JPS6144890A - 含フツ素メトトレキサ−ト誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗ガン剤として有用な含フッ素メトトレキサー
ト誘導体に関する。

ｂ）従来の技術 レヒドロ葉酸還元酵素阻害作用を有するメトトレキサー
トは白血病、絨毛性腫瘍などの各種の悪性腫瘍に対する
治療剤として使用きれている（米国特許第４，０５７，
５７８号）。

Ｃ）発明が解決しようとする問題点 上記メトトレキサートはかなりの毒性を有しているため
各種腫瘍に対する大量投与には適さない。そこで大量投
与に適する低毒性の抗ガン剤の開発が望まれる。

本発明は一般式 （式中、Ｒ１は水素またはフッ素、Ｒ２は水素またはジ
フルオロメチルをそれぞれ表わすが、Ｒ１とＲ１が同時
に水素である場合を除く。）で示される化合物またはそ
の塩に関し、低毒性抗ガン剤を提供することを目的とす
る。

上記化合物（Ｉ）は一般式 ［式中、Ａ’およびＡ”はエステル残基（例えは、Ｃ、
−Ｃ，アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、５ｅ
ｃ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔａｒｔ−ペンチル
など）、フェニルＣ，−Ｃ，アルキル（但しＣＩ−Ｃ，
アルキルは前記と同意義を有する。）またはニトロ、メ
トキシなどの置換基を′有するフェニルなど）を表わし
、Ｒ１およびＲ１は前記と同意義を有する。］で示され
る化合物に６−ハロメチル−２，４−ジアミノプテリジ
ン（ＩＩＩ）を反応させたのち、得られる一般式 ［式中、ＡＩ、ＡＩ、Ｒ１およびＲ１は前記と同意義を
有する。］ で示される化合物を加水分解に付して得られる。

上記の製造法を下記に図示する： ［式中、Ｈａｌはハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ
素など）を表わし、ＡＩ、ＡＭ、、　Ｒ１およびＲ８は
前記と同意義を有する。］ ト記製造法について以下に詳しく説明する。

原料物質（Ｉ［＞と６−バロメテルー２．４−ジアミノ
ブチリシン（Ｉｌｌ）との反応は、適当な溶媒中１５〜
１２０℃の温度で実施すればよい。溶媒としてはジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、クロロホルム、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、またはそれらの混合溶媒などが例示される。反応を
促進させるため、適当な塩基（例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリンなど）を添加してもよ
い。

次に、中間体エステル（ＩＶ）の加水分解は常法により
実施されるが、一般には適当な溶媒中水および無機塩基
（例えば、水酸化アルカリ、次酸水素アルカリ、Ｒ＃ア
ルカリ）と１５〜１００°Ｃ５好ましくは室温（１５〜
２５℃）で処理すれはよい。溶媒としてはメタノール、
エタノール、イソプロパツールなどのアルコール類、ア
セトン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドなどの水と
混合し得る溶媒、または、それらの混合物が挙げられる
。

原料物質（Ｉ［）はグルタミン酸類（１／　）ＩＩゝか
ら容易に導かれる。

村）　グルタミン酸類（Ｖ）の合成 ７−フルオログルタミン酸はＣａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ
、　４０　。

１５．７１（１９６２）に記載と同様の方法で得し式中
、Ｘはハロゲン（例えば、塩素、臭素なと）、Ｚはアミ
ン保護基（例えば、カルボベンゾキシ、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、トリチルなど）を表わし、Ａ’、Ａ”、Ｒ’
およびＲ″、は前記と同意義を有する。］ 目的物質（Ｉ）は置換基ＲＩ　、　Ｒ１に応じた光学異
性体として生成するが、これらは容易に常法により分割
することができ、いずれも本発明の対象となる。

目的物質（Ｉ）はメトトレキサートよりも低い毒性を示
し、なお制ガン作用も優れているので、抗ガン剤として
有用である。

本発明目的物質（Ｉ）はヒトまたは動物に経口または非
経口的に投与し得る。例えば、化合物（１）は錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的に、ま
た注射剤などとして非経口的゛に投与される。これらの
製剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味
矯臭剤などの添加剤を用いて周知の方法に従って製造さ
れる。

