JPS6131105B2 - - Google Patents

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JPS6131105B2
JPS6131105B2 JP52093089A JP9308977A JPS6131105B2 JP S6131105 B2 JPS6131105 B2 JP S6131105B2 JP 52093089 A JP52093089 A JP 52093089A JP 9308977 A JP9308977 A JP 9308977A JP S6131105 B2 JPS6131105 B2 JP S6131105B2
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JP
Japan
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benzhydryl
methyl
acid
piperazinyl
hydrochloride
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JP52093089A
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Yoshikazu Oka
Katsumi Ito
Minoru Hirata
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Priority to IT7868827A priority patent/IT7868827A0/it
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Publication of JPS6131105B2 publication Critical patent/JPS6131105B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、すぐれた薬理作用を有する新規ジヒ
ドロナフタレン化合物に関する。さらに詳しく
は、本発明は、すぐれた降圧作用、脳血流増加作
用、血管拡張作用などを有し、たとえば降圧剤、
脳循環障害治療剤、末削血管拡張剤などとして有
用な一般式 〔式中、Ａはジ低級アルキルアミノ基または５〜
７員の環状アミノ基を示し、ｎは２または３であ
る〕で表わされる１・２−ジヒドロナフタレン化
合物およびその塩を提供するものである。さら
に、本発明は、上記１・２−ジヒドロナフタレン
化合物およびその塩の工業的に有利な製造法をも
提供するものである。 上記一般式（）に関し、Ａで示されるジ低級
アルキルアミノ基としては、たとえばジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ
基、ジブチルアミノ基などの炭素数１ないし４の
低級アルキル基でジ置換されたアミノ基が好まし
く、とりわけジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基が好ましい。Ａで示される５〜７員の環状アミ
ノ基は環内に１個の酸素原子を含有していてもよ
く、たとえば１−ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ホモピペリジニル基、モルホリノ基などが挙
げられる。 上記した１・２−ジヒドロナフタレン化合物
（）およびその塩は、たとえば一般式 〔式中、Ａおよびｎは前記と同意義〕で表わされ
る化合物を脱水反応に付すことにより収率よく製
造することができる。本脱水反応は一般に化合物
（）を適当な溶媒中、脱水条件下で処理するこ
とによつて行なわれる。脱水条件を得るための手
段としては、有機化学的に公知な方法は適用する
ことができるが、好ましくはたとえば塩酸、硫
酸、硝酸などの鉱酸、塩化アルミニウム、塩化亜
鉛、三弗化ホウ素などのいわゆるルイス酸、リン
酸、ポリリン酸などのリン酸化合物、酢酸、プロ
ピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸、硫酸
水素ナトリウム、硫酸水素カリウムなどの酸性塩
などの共存下に反応を行なうか、あるいはまたた
とえば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水フター
ル酸、無水リン酸などの酸無水物、たとえばオキ
シ塩化リン、塩化チオニルなどの酸ハライドのよ
うな脱水試薬を作用させる手段などが用いられ
る。溶媒としては反応を妨げない限りいかなるも
のでもよく、たとえば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、アセトン、メチルケト
ン、酢酸エチル、クロロホルム、エーテル、ベン
ゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、トリエチルアミンあるいはそれら
の混合物などが用いられる。反応温度は用いられ
る脱水試薬、溶媒、化合物（）の種類などによ
