HRP20031027A2 - Pediatric formulation of gatifloxacin - Google Patents

Description

Reference na povezane prijave

Ova prijava poziva se na sadržaj U.S. Privremene patentene prijave, serijski broj 60/299,625 podnesene 20. lipnja, 2001.

Područje izuma

Predmetni izum odnosi se na gatifloksacin kojem je prikladno prikriven okus, tako da se može koristiti u oralnim oblicima za doziranje, posebice za pedijatrijske formulacije.

Pozadina izuma

Gatifloksacin, kemijski 1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoksi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-okso-3-kinolinkarboksilna kiselina, prikazan je sa slijedećom strukturnom formulom:

[image]

Gatifloksacin je antibakterijski kinolon širokog spektra koji je otkriveni i zahtjevan u U.S. patentu br. 4,980,470. U.S. patent br. 5,043,450 pruža gatifloksacin izoliran u obliku hemihidrata. U.S. patent br. 5,880,283 otkriva seskvihidratni kristalni oblik gatifloksacina koji je u farmaceutskoj proizvodnji u prednosti pred hemihidratnim. Bez obzira na pojedinu formu gatifloksacina, on ima ekstremno gorak okus, što je tipično za spojeve kinolona.

Poznato je da se kinolonski antibiotici, kao što je gatifloksacin, primarno primjenjuju u liječenju infekcija u djece. Takvi antibiotici koji imaju gorak okus, imaju veliku manu u pedijatrijskoj upotrebi zbog toga što su mnogi pedijatrijski pripravci u tekućem obliku zbog lakšeg davanja pacijentima. Kako bi se takve ljekovite tvari mogle dati u tekućim oblicima za davanje, uključujući one kod kojih se suhi prašak ili granule otapaju, pripravci koji su od njih pripravljeni moraju imati okus koji je barem prihvatljiv pedijatrijskim pacijentima. Obično su takvi tekući pripravci dostupni u obliku prašaka ili granula koje farmaceut miješa s vodom neposredno prije primjene, tako da nastane suspenzija u aromatiziranom nosaču. Fine partikule ili granule aktivne tvari u takvim pripravcima moraju ili ostati stalno suspendirane u tekućem nosaču ili se moraju moći lagano ponovno dispergirati u njemu, tako da se spremnik jednostavno protrese.

Nedostatak gore opisanih pedijatrijskih suspenzija je to da čestice/granule ljekovite tvari moraju biti vrlo sitne kako bi se lagano suspendirale u vodenom nosaču. Mala veličina čestica otkriva vrlo veliku površinu čestice vodenom nosaču. Posljedica toga je da tijekom vremena može doći do ispiranja ljekovite tvari. Ova pojava se može dogoditi bez obzira na mehanizam vezanja koji se koristio kako bi se prikrio okus ljekovite tvari, kao što je na primjer mikroenkapsulacija. Uz to što učinkovito maskiraju okus ljekovite tvari, korišteni načini vezanja ili presvlačenja moraju održavati cjelovitost granula ili čestica u ustima jer bi znatno otapanje ili ispiranje ljekovite tvari slinom u ustima možda moglo negirati prihvatljivi okus pripravka. Nadalje, iako metoda za prikrivanje okusa ljekovite tvari mora održavati njezin integritet u nosaču za vrijeme normalnog tijeka tretmana i u ustima, mora i lagano osloboditi ljekovitu tvar kako bi se apsorbirala u želucu, te kako bi bila učinkovita.

U struci su poznate brojne tehnike za prikrivanje gorkog okusa ljekovitih tvari. Na primjer, rumunjski patent br. 88836, objavljen 31. ožujka 1986., otkriva proces za prikrivanje gorkog okusa eritromicina koji uključuje koprecipitaciju sa stearinskom kiselinom u omjeru 1:10, pomoću acetona kao uobičajenog otapala pri temperaturi koja ne prelazi 40°C. Tablete pripravljene od produkta mogu se dati tako da se žvaču ili otope u tekućini, obično vodi. Različite druge reprezentativne tehnike osnivaju se na posebnoj tvari koja prikriva okus, a koja se miješa sa, presvučena je preko, ili je na neki drugi način pomiješana s aktivnim lijekom gorkog okusa. Primjeri takvih tvari uključuju: kiseli fosfolipid ili lizofosfolipid, EP 0 631 787 B1; tokoferol polietilenglikol sukcinat, USP 5,891,469; neke smole ionske izmjenjivače, WO 01/05431 A1; 3,3'-dihidroksi-4,4'-metilenedi-2-naftoičnu kiselinu (engl. embonic acid), sol ili njezin derivat, USP 5,808,076. USP 5,622,978 otkriva amorfne koprecipitate dihidopiridina i polimera, kao što je polividin pirolidon, koji se daju tako da se dispergiraju u vodi. Rečeno je da koprecipitati nastaju pomoću tehnika koje minimaliziraju kristaličnost zato jer ona ima negativan učinak na biodostupnost.

