KR790001018B1 - 1-설포닐-2,5(6)-치환-벤즈이미다졸류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

1-설포닐-2,5(6)-치환-벤즈이미다졸류의 제조방법

본 발명은 항바이러스제인 1-설포닐-2,5(6)-치환-벤즈이미다졸계화합물의 제조방법에 관한 것이다.

바이러스성 상부 호흡기병은 매우 흔하다. 미국에서만도 연간 줄잡아 10억의 환자가 발생되는 것으로 추산되었다. 영국의 티렐과 바이노에에 의한 1966년도 보고를 보면 감기환자의 74%가 라이노 바이러스에 감염되었다는 것을 알 수 있다. 이미 발견된 라이노 바이러스만도 80여종이 넘기 때문에 실질적인 라이노 바이러스 왁찐을 만든다는 것은 실행할 수 없다. 이러한 점에서, 화학요법이 더욱더 바람직한 처사임을 알 수 있다.

생체외에서 바이러스의 성장을 억제하는 화합물의 활성은 시미노프의 응용미생물학 9(1), 66(1961)에 기술된 것과 유사한 바이러스플라스 저지 시험으로 측정할 수 있다.

본 발명의 목적은 라이노 바이러스, 폴리오(I, II, III형)콕스자키(A₉, A₂₁, B₅), 에코바이러스(1,2,3,4 종)멩고바이러스를 포함하는 25종의 바이러스의 성장을 억제하는 신규 설포닐벤즈 이미다졸 화합물의 제조에 있다. 라이노 바이러스는 감기에 관련되어 잘알려져 있다. 본 발명의 화합물은 사람 및 온혈동물의 그러한 바이러스 감염증의 치료에 강력히 유효하다. 항매제인 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노벤즈 이미다졸 화합물중 어떤 것들은 1973년 8월 16일에 공개로 독일 공개특허명세서 제2,206,010호 및 미국특허 제3,853,908호에 실려 있다.

본 발명은 약리학적으로 유용한 신규의 구조식(I)의 설포닐 벤즈 이미다졸류의 제조방법에 관한 것으로,

여기서 R₁은 탄소수 1-5알킬, 탄소수 3-7의 사이클로 알킬, 페닐, 후릴, 치에닐, 치아졸-2-일, 2-아세트아미노-4-메칠치아졸-5-일, 1,3,4-치아디아졸-2-일, 2-메틸-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-메틸아미노-1,3,4-치아디아졸-5-일, 혹은 R₄R₅N으로 R₄와 R₅는 각각 탄소수 1-3의 알킬이거나 R₄와 R₅부착된 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 혹은 모르폴라노를 의미하며,

R₂는 수수나 메틸, 아미노, 아세트아미도 혹은 메틸아미노이며,

R₃는 탄소수 1-8의 알콕시카보닐, 알릴옥시카보닐, 프로파르길 옥시카보닐,(탄소수 3-7의 사이클로 알킬)옥시카보닐, (탄소수 3-7의 사이클로알킬)메틸옥시카보닐, 1-(탄소수 3-7의 사이클로알킬)에틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐,

-메틸벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 탄소수 1-8의 알킬옥시카보닐메틸, 1-(탄소수 1-8의 알킬옥시카보닐)에틸, 하이드라지노카보닐, 카복시, 카복사미도, N-(탄소수 1-4의 알킬)카복사미도, 하이드록시메틸, 시아노, 메틸설포닐, 3불화 메틸이며,

R₃는 5 혹은 6위치에 온다.

구조식(II)의 호변이성적 벤즈 이미다졸 화합물과 구조식 R₁SO₂CI의 설포닐 클로라이드를 반응시킨다.

"호변 이성체벤즈이미다졸"이라는 것은 어느 질소건 수소로 치환될 수 있는 벤즈 이미다졸을 말한다. 질소위가 치환되지 않고 벤젠중의 5위치에 치환체를 갖는 벤즈이미다졸 반응물질은 치환제가 6위치에 붙는 호변이성체를 갖는다. 그러한 호변이성의 결과로서, 5(6)치환된 벤즈이미다졸을 설포닐 클로라이드와 반응시키면 5(6)치환된 설포닐벤즈 이미다졸의 이성체 펜틸물이 생성된다,

"후란"은 2나 3위치에 부착된 후란기를 의미하고, "치아졸-2-일"이나 2-치아졸"은 2위치에 부착된 치아졸기를 의미한다. "1,3,4-치아디아졸-2-일"이나 "치아디아졸-2-일"은 2위치에 부착된 1,3,4-치아디아졸 기를 의미하며 "2-메틸-1,3,4-치아디아졸-5-일"이나 "2-메틸아미노-1,3,4-치아디아졸-5-일"은 5위치에 부착된 2-치환-1,3,4-치아디아졸을 의미한다.

"탄소수 1-8의 알킬"은 직 측쇄의 지방족기로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀, 이소아밀, 2급-아밀, 2급-이소아밀(1,2-디메틸프로필)3급아밀, (1,1-디메틸프로필), 네오펜틸, 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸), 2급-헥실(1-메틸펜틸), 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 헵틸, 이소헵틸(5-메틸헥실), 2급-헵틸(1-메틸헥실), 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 옥틸, 이소옥틸(6-메틸헵틸), 2급-옥틸(1-메틸헵틸), 3급-옥틸(1,1,3,3-테트라메틸부틸)등이 있다. 탄소수 1-8의 알킬중에는 "탄소수 1-3의 알킬", "탄소수 1-4의 알킬", "탄소수 1-5의 알킬", 및 "탄소수 1-7의 알킬'도 들어있다. "탄소수 1-8의 알킬카비놀"은 "탄소수 1-8의 알킬", 에서 예시한 체인을 갖는 지방족의 직 측쇄 알콜류를 의미한다.

"탄소수 1-8의 알콕시"는 "탄소수 1-8의 알킬"에서 예시한 바와 같은 기를 함유하는 에테르이다. 여기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 아밀옥시, 이소아밀옥시, 1,2-디메틸프로폭시, 3급-아밀옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, (2-메틸-1-펜실)옥시, (4-메틸-2-펜틸)옥시, 옥틸옥시, 2-옥틸옥시, (2-에틸헥실)옥시, 이소옥틸옥시, 혹은(2,2,4-트리메틸 1-펜틸 옥시 등이 있으며 "탄소수 1-8의 알콕시"중에는 "탄소수 1-4의 알콕시"가 포함된다.

"탄소수 3-7의 사이클로알킬"은 포화지방족환으로서 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-,2-,3-,혹은 4-메틸 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다.

"탄소수 3-7의 사이클로메틸"은 "탄소수 3-7의 사이클로알킬"로서 메틸기가 치환된 것을 의미하며, 이것에는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜실메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸등이 있다.

"탄소수 3-7의 사이클로알킬알콜"은 사이클로프로파놀, 사이클로부타놀, 사이클로펜타놀, 사이클로헥사놀 및 사이클로헵타놀이다. "탄소수 3-7의 사이클로알킬메타놀"은 메타놀의 탄소위에 탄소수 3-7의 포화지방족환이 지환된 것으로 사이클로프로판메타놀, 사이클로부탄메타놀, 사이클로펜탄메타놀, 사이클로헥산메타놀, 사이클로헵탄메타놀등이다. 이들 탄소수 3-7의 알리사이클릭메타놀류는 그 상응하는 알리사이클릭 카복스알데하이드를 환원하여 제조한다. "탄소수 3-7의 사이클로알킬에타놀"은 에타놀의 1의 탄소위에 탄소수 3-7의 포화지방족 환이 지환된 것으로 1-사이클로프로판에타놀, 1-사이클로펜탄에타놀, 1-사이클로헵탄에타놀 등이 있다. 이들 에타놀류는 그 상응하는 1-(탄소수 3-7의 사이클로알킬)메틸 케톤류를 환원하여 제조할 수 있다. "1-(탄소수 3-7의 사이클로알킬)에틸"은 1위치의 탄소위에 탄소수 3-7의 포화지방족 환으로 치환된 에틸기를 의미한다.

