s), 7.02-7.12 (4 H, m), 7.15-7.24 (2 H, m), 7.41 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 11.24 (1 H, brs).
参考例８７
1-[2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例86と同様に、参考例85で得たエチル1-[2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートを用いて標題化合物を固体として得た。収率81%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 4.18 (2 H, s), 6.64-6.74 (1 H, m), 6.75-6.84 (2 H, m), 7.12 (1 H, s), 7.21-7.26 (1 H, m), 7.44 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 10.94 (1 H, brs).
参考例８８
1-[2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例86と同様に、参考例84で得たエチル 1-[2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートを用いて標題化合物を固体として得た。収率42%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (3 H, s), 2.55 (3 H, s), 3.86 (3 H, s), 4.16 (2 H, s), 6.75-6.89 (2 H, m), 7.02 (1 H, dd, J = 11.3, 8.3 Hz), 7.08 (1 H, s), 7.22 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 1 H,未確認.
参考例８９
エチル 1-[2-(ヒドロキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例50と同様に、(4-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)メタノールを用いて得た[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]メタノール(2.30 g, 7.93 mmol) のピリジン溶液(10 mL)にエチル 3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(1.11 g, 6.66 mmol)と酢酸銅（II）一水和物(0.27 g, 1.33 mmol)とを加え、55℃で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：4）で精製し、標題化合物 1.70 g（収率 65%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 2.37-2.41 (3 H, m), 2.53 (3 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.85 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 5.09 (1 H, s), 6.80-6.99 (1 H, m), 7.21-7.33 (1 H, m), 7.35-7.47 (1 H, m), 7.89 (1 H, d, J = 8.3 Hz).
参考例９０
エチル 3,5-ジメチル-1-{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-4-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例89で得たエチル 1-[2-(ヒドロキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(0.85 g, 2.58 mmol)のTHF溶液(5 mL)に、メタンスルホニルクロリド(0.63 g, 5.67 mmol)、トリエチルアミン (0.35 g, 3.09 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (31 mg, 0.26 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(20.8 mL)-水(4.2 mL)混合溶液に、m-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（0.49 g, 2.58 mmol）、炭酸セシウム（1.68 g, 5.15 mmol）と[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタン付加体（84 mg, 0.10 mmol）を加え、60℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：9）で精製し、標題化合物0.58 g（収率 49%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.41 (3 H, s), 2.53 (3 H, s), 4.26 (2 H, s), 4.35 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 6.83 (1 H, s), 7.21-7.29 (1 H, m), 7.33-7.40 (1 H, m), 7.41-7.47 (2 H, m), 7.48-7.56 (2 H, m), 7.80 (1 H, s).
参考例９１
エチル 1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例90と同様に、参考例89で得たエチル 1-[2-(ヒドロキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートと3-クロロ-5-フルオロフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を固体として得た。収率66%。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.42 (3 H, s), 2.54 (3 H, s), 4.16 (2 H, s), 4.36 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 6.81-6.91 (2 H, m), 6.98 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (1 H, s), 7.22-7.29 (1 H, m), 7.34-7.44 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
参考例９２
3,5-ジメチル-1-{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-4-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例90で得たエチル 3,5-ジメチル-1-{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-4-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(0.58 g, 1.26 mmol)のTHF(7.5 mL)-メタノール(7.5 mL)混合溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.47 mL, 3.79 mmol)を加え、65℃で終夜撹拌した。反応液に6規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、析出した結晶をろ取し、標題化合物 0.47 g（収率 88%）を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.32 (3 H, s), 2.40 (3 H, s), 4.39 (2 H, s), 6.95 (1 H, s), 7.27-7.85 (6 H, m), 7.98-8.12 (1 H, m), 12.39 (1 H, brs).
参考例９３
1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
参考例92と同様に、参考例91で得たエチル 1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートを用いて、標題化合物 0.50 g（収率 71%）を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.32 (3 H, s), 2.40 (3 H, s), 4.30 (2 H, s), 6.97 (1 H, s), 7.16-7.52 (5 H, m), 8.05 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 12.40 (1 H, brs).
参考例９４
メチル 1-メチル-3-{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
4,4,5,5-テトラメチル-2-{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル}-1,3,2-ジオキサボロラン(0.80 g, 1.92 mmol) 、メチル 1-メチル-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(0.37 g, 1.28 mmol)のDMF溶液(10 mL)に２規定炭酸ナトリウム水溶液 (1.28 mL)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.15 g, 0.13 mmol）を加え、窒素雰囲気下95℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：9）で精製し、標題化合物0.14 g（収率 25%）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3 H, s), 4.29 (3 H, s), 4.32 (2 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.36-7.54 (4 H, m), 7.58 (1 H, s), 7.64-7.71 (2 H, m).
参考例９５
1-メチル-3-{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
参考例94で得たメチル 1-メチル-3-{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル}-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(0.14 g, 0.33 mmol)のTHF(10 mL)-メタノール(20 mL)混合溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.12 mL, 0.98 mmol)を加え、85℃で3時間攪拌した。反応液に6規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶にイソプロピルアルコールを加えてろ取し、標題化合物 0.13 g（収率 96%）を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.31 (3 H, s), 4.33 (2 H, s), 7.09 (1 H, s), 7.37-7.47 (3 H, m), 7.48-7.54 (2 H, m), 7.59 (1 H, brs), 7.65-7.73 (2 H, m), 1 H,未確認.
実施例１
N-（2-ヒドロキシエチル)-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例2で得た2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（25 mg, 0.060 mmol)、2-アミノエタノール（0.0054 mL, 0.089 mmol)、WSC（17 mg, 0.089 mmol)、HOBt（12 mg, 0.089 mmol)とTHF（1 mL)の混合液を3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチルから結晶化して、標題化合物 18 mg（収率 65 %）を結晶として得た。 融点182-184 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.21 （1 H, t, J = 4.9 Hz), 3.61 - 3.72 （2 H, m), 3.83 - 3.93 （2 H, m), 4.33 （2 H, s), 6.42 - 6.54 （1 H, m), 7.10 （1 H, s), 7.39 - 7.60 （5 H, m), 7.77 - 7.87 （2 H, m), 8.28 （1 H, s).
実施例２
N-（2-メトキシエチル)-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例2で得た2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸と2-メトキシエタンアミンを用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 79% 融点 172 - 174 ℃（エタノール−水).
1H-NMR （CDCl3) δ: 3.41 （3 H, s), 3.54 - 3.71 （4 H, m), 4.33 （2 H, s), 6.37 - 6.49 （1 H, m), 7.09 - 7.11 （1 H, m), 7.38 - 7.60 （5 H, m), 7.77 - 7.88 （2 H, m), 8.27 （1 H, s).
実施例３
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例2で得た2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 45% 融点 214 - 216 ℃（ヘキサン).
1H-NMR （DMSO-d6) δ: 3.82 （2 H, d, J = 5.8 Hz), 4.42 （2 H, s), 7.09 （1 H, br s), 7.34 （1 H, s), 7.41 - 7.79 （6 H, m), 7.95 （2 H, d, J = 7.7 Hz), 8.54 （1 H, s), 8.97 - 9.11 （1 H, m).
実施例４
N-（2-ヒドロキシエチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例4で得た1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 54% 融点 226 - 228 ℃（ヘキサン).
1H-NMR （CDCl3) δ: 3.27 - 3.37 （2 H, m), 3.45 - 3.59 （2 H, m), 4.33 - 4.47 （2 H, m), 4.69 - 4.82 （1 H, m), 7.28 - 7.38 （1 H, m), 7.41 - 7.83 （7 H, m), 8.16 - 8.35 （2 H, m), 8.95 - 9.07 （1 H, m).
実施例５
N-（2-メトキシエチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例4で得た1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-メトキシエタンアミンを用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 71% 融点 157 - 159 ℃（ヘキサン−酢酸エチル).
1H-NMR （CDCl3) δ: 3.41 （3 H, s), 3.53 - 3.69 （4 H, m), 4.29 （2 H, s), 6.22 （1 H, br s), 7.08 - 7.11 （1 H, m), 7.40 - 7.58 （6 H, m), 7.66 - 7.70 （1 H, m), 8.02 （1 H, d, J = 0.8 Hz), 8.47 （1 H, d, J = 0.8 Hz).
実施例６
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例4で得た1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 74% 融点 227 - 230 ℃（ヘキサン−ＴＨＦ).
1H-NMR （DMSO-d6) δ: 3.82 （2 H, d, J = 6.0 Hz), 4.40 （2 H, s), 7.07 （1 H, br s), 7.32 - 7.83 （9 H, m), 8.24 （1 H, s), 8.50 （1 H, t, J = 6.0 Hz), 9.06 （1 H, s).
実施例７
N-（2-ヒドロキシエチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例7で得た1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を油状物として得た。 収率 73%。
1H-NMR （CDCl3) δ: 3.31 （1 H, br s), 3.59 - 3.68 （2 H, m), 3.81 - 3.88 （2 H, m), 4.28 （2 H, s), 7.14 （1 H, t, J = 1.1 Hz), 7.22 - 7.28 （1 H, m), 7.40 - 7.64 （6 H, m), 7.75 （1 H, dd, J = 7.9, 0.8 Hz), 7.81 （1 H, d, J = 1.1 Hz), 7.98 （1 H, d, J = 1.1 Hz).
実施例８
N-（2-メトキシエチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例7で得た1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸と2-メトキシエタンアミンを用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 76% 融点 123 - 126 ℃（ヘキサン−酢酸エチル).
1H-NMR （CDCl3) δ: 3.40 （3 H, s), 3.54 - 3.70 （4 H, m), 4.28 （2 H, s), 7.12 - 7.16 （1 H, m), 7.23 - 7.28 （1 H, m), 7.41 - 7.57 （6 H, m), 7.75 （1 H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.82 （1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.97 （1 H, d, J = 1.5 Hz).
実施例９
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例7で得た1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 75% 融点 214 - 218 ℃（ヘキサン−ＴＨＦ).
1H-NMR （DMSO-d6) δ: 3.84 （2 H, d, J = 5.7 Hz), 4.41 （2 H, s), 7.08 （1 H, br s), 7.35 - 7.76 （8 H, m), 7.91 （1 H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 8.08 - 8.16 （2 H, m), 8.21 （1 H, d, J = 1.5 Hz).
実施例１０
N-（2-メトキシエチル)-4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例10で得たエチル 4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシラート （0.10 g, 0.22 mmol)のエタノール（5 mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0.67 mL, 0.67 mmol)を加えて、50℃で1時間攪拌した。反応液に1規定塩酸（0.67 mL)を加えて中和し、溶媒を減圧留去した。残留物と2-メトキシエチルアミン （0.02 mL, 0.27 mmol)、WSC （58 mg, 0.34 mmol)、HOBt （46 mg, 0.34 mmol)、DMF （5 mL)の混合液を2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1:1)で精製し、得られた結晶をヘキサン-ジエチルエーテルから再結晶して、標題化合物 74.9 mg（収率 70%)を結晶として得た。融点84 - 85 ℃.
