HRP20031027A2 - Pediatric formulation of gatifloxacin - Google Patents
Pediatric formulation of gatifloxacin Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20031027A2 HRP20031027A2 HR20031027A HRP20031027A HRP20031027A2 HR P20031027 A2 HRP20031027 A2 HR P20031027A2 HR 20031027 A HR20031027 A HR 20031027A HR P20031027 A HRP20031027 A HR P20031027A HR P20031027 A2 HRP20031027 A2 HR P20031027A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- gatifloxacin
- fatty acid
- acid
- crystalline
- coprecipitate
- Prior art date
Links
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims description 59
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 title claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 27
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 27
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 24
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 22
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 22
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- RMJMZKDEVNTXHE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1.FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 RMJMZKDEVNTXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 13
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GWFGDXZQZYMSMJ-UHFFFAOYSA-N Octadecansaeure-heptadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC GWFGDXZQZYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 235000000556 Paullinia cupana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003444 Paullinia cupana Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N octadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Reference na povezane prijave
Ova prijava poziva se na sadržaj U.S. Privremene patentene prijave, serijski broj 60/299,625 podnesene 20. lipnja, 2001.
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na gatifloksacin kojem je prikladno prikriven okus, tako da se može koristiti u oralnim oblicima za doziranje, posebice za pedijatrijske formulacije.
Pozadina izuma
Gatifloksacin, kemijski 1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoksi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-okso-3-kinolinkarboksilna kiselina, prikazan je sa slijedećom strukturnom formulom:
[image]
Gatifloksacin je antibakterijski kinolon širokog spektra koji je otkriveni i zahtjevan u U.S. patentu br. 4,980,470. U.S. patent br. 5,043,450 pruža gatifloksacin izoliran u obliku hemihidrata. U.S. patent br. 5,880,283 otkriva seskvihidratni kristalni oblik gatifloksacina koji je u farmaceutskoj proizvodnji u prednosti pred hemihidratnim. Bez obzira na pojedinu formu gatifloksacina, on ima ekstremno gorak okus, što je tipično za spojeve kinolona.
Poznato je da se kinolonski antibiotici, kao što je gatifloksacin, primarno primjenjuju u liječenju infekcija u djece. Takvi antibiotici koji imaju gorak okus, imaju veliku manu u pedijatrijskoj upotrebi zbog toga što su mnogi pedijatrijski pripravci u tekućem obliku zbog lakšeg davanja pacijentima. Kako bi se takve ljekovite tvari mogle dati u tekućim oblicima za davanje, uključujući one kod kojih se suhi prašak ili granule otapaju, pripravci koji su od njih pripravljeni moraju imati okus koji je barem prihvatljiv pedijatrijskim pacijentima. Obično su takvi tekući pripravci dostupni u obliku prašaka ili granula koje farmaceut miješa s vodom neposredno prije primjene, tako da nastane suspenzija u aromatiziranom nosaču. Fine partikule ili granule aktivne tvari u takvim pripravcima moraju ili ostati stalno suspendirane u tekućem nosaču ili se moraju moći lagano ponovno dispergirati u njemu, tako da se spremnik jednostavno protrese.
Nedostatak gore opisanih pedijatrijskih suspenzija je to da čestice/granule ljekovite tvari moraju biti vrlo sitne kako bi se lagano suspendirale u vodenom nosaču. Mala veličina čestica otkriva vrlo veliku površinu čestice vodenom nosaču. Posljedica toga je da tijekom vremena može doći do ispiranja ljekovite tvari. Ova pojava se može dogoditi bez obzira na mehanizam vezanja koji se koristio kako bi se prikrio okus ljekovite tvari, kao što je na primjer mikroenkapsulacija. Uz to što učinkovito maskiraju okus ljekovite tvari, korišteni načini vezanja ili presvlačenja moraju održavati cjelovitost granula ili čestica u ustima jer bi znatno otapanje ili ispiranje ljekovite tvari slinom u ustima možda moglo negirati prihvatljivi okus pripravka. Nadalje, iako metoda za prikrivanje okusa ljekovite tvari mora održavati njezin integritet u nosaču za vrijeme normalnog tijeka tretmana i u ustima, mora i lagano osloboditi ljekovitu tvar kako bi se apsorbirala u želucu, te kako bi bila učinkovita.
U struci su poznate brojne tehnike za prikrivanje gorkog okusa ljekovitih tvari. Na primjer, rumunjski patent br. 88836, objavljen 31. ožujka 1986., otkriva proces za prikrivanje gorkog okusa eritromicina koji uključuje koprecipitaciju sa stearinskom kiselinom u omjeru 1:10, pomoću acetona kao uobičajenog otapala pri temperaturi koja ne prelazi 40°C. Tablete pripravljene od produkta mogu se dati tako da se žvaču ili otope u tekućini, obično vodi. Različite druge reprezentativne tehnike osnivaju se na posebnoj tvari koja prikriva okus, a koja se miješa sa, presvučena je preko, ili je na neki drugi način pomiješana s aktivnim lijekom gorkog okusa. Primjeri takvih tvari uključuju: kiseli fosfolipid ili lizofosfolipid, EP 0 631 787 B1; tokoferol polietilenglikol sukcinat, USP 5,891,469; neke smole ionske izmjenjivače, WO 01/05431 A1; 3,3'-dihidroksi-4,4'-metilenedi-2-naftoičnu kiselinu (engl. embonic acid), sol ili njezin derivat, USP 5,808,076. USP 5,622,978 otkriva amorfne koprecipitate dihidopiridina i polimera, kao što je polividin pirolidon, koji se daju tako da se dispergiraju u vodi. Rečeno je da koprecipitati nastaju pomoću tehnika koje minimaliziraju kristaličnost zato jer ona ima negativan učinak na biodostupnost.