"탄소수 1-4의 알킬아민"은 지방족아민으로서 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민,이소프로필아민, 부틸아민 혹은 2급-부틸아민을 말한다. 탄소수 1-4의 알콕시아민에는 메톡시아민, 에톡시아민, 프로폭시아민, 이소프로폭시아민, 부톡시아민이 있다.

5(6)치환체가 설포닐 클로라이드에 대해서 불활성인 벤즈이미다졸 화합물이 좋은 반응물질이다. 벤즈이미다졸과 설포닐클로라이드는 원한다면 어느쪽이든지 과량으로 사용하여도 산물의 수율에 악영향을 미치지 않으나 보통 동당량 사용한다. 반응은 아세톤, 테트라하이드로후탄(THF), N,N-디메틸포름아마이드(DMF)와 같은 3급 아마이드류 및 디클로로메탄, 디클로로에탄과 사염화탄소와 같은 염화 탄화수소등의 비반응성 용매중에서 수행한다. 또한 반응매체에는 산 결합제로서 염기를 가한다. 이러한 목적으로의 염기를 예시하자면 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 중탄산나토륨, 소디움 하이드라이드 등이 있다. 이반에서 좋은 용매 매체는 트리에틸아민이나 테트라하이드로후란을 함유하는 아세톤과 더불어 소디움하이드라이드를 함유하는 DMF 이다.

본 반응은 실온내지 반응에 사용한 용매의 환류온도에서 가장 잘 수행되며, 더욱 좋기로는 환류 온도에서 수행하는 것이며 이 온도에서는 1-48시간내에 실질적으로 반응이 종료된다.

본 반응산물은 1-설포닐-벤즈이미다졸 화합물이며 이후부터는 설포닐-벤즈이미다졸 화합물이라 부른다.

산물은 반응 혼합물을 여과한후 여액을 농축하여 결정화시켜 분리한다. 또한 반응 혼합물을 증발 건고시켜 잔유물을 아세톤이나 메타놀 같은 적당한 용매로 처리하여 불용성분을 제거하여 분리할 수 있다. 설포닐 벤즈이미다졸 화합물을 함유하는 농축하여 산물을 결정화하거나, 그를 증발시켜 다시 잔유물을 얻고 이를 예를들면 메타놀에 녹인다. 이를 결정화하여 설포닐이미다졸 화합물을 취득한다.

호변이성체 벤즈 이미다졸 화합물과 설포닐 클로라이드를 반응시키면 일반적으로 5-및 6-치환 설포닐벤즈이미다졸 이성체가 1 : 1로 얻어지며, 이 이성체는 분할 결정화나 컬럼 크로마토그라피로 분리한다. 일반적으로 6-이성체가 먼저 결정화되어 나온다. 예를들면 2-아미노-5-벤즈이미다졸카복실레이트와 디메틸설파모일 클로라이드를 크리에틸아민을 함유하는 아세톤중에서 반응시키면 에틸 1-디에틸아미노설포닐-2-아미노-6-벤즈이미다졸 카복실레이트가 먼저 결정으로 석출된다. 아세톤 모액에는 주로 에틸 1-디에틸아미노설포닐-2-아미노-5-벤즈이미다졸 카복실레이트가 함유되어 있고 잔유는 6-이성체 들어있다. 그들 이성체들은 페닐프로톤 영역의 핵자기 공명 스펙트럼으로 확인할 수 있다. (7.0-8.3ppm)

본 발명의 몇몇 화합물들은 그 상응하는 전구물질인 설포닐벤즈이미다졸을 아세틸화, 가수분해 혹은 환원등과 같은 화학적 조작을 통해서 제조할 수 있다. 설포닐벤즈이미다졸의 이성체 혼합물을 전구물질로 사용하여 반응을 수행하였을때 이성체 산물은 분할결정화나 크로마토그라피법으로 분리할 수 있다.

2-아세트아미도 설포닐벤즈 이미다졸류는 그 상응하는 2-아미노설포닐벤즈 이미다졸을 무수초산과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를들면 에틸 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트 이성체 혼합물을 실온에서 무수초산과 교반하여 1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트를 혼합물로서 얻는다. 2-아세트아미도설포닐 벤즈이미다졸의 이성체 혼합물은 아세톤이나 좋기로는 메타놀이나 에타놀로 분할 결정화하여 분리할 수 있다.

설포닐벤즈이미다졸 에스테르의 이성체 혼합물은 더욱 연약한 에스테르군을 선택적으로 가수분해하여 분리할 수 있다.

예를들면 에틸 1-디에틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트 이성체 혼합물은 수산화칼륨 수용액에서 가수분해될 수 있다. 불용성의 비반응성 6-이성체는 여과하여 취한다. 염기성 여액에는 주로 포타시움 1-디에틸아미노설포닐-2-아미노-5-벤즈이미다졸 카복실레이트와 소량의 6-이성체 염이 들어 있다.

이 여액을 묽은 산으로 중화하면 1-디에틸아미노설포닐-2-아미노-5-벤즈이미다졸카복실산이 침전으로 석출되며 이를 분리한다. 설포닐벤즈이미다졸 카복실산 화합물은 탄소수 1-8의 카비놀 용매 존재하에 염화치오닐과 반응시켜 혹은 기타의 기지의 테르화법으로 그의 에스테르로 전환시킬수 있다. 2-위치에 아미노기가 있는 에스테르 가수분해 생성물운 pH 5.0-7.0에서 침전시켜야 한다.

5(6)-설포닐이미다졸 카복실산의 에틸에스테르 이외의 에스테르는 그 상응하는 5(6)-설포닐벤즈이미다졸 카복실산을 극미량의 카비놀 존재하에 동당량의 탄소수 1-8알킬 카비놀 혹은 탄소수 3-7의 사이클로알킬 알콜, 탄소수 3-7의 사이클로알킬메타놀 1-(탄소수 3-7의 사이클로알킬)에타놀, 알릴알콜, 프로파르길알콜, 벤질 알콜,

-메틸벤질 알콜, 페놀등과 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응시켜 제조할 수 있다. 좋은 에스테르는 적합한 설포닐 벤즈이미다졸카복실산을 전술한대로 1,1'-카보닐이미다졸 존재하에 프로파놀, 이소프로파놀, 네오펜틸알콜, 사이클로부타놀 사이클로헥사놀 혹은 1-(사이클로프로필)에타놀(

-메틸사이클로프로판에타놀)과 반응시켜 제조할 수 있다. 필요한 설포닐벤즈이미다졸 카복실산류는 그 상응하는 에틸 에스테르인 선구물질을 알카리 가수분해하여 얻을 수 있다. 유사한 방법으로 N-치환설포닐벤즈이미다졸카복사마이드 화합물들은 그 같은 설포닐벤즈이미다졸-카복실산을 동당량의 탄소수 1-4의 알킬아민이나 알콕시아민과 디메틸포름 아마이드중의 1,1'-카보닐이미다졸과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응물질로서 2-아세트아미도 설포닐벤즈이미다졸카복실산을 사용할 때에는 에스테르화나 아마이드화한 후 2-아세틸 구룹을 알카리 가수분해하여 2-아미노 에스테르나 아마이드 산물을 얻을 수 있다. 예를들면 1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실산을 디메틸포름아마이드 중에서 동당량의 이소프로필아민이나 메톡시아민과 반응시키면 각각 1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-N-이소프로필벤즈이미다졸카복사마이드나 1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-N-메톡시벤즈이미다졸카복사마이드가 얻어진다. 5(6)-설포닐벤즈이미다졸-카복실산을 암모니아와 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응시키면 1급 아마이드가 얻어진다.