Također postoje i brojne upute za metode presvlačenja lijeka s gorkim okusom sa tvarima sličnim vosku te zatim formiranjem praška od istog, obično sušenjem pomoću spreja, uklanjanjem otapala uz pomoć topline i sličnog. USP 5,405,617 otkriva metodu za prikrivanje okusa gorkog farmaceutika na način da mu se primiješa stearil stearat u rastopljenom obliku te se zatim skrutne sprejem tako da se formira prašak. Europska patentna prijava EP 0 855 183 A2 otkriva slični proces pri kojemu se derivati kinolina i masna kiselina pomiješaju u mikseru pri temperaturi između 30° i 140°C te se miješaju dok ne nastanu granule koje prikrivaju gorki okus lijeka. U nekim slučajevima, npr. u kanadskoj patentnoj prijavi 2,227,314, rastopljena smjesa se hladi dok se ne skrutne i zatim se granulira. U WO 98/35656, otopina lijeka gorkog okusa te masna i uobičajena punila pune se u kalupe prikladnog oblika, te se otapalo zatim ukloni liofilizacijom ili na neki drugi način, te se nastala kruta masa izvadi iz kalupa kako bi se dobile posebne jedinice za doziranje. USP 4,865,851 otkriva formulacije cefuroksim aksetila za prikrivanje okusa pomoću integralnog presvlačenja sa lipidom ili smjesom lipida.

Bez obzira na, u struci već poznate, brojne tehnike i farmaceutske dodatne postupke koji prikrivaju okus lijekova gorkog okusa, još uvijek postoji potreba za izumom učinkovite tehnike, dodatnog postupka ili njihove kombinacije za specifične tvari. To je bio i slučaj sa gatifloksacinom, posebice u odnosu na pripravke koji bi bili prikladni za pedijatrijsku primjenu. Takvi pripravci pruženi su u skladu s predmetnim izumom. Bitno je za naglasiti da, iako je korisnost prikrivanja okusa gatifloksacina u skladu s predmetnim izumom postavljena tako da se naglašava upotrebu u pedijatrijskoj medicini, isto je tako korisna za pripravke koji su namijenjeni svim pacijentima koji, kao posljedicu fizičkog stanja ili svog osobnog izbora, preferiraju tekući pripravak. Prikrivanje okusa gatifloksacina iz izuma nadalje ima prednost u tome da su na taj način dobiveni rekonstitutirani tekući pripravci stabilni za vrijeme trajanja normalnog terapijskog rasporeda davanja, tipično četrnaest dana.

Bit izuma

U skladu s predmetnim izumom, ovdje se pruža oblik gatifloksacina koji ima prirodno snažan gorki okus koji je dostatno prikriven, tako da se može učinkovito koristiti u pedijatrijskim pripravcima. Gatifloksacin se formira kao koprecipitat sa barem jednom od stearinske kiseline i palmitinske kiseline u kritičnom omjeru težina.

Omjer težine dva konstituenta je esencijalan za korisne osobine prikrivanja okusa i stabilnosti formulacija koje ih sadrže. Predmetni izum se nadalje odnosi na procese za pripravu gatifloksacina s prikrivenim okusom, farmaceutskih formulacija koje ga sadrže i njihovu uporabu u liječenju širokog raspona infekcija.

Detaljan opis izuma

U skladu s predmetnim izumom, ovdje se pruža oblik gatifloksacina, 1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoksi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-okso-3-kinolinkarboksilne kiseline, antibakterijske tvari širokog spektra s prikrivenim okusom.

