UA75656C2 - Crystalline co-precipitate of gatifloxacin and fatty acid utilized for pediatric formulations (variants) and method for its manufacture - Google Patents
Crystalline co-precipitate of gatifloxacin and fatty acid utilized for pediatric formulations (variants) and method for its manufacture Download PDFInfo
- Publication number
- UA75656C2 UA75656C2 UA20031211971A UA20031211971A UA75656C2 UA 75656 C2 UA75656 C2 UA 75656C2 UA 20031211971 A UA20031211971 A UA 20031211971A UA 20031211971 A UA20031211971 A UA 20031211971A UA 75656 C2 UA75656 C2 UA 75656C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystalline
- precipitate
- gatifloxacin
- fatty acid
- specified
- Prior art date
Links
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims description 28
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims description 28
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims description 28
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 5
- RMJMZKDEVNTXHE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1.FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 RMJMZKDEVNTXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 abstract description 14
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- -1 quinolone compound Chemical class 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 101100493820 Caenorhabditis elegans best-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GWFGDXZQZYMSMJ-UHFFFAOYSA-N Octadecansaeure-heptadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC GWFGDXZQZYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 235000000556 Paullinia cupana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003444 Paullinia cupana Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126573 antibacterial therapeutic Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N octadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується гатифлоксацину з маскованим смаком для застосування у пероральних лікарських 2 формах, зокрема в педіатрії.
Гатифлоксацин - хімічна сполука 1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-7-(З-метил-1-піперазиніл)-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота - має таку структуру: 70 сте зі. ч Бай Но В
Ше підан й жі. Ії це М щі рай що вні ех. ц що й йо. ч польс ий уй "Ше йк. в пі
Гатифлоксацин є антибактеріальним хінолоном з широким спектром застосування, описаним і заявленим у
Патенті США Мо4,980,470. У Патенті США Мо5,043,450 описаний гатифлоксацин, виділений у формі напівгідрату. с
У Патенті США Мо5,880,283 описана кристалічна форма сесквігідрату гатифлоксацину, більш зручна у (3 фармацевтичному виробництві порівняно з напівгідратом. Незалежно від його форми гатифлоксацин, будучи типовою хінолоновою сполукою, має дуже гіркий смак.
Відомо, що хінолонові антибактеріальні препарати, такі як гатифлоксацин, використовують у першу чергу для лікування інфекційних захворювань у дітей. Але в педіатрії антибактеріальні речовини з гірким смаком є ее, небажаними, оскільки багато педіатричних препаратів для зручності вживання готують переважно у вигляді ою рідин. Такі терапевтичні речовини, а також речовини, що мають форму порошків або гранул, можуть уводитися в рідких лікарських формах тільки в тому випадку, якщо їхній смак є прийнятним для маленьких пацієнтів. ее,
Звичайно, такі рідинні препарати випускаються у вихідній формі порошків або гранул, які фармацевт при ою готуванні ліків змішує з водою, утворюючи суспензію з приємним смаком. Тонкі частки або гранули активної 3о речовини в таких препаратах повинні або зберігати свій суспендований у рідкому носії стан, або легко в суспендуватися в ньому повторно простим струшуванням контейнера.
Недоліком описаних вище педіатричних суспензій є те, що для легкого суспендування в рідкому носії частки або гранули терапевтично активної речовини повинні бути дуже дрібними, тобто мати розвинену поверхню, що «Ф контактує з водним носієм. У результаті може, і особливо з плином часу, відбуватися вилуговування З 50 терапевтично активної речовини. Це явище може мати місце незалежно від механізму зв'язування, с використаного для маскування смаку терапевтичної речовини, наприклад, шляхом мікроінкапсулювання. У з» додаток до ефективного маскування смаку терапевтичної речовини, використовувані засоби зв'язування або покриття, повинні підтримувати цілісність гранул або часток у роті, оскільки найменша відчутна солюбілізація або вилуговування терапевтичної речовини під дією слини можуть призводити до погіршення смаку ліків. Крім того, поряд з тим, що засоби, використовувані для маскування смаку терапевтичної речовини, повинні зберігати і свою цілісність у носії протягом типового курсу лікування й у порожнині рота, вони повинні давати 4! терапевтичній речовині змогу легко звільнюватися у шлунку для її поглинання й ефективної дії.