구조식(I)의 설포닐벤즈이미다졸카복실산의 에스테르류와 아마이드류를 예시하자면 다음과 같다 :

1-사이클로프로필설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 사이클로프로필에스테르,

1-(2-후란)설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 사이클로펜틸에스테르,

1-(2-치오펜)설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 사이클로헥실에스테르,

1-(2-치아졸)설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 사이클로헵틸에스테르,

1-사이클로펜실설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 사이클로프로필메틸에스테르,

1-[2-(1,3,4-치아디아졸)설포닐]-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 사이클로부틸메틸에스테르,

1-사이클로헥실설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 사이클로펜틸메틸에스테르,

1-이소프로필설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 사이클로헵틸메틸에스테르,

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

1-(사이클로프로필)에틸에스테르,

1-피페리디노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

1-(사이클로부틸)에틸에스테르,

1-피롤리디노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸 카복실산,

1-(사이클로펜틸)에틸에스테르,

1-디에틸아미노설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

1-(사이클로헥실)에틸에스테르,

1-디프로필아미노설포닐 2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

1-(사이클로헵틸)에틸에스테르,

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

2-메틸사이클로헥실에스테르,

1-디에틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

3-메틸사이클로헥실에스테르,

이소프로필 1-(2-후란)설포닐-2-아세트 아미도-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

네오펜틸 1-(2-치아졸)설포닐 -2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

사이클로헥실 1-(2-아세트아미도-4-메틸치아졸-5-일)-설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

1-(2-메틸아미노-1,3,4-치아디아졸-5-일)설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸 카복실산, 1-(사이클로프로필)에틸에스테르,

네오펜틸 1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

이소프로필 1-이소프로필설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

네오펜틸 1-벤젠설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

사이클로부틸-1-(2-치오펜)설포닐-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

사이클로헥실1-(2-치아졸)설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸 카복실산,

1-(사이클로프로필)에틸에스테르,

네오펜틸 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

사이클로부틸 1-(N-메틸-N-에틸아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

이소프로필 1-(N-메틸-N-에틸아미노설포닐)-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

사이클로헥실 1-디프로필아미노설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

이소프로필 1-피롤리디노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

네오펜틸 1-피롤리디노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

사이클로부틸 1-피롤리디노설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트,

1-이소프로필설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸 카복실산,

4-메틸사이클로헥실에스테르,

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸 카복실산,

1-메틸사이클로헥실에스테르,

1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-N-메틸벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-(2-메틸-1,3,4-치아디아졸-5-일)설포닐-2-메틸-5(6)-N-에틸벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-피롤리디노설포닐-2-메틸아미노-5(6)-N-프로필벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-모르폴리노설포닐-2-메틸아미노-5(6)-N-이소프로필벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-디프로필아미노설포닐-5(6)-N-부틸벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-[(3-후란)설포닐]-5(6)-N-2급-부틸벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-피롤리디노설포닐-5(6)-N-이소부틸벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-페닐설포닐-2-아미노-5(6)-N-3급-부틸벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-부틸설포닐-2-아세트아미도-5(6)-N-메톡시벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-이소부틸설포닐-2-메틸아미노-5(6)-N-에톡시벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-디이소프로필아미노설포닐-2-메틸-5(6)-N-프로폭시벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-디에틸아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-N-이소프로필벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-N-부톡시-벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-피페리디노설포닐-5(6)-N-이소부톡시벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-[(2-메틸-1,3,4-치아디아졸-5-일)설포닐]-2-메틸아미노-5(6)-N-2급-부톡시벤즈이미다졸 카복사마이드, 또는

1-사이클로프로필설포닐-2-아세트아미도-5(6)-N-3급-부톡시벤즈이미다졸 카복사마이드,

설포닐벤즈이미다졸카복실산의 에틸에스테르나 그의 이성체 혼합물을 카비놀 용매중에서 하이드라진과 반응시키면 그 상응하는 하이드라자이드가 생성된다. 예를들면, 에틸 1-디메틸아미노 설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트를 메타놀중에서 하이드라진 하이드레이트와 환류시키면 1-디메틸아미노설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산 하이드라자이드가 생성된다. 이 하이드라자이드 화합물이나 그들의 이성체 혼합물은 라니닉켈로 그 하이드라자이드 기능을 탈락시켜 그 상응하는 설포닐 벤즈이미다졸 카복사마이드 화합물을 제조하는데 유용하다.

1-디메틸아미노설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸 카복실산 하이드라자이드를 에타놀중에서 라니 닉켈과 환류시키면 1-디메틸아미노설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸 카복사마이드가 된다.

아마이드 혼합물은 분할 결정으로 분리할 수 있다.

5(6)-하이드록시메틸 설포닐벤즈이미다졸 화합물은 여러방법으로 제조할 수 있다. 1-설포닐-2-치환-5(6)-벤즈이미다졸 카복실산의 에틸에스테르를 화학적으로 환원시키면 그 상응하는 하이드록시 메틸화합물이 된다. 예를들면 에틸 1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트를 테트라하이드로 후란중에서 소디움 비스(2-메톡시에톡시)알미늄하이드라이드로 환원시키면 1-디메틸 아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸이 생성된다. 더 좋은 방법으로는 R₁SO₂Cl의 설포닐클로라이드와 적합한 2-치환-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸을 반응시킨다. 필요한 5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸은 그 상응하는 2-치환-5(6)-벤즈이미다졸 카복실산을 중성용매중에서 소디움 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다. 중간물질인 하이드록시메틸 설포닐 벤즈이미다졸을 대량 제조하려면 4-클로로-3-니트로벤질 알콜로부터 시작한다.

벤질알콜을 암모니에이트하여 4-아미노-3-니트로벤질 알콜을 얻는다. 그 니트로 알콜을 촉매적으로 수소화하면 4-하이도록시메틸-오르토-페닐렌디아민이 생성된다. 이를 기지의 방법으로 폐환시키면 바라던 2-치환-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸 중간물질이 된다.

일반적으로 설포닐벤즈이미다졸 카복실산 화합물 및 그들의 하이드라자이드는 단지 그 상응하는 에스테르나 카복사마이드로 전환될 수 있는 중간물질로서 유용하다. 그러나 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-벤즈이미다졸 카복실산은 100mcg/ml 에서 포리오 제1형을 저해한다. (표 1참조)

벤즈이미다졸 반응물질의 제조에 필요한 것은 적당히 치환된 오르토-페닐렌디아민이다. 3-니트로-4-클로로벤조트리훌루오라이드를 암모니에이트하여 환원시키면 3,4-디아미노 벤조트리훌루오라이드가 된다. 2-(3,4-디아미노페닐)초산은 2-(4-아미노페닐)아세토니트릴을 피리딘중에서 무수초산으로 아세틸화하여 제조할 수 있다.