Također postoje i brojne upute za metode presvlačenja lijeka s gorkim okusom sa tvarima sličnim vosku te zatim formiranjem praška od istog, obično sušenjem pomoću spreja, uklanjanjem otapala uz pomoć topline i sličnog. USP 5,405,617 otkriva metodu za prikrivanje okusa gorkog farmaceutika na način da mu se primiješa stearil stearat u rastopljenom obliku te se zatim skrutne sprejem tako da se formira prašak. Europska patentna prijava EP 0 855 183 A2 otkriva slični proces pri kojemu se derivati kinolina i masna kiselina pomiješaju u mikseru pri temperaturi između 30° i 140°C te se miješaju dok ne nastanu granule koje prikrivaju gorki okus lijeka. U nekim slučajevima, npr. u kanadskoj patentnoj prijavi 2,227,314, rastopljena smjesa se hladi dok se ne skrutne i zatim se granulira. U WO 98/35656, otopina lijeka gorkog okusa te masna i uobičajena punila pune se u kalupe prikladnog oblika, te se otapalo zatim ukloni liofilizacijom ili na neki drugi način, te se nastala kruta masa izvadi iz kalupa kako bi se dobile posebne jedinice za doziranje. USP 4,865,851 otkriva formulacije cefuroksim aksetila za prikrivanje okusa pomoću integralnog presvlačenja sa lipidom ili smjesom lipida.
Bez obzira na, u struci već poznate, brojne tehnike i farmaceutske dodatne postupke koji prikrivaju okus lijekova gorkog okusa, još uvijek postoji potreba za izumom učinkovite tehnike, dodatnog postupka ili njihove kombinacije za specifične tvari. To je bio i slučaj sa gatifloksacinom, posebice u odnosu na pripravke koji bi bili prikladni za pedijatrijsku primjenu. Takvi pripravci pruženi su u skladu s predmetnim izumom. Bitno je za naglasiti da, iako je korisnost prikrivanja okusa gatifloksacina u skladu s predmetnim izumom postavljena tako da se naglašava upotrebu u pedijatrijskoj medicini, isto je tako korisna za pripravke koji su namijenjeni svim pacijentima koji, kao posljedicu fizičkog stanja ili svog osobnog izbora, preferiraju tekući pripravak. Prikrivanje okusa gatifloksacina iz izuma nadalje ima prednost u tome da su na taj način dobiveni rekonstitutirani tekući pripravci stabilni za vrijeme trajanja normalnog terapijskog rasporeda davanja, tipično četrnaest dana.
Bit izuma
U skladu s predmetnim izumom, ovdje se pruža oblik gatifloksacina koji ima prirodno snažan gorki okus koji je dostatno prikriven, tako da se može učinkovito koristiti u pedijatrijskim pripravcima. Gatifloksacin se formira kao koprecipitat sa barem jednom od stearinske kiseline i palmitinske kiseline u kritičnom omjeru težina.
Omjer težine dva konstituenta je esencijalan za korisne osobine prikrivanja okusa i stabilnosti formulacija koje ih sadrže. Predmetni izum se nadalje odnosi na procese za pripravu gatifloksacina s prikrivenim okusom, farmaceutskih formulacija koje ga sadrže i njihovu uporabu u liječenju širokog raspona infekcija.
Detaljan opis izuma
U skladu s predmetnim izumom, ovdje se pruža oblik gatifloksacina, 1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoksi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-okso-3-kinolinkarboksilne kiseline, antibakterijske tvari širokog spektra s prikrivenim okusom.
Gatifloksacin je odobren za upotrebu kao sredstvo za liječenje s antibakterijskim djelovanjem širokog spektra. Pokazano je da je gatifloksacin siguran i učinkovit u liječenju infekcija kod osoba sa oštećenjima jetre. Također je poznato da je učinkovit protiv širokog spektra mikroorganizama, uključujući linije Streptococcus pneumoniae koje su otporne na antibiotike, te da posjeduje odličnu ukupnu podnošljivost.
U skladu s predmetnim izumom, nađeno je da se karakteristični, ekstremno gorki okus gatifloksacina, može učinkovito prikriti formulacijom kristalnog koprecipitata gatifloksacina i barem jedne od stearinske kiseline i palmitinske kiseline u posebnom omjeru težina. Kristalni oblici gatifloksacina dani su u literaturi, to jest hemihidrat i seskvihidrat, koji se razlikuju u osobinama te kristalnoj strukturi. Peferirani oblik je seskvihidrat, iako se i drugi kristalni oblik gatifloksacina može koristiti za pripravu predmetnih koprecipitata. Preferirani koprecipitat u skladu s predmetnim izumom je s stearinska kiselina. Kristalni koprecipitati nastali u skladu s predmetnim izumom superiorni su nad ostalim prepoznatim mehanizmima kombiniranja gatifloksacina sa stearinskom kiselinom, palmitinskom kiselinom ili njihovim smjesama, po fizičkim karakteristikama, uključujući stabilnost, i posebno prikrivanjem okusa. Takvi drugi mehanizmi uključuju formiranje fizičkih smjesa, mokrih ili rastopljenih granulacija i presvlačenje čestica gatifloksacina sa spomenutim masnim kiselinama.