Відомо багато методів маскування смаку гірких терапевтичних речовин. Наприклад, у Патенті Румунії б Мо88836, опубл. 31 березня 1986р., пропонується спосіб маскування гіркого смаку еритроміцину, який включає сл 20 операцію сумісного осадження його зі стеариновою кислотою у співвідношенні 1:10 у присутності ацетону як спільного розчинника при температурі не вище 402. Приготовані у цей спосіб таблетки можна жувати або с приймати суспендованими у рідині, зазвичай у воді. Інші типові способи сфокусовані на конкретних речовинах для маскування смаку, що або змішуються з гірким медикаментом, або покривають його, або якось інакше з ним сполучаються. Такими речовинами є, наприклад: кислі фосфоліпіди або лізофосфоліпіди (ЕР 0631787 ВІ); 99 токоферолполіетиленглікольсукцинат (05 5,891,469); деякі іонообмінні смоли (МУО 01/05431 Ат) і памова
ГФ) кислота, її сіль або похідні (05 5,808,076). У Патенті США 5,622,978 описані аморфні співпреципітати т дигідропіридинів із полімером, наприклад, полівінілпіролідоном, які вводять у формі водних дисперсій. При цьому співпреципітати одержують у способи, що зводять до мінімуму кристалічність продукту, оскільки кристалічність негативно впливає на біодоступність. 60 Існують також численні способи покриття медикаментів із гірким смаком воскоподібними речовинами з наступним готуванням порошку за допомогою сушки розпорошуванням, видалення розчинника під нагрівом і т.п.
У Патенті США 5,405,617 запропонований спосіб маскування гіркого смаку ліків шляхом уведення домішку стеарилстеарату в розплавленому вигляді з наступним твердінням спрея й утворенням порошку. В європейській заявці ЕР 0855183 А? запропонований аналогічний спосіб, згідно з яким похідну хіноліну і жирну кислоту бо змішують при температурі в межах від 302С до 1402 і перемішують до утворення гранул, що маскують гіркий смак ліків. У деяких способах, наприклад, згідно з канадською заявкою на патент Мо2,227,314, розплавлену суміш охолоджують до затвердіння, а потім гранулюють. У заявці МУО 98/35656 розчин гіркого медикаменту, ліпід і традиційні наповнювачі поміщають у підхожі форми, після чого з них, наприклад, шляхом ліофілізації видаляють
Дозчинник, а утворений осад із форм виймають, одержуючи дозовані препарати. У Патенті США Мо4,865,851 запропонований спосіб маскування смаку антибіотика, цефуроксиму, шляхом суцільного покриття його ліпідом або сумішшю ліпідів.
Але, незалежно від існування численних способів і фармацевтичних засобів маскування гіркого смаку медикаментів, все ж мають місце випадки, коли для маскування специфічних ліків доводиться вести пошук нових /о ефективних способів, допоміжних речовин та їх комбінацій. Подібна проблема виникла у випадку гатифлоксацину при пошуку підходящої форми для застосування в педіатрії. Саме такі форми і є предметом даного винаходу. Слід зазначити, що хоча в даному винаході зроблений акцент на застосуванні препарату гатифлоксацину зі зміненим смаком у педіатрії, він може призначатися всім пацієнтам, для яких в силу тих чи інших причин на зразок особистого сприйняття або фізичної необхідності більш прийнятими є рідкі препарати. 7/5 Перевагою гатифлоксацину з маскованим смаком згідно з даним винаходом є, поряд з іншим, те, що приготовані з нього рідкі лікарські форми зберігають свою стабільність протягом усього нормального терапевтичного курсу, що звичайно складає чотирнадцять днів.
Винаходом пропонується форма гатифлоксацину, природний гіркий смак котрого є достатньо замаскованим, що дозволяє ефективно використовувати препарат в педіатричній практиці. Гатифлоксацин за даним винаходом
Являє собою продукт спільного осадження (співпреципітат) зі стеариновою і/або пальмітиновою кислотами у точному масовому співвідношенні. Масове співвідношення двох компонентів має важливе значення для маскування смаку і стабільності препарату. Винаходом пропонується спосіб готування гатифлоксацину з маскованим смаком, фармацевтичні форми на його основі і застосування їх у лікуванні широкого кола інфекційних захворювань. сч
Даним винаходом пропонується форма гатифлоксацину (1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-7-(3З-метил-1-піперазинил)-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти і) антибактеріального препарату широкого спектра дії) з маскованим смаком.
Гатифлоксацин використовують як антибактеріальний терапевтичний препарат широкого спектра дії.
Гатифлоксацин показав себе як безпечний і ефективний засіб лікування інфекційних захворювань у пацієнтів із Ге зо порушеннями функцій печінки. Він виявився також ефективним лікувальним засобом проти широкого спектру мікроорганізмів, включаючи стійкі до антибіотиків штами стрептококової пневмонії, і має дуже гарну загальну о переносність. Ге
Авторами винаходу було знайдено, що характерний, вкрай гіркий смак гатифлоксацину можна успішно маскувати шляхом утворення кристалічного спільного осаду гатифлоксацину зі стеариновою і/або о пальмітиновою кислотою в особливому масовому співвідношенні. Кристалічні форми гатифлоксацину, описані в ї- літературі - напівгідрат і сесквігідрат, відрізняються своїми властивостями і кристалічною структурою. Хоча для одержання спільного осаду можна використовувати також інші кристалічні форми гатифлоксацину, кращим серед них є сесквігідрат. Серед інших компонентів спільного осадження кращою є стеаринова кислота.
