FI79943C - Foerfarande foer framstaellning av en oralt administrerbar farmaceutisk multipelenhetsberedning. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en oralt administrerbar farmaceutisk multipelenhetsberedning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79943C FI79943C FI823975A FI823975A FI79943C FI 79943 C FI79943 C FI 79943C FI 823975 A FI823975 A FI 823975A FI 823975 A FI823975 A FI 823975A FI 79943 C FI79943 C FI 79943C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- coating
- cores
- active substance
- substance
- process according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 76
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 18
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- -1 fatty alcohol sulphates Chemical class 0.000 claims description 29
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 10
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 claims 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 20
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 14
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 abstract 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 59
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960002778 pyrvinium Drugs 0.000 description 1
- QMHSXPLYMTVAMK-UHFFFAOYSA-N pyrvinium Chemical compound C1=CC2=CC(N(C)C)=CC=C2[N+](C)=C1\C=C\C(=C1C)C=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QMHSXPLYMTVAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical class OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N sodium-24 Chemical compound [24Na] KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N sulfamerazine Chemical compound CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002597 sulfamerazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- RNWHGQJWIACOKP-UHFFFAOYSA-N zinc;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Zn+2] RNWHGQJWIACOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen moniyksikkö- valmisteen valmistamiseksi 1 79943 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen moniyksikkövalmisteen valmistamiseksi, joka kontrolloidusti luovuttaa aktiivista ainetta, jolla moniyk-sikkövalmisteella on tärkeitä uusia ominaispiirteitä.
Monet fysiologiset tekijät vaikuttavat sekä lääkkeen läpi-kulkuaikaan maha-suolikanavassa että lääkkeen vapautumiseen kontrolloidun luovutuksen omaavasta annostusmuodosta ja siten myös lääkkeen liittymiseen elimistöön vaikuttavaan kiertokulkuun. Annostusmuodot on sen vuoksi muodostettava siten, etteivät tällaiset muuttuvat tekijät vähennä tuotteen tehokkuutta ja varmuutta.
Ihmisillä voidaan varastovalraisteen toistettava ruoansulatuskanavan läpikulkuaika saavuttaa ainoastaan kontrolloidun luovutuksen omaavan moniyksikköannostusmuodon avulla.
Maininta "kontrolloidun luovutuksen omaava moniyksikköval-miste" (Bechgaard & Hegermann Nielsen, 1978) tarkoittaa farmaseuttista valmistetta, joka käsittää useita (tyypillisesti vähintään 100) erikseen päällystettyjä (eli "mikrokap-seloituja") yksiköitä, jotka sisältyvät valmisteeseen sellaisessa muodossa, että eri yksiköt tulevat käytettäviksi valmisteen hajotessa niiden eläinten, mm. ihmisten, vatsassa, joille valmistetta on annettu. Moniyksikkövalmisteena voi tyypillisesti olla kapseli, joka hajoaa vatsassa saattaen käytettäväksi useita kapselin sisältämiä yksilöllisesti päällystettyjä yksiköitä, tai tabletti, joka hajoaa vatsassa saattaen käytettäväksi useita tablettiin alkuaan yhdistettyjä päällystettyjä yksikköjä.
2 79943 Lääkkeen vapautumista kontrolloidun luovutuksen omaavasta annostusmuodosta säätää yleensä joko päällysteen läpi tapahtuva diffuusio tai päällysteen eroosio sellaisen prosessin vaikutuksesta, joka riippuu esim. entsyymeistä tai pH-arvos-ta. pH-arvosta riippumattoman diffuusion merkitys sen suhteen, että saavutetaan toistettava käytettävyysnopeus ja vähennetään vaihteluja eri potilaiden kesken sekä yksityisessä potilaassa, on tunnettua (GB-patentti 1 468 172 sekä Bechgaard & Baggesen, 1980). On myös tunnettua, että kontrolloitu lääkkeenluovutus in vivo voidaan aikaansaada ero-dointiprosessin avulla päällystämällä enteerisesti moniyk-sikköannostusmuoto (Green, 1966; McDonald et ai., 1977; Bogentoft et ai., 1978).