Uz činjenicu da je specifični mehanizam formiranja oblika gatifloksacina sa prikrivenim okusom superioran nad ostalim metodologijama formiranja takvih pripravka prepoznatima u struci, nađeno je da upotreba barem jedne od stearinske kiseline i palmitinske kiseline za pripravu oblika s prikrivenim okusom, ima prednost pred masnim supstancijama koje su prepoznate u struci te se često, od stručnjaka u ovom području, smatraju barem jednako funkcionalne kao one gore. Nadalje je, u skladu s predmetnim izumom, pronađeno da posebni uski omjer težine gatifloksacina u odnosu na stearinsku kiselinu pruža optimalne dijelove, u odnosu na omjere koji variraju postotak komponenata u korist jedne ili druge komponente. Iako je poznato da se stearinska kiselina i palmitinska kiselina koriste kako bi nastali oblici s prikriveni okusom i drugih terapeutskih sredstava, smatra se neočekivanim da oblik gatifloksacina nastao u skladu s predmetnim izumom posjeduje značajne prednosti u usporedbi sa sličnim oblicima pripravljenima pomoću drugih masnih tvari, drugim postupcima pa posebno i onda kada su dvije komponente prisutne u različitim omjerima težina.
U skladu s predmetnim izumom, opisano je nastajanje koprecipitata gatifloksacina i masnih kiselina odabranih između stearinske kiseline, palmitinske kiseline i njihovih smjesa. Kada se koprecipitat formira od smjese stearinske kiseline i palmitinske kiseline, one se koriste u težinskom omjeru od oko 1:5 do 5:1, poželjno u istim težinskim dijelovima. Poželjno je koristiti jednu masnu kiselinu, najpoželjnije stearinsku kiselinu, kako bi nastali koprecipitati subjekta. Težinski omjer komponenti masnih kiselina u odnosu na gatifloksacin koji se koristi u formiranju koprecipitata iz predmetnog izuma varira unutar prilično uskog raspona za optimalni učinak. Općenito, težinski omjer gatifloksacina u odnosu na masnu kiselinu u subjektnim koprecipitatima je od oko 1:1,8 do 1:2,3, najpoželjnije oko 1:2,1. U pogledu po isključivo kriteriju okusa, formulacije pripravljene koprecipitacijom gatifloksacina i stearinske kiseline u težinskim omjerima od 1:0,7, 1:1 i 1:1,4 imaju gorki do neutralni okus, dok one pripravljene s težinskim omjerima od 1:2,8 i 1:3 imaju sve više okus po sapunu. Kako je dolje naznačeno, unatoč tome, te iako je okus veoma važna karakteristika subjektnih koprecipitata, on nije jedini faktor koji se uzima u obzir.
Činjenica da subjektni koprecipitati posjeduju neočekivano superiorne osobine može se objasniti činjenicom da su XRD i NMR studije pokazale da koprecipitat formiran od gatifloksacina i masne kiseline u težinskom omjeru od 1:2,1 ima različitu strukturu od koprecipitata koji su formirani od njih u težinskim omjerima od 1:1,4 i 1:2,8. Iako objašnjenje ove pojave nije sigurno, iz opažanja da, kako se težinski omjer gatifloksacina u odnosu na masnu kiselinu povećava od 1:0,7 do 1:2,1, može se zaključiti da se topivost nastalog koprecipitata značajno smanjuje. Topivost koprecipitata je bitna zbog svoje osobine da prikriva okus gatifloksacina zbog toga što značajno rastapanje u ustima može proizvesti gorki okus unatoč zaslađivačima i aromama koje su prisutne u formulaciji. Sposobnost maskiranja gorkog okusa gatifloksacina u ustima posebice je kritična za primjenu u pedijatrijskoj medicini.
Koprecipitati iz predmetnog izuma imaju prednost u tome da, kako je gore spomenuto, gotovo u potpunosti nisu pod utjecajem faktora u ustima kao što su pH i enzimi, koji bi ih mogli rastopiti pri čemu bi nastao gorak okus. Jasno je da je to od kritične važnosti jer je gatifloksacin veoma gorak. Usprkos tome, nađeno je da se vrlo male količine gatifloksacina koje se oslobađaju u ustima uslijed otapanja koprecipitata iz predmetnog izuma mogu učinkovito prikriti uobičajenim aromama i tvarima za zaslađivanje. Značajna i neočekivana prednost kristalnih koprecipitata iz predmetnog izuma je da njihove vodene otopine koje se skladište u normalnim uvjetima za vrijeme cijelog ciklusa doziranja, obično u trajanju do četrnaest dana, ne podliježu otapanju u bilo kojem stupnju.
Zbog toga što liječnici obično preporučuju da njihovi pacijenti uzmu cijeli ciklus liječenja s antibiotikom kako bi se spriječila mogućnost ponovne pojave infekcije, to je izrazita prednost. Kada bi se produkt uslijed dužeg stajanja disocirao do stupnja da pridodane arome/tvari za zaslađivanje više ne bi mogle prikriti gorki okus gorkog ljekovitog sredstva, kao što je gatifloksacin, nastali neugodni okus mogao bi rezultirati u tome da pacijent ne završi propisani ciklus primjene, posebice ako je taj pacijent dijete.