1H NMR （CDCl3 ) δ: 2.63 （3 H, s), 3.41 （3 H, s), 3.57 （2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.66 （2 H, q, J = 5.4 Hz), 4.33 （2 H, s), 6.69 （1 H, m), 7.09 （1 H, s), 7.40 - 7.58 （4 H, m), 7.57 （1 H, s), 7.82 （1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 （1 H, d, J = 7.5 Hz).
実施例１１
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例10で得たエチル 4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシラート （0.10 g, 0.22 mmol)のエタノール（3 mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0.67 mL, 0.67 mmol)を加えて、50℃で30分間攪拌した。反応液に1規定塩酸（0.67 mL)を加えて中和し、溶媒を減圧留去した。残留物とグリシンアミド塩酸塩（30 mg, 0.27 mmol)、WSC （58 mg, 0.34 mmol)、HOBt （46 mg, 0.34 mmol)、DMF （7 mL)の混合液を2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル)で精製し、得られた結晶をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 73.3 mg（収率 69%)を結晶として得た。
融点242 - 243 ℃.
1H NMR （CDCl3 - d6-DMSO（1 drop)) δ: 2.61 （1 H, br s), 4.12 （2 H, d, J = 5.1 Hz), 4.34 （2 H, s), 6.10 （1 H, br s), 7.06 （1 H, br s), 7.12 （1 H, s), 7.40 - 7.60 （5 H, m), 7.62 （1 H, m), 7.84 （1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 （1 H, d, J = 7.5 Hz).
実施例１２
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-4-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド
Figure 2011078360
エチル 4-メチル-1H-ピロール-3-カルボキシラート（184 mg, 1.2 mmol）、4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3,2-ジオキサボロラン（602 mg, 1.44 mmol）、酢酸銅（109 mg, 0.6 mmol）、ピリジン（6.0 mL）混合液を50℃にて２時間撹拌し、80℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル 95:5→90:10)によって精製し、エチル 4-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピロール-3-カルボキシラートの粗精製物（84 mg)を得た。
この化合物（84 mg)、のTHF（2 mL）-メタノール（1 mL）溶液に、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（284 μL, 0.568 mmol）を加え、室温にて２時間攪拌した。２規定の水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL, 1.00 mmol）を加え、室温にて1.5時間攪拌し、50℃にて１時間攪拌し、終夜加熱還流を行なった。反応液を1規定塩酸水溶液を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、4-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピロール-3-カルボン酸の粗精製物（80 mg)を得た。得られた4-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピロール-3-カルボン酸の粗精製物（80 mg）、グリシンアミド塩酸塩（25 mg, 0.227 mmol）、WSC （44 mg, 0.227 mmol)、HOBt （31 mg, 0.227 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（39 μL, 0.227 mmol）のDMF （2.0 mL)溶液を室温にて５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール= 100:0→95:5)、及びNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール= 95:5)で精製し、得られた結晶をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 27 mg（収率 5%, 3工程)を結晶として得た。融点152-153 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.39 （3 H, s), 4.14 （2 H, d, J = 5.2 Hz), 4.28 （2 H, s), 5.40 （1 H, br s), 6.24 （1 H, br s), 6.43 - 6.54 （1 H, m), 6.89 - 6.96 （1 H, m), 7.11 （1 H, s), 7.21 （1 H, dd, J = 7.6, 0.7 Hz), 7.39 （1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.43 - 7.57 （4 H, m), 7.58 （1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.65 （1 H, d, J = 7.4 Hz).
実施例１３
N-（2-メトキシエチル)-5-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例13で得た5-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-メトキシエタンアミンを用いて、標題化合物を油状物として得た。 収率 92%.
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.53 （3 H, s), 3.40 （3 H, s), 3.51 - 3.70 （4 H, m), 4.25 （2 H, s), 6.23 （1 H, t, J = 4.5 Hz), 7.10 （1 H, s), 7.19 - 7.24 （1 H, m), 7.37 - 7.57 （5 H, m), 7.73 - 7.78 （1 H, m), 7.88 （1 H, s).
実施例１４
N-（2-メトキシエチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例14で得た3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-メトキシエタンアミンを用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 89% 融点 97 - 100 ℃（ヘキサン−酢酸エチル).
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.61 （3 H, s), 3.39 （3 H, s), 3.51 - 3.68 （4 H, m), 4.28 （2 H, s), 6.26 （1 H, t, J = 4.5 Hz), 7.06 （1 H, t, J = 1.1 Hz), 7.33 - 7.67 （7 H, m), 8.34 （1 H, s).
実施例１５
N-（2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例14で得た3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（125 mg, 0.30 mmol)、2-アミノエタノール（0.027 mL, 0.45 mmol)、WSC（86 mg, 0.45 mmol)、HOBt（61 mg, 0.45 mmol)、THF（3 mL)とDMF（1 mL)の混合液を3日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール＝9:1)で精製し、得られた固体をヘキサン-酢酸エチルから結晶化して、標題化合物 107 mg（収率 78 %）を結晶として得た。 融点122-124 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.47 （1 H, t, J = 4.9 Hz), 2.62 （3 H, s), 3.58 - 3.67 （2 H, m), 3.80 - 3.89 （2 H, m), 4.29 （2 H, s), 6.24 （1 H, br s), 7.06 - 7.10 （1 H, m), 7.35 - 7.68 （7 H, m), 8.35 （1 H, s).
実施例１６
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例14で得た3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 81% 融点 206 - 209 ℃（ヘキサン−酢酸エチル).
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.64 （3 H, s), 4.15 （2 H, d, J = 4.9 Hz), 4.29 （2 H, s), 5.45 （1 H, br s), 5.99 （1 H, br s), 6.61 （1 H, br s), 7.07 （1 H, t, J = 0.9 Hz), 7.36 - 7.68 （7 H, m), 8.39 （1 H, s).
実施例１７
3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例14で得た3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とHOBtアンモニウム塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 75% 融点 162 - 164 ℃（ヘキサン−酢酸エチル).
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.62 （3 H, s), 4.30 （2 H, s), 5.58 （2 H, br s), 7.09 （1 H, t, J = 1.1 Hz), 7.37 - 7.69 （7 H, m), 8.38 （1 H, s).
実施例１８
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-1-メチル-4-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例19で得られたエチル 1-メチル-4-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-2-カルボキシラート（95 mg, 0.213 mmol）のTHF（2 mL）-メタノール（1 mL）溶液に、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（374 μL, 0.748 mmol）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、1-メチル-4-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸の粗精製物（87 mg)を得た。この化合物、グリシンアミド塩酸塩（28 mg, 0.251 mmol）、WSC （48 mg, 0.251 mmol)、HOBt （34 mg, 0.251 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（43.2 μL, 0.251 mmol）のDMF （2.0 mL)溶液を室温にて終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル= 30:70→0:100、酢酸エチル:メタノール= 100:0→95:5)で精製し、得られた結晶をヘキサン-ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物 7 mg（収率 7%, ２工程)を結晶として得た。融点208-211 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 4.09 - 4.25 （5 H, m), 4.34 （2 H, s), 5.79 （1 H, br s), 6.17 （1 H, br s), 7.08 （1 H, s), 7.34 - 7.57 （5 H, m), 7.59 （1 H, s), 7.65 （1 H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.70 （1 H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.96 - 8.10 （1 H, m).
実施例１９
N-（2-メトキシエチル)-3-（トリフルオロメチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例16で得た3-（トリフルオロメチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-メトキシエタンアミンを用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 70% 融点 120 - 123 ℃（ヘキサン).
1H-NMR （CDCl3) δ: 3.40 （3 H, s), 3.52 - 3.69 （4 H, m), 4.30 （2 H, s), 6.54 （1 H, br s), 7.08 （1 H, t, J = 0.9 Hz), 7.40 - 7.59 （6 H, m), 7.72 （1 H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.53 - 8.57 （1 H, m).
実施例２０
N-（2-ヒドロキシエチル)-3-（トリフルオロメチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例16で得た3-（トリフルオロメチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 84% 融点 174 - 177 ℃（エタノール−水).
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.23 （1 H, t, J = 4.9 Hz), 3.60 - 3.89 （4 H, m), 4.30 （2 H, s), 6.59 （1 H, br s), 7.09 （1 H, t, J = 1.1 Hz), 7.39 - 7.59 （6 H, m), 7.72 （1 H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.55 - 8.60 （1 H, m).
実施例２１
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-3-（トリフルオロメチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例16で得た3-（トリフルオロメチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 87% 融点 222 - 225 ℃（エタノール−水).
1H-NMR （CDCl3) δ: 3.83 （2 H, d, J = 5.9 Hz), 4.43 （2 H, s), 7.14 （1 H, br s), 7.37 （1 H, s), 7.43 （1 H, br s), 7.53 - 7.77 （6 H, m), 7.90 （1 H, dd, J = 7.9, 0.8 Hz), 8.59 （1 H, t, J = 5.9 Hz), 9.28 （1 H, s).
実施例２２
3-（トリフルオロメチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例16で得た3-（トリフルオロメチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とHOBtアンモニウム塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 85% 融点 179 - 182 ℃（エタノール−水).
1H-NMR （CDCl3) δ: 4.31 （2 H, s), 6.00 （2 H, br s), 7.09 （1 H, s), 7.39 - 7.60 （6 H, m), 7.73 （1 H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.61 - 8.68 （1 H, m).
実施例２３
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-1-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例21で得た1-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて標題化合物を結晶として得た。収率 73% 融点197 - 198 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン)
1H-NMR （DMSO-d6) δ: 3.78 （2 H, d, J=5.7 Hz), 3.86 （3 H, s), 4.38 （2 H, s), 7.05 （1 H, br s), 7.34 （1 H, s), 7.38 （1 H, br s), 7.45 - 7.53 （1 H, m), 7.53 - 7.69 （4 H, m), 7.71 （1 H, s), 7.78 （1 H, s), 7.85 - 7.92 （1 H, m), 8.60 （1 H, t, J=5.7 Hz).
実施例２４
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-5-（1-メチルエチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例25で合成した5-（1-メチルエチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 （20 mg、0.045 mmol)のDMF（1 mL)溶液にWSC（13 mg、0.067 mmol)、HOBt（10 mg、0.067 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、グリシンアミド塩酸塩（7.4 mg, 0.067 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（17 mg, 0.14 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール= 95：5）で精製し、標題化合物 12 mg（収率 53%）を油状物として得た。
1H-NMR （CDCl3) δ: 1.31 （6 H, d, J = 7.1 Hz), 3.07-3.21 （1 H, m), 4.13 （2 H, d, J = 5.2 Hz), 4.25 （2 H, s), 6.56 （1 H, br s), 7.10 （1 H, s), 7.18-7.30 （2 H, m), 7.39-7.58 （6 H, m), 7.78 （1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 （1 H, s).