Кристалічні співпреципітати, отримані у спосіб згідно з даним винаходом, перевершують препарати, отримані « іншими способами комбінування гатифлоксацину зі стеариновою або пальмітиновою кислотою, або їх сумішами, пл») с по фізичних параметрах, включаючи стабільність, Її особливо по маскуванню смаку. До числа інших способів такого комбінування належать механічне змішування, гранулювання у вологому або розплавленому стані і ;» покриття часток гатифлоксацину оболонкою із жирних кислот.
Крім того, що запропонований механізм одержання гатифлоксацину з маскованим смаком перевершує інші
Відомі способи одержання таких композицій, було знайдено, що застосування стеаринової або пальмітинової -І кислот в одержанні форми з маскованим смаком мають перевагу над іншими відомими жировими речовинами, що вважаються функціонально еквівалентними. Крім того, було знайдено, що оптимальний результат згідно з о даним винаходом досягається тільки у особливому вузькому інтервалі масового співвідношення компонентів. б Хоча відомо, що стеаринову і пальмітинову кислоти неодноразово використовували для одержання прийнятних 5о за смаком форм різноманітних терапевтичних речовин, у даному випадку несподівано виявилося, що форми о гатифлоксацину, отримані згідно з даним винаходом, мають значні переваги порівняно з аналогічними формами,
Ф отриманими при застосуванні інших жирових речовин і інших способів, і навіть при різноманітних масових співвідношеннях двох компонентів.
Відповідно до даного винаходу, одержують співпреципітат гатифлоксацину і жирної кислоти, вибраної зі дв стеаринової кислоти, пальмітинової кислоти або їх сумішей. Якщо співпреципітат одержують із суміші стеаринової і пальмітинової кислот, то їх беруть у масовому співвідношенні від 1:5 до 5:1, переважно в рівних (Ф, масових частинах. Для одержання співпреципітату краще використовувати одну жирну кислоту, і найкраще - ка стеаринову кислоту. Для одержання оптимального ефекту від співпреципітатів за даним винаходом масове співвідношення жирнокислотного компонента і гатифлоксацину може варіювати в доволі вузькому інтервалі. У бо загальному випадку масове співвідношення гатифлоксацину і жирної кислоти у співпреципітатах за даним винаходом складає приблизно від 1:1,8 до 1:2,3 і найкраще - 1:2,1. Якщо розглядати тільки критерій смаку, то препарати, приготовані із співпреципітатів гатифлоксацину і стеаринової кислоти, взятих у масових співвідношеннях 1:0,7,1:1 і 1:14, мають смак від гіркого до гіркуватого, у той час як отримані із співпреципітатів з масовими співвідношеннями 1:2,8 і 1:33, характеризуються наростаючим мильним смаком. Але, 65 Як показано нижче, хоча смак є винятково важливою характеристикою співпреципітату, він не є єдиним чинником, який необхідно приймати до уваги.
Несподівано високі якості співпреципітату за даним винаходом пояснюються тим, що, як показують результати рентгеноструктурного аналізу (ХКО: Х-Кау Оійтасіоп) і ЯМР аналізу, співпреципітат гатифлоксацину і жирної кислоти, взятих у співвідношенні 1:2,1, має іншу структуру, ніж співпреципітати з масовими співвідношеннями 1:1,4 і 1:2,8. Хоча причина цього залишається неясною, проте по результатах спостережень можна очікувати, що разом зі збільшенням масового відношення гатифлоксацину до жирної кислоти від 1:0,7 до 1:2,1 розчинність утворюваного з них співпреципітату буде помітно зменшуватися. Розчинність отриманого співпреципітату є рисою, важливою для його спроможності маскувати смак гатифлоксацину, оскільки навіть ледь відчутне розчинення його в роті може викликати гіркий смак, незважаючи на наявність підсолоджувальних та 7/0 інших смакових коригентів у препараті. Спроможність маскувати гіркий смак гатифлоксацину в роті є одним із вирішальних факторів для застосування препарату в педіатрії.