Molemmat edellä mainitut menettelytavat kontrolloidun luovutuksen omaavien moniyksikkövaImisteiden muodostamiseksi pyrkivät aktiivisen aineen kontrolloituun vapautumiseen ennalta määrättynä jakaantumana plasman raaksimipitoisuuden pienentämiseksi ja viivyttämiseksi vaikuttamatta lääkkeen käytettävyyden ulottuvuuteen. Pienemmän maksimipitoisuuden johdosta haitallisten sivuvaikutusten esiintymistaajuutta voidaan vähentää, ja maksimipitoisuuden saavuttamisen viivytyksen sekä terapeuttisesti aktiivisen pitoisuuden saavu-tusajan pitenemisen johdosta voidaan annostustaajuus vähentää annoksen antoon vain kerran tai kaksi kertaa päivässä potilaan mukautuvuuden parantamiseksi.
Eräs kontrolloidun luovutuksen omaavan moniyksikköannostus-muodon etu on lisäksi se, että aktiivisen aineen suurien paikallisten pitoisuuksien esiintyminen maha-suolikanavassa vältetään johtuen siitä, että yksiköt jakaantuvat vapaasti pitkin koko maha-suolikanavaa riippumatta mahan tyhjenemisestä. Jos mahan limakalvo on herkempi aktiiviselle aineelle kuin suolen limakalvo, tulevat sellaiset kontrolloidun luovutuksen omaavat valmisteet olemaan sopivampia, jotka välttävät aktiivisen aineen vapautumista mahan alueella. Tämän tyyppiset valmisteet ovat sellaisia kontrolloidun luovutuksen omaavia moniyksikkövalmisteita, joissa päällysteet ovat 3 79943 olennaisesti vastustuskykyisiä mahassa vallitsevien olosuhteiden suhteen.
Tämä keksintö koskee sellaisten moniyksikkövalmisteiden, jotka kontrolloidusti luovuttavat aktiivista ainetta, uusia kehitelmiä, joissa yksityiset yksiköt on päällystetty ero-doituvalla päällysteellä ja joissa formuloinnin erityisenä tarkoituksena on edistää vaikealiukoisten aktiivisten aineiden liukenemista.
Keksintö koskee näin ollen menetelmää suun kautta annettavan farmaseuttisen moniyksikkövalmisteen valmistamiseksi, joka kontrolloidusti luovuttaa aktiivista ainetta, jossa menetelmässä aktiivista ainetta sisältäviä osasia yhdistetään poikkileikkaukseltaan olennaisesti homogeenisiksi ytimiksi yhdessä ainakin yhden sellaisen aineosan kanssa, joka nopeuttaa ytimien hajoamista suolennesteissä, yksittäiset ytimet päällystetään erodoituvalla päällysteellä, joka on olennaisesti vastustuskykyinen vatsassa vallitseville olosuhteille, mutta joka erodoituu ohutsuolessa vallitsevissa olosuhteissa ja haluttaessa suuri määrä päällystettyjä ytimiä yhdistetään moniyksikkövalmisteeksi, kuten kapseli-tai tablettimuodossa olevaksi moniyksikkövalmisteeksi, ja tälle menetelmälle on tunnusomaista, että aktiivinen aine, joka tarvitsee enemmän kuin 30 tilavuusosaa vettä aktiivisen aineen 1 paino-osan liuottamiseen ympäristön lämpötilassa, jauhetaan aluksi hienoksi yhdessä dispersiota edistävän aineen kanssa, joka liukenee helposti suolennesteisiin, sellaisten osasten muodostamiseksi, jotka sisältävät aktiivisen aineen perusteellisesti sekoitettuna dispersiota edistävän aineen kanssa.