つて異なるが通常約０℃ないし200℃の範囲で有
利に行われる。本脱水反応においては、原料化合
物（）を遊離塩基の状態で使用してもよく、塩
たとえば化合物（）につき後記するのと同様の
酸付加塩として反応に供してもよい。 このようにして生成される目的化合物（）は
反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽
出、濃縮、中和、過、再結晶、蒸留、カラムク
ロマトグラフイーなどの手段を用いることによつ
て遊離塩基もしくは塩の形で単離することができ
る。遊離塩基は自体公知の手段によつてたとえば
無機塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝
酸塩など。）、有機酸塩（例、マレイン酸塩、フマ
ール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩。）などの生理学的に許容されうる酸付
加塩とすることができる。 本発明の一般式（）で表わされる化合物およ
びその塩は血圧降下作用、脳血流増加作用、血管
拡張作用などのすぐれた薬理作用を有し、かつ低
毒性であり、たとえば哺乳動物（ヒト；たとえば
犬、猫などの愛玩動物：たとえばラツト、マウス
などの実験用動物など）に対する高血圧症治療
剤、脳循環障害治療剤、末梢血管拡張剤などの循
環器疾患治療剤として有用である。本発明の目的
化合物をこれらの医薬として用いる場合、それ自
体あるいは適宜の薬学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、粉末、課粒、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的
に投与することができる。投与量は対象疾患、投
与ルートによつても異なるが、たとえば脳循環障
害治療剤として脳卒中（脳出血、脳血栓、脳塞
栓）、脳動脈硬化症、高血圧性脳循環不全、頭部
外傷後遺症などの改善、治療の目的で成人患者に
投与する場合、経口投与では１日量約10〜500mg
とりわけ約20〜200mg程度が、静注投与では１日
量約１〜50mgとりわけ約２〜20mg程度が好まし
い。また、本態性高血圧治療剤として成人患者に
投与する場合は、経口投与で１日量約20〜200mg
程度が好ましい。 本発明における原料化合物（）はたとえばア
ルキーフ・デル・フアルマツイー（Archiv der
Pharmazii）275巻、54頁（1937年）に記載され
ている方法もしくはそれに準じる方法により、下
式で示される合成ルートで容易に製造できる。 〔式中、Ａおよびｎは前記と同意義。〕 上記した化合物（）は不整炭素原子を有する
ため数種の異性体があり、通常はこれらの異性体
混合物として得られるが、場合によつては立体特
異的に生成物が得られることもある。またラセミ
異性体混合物は所望により通常の方法たとえば光
学活性の酸または塩基との塩を生成させて分離す
ることもできる。本発明においては、化合物
（）としてこのような異性体または異性体混合
物のいずれを用いてもよい。 また上記反応式における原料化合物（）はた
とえばアメリカ特許第3322760号（1967年）に記
載されている方法もしくはそれに準じる方法によ
り容易に得ることができる。 以下に本発明を実施例および実験例によつてさ
らに具体的に説明するが、これらが本発明を制限
するものでないことはいうまでもない。 実施例 １ ６−モルホリノ−３、４−ジヒドロ−１
（2H）−ナフタレノン塩酸塩２ｇと１−ベンズヒ
ドリルピペラジン塩酸塩４ｇおよび37％ホルマリ
ン水溶液４ｇの混合物をエタノール50mlに溶解
し、室温で10日間放置した後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて中和し、クロロホルム100mlで
抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧留去すると、２−〔（４−ベンズヒドリ
ル−１−ピペラジニル）メチル〕−６−モルホリ
ノ−３・４−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン
５ｇが無色油状物質として得られる。 IRνｎｅａｔ Ｃ＝０1665cm-1。本品をメタノール50mlに
溶解
し、水素化ホウ素ナトリウム３ｇを加えて室温で
30分間かきまぜ、反応液に水500mlを加えてクロ
ロホルム150mlで抽出し、抽出液を乾燥後減圧留
去すると２−〔（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）メチル〕−６−モルホリノ−1.2.3.4−テ
トラヒドロ−１−ナフタレノール4.5ｇが油状物
質として得られる。本品の一部分をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付して精製し、フマル
酸塩に導くことによつて融点184−187℃（分解）
の結晶が得られる。 元素分析値 C32H39N3O3・C4H4O4として 計算値：C70・45、H7.06、N6.85 実測値：C70.22、H7.09、N6.88 未精製の油状物４ｇを20％エタノール性塩酸50