Співпреципітати за даним винаходом мають ту перевагу, що, як відзначалося вище, на них практично не впливають фактори середовища ротової порожнини, такі як ферменти і рН, під дією яких вони могли б розчинятися з появою гіркого смаку. Це безумовно є критичним, оскільки сам по собі гатифлоксацин є дуже 7/5 Прким. Проте було встановлено, що дуже мала кількість гатифлоксацину, що виділяється в роті при розчиненні співпреципітату за даним винаходом, може ефективно маскуватися наявністю смакових коригентів. Важливою і несподіваною перевагою запропонованих кристалічних співпреципітатів є те, що утворені з них водні суспензії не розкладаються у помітній мірі при перебуванні в нормальних умовах протягом повного курсу прийому, зазвичай протягом чотирнадцяти днів. Важливість цієї переваги зумовлена тим, що лікар, звичайно, рекомендує 2о пацієнтам приймати повний курс антибактеріального лікування щоб уникнути рецидиву захворювання. Якби даний продукт розкладався під час його зберігання до такого ступеня, що наявні в ньому смакові коригенти більше не змогли б маскувати власний гіркий смак терапевтичної речовини, наприклад, гатифлоксацину, то неприємний смак міг би змусити пацієнта, особливо якщо це дитина, відмовитися від продовження призначеного курсу лікування. с
Як було зазначено вище, ефективність засобу маскування гіркого смаку терапевтичної речовини визначається не тільки його здатністю ефективно поліпшувати смак, зберігаючи при цьому свою цілісність як при і) перебуванні в ротовій порожнині, так і при зберіганні протягом усього типового курсу лікування, але також його спроможністю легко виділяти терапевтичну речовину в шлунку для її поглинання. Досліди з розчинення сухого гатифлоксацину в розрахованій на пероральне введення суспензії з концентрацією 4Омг/мл у розчині 0,1М Ге
Зо боляної кислоти (рН 1,2), що моделює середовище в шлунку, показують, що 10075 гатифлоксацину виділяються протягом 7ТОхв. Порівняльні клінічні випробування біодоступности сухого гатифлоксацину, застосовуваного о перорально у вигляді суспензії з концентрацією 4Омг/мл, показали, що біодоступність гатифлоксацину із Ге суспензії, приготованої із 4А0Омг таблетки, складає 9995.
Співпреципітати гатифлоксацину і жирної кислоти згідно з даним винаходом одержують шляхом розчинення о
Зв ОСНОВНИХ інгредієнтів у підхожому розчиннику при нагріванні до повного розчинення. Кращими розчинниками є ї- низькомолекулярні спирти, серед яких найкращим є етанол. У загальному випадку гатифлоксацин і жирнокислотний компонент диспергують у розчиннику, і отриману суспензію гріють зі зворотним холодильником, зазвичай приблизно при 802 до повного розчинення твердої фази. Кількість доданого розчинника звичайно добирають так, щоб отриманий розчин гатифлоксацину мав концентрацію від 5 до 1095 (мас), в кращому « варіанаті - від 6,5 до 895 (мас). Для готування розчинів можна використовувати більші кількості розчинника, шщ с але зазначені, порівняно високі концентрації гатифлоксацину є кращими не тільки з очевидних економічних й міркувань, але також для досягнення максимального росту кристалів і полегшення маніпулювання у подальших "» операціях, розглянутих нижче.
Приготований розчин компонентів для одержання співперципітату гріють зі зворотним холодильником приблизно при 802С і помірному перемішуванні протягом 2-Згод., краще - від 2 до 2,5год. Після цього розчин -І повільно охолоджують приблизно до 1892 при контрольованому помірному перемішуванні для кристалізації сл співпреципітату. "Повільне охолодження" означає, що процес охолодження триває від 2,5 до 4год. Це відповідає середній швидкості охолодження приблизно від 0,252С до 0,42 за хвилину. Для подолання інерції, властивої (о) для типових промислових установок, розчин спочатку можна піддавати швидкому охолодженню до температури сл 50 не нижче 452С, після чого він повинен охолоджуватися повільно, як описано вище.
На стадії охолодження, описаній вище, початок кристалізації звичайно супроводжується невеликим 42) розігрівом на декілька градусів протягом відтинку часу від 4 до 8хв., після чого охолодження поновлюється.
Для оптимального росту кристалів і наступних операцій з отриманою суспензією цільового кристалічного співпреципітату важливо стежити за тим, щоб швидкість перемішування розчину була достатньо помірною, а саме такою, щоб вищезазначені події, тобто початок кристалізації і слабкий розігрів, відбулися при
Ге! температурі приблизно від 322С до 353. Перемішування з надмірною швидкістю призведе до того, що початок кристалізації і розігрів будуть відбуватися при температурі 42 2С, у результаті чого суспензію буде важко ді обробляти, і смакові характеристики продукту будуть незадовільними. Варіювання таких параметрів, як кількість розчинника, швидкість охолодження і перемішування в рамках зазначених обмежень для досягнення 60 оптимальної температури початку кристалізації й оптимального розігріву зможуть легко здійснювати рядові фахівці в даній галузі.
Як буде зрозуміло із подальшого, операції нагріву зі зворотним холодильником і повільного охолодження є дуже важливими для одержання гарних смакових якостей цільового кристалічного співперципітату. Суспензію кристалічного співпреципітату, що утворюється після охолодження, витримують при температурі приблизно бо 15-202С при перемішуванні і далі ще від двох до вісімнадцяти годин, переважно бід двох до чотирьох годин, і відокремлюють співпреципітат вакуумною фільтрацією. Знятий із фільтра вологий осад сушать у вакуумній шафі при температурі не вище 3020.