実施例２５
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-3-（1-メチルエチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例24で合成した3-（1-メチルエチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.1 g、0.23 mmol)のDMF（2 mL)溶液にWSC（65 mg、0.34 mmol)、HOBt（52 mg、0.34 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、グリシンアミド塩酸塩（37 mg, 0.34 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（87 mg, 0.68 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶し標題化合物 12 mg（収率 11%)を結晶として得た。融点 189 - 190 ℃。
1H-NMR （DMSO-d6)δ: 1.28 （6 H, d, J = 6.8 Hz), 3.52-3.64 （1 H, m), 3.79 （2 H, d, J = 5.7 Hz), 4.40 （2 H, s), 7.07 （1 H, br s), 7.27 （1 H, s), 7.36 （1 H, br s), 7.45-7.53 （1 H, m), 7.54-7.69 （4 H, m), 7.71-7.78 （2 H, m), 8.18-8.30 （1 H, m), 9.02 （1 H, s).
実施例２６
N-（2-ヒドロキシエチル)-3-（1-メチルエチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例24で合成した3-（1-メチルエチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.1 g、0.23 mmol)のDMF（3 mL)溶液にWSC（65 mg、0.34 mmol)、HOBt（52 mg、0.34 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、2-アミノエタノール（21 mg, 0.34 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶し標題化合物 52 mg（収率 47%)を結晶として得た。融点 137 - 138 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 1.41 （6 H, d, J = 6.9 Hz), 3.07 （1 H, br s), 3.44-3.68 （3 H, m), 3.80 （2 H, t, J = 4.9 Hz), 4.27 （2 H, s), 6.49 （1 H, br s), 6.99 （1 H, s), 7.23-7.65 （6 H, m), 8.29 （1 H, s), 1 H,未確認.
実施例２７
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-5-シクロプロピル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例29で合成した5-シクロプロピル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 （5 mg、0.011 mmol)のDMF（1 mL)溶液にWSC（3.3 mg、0.017 mmol)、HOBt（2.6 mg、0.017 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、グリシンアミド塩酸塩（1.9 mg, 0.017 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（4.4 mg, 0.034 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール= 95：5）で精製し、標題化合物 4 mg（収率 73%）を油状物として得た。
1H-NMR （CDCl3) δ: 0.46-0.60 （2 H, m), 0.84-1.03 （2 H, m), 1.92-2.09 （1 H, m), 4.20 （2 H, d, J = 4.9 Hz), 4.26 （2 H, s), 5.46 （1 H, br s), 6.10 （1 H, br s), 7.02-7.13 （2 H, m), 7.22-7.61 （6 H, m), 7.70-7.80 （1 H, m), 8.09 （1 H, s).
実施例２８
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-3-シクロプロピル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例28で合成した3-シクロプロピル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.1 g、0.23 mmol)のDMF（3 mL)溶液にWSC（65 mg、0.34 mmol)、HOBt（52 mg、0.34 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、グリシンアミド塩酸塩（37 mg, 0.34 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（87 mg, 0.68 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶し標題化合物 88 mg（収率 78%)を結晶として得た。融点 239 - 240 ℃。
1H-NMR （DMSO-d6)δ: 0.90-1.02 （4 H, m), 2.59-2.75 （1 H, m), 3.82 （2 H, d, J = 5.7 Hz), 4.40 （2 H, s), 7.09 （1 H, br s), 7.26 （1 H, s), 7.40 （1 H, br s), 7.43-7.79 （7 H, m), 8.22 （1 H, t, J = 5.7 Hz), 8.99 （1 H, s).
実施例２９
3-シクロプロピル-N-（2-ヒドロキシエチル)-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例28で得た3-シクロプロピル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 12% 固体。
1H-NMR （CDCl3) δ: 1.03-1.21 （4 H, m), 2.14-2.27 （1 H, m), 2.36 （1 H, br s), 3.61-3.71 （2 H, m), 3.81-3.91 （2 H, m), 4.29 （2 H, s), 6.91 （1 H, br s), 7.03 （1 H, s), 7.15-7.65 （7 H, m), 8.43 （1 H, s).
実施例３０
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-4-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例30で得られたエチル 4-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（42 mg, 0.094 mmol）のTHF（1 mL）-メタノール（0.5 mL）溶液に、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（165 μL, 0.331 mmol）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、4-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の粗精製物（44 mg)を得た。この化合物、グリシンアミド塩酸塩（12.5 mg, 0.113 mmol）、WSC （21.6 mg, 0.113 mmol)、HOBt （15.2 mg, 0.113 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（19.4 μL, 0.113 mmol）のDMF （1.5 mL)溶液を室温にて終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール= 100:0→95:5)で精製し、得られた結晶をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 30 mg（収率 68%)を結晶として得た。融点177-178 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.45 （3 H, s), 4.16 （2 H, d, J = 6.0 Hz), 4.33 （2 H, s), 5.38 （1 H, br s), 6.22 （1 H, br s), 7.08 （1 H, s), 7.38 - 7.71 （8 H, m), 7.88 （1 H, s).
実施例３１
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例33で合成した3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（0.12 g、0.29 mmol)のDMF（4 mL)溶液にWSC（0.17 g、0.86 mmol)、HOBt（0.13 g、0.86 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、グリシンアミド塩酸塩（48 mg, 0.43 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.11 g, 0.86 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶し標題化合物 79 mg（収率 58%)を結晶として得た。融点 88 - 89 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.37 （3 H, s), 3.90 （2 H, d, J = 4.9 Hz), 4.23 （2 H, s), 5.10 （1 H, br s), 5.81 （1 H, br s), 6.60 （1 H, br s), 6.65 （1 H, s), 7.07 （1 H, s), 7.20-7.57 （6 H, m), 7.71 （1 H, d, J = 8.0 Hz).
実施例３２
3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例33で合成した3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（0.12 g、0.29 mmol) のDMF（4 mL)溶液にWSC（0.17 g、0.86 mmol)、HOBt（0.13 g、0.86 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、アンモニア水（0.5 mL）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し標題化合物 69 mg（収率 58%)を結晶として得た。融点 126 - 127 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.31 （3 H, s), 4.10 （2 H, d, J = 6.0 Hz), 4.28 （2 H, s), 5.40 （1 H, br s), 6.24 （1 H, br s), 6.78 （1 H, s), 7.10 （1 H, s), 7.20-7.63 （4 H, m), 7.76 （1 H, d, J = 8.0 Hz).
実施例３３
N-（2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例33で合成した3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（0.12 g、0.29 mmol) のDMF（3 mL)溶液にWSC（0.17 g、0.86 mmol)、HOBt（0.13 g、0.86 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、2-アミノエタノール（53 mg, 0.86 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール= 95：5）で精製し、標題化合物 20 mg（収率 15%）を油状物として得た。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.11 （1 H, br s), 2.35 （3 H, s), 3.24-3.40 （2 H, m), 3.52 （2 H, br s), 4.23 （2 H, s), 6.57 （1 H, s), 7.06 （1 H, s), 7.21-7.56 （7 H, m), 7.69 （1 H, d, J = 7.7 Hz).
実施例３４
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-5-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例31と同様にして、参考例34で得た5-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 46%融点 189 - 190 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.30 （3 H, s), 4.10 （2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.28 （2 H, s), 5.32 （1 H, br s), 6.22 （1 H, br s), 6.78 （1 H, s), 7.11 （1 H, s), 7.37-7.58 （7 H, m), 7.77 （1 H, d, J = 8.0 Hz).
実施例３５
N-（2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例33と同様にして、参考例34で得た5-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 58% 油状物。
1H-NMR （CDCl3) δ: 0.89 （1 H, br s), 2.29 （3 H, s), 3.45-3.65 （2 H, m), 3.73-3.85 （2 H, m), 4.27 （2 H, s), 6.77 （1 H, s), 7.11 （1 H, s), 7.19-7.34 （3 H, m), 7.36-7.59 （4 H, m), 7.76 （1 H, d, J = 7.7 Hz).
実施例３６
4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例37で得られたエチル 4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（749 mg, 1.62 mmol）のTHF（8 mL）-メタノール（4 mL）溶液に、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（2.84 mL, 5.67 mmol）を加え、40℃にて５時間攪拌した後、室温にて2.5日間攪拌し、45℃にて1.5時間攪拌した。反応液に２規定の水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mL, 4.00 mmol）を加え、１時間加熱還流し、さらに２規定の水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mL, 4.00 mmol）を加え、７時間加熱還流を行なった。反応液を1規定塩酸水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物（708 mg）を合成した。この化合物（200 mg）のDMF（4 mL)溶液にWSC（106 mg、0.554 mmol)、HOBt（75 mg、0.554 mmol）を加え、室温で２時間攪拌後、アンモニア水（2.5 mL）を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル= 60:40→10:90)で精製し、得られた結晶をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 130 mg（収率 66%、２工程)を結晶として得た。融点206-207 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.84 （3 H, s), 4.33 （2 H, s), 5.67 （2 H, br s), 7.08 （1 H, t, J = 1.0 Hz), 7.36 -7.62 （5 H, m), 7.80 （2 H, td, J = 7.4, 1.1 Hz).
実施例３７
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例36で得られる4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物（199 mg）とグリシンアミド塩酸塩（61 mg, 0.551 mmol）、WSC （106 mg, 0.551 mmol)、HOBt （74 mg, 0.551 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（95.0 μL, 0.551 mmol）のDMF （4.6 mL)溶液を室温にて７時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール= 100:0→90:10)で精製し、得られた結晶をヘキサン-エタノールから再結晶して、標題化合物 127 mg（収率 56%、２工程)を結晶として得た。融点211-212 ℃.
1H-NMR （DMSO-d6) δ : 2.67 （3 H, s), 3.79 （2 H, d, J = 5.8 Hz), 4.43 （2 H, s), 7.06 （1 H, s), 7.32 （1 H, s), 7.41 （1 H, br s), 7.45 - 7.70 （4 H, m), 7.73 （1 H, s), 7.84 - 7.98 （2 H, m), 8.38 （1 H, t, J = 5.4 Hz).
実施例３８
N-（2-シアノエチル)-4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例37と同様にして、実施例36で得られる4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物と3-アミノプロピオニトリルを用いて、標題化合物を結晶として得た。収率67％。融点164-165 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.78 （2 H, t, J = 6.3 Hz), 2.84 （3 H, s), 3.73 （2 H, q, J = 6.3 Hz), 4.34 （2 H, s), 6.23 （1 H, s), 7.08 （1 H, s), 7.38 - 7.56 （4 H, m), 7.58 （1 H, s), 7.81 （2 H, ddd, J = 7.7, 5.4, 1.0 Hz).