mlに溶解し、２時間加熱還流させ、冷却後析出し
た結晶を取すると、３−〔（４−ベンズヒドリル
−１−ピベラジニル）メチル〕−７−モルホリノ
−１・２−ジヒドロナフタレン塩酸塩1.5ｇが無
色プリズム晶として得られる。融点193−197℃
（分解）。 元素分析値 C32H37N3O.3HCl.H2Oとして 計算値：C63.31、H6.97、N6.92 実測値：C62.84、H6.67、N6.95 実施例 ２ ６−ジメチルアミノ−３・４−ジヒドロ−１
（2H）−ナフタレノン・塩酸塩２ｇ、１−ベンズ
ヒドリルピペラジン・塩酸塩４ｇおよび37％ホル
マリン水溶液４ｇの混合物をエタノール100mlに
溶解し、室温で２週間反応させる。反応液に水
500mlを加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥後減圧留去
すると、２−〔（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）メチル〕−６−ジメチルアミノ−３・４
−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノンが油状物と
して得られる。本品をメタノール50mlに溶解し、
水素化ホウ素ナトリウム2.5ｇを加えて室温で30
分間かきまぜる。反応液に水500mlを加えクロロ
ホルムで抽出し乾燥後減圧留去すると、２−〔（４
−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）メチル〕
−６−ジメチルアミノ−１・２・３・４−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレノールが油状物として得ら
れる。本品をエタノール性塩酸50mlに溶解し、２
時間加熱還流させる。反応液を冷却すると３−
〔（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）メチ
ル〕−７−ジメチルアミノ−１・２−ジヒドロナ
フタレン・塩酸塩1.5ｇが無色針状晶として得ら
れる。融点190−195℃（分解） 元素分析値 C30H35N3・3HCl・1/2H2Oとして 計算値：C64.80、H7.07、N7.56 実測値：C64.80、H7.04、N7.83 実施例 ３ ６−ピペリジノ−３・４−ジヒドロ−１
（2H）−ナフタレノン・塩酸塩２ｇ、１−ベンズ
ヒドリルピペラジン・塩酸塩４ｇと37％ホルマリ
ン水溶液４ｇの混合物をエタノール50mlに溶解し
室温で10日間放置した後、炭酸水素ナトリウム水
で中和し、クロロホルムで抽出する。抽出液を乾
燥後減圧留去すると２−〔（４−ベンズヒドリル−
１−ピペラジニル）メチル〕−６−ピペリジノ−
３・４−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノンが油
状物として得られる。本品をメタノール50mlに溶
解し、水素化ホウ素ナトリウム３ｇを加えて室温
で30分間かき混ぜる。反応液に水500mlを加えク
ロロホルムで抽出し乾燥後減圧留去すると２−
〔（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）メチ
ル〕−６−ピペリジノ−１・２・３・４−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレノールが油状物質として得
られる。本品を20％エタノール性塩酸50mlに溶解
して２時間加熱還流させ、冷却後析出した結晶を
取することにより３−〔（４−ベンズヒドリル−
１−ピペラジニル）メチル〕−７−ピペリジノ−
１・２−ジヒドロナフタレン塩酸塩2.7ｇが無色
プリズム晶として得られる。融点195−199℃（分
解）。 元素分析値 C33H39N3.3HCl.H2Oとして 計算値：C65.50、H7.33、N6.95 実測値：C65.38、H7.13、N7.23 実施例 ４〜７ 実施例１〜３と同様の方法によつて次の化合物
が製造される。 ３−〔（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）メチル〕−７−ジエチルアミノ−１・２−ジ
ヒドロナフタレン塩酸塩。融点195−220℃（徐々
に分解）。 元素分析値 C32H39N3.3HCl.H2Oとして 計算値：C64.80、H7.48、N7.09 実測値：C64.81、H7.21、N6.96 ３−〔（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）メチル〕−７−ジブチルアミノ−１・２−ジ
ヒドロナフタレン塩酸塩。融点175−180℃（分
解）。 元素分析値 C36H47N3.3HClとして 計算値：C68.50、H7.98、N6.66 実測値：C68.21、H8.17、N6.77 ３−〔（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）メチル〕−７−（１−ピロリジニル）−１・２