目的物質（Ｉ）を成人の腫瘍治療に使用する場合、１〜
５００ｍｇを１日１回または数回に分けて経口的または
非経口的に投与すればよいが、患者の性別・年齢・病状
などに適合した量を投与するのが好ましい。

以下に本発明の実施の態様を示す。

実施例１ ａ）　　１　１．１５ｇをジメチルアセトアミド１１ｍ
１に溶かした溶液に６−プロモメチルー２．４−ジアミ
ノプテリジン臭化水素酸塩・イソプロパツール付加物１
１ｔｈ）１．１９ｇを加え、５０〜５５℃で９時間攪拌
する。反応液を室温で一夜放置し、水１１０ｍ１を加え
、水冷下に２時間攪拌する。析出する沈殿を濾取し、ク
ロロホルム４００ｍ１に溶解する。クロロホルム層を０
．３Ｎアンモニア水４００ｍ１、次いで水で洗浄し、無
水芒硝で乾燥し、溶媒を留去する。残渣をローバーカラ
ム（Ｌｏｂａｒ　ｃｏｌｕｍｎ　）によるシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（
１００：’５ｖ／ｖ）で溶出する。溶出液を濃縮し、ン
イソプロピルＮ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−
プテリジニル）メチル］メチルアミνコベンソイル］−
７−フルオログルタメート２　１．３６ｇを得る。収率
７９．１％、融点１６８−１６９°Ｃ（アセトニトリル
から再結晶）。

質量スペトクルｍ／　ｚ　　５５６（Ｍ’　＞、　５３
６（Ｍ”−ＨＦ）、　４’４９（Ｍ”−ＣＯ，１−Ｐｒ
−ＨＦ）、　１３４（ＣＨ，ＮＨ−Ｃ，Ｈ，ＣＯ） ”　ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃＬ　）δ（Ｃ−Ｆｉ　）−
３０，４２〜−２６，９２（ｍ。

ＩＦ＞ ｂ）上記２　１．３６ｇを熱エタノール４０ｍ１に溶解
した溶液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液８８エｌ室温で
加え、室温下に２４時間攪拌する。反応液に水３２ｍ１
を加えて析出した沈殿を溶解したのち、エタノールを留
去する。残渣に水を加えて全量を４８ｍ１としたのち、
ＩＮ塩酸でＰＨ７とする。水冷後、混合液を濾過し、濾
液をＩ　Ｎ＊＃でＰＨ３，１〜３．２とする。冷蔵庫中
で一夜放置後、沈殿を濾取し、水３０ｍ１に懸濁し、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でＰＨ８−９とし、さらにＩ
Ｎ塩酸でＰＨ５，５とし、濾過する。濾液をＩＮ塩酸で
ＰＨ３，１とし、冷蔵庫中で一夜放置する。析出する沈
殿を濾取し、Ｎ［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プ
テリジニル）メチル］メチルアミノ］ヘンソイルコー７
−フルオログルタミン酸１１０２ｇを得る。収率８３．
６％、融点＝２２０〜２５０℃で徐々に分解。

元素分析　Ｃ１゜Ｈ□０６Ｎ、Ｆ・２．５Ｈ，Ｏとして
計算値（％）：　Ｃ，４６，４１；Ｈ，５，０６；Ｎ、
２１．６６；Ｆ、　３．６７ 実験値（％）：　Ｃ，４６，２１；Ｈ，５，０４；Ｎ、
２１．４７；Ｆ、　３．４７ 目Ｆ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）６ｉ　（ＣｓＦｌ）−
２６，００〜−２２，００（ｍ。

ＩＦ） ＊１）６−プロモメチルー２，４−ジアミノプテリジン
の合成はＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４２，２０８．１９
７７に２較の方法で行なった。