그 2-(4-아세트아미도페닐)아세토니트릴 산물을 무수초산중에서 니트로화하면 2-(3-니트로-4-아미노페닐)아세토니트릴이 된다. 이를 농염산으로 가수분해한 후 중화하면 2-(3-니트로-4-아미노페닐)초산이 된다. 이것을 60psi 실온에서 팔라듐-탄소상에서 수소화하면 2-(3,4-디아미노페닐)초산이 된다.

그산을 탄소수 1-8의 카비놀로 산촉매 존재하에 에스테르화할 수 있다. 유사하게, 2-(3,4-디아미노페닐)프로피온산은 2-(4-아미노페닐)프로피오니트릴을 출발물질로 하여 제조할 수 있다.

4-시아노-오르토-페닐렌디아민은 아미노벤조니트릴을 (가)아세틸화하여 4-아세트아미도벤조니트릴을 얻고, (나)니트로화하여 3-니트로-4-아세트아미도벤조니트릴을 얻고, (다)피리딘중에서 PCI₅로 아세틸 구룹을 탈락시켜 3-니트로-4-아미노벤조니트릴을 얻고, (라)니트로기를 60psia에서 라니 닉켈로 수소화하여 3,4-디아미노벤조니트릴(4-시아노-오르토-페닐렌디아민)을 얻어 제조할 수 있다.

4-메틸설포닐-오르토-페닐렌디아민은 (4-클로로페닐)메틸설폰을 니트로화하여 (3-니트로-4-클로로페닐)메틸설폰을 얻어 제조할 수 있다. 그 클로로기를 암모니에이트 하면 (3-니트로-4-아미노페닐)메틸 설폰이 되고 이를 로테늄-탄소로 수소화하면 4-메틸설포닐-오르토-페닐렌디아민이 된다.

출발물질로 사용되는 벤즈이미다졸 화합물은 여러방법으로 제조할 수 있다. 2-(H)-및 2-메틸벤즈이미다졸 화합물의 필립스의 J.Chem. Soc. 2398 (1928)방법에 따라 적합한 오르토-페닐렌디아민을 개미산이나 초산으로 페환시켜 제조할 수 있다.

2-아미노벤즈이미다졸 화합물은 0-페닐렌디아민류를 버트등이 Bio. Chem. J. 32,1101 (9138)과 영국 특허 제551,524 방법대로 시아노겐 브로마이드로 페환시켜 제조할 수 있다. 에틸 2-아미노-5-벤즈이미다졸 카복실레이트는 파게트등의 J. Med. Cehm. 12, 1010(1969)에 기술되어 있다. 2-메틸아미노 벤즈이미다졸 반응물질은 1-(2-아미노페닐)-3-메틸-2-치오우레아를 미국특허 제 3,455,948호에 따라 산화 수온으로 페환탈 유황화시키면 얻어질 수 있다. 2-아세트아미도벤즈이미다졸 화합물은 그 상응하는 2-아미노벤즈이미다졸 화합물을 아실화하여 제조할 수 있다. 적합한 설포닐 클로라이드와 반응시킬 수 있는 그러한 벤즈 이미다졸 화합물로는 2-(H)-, 2-아미노-, 2-메틸-, 2-메틸아미노-, 2-아세트아미도벤즈이미다졸 등이 탄소수 1-8의 알콕시카보닐이나 알콕시카보닐메틸, 1-(탄소수 1-8의 알콕시카보닐)에틸, 시아노, 메틸설포닐 혹은 트리훌루오로메틸 등으로 5(6)위치가 치환된 것들이 있다.

반응물질로서 필요한 설포닐 클로라이드 화합물은 메탄설포닐 클로라이드(메실클로라이드), 이소프로필설포닐 클로라이드, 디메틸설파모일 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 2-치오펜설포닐클로라이드 및 2-아세트아미도-4-메틸-5-치아졸설포닐 클로라이드가 상품적으로 유용하다.

3-치오펜설포닐 클로라이드 및 2(혹은 3)-후란설포닐 클로라이드의 제법은 아코리아등이 기술하였다. (J. Org. Chem. 39, 1689 와 3595(1974)참조). 2-치아졸설포닐 클로라이드, 2-치아디아졸설포닐 클로라이드, 2-메틸-5-치아디아졸설포닐 클로라이드 및 2-메틸아미노-5-치아디아졸설포닐 클로라이드는 수용액중에서 각각 2-치아졸에티올, 2-치아디아졸치올, 2-메틸-5-치아디아졸에티올 및 2-메틸-아미노-5-치아디아졸에티올을 브롬이나 염소로 치올기능을 산화시켜 제조한다. 기타의 탄소수 1-5의 알킬과 3-7의 사이클로알킬 설포닐 클로라이드류는 적합한 알킬치올을 염소화하던가, 카비놀과 황산에서 유도된 소디움 알킬설포네이트와 설프릴클로라이드 반응시키던가하여 제조할 수 있다.

N,N-디알킬설파모일 클로라이드류는 빈델리등의 J. Am.Chem. Soc. 61, 3250 (1939)의 방법에 따라 2급 아민염을 설프릴 클라라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 또한 이화합물은 구조식 R₄R₅N-Cl의 염소 화합물을 -5°-30℃ 에서 아황산가스와 반응시켜 제조할 수 있다. 염소화합물은 그 상응하는 2급아민을 오염화 안티몬이나 표백분, 혹은 설푸릴클로 라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.

벤즈이미다졸 화합물과 반응시킬 수 있는 설포닐 클로라이드류를 더욱 더 예시하자면 에틸-, 프로필- 이소프로필-, 부틸-, 이소부틸-, 2급-부틸-, 3급-부틸-, 아밀-1, 이소아밀-, 2급-이소아밀 및 3급-아밀설포닐 클로라이드가 있다.

사용할 수 있는 설파모일 클로라이드류는 디에틸-, 디프로필-, N-메틸-N-에틸-, N-메틸-N-프로필-, N-에틸-N-프로필-, N-메틸-N-이소프로필-, N-에틸-N- 이소프로필-, N-프로필-, 이소프로필-, 디이소프로필-, 피롤리디노-, 피페라디미-및 모르폴리노설파모일 클로라이드가 있다. 명칭을 통일하기 위해서 설포닐벤즈이미다졸 화합물을 설포닐유도체라 하겠다. 예를들면 디메틸설파모일 클로라이드와 2-아미노-5-벤즈아미다졸카복실레이트의 반응산물을 에틸 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈아미다졸카복실레이트라고 하는 대신에 에틸 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈아미다졸카복실레이트라고 한다.

구조식(I)의 화합물들을 다음과 같은 방법으로 시험한다.

시 험 방 법

아프리카산 록색 원숭이 신장세포(BSC-1)이나 헬라(Hela)세포(5-3)을 활콘 플라스크 25cc 들이에서 5% 불활성화 사우(死牛)혈청(FBS)와 페니실린(150 단위 ml)와 스트렙마이신(150mcg/ml)을 함유하는 배지 199에서 37℃로 배양시킨다. 한덩어리로 한층이 형성되었을때 상등배지를 제거하고 적당히 희석시킨 바이러스(에코, 멩고, 콕스자키, 폴리오, 라이노바이러소)0.3ml를 각각의 플라스크에 가한다. 한시간동안 실온에서 흡수시킨후 바이러스로 감염된 세포염을 1% 이온아가르 No.2 1분과 FBS, 페니실린, 스트렙토마이신을 함유하는 2배강도의 배지 199 1분에 약의 농도를 100,50,25,12,6,3,0mcg/ml 함유하는 배지에펴 놓는다. 대조 플라스크로 약을 함유시키지 않은것이 있다.