В альтернативному варіанті розчин компонентів для одержання співпреципітату гріють зі зворотним Холодильником так, як описано вище, і з отриманого розчину відразу видаляють розчинник, викликаючи кристалізацію. Сушіння можна проводити у сушильній шафі, у звичайному випарному апараті, роторному випарнику або іншому аналогічному пристрої. Зазвичай розчинник видаляють у сушильній шафі при температурі приблизно від 40 до 502С, у той час як у роторному випарнику температура може бути вищою, наприклад, від 50 до 6020. З міркувань економії й уникнення втрат розчинника апарати для фільтрації і сушіння бажано обладнати 70 засобами якомога більшої рекуперації розчинника для його повторного використання.
Висушений співпреципітат роздрібнюють до часток розміром, підходящим для суспендування і періодичного повторного диспергування у водному носії. У загальному випадку середній розмір часток складає від 0,5 до 2,0мм, а в кращому варіанті - від 0,75 до 1,0мм. Роздрібнення співпреципітату проводять у будь-якому звичайному апараті з ситами для контролю розміру часток, що утворюються. При цьому згідно з даним 75 винаходом кристалічні співпреципітати краще спочатку роздрібнювати до потрібного розміру, як описано вище, а потім роздрібнювати їх повторно, вже в сполученні з наповнювачем.
Форми, що містять кристалічні співпреципітати гатифлоксацину і жирну кислоту, готують у розрахунку на одержання з них суспензії у воді з додаванням традиційних, фармацевтично прийнятних смакових коригентів.
Крім того, такі форми можуть містити фармацевтично прийнятні консерванти, стабілізатори, барвники, зволожувачі і т.п. Прикладами таких добавок можуть бути метилпарабен, пропілпарабен та ін. як консерванти; стеарат поліетиленгліколю 2000, лаурилсульфат натрію, полісорбат 80 та ін. як зволожувачі; ксантанова смола, мікрокристалічна целюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і т.п. як суспендувальні агенти і стабілізатори; сахаринат натрію, аспартам, ксиліт, сахароза і т.п. як підсолоджувачі, а також ванілін, солодка карамель, гуарана і т.п. як смакові коригенти. Ці речовини, звичайно, використовують у Ге різних сполученнях у кількостях, рекомендованих виробниками. Згідно з даним винаходом всі ці смакові о коригенти, підсололджувачі і наповнювачі можуть складати в кінцевому сухому продукті приблизно від 75 до 9090 (мас), в кращому варіанті - приблизно від 75 до 8595 (мас).
Такі форми, що містять співпреципітати, смакові коригенти, підсолоджувачі і наповнювачі, ретельно перемішують і знову пропускають через млин для одержання часток однакового розміру. Після цього їх (Се) упаковують у відповідні контейнери. Контейнер може мати такий розмір, щоб умістити необхідну кількість води для готування суспензії з співпреципітатів, або ж може бути укомплектований другим контейнером з необхідною о кількістю чистої води. Препарати і пакування гранулятів готують і розфасовують таким чином, щоб суспензії що «о утворюються при додаванні рекомендованої кількості води, містили 200мг гатифлоксацину в чайній ложці об'ємом б5мл. Цю дозу можна змінювати, наприклад, для одержання суспензій, призначених для введення через й КкКрапельницю, так, щоб призначена кількість гатифлоксацину містилася в даній кількості крапель або в даній ї- частині мілілітрового об'єму.
Зрозуміло, що при здійсненні винаходу можливі також інші його варіанти і модифікації, що можуть бути легко здійснені фахівцем без виходу за рамки об'єму винаходу. Так само, додана тут формула винаходу не « обмежується вищевикладеним описом і охоплює всі ознаки патентної новизни, що містяться у даному винаході, включаючи всі ознаки і варіанти здійснення, що можуть розглядатися як його еквіваленти. Нижче поданий опис о/сщ-ей с експериментальної частини даного винаходу. а Приклад 1 "» Одержання кристалічного співпрейипітату гатифлоксайину зі стеариновою кислотою (1:2.1 мас.)
До тригорлої колби об'ємом Б50Омл, обладнаної механічною мішалкою (тефлонова лопаткова мішалка діаметром 57мм), зворотним холодильником, нагрівною оболонкою і охолоджувальною банею, помістили 12,776г -і (31,85ммоль, Текв.) сесквігідрату гатифлоксацину і 27,225г (95,71м, З,Оекв.) стеаринової кислоти і додали сл 240,О0мл етанолу, 9595 (Фармакопеї США). Суміш нагріли при перемішуванні до кипіння зі зворотним холодильником (802) для розчинення твердої фази. Отриманий розчин гріли зі зворотним холодильником при (е)) перемішуванні протягом 2год. Розчин повільно охолодили до 182С на охолоджувальній бані зі швидкістю 0,252 с 50 за хвилину при легкому перемішуванні (80об./хв.). Для повної кристалізації необхідно було приблизно чотири год., а тверді тіла ставали ясно видимими при температурі розчину 32,5 92С. На початку кристалізації 0 температура зростала від 32,5 до 35923 протягом приблизно 5хв. Після цього слабкого розігріву, типового для процесів кристалізації, охолодження продовжили до заданої температури. Суспензію перемішали протягом 2год. при 182С, після чого швидкість перемішування підвищили приблизно до З0Ооб./хв. протягом приблизно 1хв. для 29 гомогенізації суміші. Суспензію профільтрували у вакуумі на лійці Бюхнера діаметром 7см з фільтром із паперу
ГФ) Ватман Мо4. Для повного видалення твердої фази колбу обполоснули тільки маточним рециркульованим розчином. Вологий осад осушили відкачуванням у вакуумі, а потім у сушильній шафі під розрідженням до 30 о дюймів (76б2мм) рт. ст. при 309С (максимально) до вологовмісту 1,596 (мас.) (КЕ). Вихід кристалічного співпреципітату гатифлоксацину зі стеариновою кислотою склав 37,15г (скоректований 36,59г, 29,78ммоль, 60 93,490 (мас.)) при вологості 1,5 9о (мас.) (КЕ).