衷簾億ｌ ａ）　　４　３１８ｍｇをジメチルアセトアミド３．２
ｍｌに溶解した溶液に６−プロモメチルー２，４−ジア
ミノフチリジン臭化水素酸塩・インプロパツール付加物
３５１ｍｇを加え、５０〜５５℃で８時間攪拌する。反
応液を実施例１〈ａ）と同様に処理し、ジメチルＮ−［
４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチ
ルコメチルアミノコベンゾイル］−α−ジフルオロメチ
ルグルタメート５４２２ｍｇを得る。収率８７．９％、
融点１７６〜１７７、５℃（アセトニトリルから再結晶
）。

質量スペクトルｍ／ｚ　　５３２（Ｍ”）、５００（Ｍ
”−ＮＪ、）。

１３４（ＣＨＩＮＨＣｓＨ，ＣＯ） 目ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ（ＣｓＦｓ）３３．
６７−３５．６７（４１ｉｎｅｓ、２Ｆ） ｂ）　二　３３１ｍｇをエタノール１１ｍ１に懸濁した
液にＩＮ水酸化ナトリウム２．２１ｍ１を加え、室温下
に２４時間攪拌し、冷蔵庫中で一夜放置する。析出する
沈殿を濾取し、水５．１ｍｌに溶解し、濾過する。濾液
をＩＮ塩酸でＰ）１４とし、水冷して析出する沈殿を濾
取し、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−ブテリ
ジニル）メチルコメチルアミノコベンゾイル］−α−ジ
フルオロメチルグルタミン酸６２６０ｍｇを得る。収率
８０．０％、融点２０５〜２０７℃（分解）。

元素分析　Ｃｓ１Ｈｍ＊０ａＮＪｓ・１．５ＨｔＯとし
て計算値（％）　：　Ｃ，４７，４６ｉＨ，４，７４；
Ｎ、　２１．　ｏ９；Ｆ、７．１５ 実験値く％）　：　Ｃ，４７，４３；Ｈ，４，７７；Ｎ
、２１．０２；Ｆ、　７．１３ ０ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、　”）δ（Ｃ，Ｆ、　＞
３５．３３（ｄ、　２Ｆ、Ｊ＝５６．５Ｈｚ）（Ｃｂｚ
・カルボベンゾキシ；　１−Ｐｒ：イソプロビル）ａ）
７−フルオログルタミン酸７　４ｇとイソプロパツール
１００ｍ１の混合物に塩化チオニル２４．６ｍｌを加え
、１５時間加熱還流する。冷後、反応液から溶媒を留去
し、さらにインプロパツールを加えたのち、濃縮すると
、ジイソプロピル７−フルオログルタメート塩酸塩８　
６．９１ｇを得る。これをエーテル−石油エーテルから
結晶化し、さらにアセトン−エーテルから再結晶すると
、融点１４０〜１４３°Ｃの結晶となる。

”ＦＮＭＲ（アセトン−ｄＳ）δ（Ｃ，Ｆ＠　）−２８
，００〜−２５，６７（ｍ、ＩＦ） ｂ）上記８　６．９１ｇとジメトキシエタン８８ｍ１と
からなる懸濁液にＮ−カルポヘンゾキシーＮ−メチル−
４−アミノベンゾイルクロリド８．８２ｇを加え、水冷
下トリエチルアミン８．４４ｍ１を滴下し、そのまま２
時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え、希塩酸、水
、席次酸水素すＩ−１）ラム水溶液および水で順次洗浄
し、無水芒硝で乾燥し、濃縮する。残渣をローパーカラ
ムによるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン：酢酸エチル（５：　１　ｖ／ｖ）で溶出する。溶出
液を濃縮し、ジイソプロピルＮ−カルボ・＼ンゾキシー
Ｎ−メチルー４−アミノベンゾイル−７−フルオログル
タメート９　１１．１９ｇを得る。収率８９．５％、融
点８８〜８９℃（エーテル−石油エーテルから再結晶）
。

目ＦＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ　）δ（ＣｓＦｓ　）−３０，
００〜−２７，５８（ｍ、　ＩＦ）Ｃ）上記１５．１５
ｇに３０％臭化水素−酢酸２６１１を加え、室温下に４
時間攪拌する。反応液にエーテル２６０ｍ１を加え、冷
時傾斜してエーテル溶液を除く。残りの油状物をエーテ
ルで洗浄し、塩化メチレンに溶解する。塩化メチレン溶
液をＩＮ炭酸水素カリウム水溶液および水で順次洗浄し
、無水芒硝で乾燥し、濃縮すると、油状物としてジイソ
プロピルＮ−メチル−４−アミノベンゾイル−７−フル
オログルタメート１　３．４０ｇを得る。収率８９．２
％。これをローバーカラムによるシリカゲルクロマトグ
ラフィーにイ寸し、ヘンゼン：酢酸エチル（３：１ｖ／
ｖ）で溶出する。溶出液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−
石油エーテルから再結晶すると、融点１０１〜１０４℃
の結晶となる。

１９ＦＮＭＲ（アセトン−ｄＳ）δ（ＣｓＦｓ　）−２
９，００〜−２６，１７（ｍ、ＩＦ） １皇あ」 ａ）　α−ジフルオロメチルグルタミン酸・０．５水和
物１０　１．２３ｇをメタノール３５ｍ１に溶解し、−
１０℃に冷却し、これにトリフルオロメタンスルホン酸
０．５８ｍ１および塩化チオニル６．０７ｍ１を加え、
５０〜６０℃で一夜加熱攪拌する。冷後、反応液から溶
媒を留去し、さらに残渣にメタノールを加え、再び濃縮
すると、ジメチルα−ジフルオロメチルグルタメートΦ
トリフルオロメタンスルホン酸塩、１１２．２４ｇを油
状物として得る。

”　ＦＮＭＲ（ＤｆｆｉＯ）δ（ＣｓＦ’ｓ　）３４．
４７（ｄｄ、　ＩＦ、　ＪＦＦ　−２８３，９Ｈｚ、Ｊ
、、＝５２．９Ｈｚ＞、３９．６０（ｄｄ、ＩＦ、Ｊ、
。

＝２８３．９）１ｚ、Ｊｎｒ＝５１．３Ｈｚ）ｂ）↓↓
　２．２４ｇとジメトキシエタン７．４ｍｌの混合物に
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ−メチル−４−アミノヘンソ
イルクロリド９．０６ｇを加え、さらに水冷下トリエチ
ルアミン５．８３ｍ１を滴下する。混合物を水冷下３０
分間攪拌後、さらに室温下に１．５時間攪拌するー。反
応液を参考例１　（ｂ）と同様に処理し、油状物として
ジメチルＮ−カルボベンゾキシ−Ｎ−メチル−４−アミ
ン、ベンゾイル−α−ジフルオロメチルグルタメート１
至　１．８６ｇを得る。

質量スペクトルｍ／　ｚ　４９２（Ｍ”　＞、　４４８
（Ｍ’−ＣＪａ　＞。

Ｃ１，） ”　ＦＮＭＲＣＣＤＣＩＡ　＞８（Ｃ，Ｆｓ　）３３．
００−３４．３３（４１ｉｎｅｓ。

２Ｆ） Ｃ）上記−１２２７６ｍｇと３０％臭化水素−酢酸溶液
１．５ｍｌの混合物を室温下に２時間攪拌する。反応液
を参考例１（Ｃ）と同様に処理し、油状物としてジメチ
ルＮ−メチル−４−アミノヘンシイルーα−ジフルオロ
メチルグルタメート±１４２ｆｉ１ｇを得る。収率７０
．６％。

質量スペクトルｍ／ｚ　　３５８（Ｍ”）、３２７（Ｍ
”−ＣＨｎｏ）。

２７２（Ｍ”−Ｃ，ＨＩＯ，）、　１３４（Ｃ）１．Ｎ
Ｈ−Ｃ，Ｈ，ＣＯ） 口ＦＮＭＲ（アセトン−ａｉ）δ（ＣｓＦｓ）３３．８
８（ｄｄ、ＩＦ、Ｊｔｒ−２７７，３Ｈｚ、Ｊｓｙ＝５
６．４）１ｚ）。