설포닐벤즈이미다졸 화합물이 용액은 디메틸설폭사이드중에서 104mcg/ml의 농도로 제조한다. 이들 플라스크를 폴리오, 콕스자키에코 및 멩고에 대해서는 37℃에서, 나이노바이러스에 대해서는 2℃에서 72시간동안 배양시킨다. 바이러스가 감염되어 번식한 부분에 플라그가 생긴다. 포르말린 10%와 초산나트륨 2%의 용액을 가하여 바이러스를 불활성화 시키고 세포엽의 플라스크의 표면에 고정시킨다. 바이러스 플라그수를 크기에 관계없이 크리스탈 바이올레트로 염색하여 센다. 약의 농도가 다른 각각의 플라스크의 플라그의 수를 대조군과 비교한다. 피검화합물의 효과는 플라그의 감소비율, 즉 저해%로 표시한다. 또한 50%의 플라그 형성 저해농도도 활성 측정에 사용할 수 있다. 50% 저해는 I₅₀으로 표시한다.

시험결과는 폴리오 바이러스 제1형에 대해서 표시하는데, 이 바이러스가 배양하기 가장 쉽고 한결같은 결과가 얻어지기 때문이다. 그러나 좋은 화합물의 활성은 기타의 바이러스 배양제로 확인한다. 예를들면 에틸 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-벤즈이미다졸카복실레이트는 3.0mcg/ml으로 콕스자키(A₉,A₂₁,B₅), 에코바이러스(1-4종), 멩고라이노바이러스(25종)및 폴리오 (I, II, III형)을 억제한다. 구조식 (I)의 여러 설포닐벤즈이미다졸 화합물에 대한 시험결과가 다음의 표 1에 요약되어 있다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

순수한 화합물로서의 설포닐벤즈이미다졸 화합물과 이성체 혼합물로서의 화합물로써 시험한다. 두 이성체는 모두 바이러스 성장을 억제하나 일반적으로 5-이성체보다 6-이성체가 더 강력하다. 예를들면 에틸 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-벤즈이미다졸카복실레이트는 3.0mcg/ml에서 폴리오I형을 완전히 억제하자면 5-이성체는 12.0mcg/ml에서야 완전히 억제한다. 구조식(I)의 좋은 화합물중에는 1-(탄소수 1-5의)알킬설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트 에스테르류가 있다.

특히 좋은것은 1-(아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트 에스테르류이다. 가장 좋은 것은 1-(N,N-디알킬아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산류의 에틸, 프로필, 이소프로필, 네오펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실 및 1-(사이클로프로필)에틸 에스테르이다.

6-이성체가 5-이성체보다 좋다.

전술한 구조의 범주내의 화합물들은 바이러스 배양배지에 가하면 여러 바이러스의 성장을 진압한다. 고로 본 발명의 화합물들은 수용액(좋기로는 계면 활성제와 함께)으로 폴리오나 콕스자키, 라이노바이러스 및 기타 바이러스가 존재하는 표면을 오염 제거하는데 유용하다. 병원의 유리기구 및 기타기구의 표면과 식품 제조용기구등의 오염제거에 유용하다. 더구나 본 화합물은 1-300mg/kg의 용량으로 사람 및 온혈동물에 경구투여할 수 있다. 투여는 필요한 만큼 주기적으로 반복할 수 있다. 일반 임상실험에 따르면 4-6시간마다 투여할 수 있다.

본 화합물들을 투여 경로에 적합한 부형제와 조합하여 사용하는 것이 좋다. 고로 경구투여의 경우에는 유당이나 서당, 전분, 셀루로즈, 활석, 마그네슘, 스태아레이트, 산화마그네슘, 황산칼슘, 아카시아말, 젤라틴, 알긴산나트륨, 안식향산 나트륨 스테아민산 등과같은 희석제나 담체와 조합한다.

또한 본 화합물들은 비경구 투여할 수 있다.

본 화합물들은 액체와 혼합하여 비적제(鼻滴劑)나 비분부제(鼻分

劑)로서 투여한다.

본 발명에 따른 설포닐벤즈이미다졸화합물을 예시하자면 다음과 같다.

1-메틸설포닐-2-아미노-5(6)-시아노벤즈이미다졸,

1-에틸설포닐-2-메틸-5(6)-메틸설포닐벤즈이미다졸,

1-프로필설포닐-2-아미노-5(6)-트리플루오로메틸벤즈이미다졸,

1-이소프로필설포닐-2-메틸아미노-5(6)-메틸-설포닐벤즈이미다졸,

1-부틸설포닐-5(6)-트리플루오로메틸벤즈이미다졸,

1-이소부틸설포닐-2-메틸-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸,

1-(2급-부틸설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복사마이드,

1-(3급-부틸설포닐)-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 하이드라지

네오펜틸 1-사이클로펜틸설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-모르폴리노설포닐-2-아미노-5(6)-N-프로필-벤즈이미다졸카복사마이드,

프로파길 1-피레리디노설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-(2-메틸아미노-1,3,4-치아디아졸-5-일)설포닐-2-아미노-5(6)-N-메톡시벤즈이미다졸카복사마이드,

1-디프로필아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-N-에틸-벤즈이미다졸카복사미드,

1-(2-메틸-1,3,4-치아디아졸-5-일)설포닐-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

-메틸벤질에스테르,

1-(N-메틸-N-프로필아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-N-이소프로폭시벤즈이미다졸카복사마이도,

1-(2-치오펜)설포닐-2-아세트아미도-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸,

1-(2-아세트아미도-4-메틸치아졸-5-일)설포닐-2-메틸-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸,

1-피페리디노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸,

1-(N-메틸-N-프로필아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸,

네오펜틸 1-이소프로필설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

프로파길 1-사이클로헥실설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-(N-메틸-N-에틸아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 페닐에스테르,

1-사이클로프로필설포닐-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 페닐에스테르,

1-피페리디노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 페닐에스테르,

1-아밀설포닐-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

1-이소아밀설포닐-2-메틸-5(6)-시아노벤즈이미다졸,

1-(2급-이소아밀설포닐)-2-아미노-5(6)-메틸설포닐벤즈이미다졸,

1-(3급-아밀설포닐)-2-메틸아미노-5(6)-트리플루오로메틸벤즈이미다졸,

1-(N-메틸-N-에틸아미노설포닐)-2-메틸-5(6)-메틸설포닐벤즈이미다졸,

1-(N-메틸-N-프로필아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-트리플루오로메틸벤즈이미다졸,

1-(N-메틸-N-이소프로필아미노설포닐)-2-메틸-아미노-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸,

1-디에틸아미노설포닐-5(6)-메틸설포닐벤즈이미다졸,

1-(N-에틸-N-프로필아미노설포닐)-2-메틸-5(6)-트리플루오로메틸벤즈이미다졸,

1-(N-에틸-N-이소프로필아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복사마이드,

1-디프로필아미노설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산하이드라지드,

1-(N-프로필-N-이소프로필아미노설포닐)-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

1-디이소프로필아미노설포닐-2-메틸-5(6)-시아노벤즈이미다졸,

1-벤젠설포닐-2-아미노-5(6)-메틸설포닐벤즈이미다졸,

1-피롤리디노설포닐-2-메틸아미노-5(6)-트리플루오로메틸벤즈이미다졸,

1-벤젠설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 페닐에스테르,

사이클로부틸 1-(2-치아졸)설포닐-2-아세트 아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-(2-아세트아미도-4-메틸치아졸-5-일)설포닐-2-메틸아미노-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸,