−ジヒドロナフタレン塩酸塩。融点185−190℃
（分解） 元素分析値 C32H37N3.3HCl.3/2H2Oとして 計算値：C64.05、H7.22、N7.00 実測値：C64.19、H6.96、N6.81 ３−〔（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）メチル〕−７−（１−ホモピペジニル）−１・
２−ジヒドロナフタレン塩酸塩。融点187−190℃
（分解）。 元素分析値 C34H41N3.3HCl.H2Oとして 計算値：C65.96、H7.49、N6.79 実測値：C65.59、H7.25、N6.39 実施例 ８ 原料として１−ベンズヒドリルホモピペラジン
塩酸塩を用いて、実施例１と同様の反応および
操、作を行ない、最終工程においてエタノール性
塩酸と加熱還流後、反応液を酢酸エチルで希釈す
ることによつて結晶を析出させ、３−〔（４−ベン
ズヒドリル−１−ホモピペラジニル）メチル〕−
７−モルホリノ−１・２−ジヒドロナフタレン塩
酸塩を得る。融点173−176℃（分解）。 元素分析値 C33H39N3 Ｏ ・3HCl・
CH3COOC2H5・2H2Oとして 計算値：C61.11、H7.07、N5.78 実測値：C60.63、H7.00、N6.04 実施例 ９ 本発明化合物（）をたとえば本態性高血圧症
治療剤として使用する場合、たとえば次のような
処方によつて用いることができる。 １ 錠剤 (1)３−〔（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）メチル〕−７−ピペリジ−１・ ２−ジヒ
ドロナフタレン・塩酸塩 10mg (2)乳糖 90mg (3)トウモロコシ澱粉 29mg (4)ステアリン酸マグネシウム １mg １錠130mg (1)、(2)および17mgのトウモロコシ澱粉を混和
し、７mgのトウモロコシ澱粉で作つたペースト
とともに顆粒化し、この顆粒に５mgの澱粉を加
え、混合物を直径７mmの錠剤に圧縮する。 ２ カプセル剤 (1)３−〔（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）メチル〕−７−モルホリノ−１・２−ジ
ヒドロナフタレン・塩酸塩 10mg (2)乳糖 135mg (3)セルロース微粉末 70mg (4)ステアリン酸マグネシウム ５mg １カプセル220mg 全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第
８改訂日本薬局方）に充填する。 ３ 注射剤 (1)３−〔（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）メチル〕−７−ピペリジノ−１・２−ジ
ヒドロナフタレン・塩酸塩 １mg (2)食塩 ９mg (3)クロロブタノール ５mg (4)炭酸水素ナトリウム １mg 全成分を蒸留水１mlに溶解し、褐色アンプル
に封入し、窒素ガス置換する。全工程は無菌状
態でで行なう。 実験例 １ 自然発症高血圧ラツトにおける抗高血圧作用 〔実験方法〕 体重240−310ｇ、９−15週令の雄性自然発症高
血圧ラツトを用いた。無麻酔下において、尾動脈
の収縮期血圧を自働血圧測定装置を用いて、プレ
スモグラフ法により測定した。連続して３回測定
し、それらの平均値を血圧値として採用した。 被検化合物の抗高血圧作用を調べるに当つて
は、ラツトを１群３匹とし、２％アラビアゴムに
懸濁した被検化合物および対照群としての溶媒の
２％アラビアゴムを経口的に投与した。血圧測定
は、投与前、および投与１、３および５時間後に
行い、被検化合物の影響は、投与前の血圧値に対
する変化として表現し、対照群の血圧値を対照と
してステユーデント、ｔ・テストにより有意差検
定を行つた。 〔実験結果〕 実験結果は、第１表に示すとおりであつた。
〔実験方法〕
体重5.5〜12Kgのイヌをペントバルビタールナ
トリウム（30mg/Kg、静注）で麻酔し、右椎骨動
脈に電磁流量計（日本光電製；NF−25）を装着
して被検化合物投与（静注）後の椎骨動脈血流量
の増加率を測定した。 〔実験結果〕 実験結果は、第２表に示すとおりであつた。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ａはジ低級アルキルアミノ基または５〜
    ７員の環状アミノ基を示し、ｎは２または３であ
    る〕で表わされる化合物またはその塩。 ２ 一般式 〔式中、Ａはジ低級アルキルアミノ基または５〜
    ７員の環状アミノ基を示し、ｎは２または３であ
    る〕で表わされる化合物を脱水反応に付すことを
    特徴とする一般式 〔式中、Ａおよびｎは上記と同意義〕で表わされ
    る化合物またはその塩の製造法。
JP9308977A 1977-08-02 1977-08-02 1,2-dihydronaphthalene compound and its preparation Granted JPS5427587A (en)

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