Kako je ranije rečeno, kako bi bilo učinkovite, metode za prikrivanje gorkog okusa dane terapijske tvari moraju ne samo biti učinkovite u prikrivanju okusa i održavanju svojeg integriteta u ustima i za vrijeme trajanja tipičnog ciklusa davanja, nego one moraju i učinkovito otpustiti ljekovito sredstvo u želucu u svrhu apsorpcije. Studije otapanja u kojima se koristio suhi pripravak gatifloksacina za formulaciju oralne suspenzije pri 40 mg/ml u 0,1 N klorovodičnoj kiselini, pH 1,2, što simulira uvjete u želucu, pokazale su 100% otpuštanje gatifloksacina u 10 minuta. Nadalje, komparativne kliničke studije oralne biodostupnosti pokazale su da je biodostupnost gatifloksacina iz suspenzije 99% u odnosu na 400 mg tabletu, koristeći se suhim pripravkom subjektnog gatifloksacina za oralnu suspenziju pri 40 mg/ml.
Koprecipitati gatifloksacina i masne kiseline iz predmetnog izuma pripravljeni su tako da se kao prvo osnovni sastojci otope u prikladnom otapala, uz dovođenje topline kako bi se potaklo potpuno otapanje. Preferirana otapala koja utječu na otapanje su alkoholi niske molekularne težine, najpoželjnije etanol. Općenito, gatifloksacin i komponenta masne kiseline dispergiraju su u otapalo te se nastala disperzija zagrije do temperature refluksa, uglavnom oko 80°C, dok se sve krutine u potpunosti ne otope. Količina otapala koja se dodaje kako bi se djelovalo na otapanje obično je dostatna kako bi nastala otopina koja sadrži gatifloksacin u koncentraciji između oko 5% i 10% težinski, poželjno između oko 6.5% i 8% po težini. Iako bi se za formiranje otopina mogle koristiti i veće količine otapala, ove relativno visoke koncentracije gatifloksacina poželjne su, ne samo zbog očiglednih razloga ekonomičnosti, nego i zato da maksimiziraju rast kristala kao i jednostavnost rukovanja u slijedećim koracima koji će biti opisani dolje.
Kada se postiglo otapanje osnovnih sastojaka subjektnih koprecipitata, zagrijavanje se održava na temperaturi refluksa, to jest oko 80°C, uz lagano protresanje, to jest miješanje, još dodatnih 2 do 3 sati, poželjno od oko 2 do 2,5 sati. Otopina se zatim polagano ohladi na oko 18°C uz ograničeno lagano tresenje, kako bi se koprecipitat kristalizirao. Pod pojmom "polagano ohladiti" podrazumijeva se da se hlađenje odvija kroz period od oko 2,5 do 4 sata. To predstavlja prosječnu brzinu hlađenja od oko 0,25°C do 0,4°C po minuti. Kao dodatna procedura koja se može koristiti za savladavanje inercije koja tipično nastaje kod opreme za proizvodnju u velikim količinama, moguće je otopinu brže ohladiti do temperature ne niže od 45°C, i zatim je polagano hladiti kako je opisano gore.
U gore opisanome procesu hlađenja, početak kristalizacije je obično karakteriziran pojavom lagane egzotermije od nekoliko stupnjeva u periodu od oko četiri do osam minuta prije nego što se hlađenje nastavi. Za optimalni rast kristala, te nakon toga za rukovanje nastalom gustom otopinom željenog koprecipitata, bitno je da je brzina agitacije, to jest miješanja otopine dovoljno blaga, tako da se ti događaji, to jest početak kristalizacije i blaga egzotermija, događaju pri temperaturi od oko 32°C do 35°C. Miješanje pri prevelikoj brzini uzrokovati će da se početak kristalizacije i lagana egzotermija dogode na temperaturi visine i do 42°C što rezultira u gustoj otopini koja je vrlo teška za rukovanje te ima loša obilježja okusa. Manipulacija različitih parametara, količine korištenog otapala, brzine hlađenja i brzina miješanja, unutar ograničenja koja su dana gore, a u svrhu postizanja optimalne temperature za početak kristalizacije i egzotermije, smatra se da se nalazi u obuhvatu znanja osoba koje su prosječno vješte u struci.
Iz gornje rasprave važno je uočiti da su refluks te spori koraci hlađenja bitni za postizanje željenih osobina prikrivanja okusa subjektnih kristalnih koprecipitata. Gusta otopina subjektnih kristalnih koprecipitata nastala u koraku hlađenja održava se na od oko 15°C do 20°C uz lagano miješanje još dodatnih dva do osamnaest sati, poželjno dva do četiri sata, te se filtrira u vakuumu kako bi se dobio koprecipitat. Mokri kolač koji se zadržao na filteru osuši se u pećnici pod vakuumu pri temperaturi ne višoj od 30°C.