実施例３９
N-（2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例37と同様にして、実施例36で得られる4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。収率82％。融点147-148 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.21 （1 H, t, J = 4.9 Hz), 2.83 （3 H, s), 3.64 （2 H, q, J = 5.1 Hz), 3.87 （2 H, q, J = 4.9 Hz), 4.33 （2 H, s), 6.29 （1 H, br s), 7.08 （1 H, t, J = 1.1 Hz), 7.36 - 7.63 （5 H, m), 7.80 （2 H, ddd, J = 7.4, 6.7, 1.0 Hz).
実施例４０
N-（2-メトキシエチル)-4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例37と同様にして、実施例36で得られる4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物と2-メトキシエチルアミンを用いて、標題化合物を結晶として得た。収率56％。融点123-124 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.81 （3 H, s), 3.42 （3 H, s), 3.53 - 3.61 （2 H, m), 3.61 - 3.71 （2 H, m), 4.33 （2 H, s), 6.23 （1 H, br s), 7.05 - 7.11 （1 H, m), 7.36 - 7.62 （5 H, m), 7.74 - 7.84 （2 H, m).
実施例４１
4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例36と同様にして、参考例40で得られたエチル 4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートから、4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物を合成し、得られた粗精製物と28%アンモニア水溶液を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率73％。融点202-203 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.81 （3 H, s), 5.66 （2 H, br s), 5.72 （2 H, s), 7.36 （1 H, dd, J = 8.7, 7.0 Hz), 7.44 - 7.50 （2 H, m), 7.56 - 7.64 （2 H, m), 7.67 （1 H, d, J = 7.1 Hz), 7.86 （1 H, d, J = 8.5 Hz).
実施例４２
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例37と同様にして、実施例41で得られる4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率8％。融点179-181 ℃.
1H-NMR （DMSO-d6)δ: 2.71 （3 H, s), 3.80 （2 H, d, J = 5.5 Hz), 5.87 （2 H, s), 7.06 （1 H, br s), 7.37 （1 H, dd, J = 8.5, 7.1 Hz), 7.41 （1 H, br s), 7.56 - 7.65 （2 H, m), 7.65 - 7.75 （2 H, m), 7.76 - 7.87 （2 H, m), 8.28 - 8.41 （1 H, m), 9.09 （1 H, d, J = 0.8 Hz).
実施例４３
N-（2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例37と同様にして、実施例41で得られる4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。収率61％。融点187-188 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.26 （1 H, t, J = 4.9 Hz), 2.80 （3 H, s), 3.59 - 3.70 （2 H, m), 3.87 （2 H, q, J = 4.8 Hz), 5.71 （2 H, s), 6.28 （1 H, br s), 7.35 （1 H, dd, J = 8.5, 7.1 Hz), 7.43 - 7.53 （2 H, m), 7.54 - 7.69 （3 H, m), 7.85 （1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.78 （1 H, d, J = 0.8 Hz).
実施例４４
4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例36と同様にして、参考例39で得られたエチル 4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートから、4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物を合成し、得られた粗精製物と28%アンモニア水溶液を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率61％。融点191-192 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.81 （3 H, s), 4.24 （2 H, s), 5.69 （2 H, br s), 7.24 - 7.33 （3 H, m), 7.40 - 7.57 （3 H, m), 7.60 （1 H, s), 7.74 （1 H, dd, J = 7.4, 0.8 Hz).
実施例４５
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例37と同様にして、実施例44で得られる4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率51％。融点179-181 ℃.
1H-NMR （CDCl3)δ : 2.82 （3 H, s), 4.17 （2 H, d, J = 4.9 Hz), 4.24 （2 H, s), 5.48 （1 H, br s), 5.87 （1 H, br s), 6.62 （1 H, br s), 7.26 - 7.34 （2 H, m), 7.41 - 7.57 （4 H, m), 7.60 （1 H, s), 7.75 （1 H, dd, J = 7.7, 0.8 Hz).
実施例４６
N-（2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例37と同様にして、実施例44で得られる4-メチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。収率55％。融点146-147 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.25 （1H, td, J = 4.9, 1.8 Hz), 2.80 （3 H, s), 3.60 - 3.68 （2 H, m), 3.87 （2 H, q, J = 5.1 Hz), 4.23 （2 H, s), 6.28 （1 H, br s), 7.27 - 7.34 （2 H, m), 7.40 - 7.57 （4 H, m), 7.60 （1 H, s), 7.73 （1 H, d, J = 7.7 Hz).
実施例４７
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-1,4-ジメチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例43で得た1,4-ジメチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて標題化合物を結晶として得た。収率 67% 融点169 - 170 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン)
1H-NMR （DMSO-d6) δ: 2.37 （3 H, s), 3.70 （3 H, s), 3.83 （2 H, d, J=6.1 Hz), 4.38 （2 H, s), 7.05 （1 H, br s), 7.32 （1 H, s), 7.40 （1 H, br s), 7.43 - 7.68 （5 H, m), 7.71 （1 H, s), 7.82 - 7.90 （1 H, m), 8.09 （1 H, t, J=6.1 Hz).
実施例４８
1,4-ジメチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例43で得た1,4-ジメチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸と28%アンモニア水を用いて標題化合物を結晶として得た。収率 74% 融点161 - 162 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン)
1H-NMR （DMSO-d6) δ: 2.34 （3 H, s), 3.70 （3 H, s), 4.38 （2 H, s), 7.31 （1 H, s), 7.42 - 7.67 （7 H, m), 7.71 （1 H, s), 7.86 （1 H, dd, J=7.4, 1.7 Hz).
実施例４９
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-1,5-ジメチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例46で得た1,5-ジメチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて標題化合物を結晶として得た。収率 48% 融点248 - 249 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン)
1H-NMR （DMSO-d6) δ: 2.57 （3 H, s), 3.57 （3 H, s), 3.84 （2 H, d, J=5.7 Hz), 4.38 （2 H, s), 7.09 （1 H, br s), 7.31 （1 H, s), 7.41 （1 H, br s), 7.44 - 7.69 （5 H, m), 7.71 （1 H, s), 7.79 （1 H, t, J=5.7 Hz), 7.87 （1 H, dd, J=7.5, 1.5 Hz).
実施例５０
1,5-ジメチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例46で得た1,5-ジメチル-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸と28%アンモニア水を用いて標題化合物を結晶として得た。収率 40% 融点202 - 203 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン)
1H-NMR （DMSO-d6) δ: 2.56 （3 H, s), 3.58 （3 H, s), 4.38 （2 H, s), 7.01 （1 H, br s), 7.09 （1 H, br s), 7.31 （1 H, s), 7.44 - 7.68 （5 H, m), 7.71 （1 H, s), 7.82 - 7.89 （1 H, m).
実施例５１
N-（2-メトキシエチル)-3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例48で得た3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-メトキシエタンアミンを用いて、標題化合物を油状物として得た。収率 85%.
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.43 （3 H, s), 2.50 （3 H, s), 3.40 （3 H, s), 3.53 - 3.68 （4 H, m), 4.25 （2 H, s), 6.06 - 6.16 （1 H, m), 7.05 - 7.09 （1 H, m), 7.18 （1 H, dd, J = 7.7, 0.8 Hz), 7.35 - 7.54 （5 H, m), 7.71 （1 H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz).
実施例５２
N-（2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例48で得た3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 70% 融点 137 - 139 ℃（ヘキサン−酢酸エチル).
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.44 （3 H, s), 2.52 （3 H, s), 2.63 （1 H, t, J = 4.9 Hz), 3.59 - 3.68 （2 H, m), 3.81 - 3.89 （2 H, m), 4.26 （2 H, s), 6.15 （1 H, br s), 7.09 （1 H, t, J = 1.1 Hz), 7.19 （1 H, dd, J = 7.5, 0.8 Hz), 7.38 - 7.55 （5 H, m), 7.74 （1 H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz).
実施例５３
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例48で得た3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 63% 融点 184 - 187 ℃（ヘキサン−酢酸エチル).
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.46 （3 H, s), 2.56 （3 H, s), 4.18 （2 H, d, J = 4.9 Hz), 4.26 （2 H, s), 5.50 （1 H, br s), 6.11 （1 H, br s), 6.50 （1 H, t, J = 4.7 Hz), 7.09 （1 H, t, J = 1.1 Hz), 7.20 （1 H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.39 - 7.55 （5 H, m), 7.74 （1 H, dd, J = 7.9, 0.8 Hz).
実施例５４
3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例48で得た3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とHOBtアンモニウム塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 59% 融点 171 - 175 ℃（ヘキサン−酢酸エチル).
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.46 （3 H, s), 2.54 （3 H, s), 4.26 （2 H, s), 5.57 （2 H, br s), 7.09 （1 H, t, J = 1.1 Hz), 7.20 （1 H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.38 - 7.56 （5 H, m), 7.74 （1 H, dd, J = 7.9, 0.8 Hz).
実施例５５
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例49で得た1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 30% 融点 132 - 133 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR （DMSO-d6) δ: 2.34 （3 H, s), 2.36 （3 H, s), 3.81 （2 H, d, J=6.1 Hz), 4.29 （2 H, s), 7.03 （1 H, br s), 7.17 - 7.26 （1 H, m), 7.27 - 7.41 （5 H, m), 7.50 （1 H, t, J=7.8 Hz), 7.69 （1 H, t, J=5.7 Hz), 7.88 （1 H, d, J=8.0 Hz).
実施例５６
1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-N-（2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例49で得た1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（200 mg, 0.48 mmol）、2-アミノエタノール（32 μL, 0.53 mmol）、WSC（110 mg, 0.57 mmol）、HOBt（78 mg, 0.58 mmol）のDMF（4 mL）混合液を室温で18時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをカラムクロマトグラフィーにより精製し、結晶化させて標題化合物 77 mg（収率 35%）を結晶として得た。 融点 148 - 149 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR （DMSO-d6) δ: 2.29 （3 H, s), 2.33 （3 H, s), 3.24 - 3.36 （2 H, m), 3.50 （2 H, q, J=5.9 Hz), 4.29 （2 H, s), 4.69 （1 H, t, J=5.3 Hz), 7.21 （1 H, d, J=9.5 Hz), 7.26 - 7.40 （4 H, m), 7.49 （1 H, t, J=7.8 Hz), 7.60 （1 H, t, J=5.5 Hz), 7.87 （1 H, d, J=7.6 Hz).