Gatifloksacin je odobren za upotrebu kao sredstvo za liječenje s antibakterijskim djelovanjem širokog spektra. Pokazano je da je gatifloksacin siguran i učinkovit u liječenju infekcija kod osoba sa oštećenjima jetre. Također je poznato da je učinkovit protiv širokog spektra mikroorganizama, uključujući linije Streptococcus pneumoniae koje su otporne na antibiotike, te da posjeduje odličnu ukupnu podnošljivost.

U skladu s predmetnim izumom, nađeno je da se karakteristični, ekstremno gorki okus gatifloksacina, može učinkovito prikriti formulacijom kristalnog koprecipitata gatifloksacina i barem jedne od stearinske kiseline i palmitinske kiseline u posebnom omjeru težina. Kristalni oblici gatifloksacina dani su u literaturi, to jest hemihidrat i seskvihidrat, koji se razlikuju u osobinama te kristalnoj strukturi. Peferirani oblik je seskvihidrat, iako se i drugi kristalni oblik gatifloksacina može koristiti za pripravu predmetnih koprecipitata. Preferirani koprecipitat u skladu s predmetnim izumom je s stearinska kiselina. Kristalni koprecipitati nastali u skladu s predmetnim izumom superiorni su nad ostalim prepoznatim mehanizmima kombiniranja gatifloksacina sa stearinskom kiselinom, palmitinskom kiselinom ili njihovim smjesama, po fizičkim karakteristikama, uključujući stabilnost, i posebno prikrivanjem okusa. Takvi drugi mehanizmi uključuju formiranje fizičkih smjesa, mokrih ili rastopljenih granulacija i presvlačenje čestica gatifloksacina sa spomenutim masnim kiselinama.

Uz činjenicu da je specifični mehanizam formiranja oblika gatifloksacina sa prikrivenim okusom superioran nad ostalim metodologijama formiranja takvih pripravka prepoznatima u struci, nađeno je da upotreba barem jedne od stearinske kiseline i palmitinske kiseline za pripravu oblika s prikrivenim okusom, ima prednost pred masnim supstancijama koje su prepoznate u struci te se često, od stručnjaka u ovom području, smatraju barem jednako funkcionalne kao one gore. Nadalje je, u skladu s predmetnim izumom, pronađeno da posebni uski omjer težine gatifloksacina u odnosu na stearinsku kiselinu pruža optimalne dijelove, u odnosu na omjere koji variraju postotak komponenata u korist jedne ili druge komponente. Iako je poznato da se stearinska kiselina i palmitinska kiselina koriste kako bi nastali oblici s prikriveni okusom i drugih terapeutskih sredstava, smatra se neočekivanim da oblik gatifloksacina nastao u skladu s predmetnim izumom posjeduje značajne prednosti u usporedbi sa sličnim oblicima pripravljenima pomoću drugih masnih tvari, drugim postupcima pa posebno i onda kada su dvije komponente prisutne u različitim omjerima težina.

U skladu s predmetnim izumom, opisano je nastajanje koprecipitata gatifloksacina i masnih kiselina odabranih između stearinske kiseline, palmitinske kiseline i njihovih smjesa. Kada se koprecipitat formira od smjese stearinske kiseline i palmitinske kiseline, one se koriste u težinskom omjeru od oko 1:5 do 5:1, poželjno u istim težinskim dijelovima. Poželjno je koristiti jednu masnu kiselinu, najpoželjnije stearinsku kiselinu, kako bi nastali koprecipitati subjekta. Težinski omjer komponenti masnih kiselina u odnosu na gatifloksacin koji se koristi u formiranju koprecipitata iz predmetnog izuma varira unutar prilično uskog raspona za optimalni učinak. Općenito, težinski omjer gatifloksacina u odnosu na masnu kiselinu u subjektnim koprecipitatima je od oko 1:1,8 do 1:2,3, najpoželjnije oko 1:2,1. U pogledu po isključivo kriteriju okusa, formulacije pripravljene koprecipitacijom gatifloksacina i stearinske kiseline u težinskim omjerima od 1:0,7, 1:1 i 1:1,4 imaju gorki do neutralni okus, dok one pripravljene s težinskim omjerima od 1:2,8 i 1:3 imaju sve više okus po sapunu. Kako je dolje naznačeno, unatoč tome, te iako je okus veoma važna karakteristika subjektnih koprecipitata, on nije jedini faktor koji se uzima u obzir.