Yksityiset yksiköt keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa moniyksikkövalmisteissa ovat lääkerakeita (päällystettyjä ytimiä), joissa ydin koostuu aktiivisen aineen ja kantoaineiden yhdistelmästä. Tässä yhteydessä maininta "poikkileikkaukseltaan olennaisesti homogeeniset ytimet" 4 79943 tarkoittaa ytimiä, jotka ytimenrungon koko poikkileikkauksen kautta sisältävät olennaisesti samantyyppistä koostumusta, joka käsittää aktiivista ainetta sisältäviä mikro-osa-sia. Tästä määritelmästä ilmenee, että ytimet, jotka ovat poikkileikkaukseltaan olennaisesti homogeenisiä, koostuvat tavallisesti aktiivisen aineen seoksesta yhden tai usemman kantoaineen kanssa (ja huolimatta termistä "homogeeninen" tämän seoksen ei tarvitse olla kvalitatiivisesti tai kvantitatiivisesti homogeeninen osasen koko poikkileikkauksessa, vaan siinä voi esiintyä esim. yhden tai usemman sen aineosan pitoisuusgradientti). Seuraavassa selityksessä ja patenttivaatimuksissa tällaisia ytimiä, jotka ovat poikkileikkaukseltaan olennaisesti homogeenisia, nimitetään lyhyyden vuoksi usein vain "ytimiksi".
Ne erodoituvat päällysteet, joita käytetään tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa valmisteissa, ovat sellaisia, jotka ovat olennaisesti vastustuskykyisiä mahassa vallitsevissa olosuhteissa mutta erodoituvat yksikön kulkiessa ohutsuolen läpi. Erodoituvat päällysteet voivat olla päällysteitä, jotka erodoituvat prosessissa, joka riippuu esim. siinä suolen osassa olevista entsyymeistä, jossa eroosion halutaan tapahtuvan, mm. entsyymeistä, joita se eläin tai ihminen muodostaa, jolle yksikkö annetaan, ja entsyymeistä, joita bakteerit tuottavat tai erodoituvan päällysteen bakteerikäymisessä muodostuu. Kuten edellä on mainittu, erodoituvat päällysteet ovat erilaisia kuin dif-fuusiopäällysteet, jotka ovat olennaisesti liukenemattomia ja erodoitumattomia maha-suolikanavan nesteissä, mutta joita nämä nesteet ja liuennut aktiivinen aine diffundoimalla läpäisevät. (Täydellisyyden vuoksi mainittakoon kuitenkin, että vaikka kvantitatiivisesti vallitseva avustusvaikutus absorptioon erodoituvasti päällystetyistä yksiköistä on päällysteen eroosiota seuraava vaihe, ei voida jättää huomioonottamatta sitä mahdollisuutta, että tietty määrä aktiivista ainetta vapautuu diffundoitumalla erodoitumattoman päällysteen läpi).
5 79943 Tärkeä laji erodoituvia päällysteitä käytettäväksi keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa valmisteissa ovat ns. enteeriset päällysteet, jotka ovat sellaisia päällysteitä, jotka ovat olennaisesti liukenemattomia mahassa vallitsevissa pH-olosuhteissa, mutta ovat liukenevia ohutsuolessa vallitsevalla pH-arvolla, tyypillisesti pH-arvolla yli 4,5.
Aktiivista ainetta sisältävät osaset
Keksinnön mukaan vaikealiukoisia aktiivisia aineita viedään ytimiin sellaisten osasten muodossa, joissa aineet on perusteellisesti sekoitettu aineeseen, joka on suolennesteisiin helposti liukeneva nopeuttaen sen vuoksi aktiivisen aineen dispersiota. Tällainen perusteellinen sekoitus voidaan aikaansaada esim. siten, että aktiivinen aine hienonnetaan yhdessä dispersiota nopeuttavan aineen kanssa, kummankin aineen ollessa sopivimmin kiinteässä muodossa hienonnettaessa. Yhdessähienonnus voidaan suorittaa saattamalla aktiivisen aineen osasten ja dispersiota nopeuttavan aineen osasten seos jauhatukseen, erikoisesti suuren hiertotehon omaavan jauhatuksen alaiseksi, esim. tappikiekkomyllyssä tai ilmasuihkumyllyssä tai muussa laitteessa, joka aikaansaa vastaavan vaikutuksen. Saatu seos tulee olemaan sellaisten osasten muodossa, joiden koko on välillä 1-10 μπ>, erikoisesti välillä 2-5 μιη ja joissa aktiivinen aine ja dispersiota nopeuttava aine ovat läheisesti liittyneet yhteen konglomeroitumisen tai absorboitumisen kautta. Niissä osasissa, joissa vaikealiukoinen aine on yhdistetty dispersiota nopeuttavan aineen kanssa, esiintyy nopeampi aktiivisen aineen liukeneminen, mikä luultavasti johtuu siitä seikasta, että osasiin sisällytetty dispersiota edistävä aine nopeuttaa aktiivisen aineen dispergoitumista, aineen siten joutuessa tehokkaammin alttiiksi suolennesteille.