U alternativnom procesu, kada se formira otopina glavnih sastojaka subjektnih koprecipitata te se zagrijava pri refluksu kako je gore opisano, nastala otopina može se izravno tretirati da bi se uklonilo otapalo, što uzrokuje kristalizaciju. Ovaj postupak sušenja može se vršiti u pećnici, konvencionalnoj tavi ili rotirajućem evaporatoru, ili drugoj sličnoj aparaturi. Temperatura koja se koristi za uklanjanje otapala u pećnici tipično je između oko 40°C i 50°C, a temperature u konvencionalnom rotirajućem evaporatoru mogu biti malo više, npr. od 50°C do 60°C. Iz očiglednih razloga ekonomičnosti i izbjegavanja problema s odlaganjem otapala, uređaji za filtraciju ili sušenje su poželjno opremljeni s uređajem za recikliranje otapala u najvećoj mogućoj mjeri, tako da se ona mogu ponovno koristiti u proceduri.
Osušeni koprecipitat se nakon toga usitnjava na raspon veličine čestica koji je prikladan za suspendiranje čestica i periodičku redisperziju u vodenom prijenosniku. Općenito, misli se na prosječnu veličinu čestice u rasponu od 0,5 do 2,0 mm, pri čemu je preferiran raspon veličina čestica između 0,75 i 1,0 mm. Usitnjavanje se može izvesti pomoću bilo kojeg konvencionalnog uređaja koji je opremljen s prikladnim sitima koja kontroliraju veličinu nastalih čestica. U skladu s predmetnim izumom, poželjno je da se kristalni koprecipitati u početku usitne do prikladne veličine kako je gore opisano, te se zatim samelju po drugi puta, nakon što im se dodaju ekscipijentni materijali.
Formulacije koje sadrže kristalne koprecipitate gatifloksacina i masnih kiselina pripravljaju se iz suspenzija u vodenom prijenosniku kojemu se dodaju uobičajene, farmaceutski prihvatljive arome i zaslađivači. Uz to, takve formulacije mogu sadržavati farmaceutski prihvatljive konzervanse, stabilizatore, sredstva za bojenje, sredstva za ovlaživanje i slično. Primjeri takvih sredstava uključuju: kao konzervanse, metilparaben, propilparaben i slične; kao sredstva za ovlaživanje, polietilen glikol 2000 stearat, natrij lauril sulfat, polisorbat 80 i slične; kao sredstva za suspendiranje/stabiliziranje, ksantan gumu, mikrokristalnu celulozu, natrij karboksimetilcelulozu, hidroksipropil celulozu i slične; kao zaslađivače, natrij saharinat, aspartam, ksilitol, saharozu i slične; i arome, vanilije, slatki okus karamele, guarana i slične. Takva sredstva se tipično koriste u subjektnim pripravcima u uobičajenim količinama po preporuci proizvođača. Podrazumijeva se da će takve arome, zaslađivači i ekscipijentni materijali sačinjavati od oko 75 do 90, poželjno od oko 75 do 85 posto težine konačne suhe formulacije.
Formulacije koje sadrže subjektne koprecipitate i arome, zaslađivače i ekscipijente, temeljito se promiješaju zajedno te se, kako je gore navedeno, poželjno ponovno propuštaju kroz uređaj za usitnjavanje kako bi se osigurala jednolika veličina čestica konačnog pripravka. One se zatim pakiraju u prikladne spremnike. Spremnik može biti pretjerane veličine, kako bi se mogla dodati i prikladna količina vode da bi se formirala suspenzija koprecipitata, i nadalje može biti pakiran s drugim spremnikom koji sadrži potrebnu količinu pročišćene vode. Formulacija i pakiranje subjektnih granulacija su takve da od njih nastale suspenzije dodatkom preporučenog volumena vode pruže dozu od 200 mg gatifloksacina u 5 ml čajne žličice . Ta doza se može modificirati, na primjer, za formiranje suspenzije koja bi se davala kroz kapaljku koja je kalibrirana tako da pruži unaprijed određenu količinu gatifloksacina u danom broju kapljica ili dijelu ml.
Podrazumijeva se da će različiti drugi vidovi i modifikacije izuma u praksi biti očigledni, te da jednostavno mogu biti izvedene od osoba koje su prosječno stručne u ovom području, bez da se udalje od obuhvata i duha izuma, kako je gore opisano. U skladu s time, namjera nije da se obuhvat ovdje pridodanih patentnih zahtjeva ograniči na točne opise koji su dani ovdje gore, nego je namjera da se patentni zahtjevi tumače tako da obuhvaćaju sve osobine patentabilne novosti koja se nalazi u predmetnom izumu, uključujući sve osobine i vidove koje bi se smatrale njihovim ekvivalentima od osoba koje su stručnjaci u relevantnom području. Izum je nadalje opisan u odnosu na slijedeći eksperimentalni rad.