Činjenica da subjektni koprecipitati posjeduju neočekivano superiorne osobine može se objasniti činjenicom da su XRD i NMR studije pokazale da koprecipitat formiran od gatifloksacina i masne kiseline u težinskom omjeru od 1:2,1 ima različitu strukturu od koprecipitata koji su formirani od njih u težinskim omjerima od 1:1,4 i 1:2,8. Iako objašnjenje ove pojave nije sigurno, iz opažanja da, kako se težinski omjer gatifloksacina u odnosu na masnu kiselinu povećava od 1:0,7 do 1:2,1, može se zaključiti da se topivost nastalog koprecipitata značajno smanjuje. Topivost koprecipitata je bitna zbog svoje osobine da prikriva okus gatifloksacina zbog toga što značajno rastapanje u ustima može proizvesti gorki okus unatoč zaslađivačima i aromama koje su prisutne u formulaciji. Sposobnost maskiranja gorkog okusa gatifloksacina u ustima posebice je kritična za primjenu u pedijatrijskoj medicini.

Koprecipitati iz predmetnog izuma imaju prednost u tome da, kako je gore spomenuto, gotovo u potpunosti nisu pod utjecajem faktora u ustima kao što su pH i enzimi, koji bi ih mogli rastopiti pri čemu bi nastao gorak okus. Jasno je da je to od kritične važnosti jer je gatifloksacin veoma gorak. Usprkos tome, nađeno je da se vrlo male količine gatifloksacina koje se oslobađaju u ustima uslijed otapanja koprecipitata iz predmetnog izuma mogu učinkovito prikriti uobičajenim aromama i tvarima za zaslađivanje. Značajna i neočekivana prednost kristalnih koprecipitata iz predmetnog izuma je da njihove vodene otopine koje se skladište u normalnim uvjetima za vrijeme cijelog ciklusa doziranja, obično u trajanju do četrnaest dana, ne podliježu otapanju u bilo kojem stupnju.

Zbog toga što liječnici obično preporučuju da njihovi pacijenti uzmu cijeli ciklus liječenja s antibiotikom kako bi se spriječila mogućnost ponovne pojave infekcije, to je izrazita prednost. Kada bi se produkt uslijed dužeg stajanja disocirao do stupnja da pridodane arome/tvari za zaslađivanje više ne bi mogle prikriti gorki okus gorkog ljekovitog sredstva, kao što je gatifloksacin, nastali neugodni okus mogao bi rezultirati u tome da pacijent ne završi propisani ciklus primjene, posebice ako je taj pacijent dijete.

Kako je ranije rečeno, kako bi bilo učinkovite, metode za prikrivanje gorkog okusa dane terapijske tvari moraju ne samo biti učinkovite u prikrivanju okusa i održavanju svojeg integriteta u ustima i za vrijeme trajanja tipičnog ciklusa davanja, nego one moraju i učinkovito otpustiti ljekovito sredstvo u želucu u svrhu apsorpcije. Studije otapanja u kojima se koristio suhi pripravak gatifloksacina za formulaciju oralne suspenzije pri 40 mg/ml u 0,1 N klorovodičnoj kiselini, pH 1,2, što simulira uvjete u želucu, pokazale su 100% otpuštanje gatifloksacina u 10 minuta. Nadalje, komparativne kliničke studije oralne biodostupnosti pokazale su da je biodostupnost gatifloksacina iz suspenzije 99% u odnosu na 400 mg tabletu, koristeći se suhim pripravkom subjektnog gatifloksacina za oralnu suspenziju pri 40 mg/ml.