6 79943
Dispersiota nopeuttava aine, joka keksinnön mukaisesti on sisällytetty aktiivista ainetta sisältäviin osasiin, voi periaatteessa olla mikä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine, joka liukenee helposti suolennesteisiin. Esimerkkejä tällaisista aineista ovat sakkaroosi, glukoosi, mannitoli, sorbitoli ja laktoosi. Erittäin tehokkaita dispersiota nopeuttavia aineita ovat pinta-aktiiviset aineet, kuten detergentit, erikoisesti anioniset tai epäioniset detergentit, esim. rasva-alkoholisulfaattien natriumsuolat, varsinkin natriumlauryylisulfaatti, sulfosukkinaatit, sorbi-taanien osittaiset rasvahappoesterit, kuten sorbitaanimono-oleaatti (SPANR), polyhydroksietyleenisorbitaanien osittaiset rasvahappoesterit, kuten polyetyleeniglykolisorbitaani-mono-oleaatti (TweenR 80) tai polyhydroksietyleeni-rasva-alkoholieetterit, kuten polyhydroksietyleeni-(23)-lauryy-lieetteri (BRIJR 35).
Aktiivista ainetta sisältäviin osasiin viedyn dispersiota nopeuttavan aineen määrä on tavallisesti pienempi kuin 100 %, tyypillisesti enintään 70 % aktiivisen aineen määrästä. Niinpä kun helppoliukoisena aineena on esim. sakkaroosi tai muu dispersiota nopeuttava hiilihydraatti, se tavallisesti hienonnetaan yhdessä aktiivisen aineen kanssa määrässä, joka on n. 40-60 % aktiivisen aineen painosta. Kun dispersiota nopeuttavana aineena on pinta-aktiivinen aine, kuten detergentti, se hienonnetaan yhdessä aktiivisen aineen kanssa määrässä, joka on sopivasti enintään 10 %, sopivimmin n. 5 % aktiivisen aineen painosta.
Ytimet
Keksinnön mukaan ytimet ovat poikkileikkaukseltaan olennaisesti homogeenisia ytimiä.
Ytimet valmistetaan tyypillisesti rakeistamalla aktiivista ainetta sisältävät osaset perusteellisesti sekoitettuna dispersiota edistävän aineen kanssa yhdessä ainakin yhden 7 79943 hajoamista nopeuttavan aineosan ja mahdollisesti muiden sellaisten kantoaineiden kanssa, jotka sisältävät täyteaineita kuten hiilihydraatteja ja niiden johdannaisia, kuten tärkkelystä ja sen johdannaisia, mm. mikrokiteistä selluloosaa, sideaineita kuten selluloosajohdannaisia, mm. metyy-liselluloosa tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, poly-etyleeniglykolia, polyvinyylipyrrolidonia, agaria tai gelatiinia, esim. käsittelemällä suuren nopeuden omaavassa se-koittimessa (kompaktien ytimien välittömästi aikaansaamiseksi) tai käsittelemällä kiertosekoittimessa ja sen jälkeen pursuttamalla seos säikeiksi, joilla on ennalta määrätty, ytimille haluttua poikkileikkausmittaa lähellä oleva läpimitta, sekä käsittelemällä säikeitä marumerizer-laitteessa tai vastaavassa kompaktien ytimien muodostamiseksi. Ytimien läpimitta sovitetaan yleensä sellaiseksi, että päällystetyn ytimen läpimitta tulee olemaan n. 0,4-1,2 mm, erityisesti n. 0,5-1,0 mm, erikoisesti n. 0,5-0,8 mm kuten 0,5-0,7 mm. Edullisin päällystettyjen ytimien läpimitta on noin 0,5-0,6 mm. Sisällyttämällä tiettyjä erikoisaineosia seokseen voidaan ytimille antaa suurempi taipumus hajota niiden joutuessa kosketuksiin suolennesteiden kanssa. Esimerkkejä tällaisista aineista ovat kiinteät liukenemattomat materiaalit, joilla on pyrkimys vaikuttaa ytimien sisällön liian suurta tiivistymistä vastaan niitä valmistettaessa ja/tai aikaansaada liukuvuus ytimien komponenttien välille ja/tai aiheuttaa geometrisesti epäsäännöllisiä jännityksiä ytimissä ja/tai estää ytimien sisällön pakkautuminen yhteen, niin että aktiivista ainetta sisältävien osasten väliin muodostuu tyhjiä tiloja, kuten levymäiset palaset, esim. talkkia tai kompaktit osaset, joiden raekoko on n. 20-100 μπι, erityisesti n. 50-75 μιη, esim. aluminiumsilikaattia, sinkkioksidia, magnesiumoksidia, titaanidioksidia, kolloidaalista piidioksidia tai magnesiumtrisilikaattia.