Primjer 1
Priprava kristalnog koprecipitata gatifloksacin-stearinska kiselina (1:2,1 po težini)
Reaktor od 500 ml sa 3 vrata opremljen sa mehaničkom miješalicom (57 mm Teflon rotor s lopaticama), kondenzatorom, ovojnicom za zagrijavanje, i kupkom za hlađenje, napunjen je s 12,776 g gatifloksacina seskvihidrata, (31,85 mM, 1 eq, ) i 27,225 g stearinske kiseline (95,71 mM, 3,0 eq, ), čemu je dodano 240,0 ml etanola, 95% USP. Smjesa je zagrijana uz miješanje kako bi se postigao potpuni refluks (~80°C) da se krutine otope. Nastala otopina je zagrijana uz refluks uz miješanje za vrijeme 2,0 sata. Otopina je zatim polagano ohlađena na 18°C u kupki za hlađenje, brzinom od 0,25°C po minuti uz nježno miješanje (80 okreta u minuti (rpm)). Ukupna kristalizacija zahtjevala je oko četiri sata, a krutine su postale jasno vidljive kada je otopina dostigla 32,5°C. U trenutku početka kristalizacije, temperatura šarže se povisila s 32,5°C na 35°C, u periodu od oko pet minuta. Nakon ove blage egzotermije, tipične za postupke kristalizacije, hlađenje je nastavljeno do željene temperature. Gusta otopina je miješana naredna dva sata pri 18°C, nakon čega je brzina miješanja povećana na oko 300 rpm za vrijeme otprilike jedne minute, kako bi se maksimizirala homogenost i konzistentnost šarže. Gusta otopina je filtrirana u vakuumu na 7-cm velikom Buchnerovom lijevku na koji je stavljen filterski papir Whatman #4. Reaktor je opran samo s recirkuliranom matičnom tekućinom kako bi se iz njega izvadile preostale krutine. Mokri filterski kolač ostavljen je da se dobro iscijedi pomoću vakuumskog usisavanja te je zatim osušen u pećnici pomoću vakuuma od 30 inča Hg pri 30 °C (maksimalno) dok sadržaj vlage nije dobio vrijednost po KF (Karl Fischer metoda) od 1,5% težinski (težinski omjer, w/w) ili manje. Prinos stearinska kiselina-gatifloksacin kristalnog koprecipitata bio je 37,15 g (36,59 g korigirano, 29,78 mM, 93,4 % w/w) s KF sadržajem vlage od 1,5 % w/w.
Primjer 2
Formulacija suhog pripravka gatifloksacina za oralnu suspenziju
Suhi pripravak gatifloksacina za oralnu suspenziju, 66,1 mg/g.
[image]
A 216,7 g gatifloksacin-stearinska kiselina koprecipitat je ekvivalentan 66,1 g gatifloksacina, temeljeno na 100% čistoći.
Svi sastojci su pomiješani te miješani u trajanju od otprilike 10 minuta pri oko 25 RPM kako bi se dobila predmješavina koja je zatim propuštena kroz mlinac Fitzmill opremljen sa 0,61 mm sitom. Samljeveni materijal je zatim prebačen nazad u mješalicu i ponovno miješan u trajanju od otprilike 10 minuta, pri oko 25 RPM. Izračunate količine konačne smjese punjene su u bočice od polipropilena visoke gustoće (HDPE), prikladne veličine. Na primjer, 63,7 g suhog pripravka punjeno je u 200 ml HDPE bočicu, te je zatim rekonstituirano s 46 ml vode što je rezultiralo sa 105 ml suspenzije koja je sadržavala 40 mg gatifloksacina po ml. Suspenzijama je testiran okus za vrijeme perioda od 14 dana, što predstavlja tipični ciklus doziranja za antibakterijski pripravak. Rezultati su pokazali da su obilježja okusa suspenzija ostala nepromijenjena i zadovoljavajuća, što ukazuje na to da su suspenzije bile stabilne za vrijeme trajanja pohranjivanja.
Claims (23)
1. Kristalni koprecipitat gatifloksacina i masne kiseline odabrane iz skupine koja se sastoji od stearinske kiseline, palmitinske kiseline i njihovih smjesa, naznačen time, da je težinski omjer gatifloksacina u odnosu na spomenutu masnu kiselinu od oko 1:1,8 do 1:2,3.
2. Kristalni precipitat u skladu sa Zahtjevom 1, naznačen time, da je težinski omjer gatifloksacina u odnosu na spomenutu masnu kiselinu oko 1:2,1.
3. Kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 1, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina stearinska kiselina.
4. Kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 2, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina stearinska kiselina.
5. Kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 1, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina palmitinska kiselina.
6. Kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 2, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina palmitinska kiselina.
7. Kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 1, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina smjesa stearinske kiseline i palmitinske kiseline u težinskom omjeru od oko 1:5 do 5:1.
8. Kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 7, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina smjesa stearinske kiseline i palmitinske kiseline u, po težini, otprilike jednakim dijelovima.
9. Farmaceutski pripravak namijenjen za suspendiranje u vodi za oralnu primjenu, naznačen time, da sadrži kristalni koprecipitat u skladu sa Zahtjevom 1 i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.
10. Farmaceutski pripravak u skladu sa Zahtjevom 9, naznačen time, da spomenuti farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju barem jedan član odabran iz skupine koja se sastoji od u vodi topljivih aroma i zaslađivača.
11. Farmaceutski pripravak u skladu sa Zahtjevom 9, naznačen time, da je masna kiselina u kristalnom koprecipitatu stearinska kiselina.
12. Farmaceutski pripravak u skladu sa Zahtjevom 9, naznačen time, da je masna kiselina u kristalnom koprecipitatu palmitinska kiselina.
13. Farmaceutski pripravak u skladu sa Zahtjevom 9, naznačen time, da je masna kiselina u kristalnom koprecipitatu smjesa stearinske kiseline i palmitinske kiseline u težinskom omjeru od oko 1:5 do 5:1.