Koprecipitati gatifloksacina i masne kiseline iz predmetnog izuma pripravljeni su tako da se kao prvo osnovni sastojci otope u prikladnom otapala, uz dovođenje topline kako bi se potaklo potpuno otapanje. Preferirana otapala koja utječu na otapanje su alkoholi niske molekularne težine, najpoželjnije etanol. Općenito, gatifloksacin i komponenta masne kiseline dispergiraju su u otapalo te se nastala disperzija zagrije do temperature refluksa, uglavnom oko 80°C, dok se sve krutine u potpunosti ne otope. Količina otapala koja se dodaje kako bi se djelovalo na otapanje obično je dostatna kako bi nastala otopina koja sadrži gatifloksacin u koncentraciji između oko 5% i 10% težinski, poželjno između oko 6.5% i 8% po težini. Iako bi se za formiranje otopina mogle koristiti i veće količine otapala, ove relativno visoke koncentracije gatifloksacina poželjne su, ne samo zbog očiglednih razloga ekonomičnosti, nego i zato da maksimiziraju rast kristala kao i jednostavnost rukovanja u slijedećim koracima koji će biti opisani dolje.

Kada se postiglo otapanje osnovnih sastojaka subjektnih koprecipitata, zagrijavanje se održava na temperaturi refluksa, to jest oko 80°C, uz lagano protresanje, to jest miješanje, još dodatnih 2 do 3 sati, poželjno od oko 2 do 2,5 sati. Otopina se zatim polagano ohladi na oko 18°C uz ograničeno lagano tresenje, kako bi se koprecipitat kristalizirao. Pod pojmom "polagano ohladiti" podrazumijeva se da se hlađenje odvija kroz period od oko 2,5 do 4 sata. To predstavlja prosječnu brzinu hlađenja od oko 0,25°C do 0,4°C po minuti. Kao dodatna procedura koja se može koristiti za savladavanje inercije koja tipično nastaje kod opreme za proizvodnju u velikim količinama, moguće je otopinu brže ohladiti do temperature ne niže od 45°C, i zatim je polagano hladiti kako je opisano gore.

U gore opisanome procesu hlađenja, početak kristalizacije je obično karakteriziran pojavom lagane egzotermije od nekoliko stupnjeva u periodu od oko četiri do osam minuta prije nego što se hlađenje nastavi. Za optimalni rast kristala, te nakon toga za rukovanje nastalom gustom otopinom željenog koprecipitata, bitno je da je brzina agitacije, to jest miješanja otopine dovoljno blaga, tako da se ti događaji, to jest početak kristalizacije i blaga egzotermija, događaju pri temperaturi od oko 32°C do 35°C. Miješanje pri prevelikoj brzini uzrokovati će da se početak kristalizacije i lagana egzotermija dogode na temperaturi visine i do 42°C što rezultira u gustoj otopini koja je vrlo teška za rukovanje te ima loša obilježja okusa. Manipulacija različitih parametara, količine korištenog otapala, brzine hlađenja i brzina miješanja, unutar ograničenja koja su dana gore, a u svrhu postizanja optimalne temperature za početak kristalizacije i egzotermije, smatra se da se nalazi u obuhvatu znanja osoba koje su prosječno vješte u struci.

Iz gornje rasprave važno je uočiti da su refluks te spori koraci hlađenja bitni za postizanje željenih osobina prikrivanja okusa subjektnih kristalnih koprecipitata. Gusta otopina subjektnih kristalnih koprecipitata nastala u koraku hlađenja održava se na od oko 15°C do 20°C uz lagano miješanje još dodatnih dva do osamnaest sati, poželjno dva do četiri sata, te se filtrira u vakuumu kako bi se dobio koprecipitat. Mokri kolač koji se zadržao na filteru osuši se u pećnici pod vakuumu pri temperaturi ne višoj od 30°C.

U alternativnom procesu, kada se formira otopina glavnih sastojaka subjektnih koprecipitata te se zagrijava pri refluksu kako je gore opisano, nastala otopina može se izravno tretirati da bi se uklonilo otapalo, što uzrokuje kristalizaciju. Ovaj postupak sušenja može se vršiti u pećnici, konvencionalnoj tavi ili rotirajućem evaporatoru, ili drugoj sličnoj aparaturi. Temperatura koja se koristi za uklanjanje otapala u pećnici tipično je između oko 40°C i 50°C, a temperature u konvencionalnom rotirajućem evaporatoru mogu biti malo više, npr. od 50°C do 60°C. Iz očiglednih razloga ekonomičnosti i izbjegavanja problema s odlaganjem otapala, uređaji za filtraciju ili sušenje su poželjno opremljeni s uređajem za recikliranje otapala u najvećoj mogućoj mjeri, tako da se ona mogu ponovno koristiti u proceduri.