実施例５７
1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-N-（2-メトキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例49で得た1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-メトキシエタンアミンを用いて、標題化合物を固体として得た。収率 18% 融点 138 - 139 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR （DMSO-d6) δ: 2.29 （3 H, s), 2.32 （3 H, s), 3.28 （3 H, s), 3.35 - 3.50 （4 H, m), 4.29 （2 H, s), 7.21 （1 H, dt, J=9.5, 1.7 Hz), 7.27 - 7.39 （4 H, m), 7.49 （1 H, t, J=7.8 Hz), 7.71 （1 H, t, J=5.3 Hz), 7.87 （1 H, d, J=7.2 Hz).
実施例５８
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-1-[4-フルオロ-2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例53で合成した1-[4-フルオロ-2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.1 g、0.23 mmol)のDMF（3 mL)溶液にWSC（65 mg、0.34 mmol)、HOBt（52 mg、0.34 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、グリシンアミド塩酸塩（37 mg, 0.34 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（87 mg, 0.68 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶し標題化合物 51 mg（収率 45%)を結晶として得た。融点 154 - 155 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.43 （3 H, s), 2.54 （3 H, s), 4.17 （2 H, d, J = 4.7 Hz), 4.26 （2 H, s), 5.55 （1 H, br s), 6.16 （1 H, br s), 6.52 （1 H, br s), 7.02-7.22 （3 H, m), 7.39-7.58 （4 H, m).
実施例５９
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例58と同様にして、参考例55で得た1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 29% 固体。融点 135 - 136 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.44 （3 H, s), 2.55 （3 H, s), 4.13-4.23 （4 H, m), 5.71 （1 H, br s), 6.22 （1 H, br s), 6.55 （1 H, t, J = 4.5 Hz), 6.87 （1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 （1 H, dt, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.03-7.24 （4 H, m).
実施例６０
1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-N-（2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例1と同様にして、参考例55で得た1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 33% 固体。融点 119 - 120 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.41 （3 H, s), 2.49-2.55 （4 H, m), 3.59-3.73 （2 H, m), 3.88 （2 H, t, J = 4.7 Hz), 4.17 （2 H, s), 6.29 （1 H, br s), 6.81-6.93 （1 H, m), 6.94-7.32 （5 H, m).
実施例６１
1-[4-フルオロ-2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例53で合成した1-[4-フルオロ-2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.1 g、0.23 mmol)のメタノール（3 mL)溶液にDMTMM（77 mg、0.28 mmol)を加え、室温で5分間攪拌後、アンモニア水（1 mL）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶し標題化合物 45 mg（収率 43%)を結晶として得た。融点 201 - 202 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.44 （3 H, s), 2.52 （3 H, s), 4.26 （2 H, s), 5.44 （1 H, br s), 5.73 （1 H, br s), 7.03-7.24 （3 H, m), 7.39-7.59 （4 H, m).
実施例６２
1-[4-フルオロ-2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-N-（2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例53で合成した1-[4-フルオロ-2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.15 g、0.34 mmol)のDMF（2 mL)溶液にWSC（96 mg、0.50 mmol)、HOBt（77 mg、0.50 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、2-アミノエタノール（61 mg, 1.00 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶し標題化合物 52 mg（収率 53%)を結晶として得た。融点 157 - 158 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.42 （3 H, s), 2.51 （3 H, s), 2.54-2.60 （1 H, m), 3.58-3.69 （2 H, m), 3.80-3.89 （2 H, m), 4.26 （2 H, s), 6.14 （1 H, br s), 7.04-7.31 （3 H, m), 7.40-7.58 （4 H, m).
実施例６３
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例57で合成した5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 （30 mg、0.067 mmol)のDMF（1 mL)溶液にWSC（19 mg、0.101 mmol)、HOBt（15 mg、0.101 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、グリシンアミド塩酸塩（11 mg, 0.101 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（26 mg, 0.202 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール= 95：5）で精製し、標題化合物 19 mg（収率 56%）を固体として得た。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.55 （3 H, s), 4.11 （2 H, d, J = 4.9 Hz), 4.22 （2 H, s), 4.58 （2 H, s), 6.04 （1 H, br s), 6.57 （1 H, br s), 7.05 （1 H, s), 7.21-7.58 （8 H, m), 7.70 （1 H, d, J = 7.1 Hz).
実施例６４
5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例57で合成した5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（40 mg、0.090 mmol)のDMF（1 mL)溶液にWSC（27 mg、0.134 mmol)、HOBt（21 mg、0.134 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、28%アンモニア水（0.3 mL）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール= 95：5）で精製し、標題化合物 4 mg（収率 10%）を油状物として得た。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.57 （3 H, s), 4.26 （2 H, s), 4.60 （2 H, d, J = 6.3 Hz), 4.98 （1H , br s), 6.02 （2 H, br s), 7.09 （1 H, s), 7.24-7.31 （1 H, m), 7.38-7.57 （5 H, m), 7.75 （1 H, d, J = 7.1 Hz).
実施例６５
N-（2-ヒドロキシエチル)-5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例60で合成した5-（tert-ブトキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（283 mg、0.562 mmol)のDMF（2 mL)溶液にWSC（0.32 g、1.69 mmol)、HOBt（0.26 g、1.69 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、2-アミノエタノール（0.103 g, 1.69 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣のトルエン溶液（2 mL）にTFA（2 mL）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール= 95：5）で精製し、粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物 149 mg（収率 54%）を結晶として得た。融点 112 - 113 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.39 （1 H, br s), 2.57 （3 H, s), 3.61-3.71 （2 H, m), 3.86 （2 H, br s), 4.26 （2 H, s), 4.60 （2 H, d, J = 6.4 Hz), 4.98 （1 H, t, J = 7.0 Hz), 6.62 （1 H, br s), 7.09 （1 H, s), 7.25-7.31 （1 H, m), 7.38-7.47 （3 H, m), 7.49-7.55 （2 H, m), 7.75 （1 H, d, J = 7.9 Hz).
実施例６６
5-（ヒドロキシメチル)-N-（2-メトキシエチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例60で合成した5-（tert-ブトキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 （0.28 g、0.56 mmol)のDMF（2 mL)溶液にWSC（0.32 g、1.69 mmol)、HOBt（0.26 g、1.69 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、2-メトキシエタンアミン（0.13 g, 1.69 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に4M 塩酸/酢酸エチル（5 mL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル= 5：95）で精製し、標題化合物 47 mg（収率 17%)を油状物として得た。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.56 （3 H, s), 3.43 （3 H, s), 3.55-3.74 （4 H, m), 4.26 （2 H, s), 4.59 （2 H, d, J = 6.6 Hz), 5.18-5.28 （1 H, m), 6.49 （1 H, br s), 7.09 （1 H, s), 7.24-7.58 （6 H, m), 7.74 （1 H, d, J = 8.0 Hz).
実施例６７
N-（2-ヒドロキシエチル)-3-（ヒドロキシメチル)-5-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例61で合成した3-（tert-ブトキシメチル)-5-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.37 g、0.74 mmol)のDMF（3 mL)溶液にWSC（0.43 g、2.22 mmol)、HOBt（0.34 g、2.22 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、2-アミノエタノール（0.14 g, 2.22 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に4M 塩酸/酢酸エチル（5 mL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル= 5：95）で精製し、標題化合物 41 mg（収率 12%)を油状物として得た。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.48 （3 H, s), 3.08 （1 H, br s), 3.32 （1 H, br s), 3.55-3.67 （2 H, m), 3.78-3.90 （2 H, m), 4.26 （2 H, s), 4.78-4.91 （2 H, m), 7.06-7.59 （7 H, m), 7.76 （1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.96 （1 H, br s).
実施例６８
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-3-（ヒドロキシメチル)-5-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例61で合成した3-（tert-ブトキシメチル)-5-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.2 g、0.40 mmol)のDMF（2 mL)溶液にWSC（0.23 g、1.319 mmol)、HOBt（0.18 g、1.19 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、グリシンアミド塩酸塩（66 mg, 0.60 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.15 g, 1.19 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に4M 塩酸/酢酸エチル（10 mL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル= 5：95）で精製後、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物 94 mg（収率 47%)を結晶として得た。融点 154 - 155 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.49 （3 H, s), 3.68 （1 H, br s), 4.13 （2 H, s), 4.25 （2 H, s), 4.84 （2 H, s), 5.52 （1 H, br s), 6.29 （1 H, br s), 7.03-7.33 （2 H, m), 7.36-7.62 （5 H, m), 7.68-7.82 （1 H, m), 8.19-8.29 （1 H, m).
実施例６９
3-（ヒドロキシメチル)-5-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例61で合成した3-（tert-ブトキシメチル)-5-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.2 g、0.40 mmol) に4M 塩酸/酢酸エチル（5 mL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液は減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のDMF（2 mL)溶液にWSC（0.23 g、1.319 mmol)、HOBt（0.18 g、1.19 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、28%アンモニア水（1.5 mL）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル= 5：95）で精製後、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物 79 mg（収率 46%)を結晶として得た。融点 102 - 103 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.50 （3 H, s), 4.26 （2 H, s), 4.86 （2 H, s), 7.07-7.16 （1 H, m), 7.16-7.57 （8 H, m), 7.72-7.83 （1 H, m), 1 H,未確認.
実施例７０
N-（2-ヒドロキシエチル)-5-（メトキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例57で得た5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.30 g, 0.63 mmol)のDMF （1 mL)溶液にヨウ化メチル（0.13 g, 0.95 mmol)と水素化ナトリウム（60%油状物、38 mg, 0.95 mmol）とを0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：9）で簡易精製した。得られた化合物のTHF（3 mL)-エタノール（3 mL)混合溶液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液（0.09 mL, 0.71 mmol)を加え、85℃で4時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えて中和し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のDMF（3 mL)溶液にWSC（0.12 g、0.63 mmol)、HOBt（96 mg、0.63 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、2-アミノエタノール（38 mg, 0.63 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル= 5：95）で精製し、標題化合物 24 mg（収率 20%)を油状物として得た。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.51-2.62 （4 H, m), 3.34 （3 H, s), 3.56-3.66 （2 H, m), 3.79-3.86 （2 H, m), 4.26 （2 H, s), 4.42 （2 H, s), 7.08 （1 H, s), 7.23-7.31 （2 H, m), 7.37-7.59 （5 H, m), 7.75 （1 H, d, J = 8.0 Hz).
実施例７１
1-[4-フルオロ-2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-N-（2-ヒドロキシエチル)-5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例63で合成した1-[4-フルオロ-2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.1 g、0.22 mmol)のDMF（3 mL)溶液にWSC（0.13 g、0.65 mmol)、HOBt（99 mg、0.65 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、2-アミノエタノール（39 mg, 0.65 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物 51 mg（収率 47%)を結晶として得た。融点 120 - 121 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.56 （3 H, s), 2.60 （1 H, br s), 3.61-3.70 （2 H, m), 3.83-3.90 （2 H, m), 4.26 （2 H, s), 4.57 （2 H, s), 6.58 （1 H, br s), 7.04-7.14 （1 H, m), 7.18-7.30 （3 H, m), 7.41-7.58 （4 H, m).