14. Metoda za liječenje infekcija u sisavaca kojima je potrebno takvo liječenje, naznačena time, da se sastoji od oralnog davanja učinkovite količine vodene suspenzije farmaceutskog pripravka iz Zahtjeva 9 sisavcu.
15. Metoda za liječenje infekcija u sisavaca kojima je potrebno takvo liječenje, naznačena time, da se sastoji od oralnog davanja učinkovite količine vodene suspenzije farmaceutskog pripravka iz Zahtjeva 10 sisavcu.
16. Metoda za liječenje infekcija u sisavaca kojima je potrebno takvo liječenje, naznačena time, da se sastoji od oralnog davanja učinkovite količine vodene suspenzije farmaceutskog pripravka iz Zahtjeva 11 sisavcu.
17. Metoda u skladu sa Zahtjevom 14, naznačena time, da spomenuta vodena suspenzija sadrži dovoljnu količinu spomenutog kristalnog precipitata tako da pruža dozu od 200 mg gatifloksacina u svakih 5 ml suspenzije.
18. Postupak nastajanja kristalnog koprecipitata gatifloksacina i masne kiseline odabrane iz skupine koja se sastoji od stearinske kiseline, palmitinske kiseline i njihovih smjesa, naznačen time, da obuhvaća: a) otapanje gatifloksacina i spomenute masne kiselina u težinskom omjeru od oko 1:1,8 do 1:2,3 u prikladnom otapalu uz zagrijavanje do temperature refluksa kako bi se potaklo njihovo otapanje; b) refluks spomenute otopine za vrijeme od dva do tri sata uz miješanje; c) polagano hlađenje spomenute otopine uz miješanje na oko 18°C kroz period od oko 2,5 do 4 sata kako bi kristalni koprecipitat gatifloksacina i spomenute masne kiseline precipitirao; d) održavanje nastale guste otopine spomenutog kristalnog koprecipitata na oko 15°C do 20°C još dodatna dva do četiri sata; i e) izolacija i sušenje spomenutog kristalnog koprecipitata.
19. Postupak u skladu sa Zahtjevom 18, naznačen time, da je spomenuta otopina nastala u koraku a) s gatifloksacin seskvihidratom.
20. Postupak u skladu sa Zahtjevom 18, naznačen time, da je spomenuta masna kiselina stearinska kiselina.
21. Kristalni koprecipitat, naznačen time, da je dobiven postupkom iz Zahtjeva 18.
22. Kristalni koprecipitat, naznačen time, da je dobiven postupkom iz Zahtjeva 19.
23. Kristalni koprecipitat, naznačen time, da je dobiven postupkom iz Zahtjeva 20.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29962501P | 2001-06-20 | 2001-06-20 | |
PCT/US2002/014596 WO2003000175A2 (en) | 2001-06-20 | 2002-05-10 | Pediatric formulation of gatifloxacin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20031027A2 true HRP20031027A2 (en) | 2005-10-31 |
Family
ID=23155586
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20031027A HRP20031027A2 (en) | 2001-06-20 | 2003-12-10 | Pediatric formulation of gatifloxacin |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6589955B2 (hr) |
EP (1) | EP1406572A4 (hr) |
JP (1) | JP4617475B2 (hr) |
KR (1) | KR100888519B1 (hr) |
CN (1) | CN1264514C (hr) |
AR (1) | AR034483A1 (hr) |
AU (1) | AU2002345534B2 (hr) |
BG (1) | BG108444A (hr) |
BR (1) | BR0209692A (hr) |
CA (1) | CA2450742A1 (hr) |
CZ (1) | CZ20033487A3 (hr) |
EE (1) | EE200400018A (hr) |
GE (1) | GEP20053610B (hr) |
HR (1) | HRP20031027A2 (hr) |
HU (1) | HUP0401497A2 (hr) |
IL (1) | IL158863A0 (hr) |
IS (1) | IS7048A (hr) |
MX (1) | MXPA03011451A (hr) |
NO (1) | NO20035605D0 (hr) |
NZ (1) | NZ529611A (hr) |
PE (1) | PE20030126A1 (hr) |
PL (1) | PL366559A1 (hr) |
RU (1) | RU2288218C2 (hr) |
SK (1) | SK14152003A3 (hr) |
TW (1) | TWI224004B (hr) |
UA (1) | UA75656C2 (hr) |
WO (1) | WO2003000175A2 (hr) |
YU (1) | YU100303A (hr) |
ZA (1) | ZA200309173B (hr) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2258349B1 (en) | 2004-05-11 | 2014-07-16 | Egalet Ltd. | Swellable dosage form comprising gellan gum |
US7838532B2 (en) * | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
US8524734B2 (en) * | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
US20070051418A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Rowles Brian A | Multilayer tubes |
TW201010708A (en) * | 2008-06-02 | 2010-03-16 | Intervet Int Bv | Composition comprising an antibiotic and a corticosteroid |
LT2344129T (lt) | 2008-10-07 | 2018-05-10 | Horizon Orphan Llc | Aerozolinės fluorchinolono kompozicijos, skirtos farmakokinetikų pagerinimui |
ES2809177T3 (es) | 2008-10-07 | 2021-03-03 | Horizon Orphan Llc | Inhalación de levofloxacino para reducir la inflamación pulmonar |
RU2563809C2 (ru) | 2009-09-04 | 2015-09-20 | Мпекс Фармасьютикалс, Инк. | Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза |
CN102397552B (zh) * | 2010-09-10 | 2016-06-08 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用 |
CN102397546A (zh) * | 2010-09-10 | 2012-04-04 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种用于嗅觉或味觉敏感型动物的药物给药方法 |
BR112015023044A8 (pt) | 2013-03-15 | 2021-09-28 | Melinta Subsidiary Corp | Métodos para tratar infecções em pacientes acima do peso e obesos com o uso de antibióticos |