Osušeni koprecipitat se nakon toga usitnjava na raspon veličine čestica koji je prikladan za suspendiranje čestica i periodičku redisperziju u vodenom prijenosniku. Općenito, misli se na prosječnu veličinu čestice u rasponu od 0,5 do 2,0 mm, pri čemu je preferiran raspon veličina čestica između 0,75 i 1,0 mm. Usitnjavanje se može izvesti pomoću bilo kojeg konvencionalnog uređaja koji je opremljen s prikladnim sitima koja kontroliraju veličinu nastalih čestica. U skladu s predmetnim izumom, poželjno je da se kristalni koprecipitati u početku usitne do prikladne veličine kako je gore opisano, te se zatim samelju po drugi puta, nakon što im se dodaju ekscipijentni materijali.

Formulacije koje sadrže kristalne koprecipitate gatifloksacina i masnih kiselina pripravljaju se iz suspenzija u vodenom prijenosniku kojemu se dodaju uobičajene, farmaceutski prihvatljive arome i zaslađivači. Uz to, takve formulacije mogu sadržavati farmaceutski prihvatljive konzervanse, stabilizatore, sredstva za bojenje, sredstva za ovlaživanje i slično. Primjeri takvih sredstava uključuju: kao konzervanse, metilparaben, propilparaben i slične; kao sredstva za ovlaživanje, polietilen glikol 2000 stearat, natrij lauril sulfat, polisorbat 80 i slične; kao sredstva za suspendiranje/stabiliziranje, ksantan gumu, mikrokristalnu celulozu, natrij karboksimetilcelulozu, hidroksipropil celulozu i slične; kao zaslađivače, natrij saharinat, aspartam, ksilitol, saharozu i slične; i arome, vanilije, slatki okus karamele, guarana i slične. Takva sredstva se tipično koriste u subjektnim pripravcima u uobičajenim količinama po preporuci proizvođača. Podrazumijeva se da će takve arome, zaslađivači i ekscipijentni materijali sačinjavati od oko 75 do 90, poželjno od oko 75 do 85 posto težine konačne suhe formulacije.

Formulacije koje sadrže subjektne koprecipitate i arome, zaslađivače i ekscipijente, temeljito se promiješaju zajedno te se, kako je gore navedeno, poželjno ponovno propuštaju kroz uređaj za usitnjavanje kako bi se osigurala jednolika veličina čestica konačnog pripravka. One se zatim pakiraju u prikladne spremnike. Spremnik može biti pretjerane veličine, kako bi se mogla dodati i prikladna količina vode da bi se formirala suspenzija koprecipitata, i nadalje može biti pakiran s drugim spremnikom koji sadrži potrebnu količinu pročišćene vode. Formulacija i pakiranje subjektnih granulacija su takve da od njih nastale suspenzije dodatkom preporučenog volumena vode pruže dozu od 200 mg gatifloksacina u 5 ml čajne žličice . Ta doza se može modificirati, na primjer, za formiranje suspenzije koja bi se davala kroz kapaljku koja je kalibrirana tako da pruži unaprijed određenu količinu gatifloksacina u danom broju kapljica ili dijelu ml.

Podrazumijeva se da će različiti drugi vidovi i modifikacije izuma u praksi biti očigledni, te da jednostavno mogu biti izvedene od osoba koje su prosječno stručne u ovom području, bez da se udalje od obuhvata i duha izuma, kako je gore opisano. U skladu s time, namjera nije da se obuhvat ovdje pridodanih patentnih zahtjeva ograniči na točne opise koji su dani ovdje gore, nego je namjera da se patentni zahtjevi tumače tako da obuhvaćaju sve osobine patentabilne novosti koja se nalazi u predmetnom izumu, uključujući sve osobine i vidove koje bi se smatrale njihovim ekvivalentima od osoba koje su stručnjaci u relevantnom području. Izum je nadalje opisan u odnosu na slijedeći eksperimentalni rad.