1-(2-메틸아미노-1,3,4-치아디아졸-5-일)설포닐-2-메틸-5(6)-N-부틸벤즈이미다졸카복사마이드,

1-사이클로프로필설포닐-2-아미노-5(6)-하이드록시메틸-벤즈이미다졸,

1-(3-후란)설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 페닐에스테르,

1-(2-아세트아미도-4-메틸치아졸-5-일)설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 2-(사이클로프로필)-에틸에스테르,

1-(2-치오펜)설포닐-2-아세트아미도-5(6)-N-부톡시-벤즈이미다졸카복사마이드,

1-디메틸아미노설포닐-2-메틸-5(6)-N-부틸-벤즈이미다졸카복사마이드,

네오펜틸 1-사이클로헥실설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

알릴 1-(2-메틸아미노-1,3,4-치아디아졸-5-일)-설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

프로파길 1-(1,3,4-치아디아졸-2-일)설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-(1,3,4-치아디아졸-2-일)설포닐-2-메틸아미노-5(6)-N-프로필벤즈이미다졸카복사마이드,

1-이소프로필설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 사이클로부틸메틸에스테르,

1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

1-(사이클로헥실)에틸에스테르,

1-(2-메틸아미노-1,3,4-치아디아졸-5-일)설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

-메틸벤질 에스테르,

1-사이클로헵틸설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

1-(사이클로헵틸)에틸에스테르,

1-피페리디노설-5(6)-하이드로메틸벤즈이미다졸,

1-모르폴리노설포닐-2-메틸-5(6)-메틸설포닐벤즈이미다졸,

1-메틸설포닐-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 2,2,4-트리메틸-1-페닐에스테르,

1-에틸설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 이소옥틸에스테르,

1-프로필설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

2-에틸헥실에스테르,

1-이소프로필설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

2-옥틸에스테르,

1-부틸설포닐-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 2-헵틸에스테르,

1-이소부틸설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 옥틸에스테르,

1-(2급-부틸설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 헵틸에스테르,

1-(3급-부틸설포닐)-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 헵틸에스테르,

1-아밀설포닐-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 옥틸에스테르,

1-이소아밀설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

4-메틸-2-펜틸에스테르,

1-(1,2-디메틸프로필설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 이소옥틸에스테르,

1-(3급-아밀설포닐)-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 프로필에스테르,

프로파길 1-피롤리디노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

사이클로부틸1-(N-메틸-N-이소프로필아미노설포닐)-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-(2-아세트아미도-4-메틸치아졸-5-일)설포닐-2-아미노-5(6)-N-이소프로필벤즈이미다졸카복사마이드,

1-(2-치오펜)설포닐-2-메틸-5(6)-N-이소프로폭시-벤즈이미다졸카복사마이드,

네오펜틸 1-(2-치아졸)설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

알릴 1-피페리디노설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

네오펜틸 1-(2-메틸아미노-1,3,4-치아디아졸-5-일)-설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-(N-메틸-N-프로필아미노설포닐)-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트, 1-(사이클로부틸)에틸에스테르,

1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 페닐에스테르,

1-(2-아세트아미도-4-메틸치아졸-5-일)설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 페닐에스테르,

1-이소프로필설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 페닐에스테르,

1-사이클로프로필설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

1-(사이클로프로필)에틸에스테르,

프로파길 1-디프로필아미노설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-(2-후란)설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 사이클로프로필 메틸에스테르,

1-벤젠설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 사이클로프로필메틸에스테르,

사이클로부틸 1-(N-메틸-N-에틸아미노설포닐)-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 페닐에스테르,

1-디메틸아미노설포닐-5(6)-벤즈이미다졸카복실산 2,2,4-트리메틸-1-펜틸에스테르,

1-(N-메틸-N-에틸아미노설포닐)-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 이소프로필에스테르,

1-(N-메틸-N-프로필아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 부틸에스테르,

1-(N-메틸-N-이소프로필아미노설포닐)-2-메틸-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 이소부틸에스테르,

1-디에틸아미노설포닐-65(6)-벤즈이미다졸카복실산, 헥실에스테르,

1-(N-에틸-N-프로필아미노설포닐)-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 2-헵틸에스테르,

1-(N-에틸-N-이소프로필아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 에틸에스테르,

1-디프로필아미노설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 이소부틸에스테르,

1-(N-프로필-N-이소프로필아미노설포닐)-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 프로필에스테르,

1-디이소프로필아미노설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

2-에틸헥실에스테르,

1-벤젠설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 부틸에스테르,

1-피롤리디노설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

2-옥틸에스테르,

1-피페리디노설포닐-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 헵틸에스테르,

1-모르폴리노설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

2-에틸-1-부틸에스테르,

네오펜틸 1-(1,3,5-치아디아졸-2-일)설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-벤젠설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 사이클로헵틸메틸에스테르,

네오펜틸 1-모르폴리노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

사이클로헥실 1-사이클로헥실설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

벤질 1-(1,3,4-치아디아졸-2-일)설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

알릴 1-(2-메틸-1,3,4-치아디아졸-5-일)설포닐-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

알릴 1-이소프로필설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

프로파길 1-벤젠설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

사이클로부틸 1-(2-아세트아미도-4-메틸치아졸-5-일)-설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

네오펜틸-1-(2-메틸-1,3,4-치아디아졸-5-일)설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이메다졸카복실레이트,

1-피롤피디노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

1-(사이클로푸로필)에틸에스테르,

벤질 1-(2-치오펜)설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸, 카복실레이트,

프로파길 1-(2-메틸-1,3,4-치아디아졸-5-일)-설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

이소프로필 1-(3-후란)설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-사이클로부틸설포닐-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 1-(사이클로프로필)에틸에스테르,

사이클로부틸 1-(N-메틸-N-에틸아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

2-(1-메틸설포닐-2-M-벤즈이미다졸-5-일)아세틴산,

4-메틸-2-펜틸에스테르,

2-(1-벤젠설포닐-2-메틸벤즈이미다졸-5-일)-아세틴산,

2-메틸-1-펜틸에스테르,

2-(1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도벤즈이미다졸-5-일)아세틴산, 에틸에스테르,

2-(1-모르폴리노설포닐-2-아미노벤즈이미다졸-5-일)-아세틴산,

3급-부틸에스테르,

2-(1-메틸설포닐-2-H-벤즈이미다졸-5-일)프로피오닌산, 메틸에스테르,

2-(1-벤젠설포닐-2-아미노벤즈이미다졸-5-일)프로피오닌산, 이소프로필에스테르,

2-(1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도벤즈이미다졸-5-일)

프로피오닌산, 2급-부틸에스테르,

2-(1-피롤피디노설포닐-2-메틸아미노벤즈이미다졸-5-일)

프로피오닌산, 이소옥틸에포테르,

2-(1-디이소프로필아미노설포닐-2-메틸벤즈이미다졸-5-일)

프로피오닌산, 2-에틸헥실에스테르,

1-메틸설포닐-5(6)-시아노벤즈이미다졸,

1-벤젠설포닐-5(6)-시아노벤즈이미다졸,

1-이소프로필설포닐-2-아세트아미도-5(6)-시아노벤즈이미다졸,

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-시아노벤즈이미다졸,

1-피롤리디노설포닐-2-아미노-5(6)-하이드록시-메틸벤즈이미다졸,

1-(N-에틸-N-프로필아미노설포닐)-2-아세트아미도-5(6)-시아노벤즈이미다졸,

네오펜틸 1-(N-메틸-N-프로필아미노설포닐)-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-(2-메틸-1,3,4-치아디아졸-5-일)설포닐-5(6)-벤즈이미다졸카복실산,

-메틸벤질에스테르,

프로파길 1-(N-메틸-N-이소프로필아미노설포닐)-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-사이클로프로필설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산하이드라지드,