実施例７２
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-1-[4-フルオロ-2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例63で合成した1-[4-フルオロ-2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.1 g、0.22 mmol)のDMF（3 mL)溶液にWSC（0.13 g、0.65 mmol)、HOBt（99 mg、0.65 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、グリシンアミド塩酸塩（36 mg, 0.32 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（83 mg, 0.65 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶し標題化合物 41 mg（収率 37%)を結晶として得た。融点 190 - 191 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.60 （3 H, s), 4.18 （2 H, d, J = 4.9 Hz), 4.26 （2 H, s), 4.58 （2 H, d, J = 6.4 Hz), 4.83-4.90 （1 H, m), 5.51 （1 H, br s), 5.88 （1 H, br s), 7.00 （1 H, br s), 7.05-7.14 （1 H, m), 7.17-7.30 （2 H, m), 7.42-7.56 （4 H, m).
実施例７３
1-[4-フルオロ-2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例63で合成した1-[4-フルオロ-2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.1 g、0.22 mmol)のDMF（3 mL)溶液にWSC（0.13 g、0.65 mmol)、HOBt（99 mg、0.65 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、28%アンモニア水（0.5 mL）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物 54 mg（収率 54%)を結晶として得た。融点 123 - 124 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.56 （3 H, s), 4.27 （2 H, s), 4.58 （2 H, d, J = 6.8 Hz), 4.88 （1 H, t, J = 6.8 Hz), 5.86 （2 H, br s), 7.05-7.16 （1 H, m), 7.19-7.30 （2 H, m), 7.42-7.56 （4 H, m).
実施例７４
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例65で合成した3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.25 g、0.60 mmol)のDMF（5 mL)溶液にWSC（0.35 g、1.81 mmol)、HOBt（0.28 mg、1.81 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、グリシンアミド塩酸塩（0.1 g, 0.90 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.23 g, 1.81 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶を酢酸エチルから再結晶し標題化合物 122 mg（収率 43%)を結晶として得た。融点 187 - 188 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.45 （3 H, s), 2.55 （3 H, s), 4.08-4.30 （4 H, m), 5.72 （1 H, br s), 6.36 （1 H, s), 6.50 （1 H, br s), 6.61 （1 H, br s), 7.14 （1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.22-7.38 （1 H, m), 7.40-7.63 （5 H, m).
実施例７５
N-（2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例65で合成した3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.25 g、0.60 mmol)のDMF（5 mL)溶液にWSC（0.35 g、1.81 mmol)、HOBt（0.28 mg、1.81 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、2-アミノエタノール（0.11 g, 1.81 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し標題化合物 165 mg（収率 60%)を結晶として得た。融点 125 - 126 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.45 （3 H, s), 2.52 （3 H, s), 2.64 （1 H, t, J = 4.8 Hz), 3.58-3.70 （2 H, m), 3.81-3.91 （2 H, m), 4.16 （2 H, s), 6.15 （1 H, br s), 6.34 （1 H, s), 7.15 （1 H, d, J = 6.9 Hz), 7.27-7.35 （1 H, m), 7.40-7.60 （5 H, m).
実施例７６
3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例65で合成した3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.25 g、0.60 mmol)のDMF（5 mL)溶液にWSC（0.35 g、1.81 mmol)、HOBt（0.28 mg、1.81 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、28%アンモニア水（0.5 mL）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶を酢酸エチルから再結晶し標題化合物 81 mg（収率 33%)を結晶として得た。融点 196 - 197 ℃。
1H-NMR （CDCl3) δ: 2.47 （3 H, s), 2.53 （3 H, s), 4.16 （2 H, s), 5.57 （2 H, br s), 6.35 （1 H, s), 7.16 （1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.32 （1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.39-7.59 （5 H, m).
実施例７７
3,5-ジメチル-N-[2-（1-メチルエトキシ)エチル]-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例65で合成した3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.2 g、0.48 mmol)のDMF（3 mL)溶液にWSC（0.28 g、1.45 mmol)、HOBt（0.22 mg、1.45 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、2-（1-メチルエトキシ)エタンアミン（0.15 g, 1.45 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール= 95：5）で精製し、標題化合物 213 mg（収率 88%）を油状物として得た。
1H-NMR （CDCl3) δ: 1.18 （3 H, s), 1.20 （3 H, s), 2.44 （3 H, s), 2.51 （3 H, s), 3.52-3.72 （5 H, m), 4.16 （2 H, s), 6.19 （1 H, br s), 6.36 （1 H, s), 7.15 （1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.31 （1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.40-7.59 （5 H, m).
実施例７８
3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例71で得られたエチル 3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（460 mg, 1.04 mmol）のTHF（4 mL）-メタノール（2 mL）溶液に、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（1.85 mL, 3.64 mmol）を加え、室温にて1時間攪拌した後、40℃にて21時間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液を用いて中性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の粗精製物（391 mg)を得た。得られた粗精製物の一部（130 mg）、WSC （72 mg, 0.376 mmol)、HOBt （51 mg, 0.376 mmol)のDMF （1.5 mL)溶液を室温にて５時間攪拌した。反応液に28%アンモニア水溶液（2.0 mL）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール= 100:0→95:5)で精製し、得られた結晶をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、標題化合物105 mg（収率 73%）を結晶として得た。融点199-200 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.54 （3 H, s), 2.55 （3 H, s), 5.58 （2 H, br s), 5.64 （2 H, s), 7.01 （1H , dd, J = 7.1, 0.5 Hz), 7.36 （1 H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 7.42 - 7.52 （2 H, m), 7.56 - 7.63（2 H, m), 7.75 - 7.81 （1 H, m), 7.99 （1 H, d, J = 0.8 Hz).
実施例７９
N-（2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例78で得られる3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の粗精製物の一部（130 mg）、2-アミノエタノール（15.8 μL, 0. 376 mmol）、WSC （72 mg, 0.376 mmol)、HOBt （51 mg, 0.376 mmol)のDMF （3.0 mL)溶液を室温にて15時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール= 100:0→95:5)で精製し、得られた結晶をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 112 mg（収率 71%）を結晶として得た。融点150-151 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.52 （6 H, d, J = 0.8 Hz), 2.54 - 2.62 （1 H, m), 3.59 - 3.70 （2 H m), 3.85 （2 H, q, J = 5.0 Hz), 5.63 （2 H, s), 6.15 （1 H, br s), 7.00 （1 H, dd, J = 7.1, 0.5 Hz), 7.36 （1 H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 7.42 - 7.52 （2 H, m), 7.56 - 7.63（2 H, m), 7.74 - 7.81 （1 H, m), 7.99 （1 H, d, J = 0.8 Hz).
実施例８０
N-（2-アミノ-2-オキソエチル)-3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例78で得られる3,5-ジメチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の粗精製物の一部（130 mg）、グリシンアミド塩酸塩（42 mg, 0.376 mmol）、WSC （72 mg, 0.376 mmol)、HOBt （51 mg, 0.376 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（65 μL, 0.376 mmol）のDMF （3.0 mL)溶液を室温にて15時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール= 100:0→95:5)で精製し、得られた結晶をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 119 mg（収率73%)を結晶として得た。融点205-206 ℃.
1H-NMR （DMSO-d6) δ : 2.39 （3 H, s), 2.41 （3 H, s), 3.82 （2 H d, J = 5.8 Hz), 5.77 （2 H, s), 6.99 - 7.05 （1 H, m), 7.08 （1 H, d, J = 7.1 Hz), 7.29 - 7.40 （2 H, m), 7.52 - 7.72 （5 H, m), 7.76 （1 H, s), 8.51 （1 H, s).
実施例８１
1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例78と同様にして、参考例72で得られたエチル 1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートから、1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の粗精製物を合成し、得られた粗精製物と28%アンモニア水溶液を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率46％。融点245-246 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.55 （3 H, s), 2.57 （3 H, s), 5.49 - 5.65 （4 H, m), 6.84 - 6.92 （1 H, m), 6.99 - 7.11 （3 H, m), 7.37 （1 H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 7.78 （1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 （1 H, d, J = 0.5 Hz).
実施例８２
1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-4-イル]-N-（2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例79と同様にして、実施例81で得られる1-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の粗精製物と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。収率73％。融点160-163 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.49 - 2.62 （7 H, m), 3.60 - 3.71 （2 H m), 3.86 （2 H, q, J = 4.8 Hz), 5.54 （2 H, s), 6.16 （1 H, br s), 6.88 （1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 - 7.11 （3 H, m), 7.37 （1 H, dd, J = 8.9, 7.3 Hz), 7.77 （1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 （1 H, s).
実施例８３
1-[2-[3-フルオロ-5-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例36と同様にして、参考例73で得られたエチル 1-[2-[3-フルオロ-5-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートから、1-[2-[3-フルオロ-5-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の粗精製物を合成し、得られた粗精製物と28%アンモニア水溶液を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率57％。融点203-204 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.55 （3 H, s), 2.57 （3 H, s), 5.53 - 5.68 （4 H, m), 7.03 （1 H, dd, J = 7.1, 0.8 Hz), 7.15 （1 H, dt, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.27 - 7.32 （1 H, m), 7.33 - 7.42 （2 H, m), 7.78 （1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 （1 H, s).
実施例８４
1-[2-[3-フルオロ-5-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-N-（2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例37と同様にして、実施例83で得られる1-[2-[3-フルオロ-5-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の粗精製物と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。収率76％。融点176-177 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.49 - 2.59 （7 H, m), 3.65 （2 H q, J = 5.1 Hz), 3.86 （2 H, q, J = 4.8 Hz), 5.62 （2 H, s), 6.15 （1 H, br s), 7.02 （1 H, d, J = 7.1 Hz), 7.12 - 7.19 （1 H, m), 7.27 - 7.32 （1 H, m), 7.33 - 7.42 （2 H, m), 7.77 （1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 （1 H, s).
実施例８５
2-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例36と同様にして、参考例74で得られたエチル 2-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートから、2-[2-（3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物を合成し、得られた粗精製物と28%アンモニア水溶液を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率54％。融点250-251 ℃.
1H-NMR （DMSO-d6)δ: 2.70 （3 H, s), 5.79 （2 H, s), 7.15 - 7.26 （1 H, m), 7.29 （1 H, s), 7.33 - 7.45 （2 H, m), 7.56 - 7.76 （3 H, m), 7.81 （1 H, d, J = 8.5 Hz), 9.07 （1 H, s).