Primjer 1

Priprava kristalnog koprecipitata gatifloksacin-stearinska kiselina (1:2,1 po težini)

Reaktor od 500 ml sa 3 vrata opremljen sa mehaničkom miješalicom (57 mm Teflon rotor s lopaticama), kondenzatorom, ovojnicom za zagrijavanje, i kupkom za hlađenje, napunjen je s 12,776 g gatifloksacina seskvihidrata, (31,85 mM, 1 eq, ) i 27,225 g stearinske kiseline (95,71 mM, 3,0 eq, ), čemu je dodano 240,0 ml etanola, 95% USP. Smjesa je zagrijana uz miješanje kako bi se postigao potpuni refluks (~80°C) da se krutine otope. Nastala otopina je zagrijana uz refluks uz miješanje za vrijeme 2,0 sata. Otopina je zatim polagano ohlađena na 18°C u kupki za hlađenje, brzinom od 0,25°C po minuti uz nježno miješanje (80 okreta u minuti (rpm)). Ukupna kristalizacija zahtjevala je oko četiri sata, a krutine su postale jasno vidljive kada je otopina dostigla 32,5°C. U trenutku početka kristalizacije, temperatura šarže se povisila s 32,5°C na 35°C, u periodu od oko pet minuta. Nakon ove blage egzotermije, tipične za postupke kristalizacije, hlađenje je nastavljeno do željene temperature. Gusta otopina je miješana naredna dva sata pri 18°C, nakon čega je brzina miješanja povećana na oko 300 rpm za vrijeme otprilike jedne minute, kako bi se maksimizirala homogenost i konzistentnost šarže. Gusta otopina je filtrirana u vakuumu na 7-cm velikom Buchnerovom lijevku na koji je stavljen filterski papir Whatman #4. Reaktor je opran samo s recirkuliranom matičnom tekućinom kako bi se iz njega izvadile preostale krutine. Mokri filterski kolač ostavljen je da se dobro iscijedi pomoću vakuumskog usisavanja te je zatim osušen u pećnici pomoću vakuuma od 30 inča Hg pri 30 °C (maksimalno) dok sadržaj vlage nije dobio vrijednost po KF (Karl Fischer metoda) od 1,5% težinski (težinski omjer, w/w) ili manje. Prinos stearinska kiselina-gatifloksacin kristalnog koprecipitata bio je 37,15 g (36,59 g korigirano, 29,78 mM, 93,4 % w/w) s KF sadržajem vlage od 1,5 % w/w.

Primjer 2

Formulacija suhog pripravka gatifloksacina za oralnu suspenziju

Suhi pripravak gatifloksacina za oralnu suspenziju, 66,1 mg/g.

[image]

A 216,7 g gatifloksacin-stearinska kiselina koprecipitat je ekvivalentan 66,1 g gatifloksacina, temeljeno na 100% čistoći.

Svi sastojci su pomiješani te miješani u trajanju od otprilike 10 minuta pri oko 25 RPM kako bi se dobila predmješavina koja je zatim propuštena kroz mlinac Fitzmill opremljen sa 0,61 mm sitom. Samljeveni materijal je zatim prebačen nazad u mješalicu i ponovno miješan u trajanju od otprilike 10 minuta, pri oko 25 RPM. Izračunate količine konačne smjese punjene su u bočice od polipropilena visoke gustoće (HDPE), prikladne veličine. Na primjer, 63,7 g suhog pripravka punjeno je u 200 ml HDPE bočicu, te je zatim rekonstituirano s 46 ml vode što je rezultiralo sa 105 ml suspenzije koja je sadržavala 40 mg gatifloksacina po ml. Suspenzijama je testiran okus za vrijeme perioda od 14 dana, što predstavlja tipični ciklus doziranja za antibakterijski pripravak. Rezultati su pokazali da su obilježja okusa suspenzija ostala nepromijenjena i zadovoljavajuća, što ukazuje na to da su suspenzije bile stabilne za vrijeme trajanja pohranjivanja.

Claims (23)

1. Kristalni koprecipitat gatifloksacina i masne kiseline odabrane iz skupine koja se sastoji od stearinske kiseline, palmitinske kiseline i njihovih smjesa, naznačen time, da je težinski omjer gatifloksacina u odnosu na spomenutu masnu kiselinu od oko 1:1,8 do 1:2,3.