３５、９６（ｄｄ、　ＩＦ、Ｊ、、＝　２７７、３Ｈｚ
、Ｊｓ＋ｙ−５６，４Ｈｚ）。

なお、上記のα−ジフルオロメチルグルタミン酸は次の
ように製造した。

しり２′−′ｒ′３ （ｐｈはフェニルを表わす） ａ）　ジメチルグルタメート塩酸塩−１３１１，６ｇ、
ベンズアルデヒド５．６ｍｌ、およびトリエチルアミン
７．７ｒｎ１の混液を室温下５時間攪拌する。反応液に
塩化メチレンを加え、水洗後、無水芒硝で乾燥し、溶媒
を留去してシッフ塩基上１１４．４ｇを油状物として得
る。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、　）　：　２９５０．２８４０．１７
３５．１６４０．１５８０．１４４０．　’１３４０〜
１１４０ｃｍ−’ ｂ）　　上記１４　５．０１ｇをテトラヒドロフラン１
０ｍ１に溶解した溶液を水素化ナトリウム３．８ｇのテ
トラヒドロフラン７ｍｌ懸濁液に加え、水素の発生が止
まるまで攪拌する。これを室温まで冷却シ、予め、大過
剰のジフルオロクロロメタン（Ｃ）ｌｃＩＦｔ　）をテ
トラヒドロフラン３０ｍ１に吹き込んだ溶液に加え、水
中に注いだ後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗後
、無水芒硝で乾燥し、溶媒を留去して、ジメチル・Ｎ−
ベンジリデン−α−ジフルオロメチルグルタメート１５
　４．３５ｇを油状物として得る。

’　”ＦＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ（Ｃ，Ｆｓ）３２．６
７〜３４．３３（４１ｉｎｅｓ。

２Ｆ） Ｃ）上記１５　４　、３５　ｇニＩ　Ｎ塩８４３ｍｌヲ
加え、室温で２時間攪拌する。減圧下、ＩＨ塩酸を留去
し、水を加え、さらに水を減圧留去する。

残られる残渣に製塩＠５０ｍ１を加え１２時間加熱還流
後、減圧下、濃塩酸を留去し、水を加え、不溶物を濾去
した後、濃縮する。残渣をイオン交換樹脂（ＡＧ　５０
Ｗ−Ｘ８．バイオラド　ラボラトリーズ（Ｂｉｏｒａｄ
　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　）　）　２７５　ｍｌに
かけ、水で流出する。最初に流出する４００ｍ１を集め
、水を留去すると５−ジフルオロメチル−２−ピロリド
ン−５−カルボン酸１６　０．８０ｇを得る。

■の物理置数 融点１８０−１８１”Ｃ（水から再結晶）”　ＦＮＭＲ
（ＤｆｆｉＯ）δ（外部Ｃ５Ｆｓ）　３２．２４（ｄｄ
、Ｊｒｙ−２７９、４Ｈｚ、Ｊ、＋ｒ−５３，３Ｈｚ＞
、３９．１４（ｄｄ。

Ｊｒｙ””　２７９．４Ｈ２，Ｊｉ＋ｙ−５２，５Ｈｚ
＞さらに水で流出し、酸性部分７００ｍ１を集め、水を
留去するとα−ジフルオロメチルグルタミン酸１０’　
　０．５４ｇを得る。

１隻二の物理置数 融点１２９−１３１℃（水から再結晶）口ＦＮＭＲ（Ｄ
、Ｏ）δ（外部Ｃ＊Ｆｓ）３４．２４（ｄｄ、　ＩＦ、
ＪＦＦ＝２７９、４Ｈｚ、　ＪＨｙ　＝　５４．９Ｈｚ
）、　３９．５２（ｄｄ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素またはフッ素、Ｒ＾２は水素また
   はジフルオロメチルをそれぞれ表わすが、Ｒ＾１とＲ＾
   ２が同時に水素である場合を除く。） で示される化合物またはその塩。