Приклад 2
Склад сухого препарату гатифлоксайину для суспензій перорального застосування
Сухий препарат гатифлоксацину для суспезий перорального застосування, 66,1мг/г. бо Інгредієнт Кількість на їкг о
Всі інгредієнти об'єднали і перемішали у мішалці протягом приблизно 1Охв. зі швидкістю приблизно 25об./хв. для формування попередньої суміші, яку потім пропустили через млин Фітца (Рії2), обладнаний ситом з отворами 0,6імм. Здрібнену суміш знову помістили до мішалки і перемішали протягом ще приблизно 10Охв. зі швидкістю приблизно 25об./хв. Розраховану кількість отриманої суміші помістили у пляшки з поліетилену високої густини (ПЕВГ), відповідної ємності. Наприклад, 63,7г сухої речовини помістили до 200мл пляшки із ПЕВГ, у котрій після додавання 4бмл води одержали 105мл суспензії з концентрацією 40мг гатифлоксацину на мл.
Суспензії перевіряли на смак протягом 14 днів - тривалості типового терапевтичного курсу антибактеріального лікування. Результати показали, що смакові характеристики суспензій залишалися незмінними і задовільними, що вказує на стабільність суспензій протягом усього терміну зберігання. с
Claims (21)
1. Кристалічний співпреципітат гатифлоксацину і жирної кислоти, вибраної зі стеаринової кислоти, пальмітинової кислоти та їх суміші, в якому масове співвідношення гатифлоксацину і зазначеної жирної кислоти складає від 1:1,8 до 1:23. ї-оі
2. Кристалічний співпреципітат за п. 1, який відрізняється тим, що масове співвідношення гатифлоксацину і юю зазначеної жирної кислоти складає приблизно 1:21.
З. Кристалічний співпреципітат за п. 1, який відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою є ї-о стеаринова кислота. юю
4. Кристалічний співпреципітат за п. 2, який відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою є стеаринова кислота. -
5. Кристалічний співпреципітат за п. 1, який відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою є пальмітинова кислота.
6. Кристалічний співпреципітат за п. 2, який відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою є « й пальмітинова кислота. -о
7. Кристалічний співпреципітат за п. 1, який відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою є суміш с стеаринової і пальмітинової кислот у масовому співвідношенні приблизно від 1:5 до 5:1. :з»
8. Кристалічний співпреципітат за п. 7, який відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою є суміш стеаринової і пальмітинової кислот у рівних масових частинах.
9. Фармацевтична композиція для готування водної суспензії для перорального введення, що містить -1 395 кристалічний співпреципітат за п. 1 і фармацевтично прийнятні наповнювачі.
10. Фармацевтична композиція за п. ЗУ, яка відрізняється тим, що зазначені фармацевтично прийнятні 1 наповнювачі містять принаймні один компонент, вибраний з групи, що складається із водорозчинних смакових б» коригентів і підсолоджувачів.
11. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою в (9) 50 кристалічному співпреципітаті є стеаринова кислота. Ф
12. Фармацевтична композиція за п. У, яка відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою в кристалічному співпреципітаті є пальмітинова кислота.
13. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою в кристалічному співпреципітаті є суміш стеаринової і пальмітинової кислот у масовому співвідношенні приблизно 99 від 1:5 до 5:1. ГФ)
14. Спосіб лікування інфекційних захворювань у ссавця, що потребує такого лікування, який включає 7 пероральне введення ссавцю ефективної кількості водної суспензії фармацевтичної композиції за п. 9.
15. Спосіб лікування інфекційних захворювань у ссавця, що потребує такого лікування, який включає пероральне введення ссавцю ефективної кількості водної суспензії фармацевтичної композиції за п. 10. бо
16. Спосіб лікування інфекційних захворювань у ссавця, що потребує такого лікування, який включає пероральне введення ссавцю ефективної кількості водної суспензії фармацевтичної композиції за п. 11.
17. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що водна суспензія містить кристалічний співпреципітат у кількості, достатній для того, щоб забезпечити дозу 200 мг гатифлоксацину в 5 мл цієї суспензії.