2. Kristalni precipitat u skladu sa Zahtjevom 1, naznačen time, da je težinski omjer gatifloksacina u odnosu na spomenutu masnu kiselinu oko 1:2,1.

3. Kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 1, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina stearinska kiselina.

4. Kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 2, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina stearinska kiselina.

5. Kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 1, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina palmitinska kiselina.

6. Kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 2, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina palmitinska kiselina.

7. Kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 1, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina smjesa stearinske kiseline i palmitinske kiseline u težinskom omjeru od oko 1:5 do 5:1.

8. Kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 7, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina smjesa stearinske kiseline i palmitinske kiseline u, po težini, otprilike jednakim dijelovima.

9. Farmaceutski pripravak namijenjen za suspendiranje u vodi za oralnu primjenu, naznačen time, da sadrži kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 1 i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.

10. Farmaceutski pripravak u skladu sa Zahtjevom 9, naznačen time, da spomenuti farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju barem jedan član odabran iz skupine koja se sastoji od u vodi topljivih aroma i zaslađivača.

11. Farmaceutski pripravak u skladu sa Zahtjevom 9, naznačen time, da je masna kiselina u kristalnom koprecipitatu stearinska kiselina.

12. Farmaceutski pripravak u skladu sa Zahtjevom 9, naznačen time, da je masna kiselina u kristalnom koprecipitatu palmitinska kiselina.

13. Farmaceutski pripravak u skladu sa Zahtjevom 9, naznačen time, da je masna kiselina u kristalnom koprecipitatu smjesa stearinske kiseline i palmitinske kiseline u težinskom omjeru od oko 1:5 do 5:1.

14. Metoda za liječenje infekcija u sisavaca kojima je potrebno takvo liječenje, naznačena time, da se sastoji od oralnog davanja učinkovite količine vodene suspenzije farmaceutskog pripravka iz Zahtjeva 9 sisavcu.

15. Metoda za liječenje infekcija u sisavaca kojima je potrebno takvo liječenje, naznačena time, da se sastoji od oralnog davanja učinkovite količine vodene suspenzije farmaceutskog pripravka iz Zahtjeva 10 sisavcu.

16. Metoda za liječenje infekcija u sisavaca kojima je potrebno takvo liječenje, naznačena time, da se sastoji od oralnog davanja učinkovite količine vodene suspenzije farmaceutskog pripravka iz Zahtjeva 11 sisavcu.

17. Metoda u skladu sa Zahtjevom 14, naznačena time, da spomenuta vodena suspenzija sadrži dovoljnu količinu spomenutog kristalnog precipitata tako da pruža dozu od 200 mg gatifloksacina u svakih 5 ml suspenzije.

18. Postupak nastajanja kristalnog koprecipitata gatifloksacina i masne kiseline odabrane iz skupine koja se sastoji od stearinske kiseline, palmitinske kiseline i njihovih smjesa, naznačen time, da obuhvaća: a) otapanje gatifloksacina i spomenute masne kiselina u težinskom omjeru od oko 1:1,8 do 1:2,3 u prikladnom otapalu uz zagrijavanje do temperature refluksa kako bi se potaklo njihovo otapanje; b) refluks spomenute otopine za vrijeme od dva do tri sata uz miješanje; c) polagano hlađenje spomenute otopine uz miješanje na oko 18°C kroz period od oko 2,5 do 4 sata kako bi kristalni koprecipitat gatifloksacina i spomenute masne kiseline precipitirao; d) održavanje nastale guste otopine spomenutog kristalnog koprecipitata na oko 15°C do 20°C još dodatna dva do četiri sata; i e) izolacija i sušenje spomenutog kristalnog koprecipitata.

19. Postupak u skladu sa Zahtjevom 18, naznačen time, da je spomenuta otopina nastala u koraku a) s gatifloksacin seskvihidratom.

20. Postupak u skladu sa Zahtjevom 18, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina stearinska kiselina.

21. Kristalni koprecipitat, naznačen time, da je dobiven postupkom iz Zahtjeva 18.

22. Kristalni koprecipitat, naznačen time, da je dobiven postupkom iz Zahtjeva 19.

23. Kristalni koprecipitat, naznačen time, da je dobiven postupkom iz Zahtjeva 20.