US20180118747A1 (en) * | 2017-01-03 | 2018-05-03 | Thermolife International, Llc | Method of isolating theacrine and composition comprising theacrine |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RO88836A2 (ro) | 1983-10-11 | 1986-03-31 | Institutul Pentru Controlul De Stat Al Medicamentului Si Cercetari Farmaceutice,Ro | Procedeu de obtinere a comprimatelor cu eritromicina propionat de uz pediatric |
JPH089597B2 (ja) | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた8‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
NL193682C (nl) | 1987-05-14 | 2000-07-04 | Glaxo Group Ltd | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. |
US5405617A (en) | 1991-11-07 | 1995-04-11 | Mcneil-Ppc, Inc. | Aliphatic or fatty acid esters as a solventless carrier for pharmaceuticals |
IT1255792B (it) | 1992-08-05 | 1995-11-16 | Bayer Italia Spa | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di diidropiridine in forma di bevanda |
US5407921A (en) | 1993-07-01 | 1995-04-18 | Kao Corporation | Method for suppressing bitter taste |
JP3449658B2 (ja) | 1994-12-21 | 2003-09-22 | 杏林製薬株式会社 | 安定性に優れた8−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法 |
DE19633480A1 (de) | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Bayer Ag | Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren |
US5891469A (en) | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
CA2227314A1 (en) | 1997-01-24 | 1998-07-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Preparation of concealed taste preparations of antibacterially active quinolone derivatives |
GB9702799D0 (en) | 1997-02-12 | 1997-04-02 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
ATE411047T1 (de) | 1999-07-14 | 2008-10-15 | Schering Plough Ltd | Maskieren des geschmacks der oralen flüssigen chinolon-zubereitungen mit ionenaustauscherharzen |
-
2002
- 2002-05-09 US US10/143,487 patent/US6589955B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 YU YU100303A patent/YU100303A/sh unknown
- 2002-05-10 EE EEP200400018A patent/EE200400018A/xx unknown
- 2002-05-10 MX MXPA03011451A patent/MXPA03011451A/es active IP Right Grant
- 2002-05-10 AU AU2002345534A patent/AU2002345534B2/en not_active Ceased
- 2002-05-10 SK SK1415-2003A patent/SK14152003A3/sk unknown
- 2002-05-10 NZ NZ529611A patent/NZ529611A/en unknown
- 2002-05-10 CZ CZ20033487A patent/CZ20033487A3/cs unknown
- 2002-05-10 EP EP02744141A patent/EP1406572A4/en not_active Withdrawn
- 2002-05-10 CA CA002450742A patent/CA2450742A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-10 BR BR0209692-7A patent/BR0209692A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 IL IL15886302A patent/IL158863A0/xx unknown
- 2002-05-10 HU HU0401497A patent/HUP0401497A2/hu unknown
- 2002-05-10 KR KR1020037016647A patent/KR100888519B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 CN CNB02812409XA patent/CN1264514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 RU RU2003136068/04A patent/RU2288218C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 JP JP2003506621A patent/JP4617475B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 WO PCT/US2002/014596 patent/WO2003000175A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 GE GE5383A patent/GEP20053610B/en unknown
- 2002-05-10 PL PL02366559A patent/PL366559A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 AR ARP020102227A patent/AR034483A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-14 TW TW091113074A patent/TWI224004B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 PE PE2002000518A patent/PE20030126A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-05 UA UA20031211971A patent/UA75656C2/uk unknown
-
2003
- 2003-11-20 IS IS7048A patent/IS7048A/is unknown
- 2003-11-25 ZA ZA200309173A patent/ZA200309173B/en unknown
- 2003-12-10 HR HR20031027A patent/HRP20031027A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-12-12 BG BG108444A patent/BG108444A/xx unknown
- 2003-12-16 NO NO20035605A patent/NO20035605D0/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2126257C1 (ru) | Фармацевтическая композиция со сниженным горьким вкусом, содержащая азалид, и способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающих (варианты) | |
CA2166891C (en) | Method for making freeze dried drug dosage forms | |
CA2377916C (en) | Taste masked pharmaceutical liquid formulations | |
AU2008320458A1 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
US9918941B2 (en) | Method for producing enteric alginate microcapsules via ionic gelation containing diclofenac or one of the salts thereof and multiparticled pharmaceutical composition containing them | |
HRP20031027A2 (en) | Pediatric formulation of gatifloxacin | |
AU2002345534A1 (en) | Pediatric formulation of gatifloxacin | |
EP2558079B1 (en) | Ciprofloxacin dry syrup composition | |
CZ20014133A3 (cs) | Farmaceutický přípravek a způsob jeho přípravy | |
DE10149652A1 (de) | Mittel zur peroralen Verabreichung von Natriumbenzoat, seine Herstellung und Verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
A1OB | Publication of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20070412 Year of fee payment: 6 |
|
OBST | Application withdrawn |