実施例８６
2-[2-[3-フルオロ-5-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例36と同様にして、参考例75で得られたエチル 2-[2-[3-フルオロ-5-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートから、2-[2-[3-フルオロ-5-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物を合成し、得られた粗精製物と28%アンモニア水溶液を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率73％。融点226-228 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 2.82 （3 H, s), 5.66 （2 H, br s), 5.71 （2 H, s), 7.10 - 7.18 （1 H, m), 7.27 - 7.33 （1 H, m), 7.34 - 7.44 （2 H, m), 7.68 （1 H, dd, J = 7.1, 0.5 Hz), 7.86 （1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.82 （1 H, s).
実施例８７
N-（2-ヒドロキシエチル)-4-（トリフルオロメチル)-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例41で得られたエチル 4-（トリフルオロメチル)-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（82 mg, 0.159 mmol）のTHF（1 mL）-メタノール（0.5 mL）溶液に、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（240 μL, 0.477 mmol）を加え、室温にて７時間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、4-（トリフルオロメチル)-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物（78 mg)を得た。この化合物、WSC （37 mg, 0.191 mmol)、HOBt （26 mg, 0.191 mmol)、及び2-アミノエタノール（8.0 μL, 0.191 mmol）のDMF （2.0 mL)溶液を室温にて終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル= 50:50→10:90)で精製し、得られた結晶をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 36 mg（収率 45%)を結晶として得た。融点155-156 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 1.95 （1 H, t, J = 4.9 Hz), 3.63 - 3.71 （2 H, m), 3.81 - 3.93 （2 H, m), 4.34 （2 H, s), 6.70 （1 H, br s), 7.07 （1 H, t, J = 1.1 Hz), 7.38 - 7.62 （5 H, m), 7.77 - 7.88 （2 H, m).
実施例８８
N-（2-ヒドロキシエチル)-4-（トリフルオロメチル)-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例36で得られたエチル 2-ブロモ-4-（トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート（304 mg, 1.0 mmol）、4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール（483 mg, 1.2 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウム（0) （46 mg, 0.04 mmol)、2規定炭酸ナトリウム水溶液（2.0 mL）−1,2‐ジメトキシエタン（10 mL）混合液を窒素雰囲気下、終夜加熱還流を行なった。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル 90:10→67:33, 80:20→67:33)によって精製し、エチル 4-（トリフルオロメチル)-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートの粗精製物（240 mg）を得た。この化合物、のTHF（3 mL）-メタノール（1.5 mL）溶液に、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（720 μL, 1.44 mmol）を加え、室温にて７時間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、4-（トリフルオロメチル)-2-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸の粗精製物（234 mg)を得た。この化合物、WSC （110 mg, 0.576 mmol)、HOBt （78 mg, 0.576 mmol)、及び2-アミノエタノール（24.0 μL, 0.576 mmol）のDMF （5.0 mL)溶液を室温にて終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル= 30:70→0:100)で精製し、得られた結晶をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 77 mg（収率 15%, 3工程)を結晶として得た。融点209-210 ℃.
1H-NMR （CDCl3) δ : 1.99 （1 H, t, J = 4.8 Hz), 3.66 （2 H, q, J = 5.1 Hz), 3.87 （2 H, q, J = 5.1 Hz), 5.72 （2 H, s), 6.69 （1 H, br s), 7.37 （1 H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 7.43 - 7.53 （2 H, m), 7.56 - 7.70 （3 H, m), 7.90 （1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.74 （1 H, s).
実施例８９
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例81で合成した1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.1 g、0.23 mmol)のDMF(2 mL)溶液にWSC(0.13 g、0.67 mmol)、HOBt（0.1 g、0.67 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、グリシンアミド塩酸塩（37 mg, 0.34 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（87 mg, 0.68 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物 72 mg(収率 64%)を結晶として得た。融点 207 - 208 ℃。
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.61 (3 H, s), 4.14-4.22 (4 H, m), 4.59 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 4.83-4.90 (1 H, m), 5.50 (1 H, brs), 5.84 (1 H, brs), 6.83-6.91 (1 H, m), 6.94-7.02 (2 H, m), 7.03-7.15 (2 H, m), 7.22 (1 H, s), 7.24-7.30 (1 H, m).
実施例９０
1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例81で合成した1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.1 g、0.23 mmol)のDMF(2 mL)溶液にWSC(0.13 g、0.67 mmol)、HOBt（0.1 g、0.67 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、2-アミノエタノール（41 mg, 0.67 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール= 95：5）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物21 mg (収率 19%)を結晶として得た。融点 196 - 197 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (1 H, s), 2.57 (3 H, s), 3.61-3.71 (2 H, m), 3.82-3.92 (2 H, m), 4.17 (2 H, s), 4.58 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 4.95 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 6.56 (1 H, brs), 6.83-6.92 (1 H, m), 6.95-7.15 (3 H, m), 7.19-7.31 (2 H, m).
実施例９１
1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例81で合成した1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(70 mg、0.17 mmol)のDMF(2 mL)溶液にWSC(90 mg、0.47 mmol)、HOBt（72 mg、0.47 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、アンモニア水（1 mL）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール= 95：5）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物16 mg (収率 13%)を結晶として得た。融点 197 - 198 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57 (3 H, s), 4.17 (2 H, s), 4.59 (2 H, d, J = 7.0 Hz), 4.89 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 6.84-6.92 (1 H, m), 6.99 (1 H, dt, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.05 (1 H, s), 7.07-7.15 (1 H, m), 7.21-7.31 (4 H, m).
実施例９２
N-(1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパンアミド
Figure 2011078360
参考例53で合成した1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.5 g、1.00 mmol)の無水トルエン(5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.14 g、1.34 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド（0.37 g、1.34 mmol）、t-ブチルアルコール（0.10 g、1.34 mmol）を加え、3時間加熱還流した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のエタノール(1 mL)溶液に、2規定塩酸-2-プロピルアルコール溶液(2 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣のTHF(5 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.36 g、3.59 mmol)、プロピオニルクロライド（28 mg、0.31 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン= 1：9）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物27 mg（収率 2%）を結晶として得た。融点 157 - 158 ℃。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 2.13 (3 H, s), 2.22 (3 H, s), 2.43 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 4.25 (2 H, s), 6.51 (1 H, s), 7.02-7.10 (1 H, m), 7.13-7.21 (2 H, m), 7.41-7.56 (4 H, m).
実施例９３
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3,5-ジメチル-1-[2-(3-メチルベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例89と同様にして、参考例86で得た3,5-ジメチル-1-[2-(3-メチルベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 46% 融点 154 - 155 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.32 (3 H, s), 2.43 (3 H, s), 2.55 (3 H, s), 4.15 (2 H, s), 4.19 (2 H, d, J = 4.9 Hz), 5.68 (1 H, brs), 6.47 (1 H, brs), 6.60 (1 H, t, J = 4.7 Hz), 7.01-7.10 (4 H, m), 7.12-7.23 (2 H, m), 7.39 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
実施例９４
N-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1-[2-(3-メチルベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例90と同様にして、参考例86で得た3,5-ジメチル-1-[2-(3-メチルベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 38% 融点 150 - 151 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.32 (3 H, s), 2.43 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 2.63 (1 H, t, J = 5.1 Hz), 3.58-3.69 (2 H, m), 3.80-3.91 (2 H, m), 4.15 (2 H, s), 6.15 (1 H, brs), 6.99-7.10 (4 H, m), 7.13-7.23 (2 H, m), 7.39 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
実施例９５
3,5-ジメチル-1-[2-(3-メチルベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例91と同様にして、参考例86で得た3,5-ジメチル-1-[2-(3-メチルベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とアンモニア水を用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 56% 融点 200 - 201 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (3 H, s), 2.45 (3 H, s), 2.53 (3 H, s), 4.16 (2 H, s), 5.55 (2 H, brs), 7.02-7.10 (4 H, m), 7.15-7.22 (2 H, m), 7.40 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 6.8 Hz).
実施例９６
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-[2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例89と同様にして、参考例88で得た1-[2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 65% 融点 170 - 171 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.45 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 4.11-4.19 (4 H, m), 5.46 (1 H, brs), 5.97 (1 H, brs), 6.33-6.56 (1 H, m), 6.75-6.88 (2 H, m), 6.96-7.09 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
実施例９７
1-[2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例90と同様にして、参考例88で得た1-[2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 41% 融点 163 - 164 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.44 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 2.61 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 3.60-3.69 (2 H, m), 3.81-3.89 (5H, m), 4.15 (2 H, s), 6.15 (1 H, brs), 6.75-6.88 (2 H, m), 7.01 (1 H, dd, J = 11.4, 8.3 Hz), 7.07 (1 H, s), 7.18 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.41 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 7.2 Hz).
実施例９８
1-[2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例91と同様にして、参考例88で得た1-[2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とアンモニア水を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 40% 融点 164 - 165 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3 H, s), 2.54 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 4.16 (2 H, s), 5.55 (2 H, brs), 6.75-6.88 (2 H, m), 7.01 (1 H, dd, J = 11.2, 8.1 Hz), 7.07 (1 H, s), 7.19 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.41 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
実施例９９
1-[2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例90と同様にして、参考例87で得た1-[2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 39% 融点 159 - 160 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (3 H, s), 2.53 (3 H, s), 2.61 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 3.59-3.69 (2 H, m), 3.80-3.92 (2 H, m), 4.17 (2 H, s), 6.16 (1 H, brs), 6.65-6.74 (1 H, m), 6.74-6.83 (2 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.20 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１００
1-[2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例91と同様にして、参考例87で得た1-[2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とアンモニア水を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 39% 融点 208 - 209 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3 H, s), 2.54 (3 H, s), 4.18 (2 H, s), 5.56 (2 H, brs), 6.64-6.75 (1 H, m), 6.76-6.84 (2 H, m), 7.12 (1 H, s), 7.21 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 7.43 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１０１
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-[2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例89と同様にして、参考例87で得た1-[2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 47% 融点 149 - 150 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 4.15-4.19 (4 H, m), 5.46 (1 H, brs), 6.01 (1 H, brs), 6.44-6.52 (1 H, m), 6.64-6.74 (1 H, m), 6.74-6.84 (2 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.21 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 6.8 Hz).
実施例１０２
1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-N,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例53で得た1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.1 g、0.22 mmol)のDMF(3 mL)溶液にWSC(0.13 g、0.67 mmol)、HOBt（0.1 g、0.67 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、メチルアミン（21 mg, 0.67 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール= 95：5）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物11 mg (収率 11%)を結晶として得た。融点 177 - 178 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 3.01 (3 H, d, J = 4.9 Hz), 4.26 (2 H, s), 5.65 (1 H, brs), 7.03-7.22 (3 H, m), 7.41-7.58 (4 H, m).