On lisäksi havaittu, että ytimien hajoamista nopeutetaan lisäksi siten, että suolennesteisiin helposti liukenevan aineen osasia liitetään seokseen, josta ytimet valmistetaan.
8 79943
Esimerkkejä tällaisista aineista ovat sakkaroosi, glukoosi, mannitoli, sorbitoli ja laktoosi.
Erikoisen edullista on nopeuttaa ytimien hajoamista yhdistämällä edellä mainitut kaksi toimenpidettä, nimittäin sisällyttää ytimeen sekä liukenematon että liukeneva hajoamista nopeuttava aineosa. Eräs esimerkki tämän tyyppisestä yhdistämisestä on talkin ja sakkaroosin yhdistelmä, kuten on esitetty seuraavissa esimerkeissä.
Ytimien maksimihajoamisnopeuden saavuttamiseksi niin, että niiden sisältämä vaikeasti liukeneva aktiivinen aine saatetaan alttiiksi suolennesteille niin tehokkaasti ja nopeasti kuin mahdollista, on sopivinta käyttää vain pientä määrää tai ei lainkaan sideainetta seoksessa, josta ytimet valmistetaan .
Hajoamista edistävien aineosien (liukenemattomien ja/tai liukenevien) määrä tulee usein olemaan vähintään 20 %, tyypillisesti vähintään 40 % laskettuna aktiivisten aineiden ja kantoaineiden seoksen kokonaispainosta.
Keksinnön erään erikoispiirteen mukaan aktiivisen aineen ennalta määrättyä kontrolloitua vapautumista voidaan muutella muuttamalla ytimen tiheyttä ja siten ytimen saapumisaikaa ennalta määrättyyn suolen osaan. Suurentamalla ytimien tiheyttä aikaansaadaan siten päällystettyjen ytimien läpikul-kuajan piteneminen (Bechgaard & Ladefoged, 1978), saavutetaan enemmän viivästynyt ja kauemmin kestävä absorptiovaihe, ts. pitempi jakso, jonka aikana aktiivisen aineen absorboituminen tapahtuu päällysteen eroosion vapautettua aineen, jolloin se tulee absorption käytettäväksi.
Esimerkkejä kantoaineista, joita voidaan käyttää ytimien tiheyden lisäämiseen, on esitetty US-patentissa 4 193 985, ja ne käsittävät raskaita rakeisia aineita kuten bariumsul-faatin, titaanioksidin, sinkkioksideja ja rautasuoloja.
9 79943
Aktiivinen aine
Esimerkkejä vaikealiukoisista aktiivisista aineista (määritelty edellä), jotka voidaan sisällyttää ytimiin, esiintyy melkein kaikissa terapeuttisissa ryhmissä, mm. seuraavissa, virtsaneritystä lisäävät aineet, kaatumatautia lievittävät aineet, rauhoituslääkkeet, sydämen rytmihäiriöitä ehkäisevät aineet, β-salpaajat, verisuonia laajentavat aineet, kivunpoistoaineet, keuhkoputkenlaajennusaineet, hormonit, suun kautta otettavat sokeritautia ehkäisevät aineet, verenpainetta alentavat aineet, tulehduksenvastaiset aineet ja masennuslääkkeet.
Tärkeät vaikealiukoiset aineet kuuluvat ryhmään, joka tarvitsee enemmän kuin 1 000 tilavuusosaa vettä aktiivisen aineen 1 paino-osan liuottamiseen ympäristön lämpötilassa, tai jopa enemmän kuin 10 000 tilavuusosaa vettä.