18. Спосіб формування кристалічного співпреципітату гатифлоксацину і жирної кислоти, вибраної зі бо стеаринової і пальмітинової кислот і їх сумішей, який включає:
а) розчинення гатифлоксацину і зазначеної жирної кислоти у масовому співвідношенні приблизно від 1:1,8 до 1:2,3 в придатному розчиннику при нагріві до кипіння зі зворотним холодильником; Б) кип'ятіння зазначеного розчину зі зворотним холодильником протягом часу від двох до трьох годин при перемішуванні; с) повільне охолодження зазначеного розчину при перемішуванні до приблизно 18 С протягом 2,5-4 годин для осадження зазначеного кристалічного співпреципітату гатифлоксацину і жирної кислоти; а) витримування одержаної суспензії зазначеного кристалічного співпреципітату приблизно при 15-20 9С ще протягом 2-4 годин; і 70 е) відновлення і сушіння зазначеного кристалічного співпреципітату.
19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що зазначений розчин одержують на стадії а) із сесквігідрату гатифлоксацину.
20. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що зазначеною жирною кислотою є стеаринова кислота.
21. Кристалічний співпреципітат, отриманий у спосіб за будь-яким з пп. 18-20. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 5, 15.05.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) ів) (Се) ів) і -
- . и? -і 1 (о) 1 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29962501P | 2001-06-20 | 2001-06-20 | |
| PCT/US2002/014596 WO2003000175A2 (en) | 2001-06-20 | 2002-05-10 | Pediatric formulation of gatifloxacin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75656C2 true UA75656C2 (en) | 2006-05-15 |
Family
ID=23155586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20031211971A UA75656C2 (en) | 2001-06-20 | 2002-10-05 | Crystalline co-precipitate of gatifloxacin and fatty acid utilized for pediatric formulations (variants) and method for its manufacture |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6589955B2 (uk) |
| EP (1) | EP1406572A4 (uk) |
| JP (1) | JP4617475B2 (uk) |
| KR (1) | KR100888519B1 (uk) |
| CN (1) | CN1264514C (uk) |
| AR (1) | AR034483A1 (uk) |
| AU (1) | AU2002345534B2 (uk) |
| BG (1) | BG108444A (uk) |
| BR (1) | BR0209692A (uk) |
| CA (1) | CA2450742A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20033487A3 (uk) |
| EE (1) | EE200400018A (uk) |
| GE (1) | GEP20053610B (uk) |
| HR (1) | HRP20031027A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0401497A2 (uk) |
| IL (1) | IL158863A0 (uk) |
| IS (1) | IS7048A (uk) |
| MX (1) | MXPA03011451A (uk) |
| NO (1) | NO20035605D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ529611A (uk) |
| PE (1) | PE20030126A1 (uk) |
| PL (1) | PL366559A1 (uk) |
| RU (1) | RU2288218C2 (uk) |
| SK (1) | SK14152003A3 (uk) |
| TW (1) | TWI224004B (uk) |
| UA (1) | UA75656C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003000175A2 (uk) |
| YU (1) | YU100303A (uk) |
| ZA (1) | ZA200309173B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005107713A2 (en) | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Egalet A/S | Swellable dosage form comprising gellan gum |
| US8524734B2 (en) * | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US7838532B2 (en) * | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US20070051418A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Rowles Brian A | Multilayer tubes |
| TW201010708A (en) * | 2008-06-02 | 2010-03-16 | Intervet Int Bv | Composition comprising an antibiotic and a corticosteroid |
| KR20110091510A (ko) | 2008-10-07 | 2011-08-11 | 엠펙스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 약동학 개선을 위한 에어로졸 플루오로퀴놀론 제형 |
| CA2739893C (en) | 2008-10-07 | 2016-10-04 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation of levofloxacin for reducing lung inflammation |
| RU2015130524A (ru) | 2009-09-04 | 2018-12-21 | Раптор Фармасьютикалз Инк. | Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза |
| CN102397552B (zh) * | 2010-09-10 | 2016-06-08 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用 |
| CN102397546A (zh) * | 2010-09-10 | 2012-04-04 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种用于嗅觉或味觉敏感型动物的药物给药方法 |
| WO2018129079A1 (en) * | 2017-01-03 | 2018-07-12 | Thermolife International, Llc | Method of isolating theacrine and composition comprising theacrine |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO88836A2 (ro) | 1983-10-11 | 1986-03-31 | Institutul Pentru Controlul De Stat Al Medicamentului Si Cercetari Farmaceutice,Ro | Procedeu de obtinere a comprimatelor cu eritromicina propionat de uz pediatric |
| JPH089597B2 (ja) | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| NL193682C (nl) | 1987-05-14 | 2000-07-04 | Glaxo Group Ltd | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. |
| US5405617A (en) | 1991-11-07 | 1995-04-11 | Mcneil-Ppc, Inc. | Aliphatic or fatty acid esters as a solventless carrier for pharmaceuticals |