実施例１０３
N-シクロプロピル-1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1 H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
参考例53で得た1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.1 g、0.22 mmol)のDMF(3 mL)溶液にWSC(0.13 g、0.67 mmol)、HOBt（0.1 g、0.67 mmol）を加え、室温で5分間攪拌後、シクロプロピルアミン（38 mg, 0.67 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗結晶を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール= 95：5）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物24 mg (収率 22%)を結晶として得た。融点 169 - 170 ℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.52-0.68 (2 H, m), 0.81-0.94 (2 H, m), 2.41 (3 H, s), 2.45 (3 H, s), 2.80-2.94 (1 H, m), 4.26 (2 H, s), 5.80 (1 H, brs), 7.02-7.22 (3 H, m), 7.41-7.59 (4 H, m).
実施例１０４
3,5-ジメチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例91と同様にして、参考例92で得た3,5-ジメチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とアンモニア水を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 34% 融点 204 - 205 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (3 H, s), 2.55 (3 H, s), 4.26 (2 H, s), 5.58 (2 H, brs), 6.83 (1 H, s), 7.21-7.29 (1 H, m), 7.37 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.41-7.47 (2 H, m), 7.48-7.56 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１０５
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3,5-ジメチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例89と同様にして、参考例92で得た3,5-ジメチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 63% 融点 185 - 186 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (3 H, s), 2.57 (3 H, s), 4.18 (2 H, d, J = 4.9 Hz), 4.26 (2 H, s), 5.46 (1 H, brs), 5.98 (1 H, brs), 6.48 (1 H, brs), 6.84 (1 H, s), 7.21-7.30 (1 H, m), 7.37 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.41-7.47 (2 H, m), 7.48-7.56 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１０６
N-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例90と同様にして、参考例92で得た3,5-ジメチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 15% 融点 109 - 110 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.40 (3 H, s), 2.54 (3 H, s), 2.63 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 3.60-3.72 (2 H, m), 3.81-3.92 (2 H, m), 4.26 (2 H, s), 6.18 (1 H, brs), 6.83 (1 H, s), 7.21-7.31 (1 H, m), 7.37 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.41-7.48 (2 H, m), 7.48-7.58 (2 H, m), 7.82 (1 H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１０７
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例89と同様にして、参考例93で得た1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 39% 融点 139 - 140 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 4.14-4.21 (4 H, m), 5.46 (1 H, brs), 5.98 (1 H, brs), 6.49 (1 H, brs), 6.82-6.92 (2 H, m), 6.98 (1 H, dt, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.05 (1 H, s), 7.22-7.30 (1 H, m), 7.35-7.42 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１０８
1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例90と同様にして、参考例93で得た1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 22% 融点 142 - 143 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41 (3 H, s), 2.54 (3 H, s), 2.63 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 3.60-3.71 (2 H, m), 3.81-3.94 (2 H, m), 4.16 (2 H, s), 6.18 (1 H, brs), 6.80-6.92 (2 H, m), 6.94-7.01 (1 H, m), 7.05 (1 H, s), 7.22-7.30 (1 H, m), 7.33-7.43 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J = 7.6 Hz).
実施例１０９
1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例91と同様にして、参考例93で得た1-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-ベンゾチオフェン-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とアンモニア水を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 28% 融点 186 - 187 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 4.16 (2 H, s), 5.57 (2 H, brs), 6.80-6.91 (3 H, m), 6.98 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (1 H, s), 7.33-7.44 (1 H, m), 7.83 (1 H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１１０
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-メチル-3-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例89と同様にして、参考例95で得た1-メチル-3-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸とグリシンアミド塩酸塩を用いて、標題化合物を結晶として得た。収率 51% 融点 196 - 197 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.15 (2 H, d, J = 4.9 Hz), 4.27 (3 H, s), 4.32 (2 H, s), 5.52 (1 H, brs), 5.82 (1 H, brs), 6.84 (1 H, brs), 7.07 (2 H, s), 7.35-7.48 (2 H, m), 7.48-7.55 (2 H, m), 7.58 (1 H, s), 7.66 (2 H, dd, J = 11.2, 7.8 Hz).
実施例１１１
N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-3-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
Figure 2011078360
実施例90と同様にして、参考例95で得た1-メチル-3-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボン酸と2-アミノエタノールを用いて、標題化合物を結晶として得た。 収率 67% 融点 127 - 128 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 3.63 (2 H, q, J = 5.3 Hz), 3.86 (2 H, q, J = 4.9 Hz), 4.27 (3 H, s), 4.32 (2 H, s), 6.51 (1 H, brs), 6.99 (1 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.35-7.47 (2 H, m), 7.48-7.55 (2 H, m), 7.58 (1 H, s), 7.66 (2 H, dd, J = 12.1, 7.2 Hz).
試験例１
ヒトGPR52発現CHO細胞での細胞内cAMP濃度上昇
OptiPlate-384（PerkinElmer社）を用い、アッセイバッファー（HBSS（Ca2+, Mg2+含有), 0.5% BSA, 100μM IBMX, 100μM Ro20-1724, 5mM HEPES（pH 7.55)）30μL中で、1×104個のヒトGPR52発現CHO（dhfr-)細胞を各種濃度（10-5μM〜10μM）の被検化合物と37℃で30分間インキュベーションした。その後、AlphaScreen cAMP Assay Kit（PerkinElmer社）のプロトコールに従い、EnVision（PerkinElmer社）にて細胞内cAMP濃度を測定した。参考例79で得たN-（2-ヒドロキシエチル)-3-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]ベンズアミド 1μM存在下での細胞内cAMP濃度を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の細胞内cAMP濃度を0%として、GPR52アゴニスト活性を算出した。1μMの被検化合物のGPR52アゴニスト活性（％）の結果を表１−１及び表１−２に示す。またいくつかの化合物についてEC50値は50%の活性化を示す被検化合物の濃度として算出した。結果を表２に示す。
Figure 2011078360
Figure 2011078360
Figure 2011078360
試験例２
メタンフェタミン誘発自発運動量亢進抑制試験
本発明の化合物は、マウスにおいてメタンフェタミンによって誘発される自発運動量の亢進を抑制し得るかどうかで評価分析することができる。メタンフェタミン誘発自発運動量亢進抑制試験は奥山らの方法を改変して行った（Life Science ６５巻、２１０９−２１２５頁、１９９９年）。
操作方法
自発運動量の測定には、30 × 40 × 20 cmのケージの上部より赤外線を発する32チャンネル自発運動量測定装置MDC-LT（ブレインサイエンス・イデア社）を使用した。測定ケージ内で6ないし8週齢のICR系統雄性マウスを45分間以上馴化した後、試験動物に溶媒（0.5％メチルセルロース水溶液）に溶解した10 mg/kg体重の被験化合物又は溶媒のみを経口投与した。該経口投与の60分後に2 mg/kg体重のメタンフェタミンを皮下投与した。
活性算出
被験化合物または溶媒投与から150分間に試験動物が測定ケージ内に発せられた赤外線を通過する回数を測定し、自発運動量として定量した。メタンフェタミン誘発自発運動量亢進抑制率（運動量抑制率（％））の計算式は以下の通りである。
運動量抑制率（％）＝{1−(被験化合物処置群のメタンフェタミン処置後の自発運動量÷溶媒投与群のメタンフェタミン処置後の自発運動量)}×100
結果を表３に示す。
Figure 2011078360
製剤例１
（１）実施例１の化合物 １０．０ｇ
（２）乳糖 ７０．０ｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン ７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
実施例１の化合物１０．０ｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ｍＬ（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｇおよびコーンスターチ５０．０ｇと混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
本発明の医薬は、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として利用できる。
本出願は、日本で出願された特願２００９−２９３２７９を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2011078360
    [式中、
    環Ｃｙ１は、−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に置換されていてもよい５員芳香族複素環を表し、
    環Ｃｙ２は、置換されていてもよいベンゼン環を表し、
    環Ｃｙ３は、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表し、
    環Ｃｙ４は、置換されていてもよい６員芳香環を表し、
    Ａは、−ＣＯＮＲａ−または−ＮＲａＣＯ−を表し、
    Ｒａは、水素原子または置換基を表し、
    Ｂは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
    Ｘは、置換されていてもよいＣ１−２アルキレン、−Ｙ−、−Ｙ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｙ−を表し、
    Ｙは、酸素原子、−ＮＲｂ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、
    Ｒｂは、水素原子または置換基を表し、
    ｍは、０、１または２を表す。]
    で示される化合物
    （但し、Ｎ−メチル−４−［２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］チオフェン−２−カルボキサミドを除く）またはその塩。
  2. Ｒｂが置換基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 環Ｃｙ１が、−Ａ−Ｂで表される基に加えて更に
    （i)置換されていてもよい低級アルキルおよび
    （ii)置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル
    から選ばれる置換基で置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環である請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. ５員の含窒素芳香族複素環が、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾールまたはオキサゾールである請求項３記載の化合物またはその塩。
  5. 環Ｃｙ２が、（i)ハロゲン原子および（ii)Ｃ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 環Ｃｙ３が、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい５員芳香族複素環である請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. ５員芳香族複素環が、チオフェン、フラン、ピラゾールまたはチアゾールである請求項６記載の化合物またはその塩。
  8. 環Ｃｙ４が、
    （i)ハロゲン原子、
    （ii)シアノ、
    （iii)置換されていてもよい低級アルキル、
    （iv)置換されていてもよい低級アルコキシおよび
    （v)置換されていてもよい低級アルキルスルホニルから選ばれる置換基で置換されていてもよい６員芳香環である請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. ６員芳香環が、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンまたはトリアジンである請求項８記載の化合物またはその塩。
  10. ６員芳香環が、ベンゼンである請求項８記載の化合物またはその塩。
  11. Ａが、−ＣＯＮＲａ−（Ｒａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキルを示す）または−ＮＨＣＯ−である請求項１記載の化合物またはその塩。
  12. Ｂが、
    （i)水素原子、または
    （ii)（a)ヒドロキシ、
    （b)Ｃ１−６アルコキシ、および
    （c)カルバモイル
    から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  13. Ｘが、Ｃ１−２アルキレンである請求項１記載の化合物またはその塩。
  14. N-（2-メトキシエチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
  15. N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
  16. 3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
  17. N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-[4-フルオロ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
  18. N-（2-ヒドロキシエチル)-5-（ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-[2-[3-（トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾチオフェン-7-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
  19. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  20. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有するＧＰＲ５２活性化薬。
  21. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有する、統合失調症の予防又は治療薬。
  22. 請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＧＰＲ５２の活性化方法。
  23. 請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症の予防又は治療方法。
  24. ＧＰＲ５２活性化薬を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  25. 統合失調症の予防又は治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  26. 統合失調症の予防又は治療のための請求項１記載の化合物またはその塩。
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