Esimerkkeinä sellaisista vaikealiukoisista aktiivisista aineista, jotka voidaan formuloida keksinnön mukaisesti, voidaan mainita indometasiini, spironolaktoni, ibuprofeeni, furosemidi, sulfadiatsiini, sulfameratsiini, progesteroni, reserpiini, pyrviniumembonaatti, mofebutatsoni, hydrokloo-ritiatsidi, tetrasykliini, tolbutamidi, asetaminofen, testosteroni, valproiinihappo, estradioli, asetatsoliamidi, erytromysiini, rautasuolat, hydralatsiini, karbamatsepiini, kinidiini ja sydänglukosidit, esim. digoksiini.
Esimerkkeinä sellaisista aineista edellä mainittujen vaikealiukoisten aineiden joukossa, jotka tarvitsevat enemmän kuin 1 000 tilavuusosaa vettä aineen 1 paino-osan liuottamiseen huoneen lämpötilassa, voidaan mainita spironolaktoni, ibuprofeeni, furosemidi, hydroklooritiatsidi, tolbutamidi ja testosteroni.
Käyttämällä keksinnön periaatetta on mahdolista saavuttaa vaikealiukoisen aineen käytettävyysulottuvuus, joka on sama 10 79943 tai parempi kuin tavanmukaisilla valmisteilla saavutettavissa oleva sekä pienentää ja viivyttää plasman maksimipitoi-suutta verrattuna tavanmukaisiin valmisteisiin. Tämä saavutetaan käyttämällä hyväksi (i) sitä seikkaa, että yksiköt jakaantuvat vapaasti kautta koko maha-suolikanavan riippumatta mahan tyhjenemisestä, koska yksiköt ovat tarpeeksi pieniä kulkeakseen mahaportin läpi, vieläpä vaikka sulkijalihas on sulkeutunut, sekä (ii) sitä seikkaa, että huomattava fysiologinen vaihtelu esiintyy pitkin maha-suolikanavaa, mm. pH-arvon sekä entsyymien ja mikroflooran kvalitatiivisen ja kvantitatiivisen koostumuksen vaihtelua. Mahassa pH-alue on laaja, nimittäin välillä 1-6, mikä ensi sijassa johtuu PH -arvon suurenemisesta syömisen jälkeen, kun taas pH-arvo ohutsuolessa on alueella 5-8. Fysiologisen ympäristön vaihtelua pitkin ohutsuolta voidaan käyttää hyväksi sovittamalla erodoituva päällyste erodoituvaksi halutussa ohutsuoen osassa.
Päällyste
Se erodoituva päällyste, jolla keksinnön mukaisesti ytimet peitetään, on sopivimmin enteerinen päällyste, joka viedään ytimelle liuoksesta ja/tai suspensiosta orgaanisessa liuottimessa ja/tai vedessä. Päällystys suoritetaan tyypillisesti leijukerroksessa tai hiertokattilassa. Esimerkkejä enteerisistä päällystysmateriaaleista, joita voidaan käyttää tämän keksinnön tarkoituksiin, ovat materiaalit, jotka on valittu seuraavasta ryhmästä: akryylipoly-meerit ja -kopolymeerit, esim. metakryylihapon ja metakryy-lihapometyyliesterin polymerisaatti kuten EudragitR S
12,5, EudragitR 12,5 P (joka vastaa edellistä mutta sisältää 1,25 % dibutyyliftralaattia), EudragitR L 30 D tai EudragitR L 12,5, sellakka, selluloosa-asetaattiesterit, kuten selluloosapatoisten ftalaattiryhmien, asetyyliryhmien 11 79943 ja vapaiden happoryhmien osittaiset seosesterit (selluloosa-asetaattiftalaatti), polyvinyyliasetaattiesterit, kuten poly-vinyyliasetaattiftalaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloo-saesterit, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti tai kopolymeerien alkyleeniglykolieetteriesterit, kuten etyyliakrylaatti-maleiinianhydridi-kopolymeerin osittainen etyleeniglykoli-monometyylieetteri-esteri, etyyliakrylaatti-maleiinianhydridi-kopolymeerin propyleeniglykoli-monometyy-lieetteri-esteri, etyyliakrylaatti-maleiinianhydridi-kopo-lymeerin dipropyleeniglykoli-monometyylieetteriesteri tai metyyliakrylaatti-rnaleiinianhydridi-kopolymeerin, N-butyyli-akrylaatti-maleiinianhydridi-kopolymeerin, isobutyyliakry-laatti-maleiinianhydridi-kopolymeerin tai etyyliakrylaatti-maleiinianhydriäi-kopolyraeerin dietyleeniglykoli-monometyy-lieetteriesteri.