1-(2-치오펜)설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복사마이드,

1-(N-에틸-N-프로필아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복사마이드,

1-피레리디노설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산 하이드라지드,

1-벤젠설포닐-2-아세트아미도-5(6)-N-에톡시벤즈이미다졸 카복사마이드,

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-N-이소프로폭시벤즈이미다졸카복사마이드

1-(2-메틸-1,3,4-치아디아졸-5-일)설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산 하이드라지드,

1-(2-아세트아미도-4-메틸치아졸-5-일)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복사마이드,

1-(1,3,4-치아디아졸-2-일)설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실산 하이드라지드,

1-디프로필아미노설포닐-2-메틸-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트, 페닐에스테르,

1-디메틸아미노설포닐-5(6)-벤즈이미다졸카복실산 하이드라지드,

1-(2-아세트아미도-4-메틸치아졸-5-일)설포닐-2-아세트아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실산 하이드라지드,

1-(1,3,4-치아디아졸-2-일)설포닐-2-메틸아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실산, 1-(사이클로프로필)에틸에스테르,

알릴 1-부틸설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

1-벤젠설포닐-2-아미노-5(6)-시아노벤즈이미다졸,

1-벤젠설포닐-2-메틸아미노-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸,

1-벤젠설포닐-2-아세트아미도-5(6)-트리플루오로메틸벤즈이미다졸.

1-벤젠설포닐-2-메틸-5(6)-하이드록시메틸-벤즈이미다졸,

1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸,

1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸, 또는

1-디메틸아미노설포닐-2-아세트아미도-5(6)-트리플루오로메틸벤즈이미다졸,

[실시예 1]

에틸 1-디메틸아미노설포닐-5-벤즈이미다졸카복실레이트의 제조

에틸 1-벤즈이미다졸카복실레이트 4.8g(25.0 밀리몰)을 테트라하이드로후란 100ml 에 교반하면서 녹인다소디움 하이드라이드 1.3g(27.0 밀리몰)50%광유분산제로서 소량씩 조심히 가하고 무수 디메틸포름아마이드 5 ml 를 가한다. 무수 THF 10ml 중의 디메틸설파모일 클로라이드 25밀리몰(3.6g)을 가하고 16시간동안 환류 반응시킨다. 반응 혼합물을 진공증발 건고시키면 오일이 남는다. 그 오일을 물 200ml 로 처리하여 동량의 물에 붓고 방치하면 오일이 응고되고 물을 따라낸다. 그 오일을 초산에테르에 취하여 활성탄으로 탈색한다. 활성탄을 여과하여 내고 여액을 농축하여 그 용량을 처음의 ⅓정도로 한다. 하룻밤 방치하면산물의 침전으로 석출되어 나오며 그 결정성산물을 사염화탄소 소량으로 세척하여 에틸 1-(디에틸아미노설포닐)-5-벤즈이미다졸카복실레이트 5.0g 을 얻는다.

분 석 : C₁₂H₁₅N₃O₄S, 분자량 297

계산치 : C 48.48; H 5.09; N 14.13

실측치 : 48.42; 5.20; 14.14

[실시예 2]

에틸 1-디메틸아미노설포닐-2-메틸-6-벤즈이미다졸카복실레이트의 제조

에틸 2-메틸벤즈이미다졸-5-카복실레이트 5.1g(25밀리몰)을 무수 THF 100ml 중에서 교반한다. 소디움하이드라이드 1.3g을 50% 광유현탁액으로서 반응 혼합물에 가하고 DMF 5ml를 가한다. THF 10ml 중의 디메틸설파모일 클로라이드 25밀리몰(3.6g)을 가한후 반응 혼합물을 교반하면서 6시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공증발시켜 얻은 잔유물을 n-헥산으로 처리하여 광유를 제거하고 헥산을 따라낸다. 잔유물을 메타놀에 분산시키면 융점 124-126℃의 에틸 1-디메틸아미노설포닐-2-메틸-6-벤즈이미다졸카복실레이트 300mg이 결정으로 얻어진다. 무색의 6-이성체의 구조는 디메틸설폭사이드중에서 NMR로 확인한다.

분 석 : C₁₃H₇N₃O₄S, 분자량 311

계산치 : C 50.15; H 5.50; N 13.50

실측치 : 49.97; 5.67; 13.23

[실시예 3]

에틸 1-이소프로필설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트의 제조

에틸 2-아미노-5-벤즈이미다졸카복실레이트 5g(25.0밀리몰)과 트리에틸아민 3ml를 아세톤 150ml와 함께 교반한다. 이소프로필설포닐 클로라이드 3.6g(25.0밀리몰)을 아세톤 10ml에 용해시키고 반응 혼합물에 교반하면서 적가시킨다. 20시간동안 환류시켜 냉각시킨후 여과하고 여액을 진공증발 건고시킨다. 잔유물을 소량의 메타놀에 취하여 실온에서 하룻밤 방치한다. 결정성 산물을 여과하여 소량의 냉에타놀과 에테르로 세척한다. 제2차 수득한 세척액을 합쳐, 거기에서 무색의 융점 약 165-167℃의 에틸 1-(이소프로필설포닐)-2-아미노-6-벤즈이미다졸카복실레이트 결정이 280mg 얻어진다. 5-이성체는 원래의 메타놀 여액에서부터 오렌지색의 결정으로서 융점 약 166-168℃의 에틸 1-이소프로필설포닐-2-아미노-5-벤즈이미다졸카복실레이트로서 365mg이 얻어진다.

분 석 : C₁₃H₁₇N₃O₄S, 분자량 311

계산치 : C 50.15; H 5.50; N 13.50

실측치 : (?)

5-이성체 : 49.86; 5.48; 13.24

6-이성체 : 49.62; 5.26; 13.44

[실시예 4]

에틸 1-(N-메틸-N-에틸아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트의 구조

2-아미노-5-벤즈이미다졸카복실레이트 10g(50.0밀리몰)과 트리에틸아민 10ml를 무수아세톤 40ml중에서 교반하고 N-메틸-N-에틸설파모일 클로라이드 8g(50.0밀리몰)을 가하여 48시간동안 환류시킨다. 냉각후 반응 혼합물을 여과하여 여액을 진공에서 농축하여 용량을 반으로 한다. 하룻밤 방치하면 이성체의 혼합물이 결정으로 석출된다. 산물을 모아서 냉 메타놀 소량으로 세척한다.

분 석 : C₁₂H₂₈N₄O₄S, 분자량 326

계산치 : C 47.84; H 5.56; N 17.17

실측치 : 48.09; 5.49; 16.97

[실시예 5]

에틸 1-(N-메틸-N-에틸아미노설포닐)-2-아미노-6-벤즈이미다졸카복실레이트의 알카리 가수분해로 분리

에틸 1-(N-메틸-N-에틸아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트 0.4g과 0.6(14밀리몰)의 이성체 혼합물과 수산화칼륨 1.7g, 물 50ml를 교반하면서 45분동안 환류시킨다. 냉각후 불용성 5(6)이성체 에틸에스테르를 여취한다. 융점 170-171℃의 에틸 1-(N-메틸-N-에틸아미노설포닐)-2-아미노-6-벤즈이미다졸카복실레이트 450mg이 얻어진다.

분 석 : C₁₃H₁₈N₄O₄S, 분자량 326

계산치 : C 47.84; H 5.56; N 17.17

실측치 : 47.76; 5.56; 16.95

염기성 여액을 1N염산으로 중화하고 침전된 고체를 모으면 융점 197-199℃의 1-(N-메틸-N-에틸아미노설포닐)-2-아미노-5-벤즈이미다졸카복실산 2g이 1수화물로서 얻어진다.