| IT1255792B (it) | 1992-08-05 | 1995-11-16 | Bayer Italia Spa | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di diidropiridine in forma di bevanda |
| US5407921A (en) | 1993-07-01 | 1995-04-18 | Kao Corporation | Method for suppressing bitter taste |
| JP3449658B2 (ja) | 1994-12-21 | 2003-09-22 | 杏林製薬株式会社 | 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法 |
| DE19633480A1 (de) | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Bayer Ag | Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren |
| US5891469A (en) | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| CA2227314A1 (en) * | 1997-01-24 | 1998-07-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Preparation of concealed taste preparations of antibacterially active quinolone derivatives |
| GB9702799D0 (en) | 1997-02-12 | 1997-04-02 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
| DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
| ATE411047T1 (de) | 1999-07-14 | 2008-10-15 | Schering Plough Ltd | Maskieren des geschmacks der oralen flüssigen chinolon-zubereitungen mit ionenaustauscherharzen |
-
2002
- 2002-05-09 US US10/143,487 patent/US6589955B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 CA CA002450742A patent/CA2450742A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-10 MX MXPA03011451A patent/MXPA03011451A/es active IP Right Grant
- 2002-05-10 EP EP02744141A patent/EP1406572A4/en not_active Withdrawn
- 2002-05-10 GE GE5383A patent/GEP20053610B/en unknown
- 2002-05-10 BR BR0209692-7A patent/BR0209692A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 AU AU2002345534A patent/AU2002345534B2/en not_active Ceased
- 2002-05-10 RU RU2003136068/04A patent/RU2288218C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 IL IL15886302A patent/IL158863A0/xx unknown
- 2002-05-10 JP JP2003506621A patent/JP4617475B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 HU HU0401497A patent/HUP0401497A2/hu unknown
- 2002-05-10 EE EEP200400018A patent/EE200400018A/xx unknown
- 2002-05-10 PL PL02366559A patent/PL366559A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 CZ CZ20033487A patent/CZ20033487A3/cs unknown
- 2002-05-10 YU YU100303A patent/YU100303A/sh unknown
- 2002-05-10 KR KR1020037016647A patent/KR100888519B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 NZ NZ529611A patent/NZ529611A/en unknown
- 2002-05-10 SK SK1415-2003A patent/SK14152003A3/sk unknown
- 2002-05-10 CN CNB02812409XA patent/CN1264514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-10 WO PCT/US2002/014596 patent/WO2003000175A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 AR ARP020102227A patent/AR034483A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-14 TW TW091113074A patent/TWI224004B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-18 PE PE2002000518A patent/PE20030126A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-05 UA UA20031211971A patent/UA75656C2/uk unknown
-
2003
- 2003-11-20 IS IS7048A patent/IS7048A/is unknown
- 2003-11-25 ZA ZA200309173A patent/ZA200309173B/en unknown
- 2003-12-10 HR HR20031027A patent/HRP20031027A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-12-12 BG BG108444A patent/BG108444A/xx unknown
- 2003-12-16 NO NO20035605A patent/NO20035605D0/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2126257C1 (ru) | Фармацевтическая композиция со сниженным горьким вкусом, содержащая азалид, и способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающих (варианты) | |
| DK168934B1 (da) | Lægemiddeladsorbater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende adsorbaterne | |
| CA2377916C (en) | Taste masked pharmaceutical liquid formulations | |
| CA2703971C (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| RU2241460C2 (ru) | Фармацевтическая композиция цефуроксим аксетила с маскированным горьким вкусом | |
| EP0293885A2 (en) | Antibiotic-polymer compositions | |
| US5460829A (en) | Pharmaceutical compositions based on ebastine or analogues thereof | |
| UA75656C2 (en) | Crystalline co-precipitate of gatifloxacin and fatty acid utilized for pediatric formulations (variants) and method for its manufacture | |
| JP3465820B2 (ja) | トロバフロキサシン経口懸濁剤 | |
| JP7403647B2 (ja) | レバムロジピンベシル酸塩水和物含有組成物及びその調製方法 | |
| BR112014001530B1 (pt) | Formas polimórficas do sal de sódio de 4-terc-butiln-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)- fenil]-benzeno sulfonamida, composição farmacêutica e método de produção da mesma | |
| AU2002345534A1 (en) | Pediatric formulation of gatifloxacin | |
| US4772589A (en) | Etoposide solution in NMP | |
| JP6196730B2 (ja) | セファロスポリンエステルを含む粒状固形製剤およびその製造方法 | |
| EP2558079B1 (en) | Ciprofloxacin dry syrup composition | |
| MXPA00005554A (en) | Trovafloxacin oral suspensions | |
| JPH04221379A (ja) | チアプロフェン酸又はその不溶性若しくは部分可溶性エステルとシクロデキストリン又はそれらの誘導体との新規な複合体 | |
| WO1995023603A1 (de) | Verwendung von in 6-stellung substituierten 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo 5,4-d azepinen als antidepressiva |