분 석 : C₁₁H₁₄N₄O₄S H₂O, 분자량 316

계산치 : C 41.77; H 5.07; N 17.72

실측치 : 42.62; 4.49; 17.89

중성여액을 더 산성화하면 5 및 6 카복실산의 혼합물이 소량얻어진다.

[실시예 6]

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸의 제조

(가)2-아미노-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸

24g과 에틸 2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트 0.6g을 THF 600mg중에서 질소가스하에서 현탁시킨다. 소디움 비스(2-메톡시에톡시)-알미늄 하이드라이드 96ml (0.36몰)(RED-AL)의 THF 400ml 중의 용액을 반응 혼합물에 교반하면서, 온도가 35℃를 넘지 않는 속도로 적가시킨다. 그 혼합물을 환류시키면서 약 20시간동안 가열한다. 과잉의 RED-AL을 물 30ml를 가하여 분해한다. 그 혼합물을 여과하여 여액을 진공 증발 건고시킨다. 거품성 잔유물을 초산에틸 150ml와 물 200ml로 처리한다. 수성 유탁층을 분리해내고 수층을 여과하여 황색의 고체를 얻는다. 수성 여액을 증발건고하여 제2차 수득물을 얻는다. 1차2차 수득은 조(組)2-아미노-5(6)-하이드록시메틸벤즈이미다졸 12.3g (65%)이다.

분석결과 이성체 혼합물임이 밝혀진다.

분 석 : C₈H₉N₃O, 분자량 163

계산치 : C 58.88; H 5.56; N 25.75

실측치 : 58.65; 5.48; 25.54

(나)1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5(6)-하이드록시 벤즈이미다졸

2-아미노-5(6)-하이드록시-메틸벤즈이미다졸 4.9g(30밀리몰)을 아세톤 40ml에 녹이고 트리에틸아민 3.03g(30밀리몰)에 가한후 디메틸설파모일 클로라이드 4.32g(30밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 약 17시간동안 환류가열하고 난후 물 25ml 에 붓는다. 수성 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출액을 물과 포화 소금물로 연속적으로 세척한후 클로로포름층을 여과하여 건조시킨다. 클로로포름을 진공증발 건고시키면 이성체 혼합물로서 조산물이 5.5g(66%)얻어진다.

이성체 혼합물 7g을 웰름 실리카 겔상에서 초산에틸을 사용하여 크로마로그라피한다.

용출액이 6ℓ 통과했을때 6-이성체를 모은다. 융점 182-183℃(에틸아세테이트-메타놀)의 1-디에틸아미노설포닐-2-아미노-6-하이드록시메틸벤즈이미다졸 1.02g이 얻어진다.

분 석 : C₁₀H₁₄O₃S, 분자량 270

계산치 : C 44.43; H 5.22; N 20.73

실측치 : 44.37; 5.18; 20.44

다음의 화합물들은 출발물질로서 적당히 치환된 벤즈이미다졸화합물을 사용하여 실시예 1-6과 같은 방법에 따라 제조할 수 있다.

[실시예 7]

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5-벤즈이미다졸-카복실산하이드라지드, 융점 229-230℃(분해)

계산치 : C 40.30; H 4.70; N 28.20

실측치 : 40.21; 4.54; 28.33

[실시예 8]

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-벤즈이미다졸-카복실산-하이드라지드, 하이드레이트 융점 205-206℃

계산치 : C 37.97; H 5.06; N 26.58

실측치 : 38.40; 4.41; 26.15

[실시예 9]

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5-벤즈이미다졸-카복사마이드 하이드레이트, 208-209℃

계산치 : C 39.87; H 4.98; N 23.25

실측치 : 40.05; 4.78; 22.81

[실시예 10]

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-벤즈이미다졸-카복사마이드, 융점 206-208℃

계산치 : C 42.40; H 4.63; N 24.72

실측치 : 43.56; 4.53; 24.60

[실시예 11]

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-5-N-에틸-벤즈이미다졸카복사마이드, 융점 155-160℃

계산치 : C 46.29; H 5.50; N 22.49

실측치 : 46.54; 5.24; 21.93

[실시예 12]

1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-N에틸-벤즈이미다졸카복사마이드, 융점 215-216℃

계산치 : C 46.29; H 5.50; N 22.49

실측치 : 46.11; 5.35; 22.25

[실시예 13]

에틸 1-(2-치오펜)설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트

계산치 : C 47.85; H 3.73; N 11.96

실측치 : 47.67; 3.84; 11.76

[실시예 14]

에틸 1-(2-아세트아미도-4-메틸치아졸-5-일)설포닐-2-아미도-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트, 융점 190-202℃(분해)

계산치 : C 46.39; H 4.02; N 16.54

실측치 : 45.52; 4.43; 15.94

[실시예 15]

에틸 1-(2-메틸아미노-1,3,4-치아디아졸-5-일)-설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트

계산치 : C 40.83; H 3.69; N 21.98

실측치 : 40.59; 3.94; 21.78

[실시예 16]

에틸 1-(N-메틸-N-프로필아미노설포닐)-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸카복실레이트,

융점 140-148℃

계산치 : C 49.40; H 5.92; N 16.46

실측치 : 49.30; 6.13; 16.57

[실시예 17]

에틸 1-디에틸아미노설포닐-2-아미노-6-벤즈이미다졸 카복실레이트, 융점 142-143℃

계산치 : C 49.40; H 5.92; N 16.46

실측치 : 49.73; 5.90; 16.18

[실시예 18]

에틸 1-벤젠설포닐-2-아미노-5(6)-벤즈이미다졸 카복실레이트

계산치 : C 55.64; H 4.38; N 12.17

실측치 : 55.86; 4.48; 12.22

[표 4]

[표 5]

Claims (1)

1. 구조식(II)의 호변이성적 벤즈이미다졸 화합물과 구조식 R₁SO₂CI의 설포닐 클로라이드를 반응시켜 구조식(I)의 설포닐벤즈이미다졸류의 화합물을 제조하는 방법.

   

   여기서 R₁은 탄소수 1-5알킬, 탄소수 3-7의 사이클로 알킬, 페닐, 후릴, 치에닐, 치아졸-2-일, 2-아세트아미도-4-메틸치아졸-5-일, 1,3,4-치아디아졸-2-일, 2-메틸-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-메틸아미노-1,3,4-치아디아졸-5-일, 혹은 R₄R₅N으로 R₄와 R₅는 각각 탄소수 1-3의 알킬이거나 R₄와 R₅부착된 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 혹은 모르폴리노를 의미하며

   R₂는 수수나 메틸, 아미노, 아세트아미도 혹은 메틸아미노이며

   R₃는 탄소수 1-8의 알콕시카보닐, 알릴옥시카보닐, 프로파르길 옥시카보닐,(탄소수 3-7의 사이클로 알킬)옥시카보닐, (탄소수 3-7의 사이클로알킬)메틸옥시카보닐, 1-(탄소수 3-7의 사이클로알킬)에틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐,

   

   -메틸벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 탄소수 1-8의 알킬옥시카보닐메틸, 1-(탄소수 1-8의 알킬옥시카보닐)에틸, 하이드라지노카보닐, 카복시, 카복사미도, N-(탄소수 1-4의 알킬)카복사미도, 하이드록시메틸, 시아노, 메틸설포닐, 3불화 메틸이며,

   R₃는 5 혹은 6위치에 온다.