Päällystysmateriaaliin voidaan sekoittaa erilaisia kantoai-neita, kuten pehmentimiä, inerttejä täyteaineita, esim. talkkia, ja pigmenttejä sinänsä tunnetulla tavalla.
bnterisen päällysteen tyyppi ja määrä sovitetaan sellaiseksi, että aikaansaadaan vastustuskyky mahassa olevan ympäristön suhteen sekä luovutus ohutsuolen halutussa osassa. Päällysteen kuiva-ainemäärä on tavallisesti n, 2-25 %, tyypillisesti n. 4-12 % ytimien kokonaispainosta.
Keksinnön erään piirteen mukaan päällyste valitaan sellaiseksi, että se parhaiten erodoituu ohutsuolen etäisimmässä osassa. Kräs esimerkki tällaisesta päällysteestä on ente-rinen päällyste, joka on olennaisesti liukenematon pH-arvol-la alle 7.
Tässä yhteydessä maininta "enterinen päällyste, joka on olennaisesti liukenematon pH-arvolla alle 7” tarkoittaa enteris-tä päällystettä, joka niissä koeolosuhteissa, jotka on myöhemmin määritelty kohdassa "Materiaalit ja menetelmät", luovuttaa vähemmän kuin 15 % päällystetyn ytimen sisältämästä aktiivisesta aineesta 1 tunnin aikana pH-arvolla 6,5.
12 79943
Sellainen päällyste, joka on olennaisesti liukenematon pH-arvolla alle 7, tulee samanaikaisesti edullisesti luovuttamaan tehokkaasti suuren määrän aktiivista ainetta, tyypillisesti enemmän kuin 90 % ytimeen sisältyvän aktiivisen aineen määrästä 1 tunnin aikana pH-arvolla 7,5.
Sopivimpia materiaaleja sellaisia enterisiä päällysteitä varten, jotka ovat olennaisesti liukenemattomia pH-arvolla alle 7, ovat metakryylihapon ja metakryylihappometyylies-terin polymerisaatit tai niiden seokset. Tyypillinen esimerk-ki tällaisesta päällystysmateriaalista on Eudragit S.
Sellaisen päällysteen käytöllä, joka selektiivisesti tai pääasiallisesti erodoituu ohutsuolen etäisimmässä osassa, on useita etuja:
Ensinnäkin pitenee plasman maksimipitoisuuden saavuttamis-aika johtuen siitä, että yksiköt joutuvat kulkemaan pitemmän matkan pitkin ohutsuolta ennenkuin ne saapuvat sen etäi-simpään osaan, jossa pH on alueella 7-8.
On tunnettua, että fysiologiset pH-vaihtelut ohutsuolen etäisimmässä osassa ovat pieniä. Lisäksi syönnin aiheuttama ta pH-vaihtelut ovat myös pieniä mainitussa osassa. Johtuen näistä hyvin stabiileista pH-olosuhteista keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kontrolloidun luovutuksen omaavat valmisteet, joissa päällyste on olennaisesti liukenematon pH-arvolla alle 7, aikaansaavat erittäin toistettavan absorptiovaiheen sekä samassa potilaassa että eri potilaiden välillä ja ovat sen vuoksi edullisia.
Kuten esimerkistä 5 ilmenee, sellaisen valmisteen, joka on valmistettu keksinnön mukaisella menetelmällä ja jossa päällyste on enterinen päällyste, joka on olennaisesti liukenematon pH-arvolla alle 7, biokäytettävyysparametrien standardipoikkeamat olivat samaa suuruusluokkaa, kun valmistetta annettiin syömisen yhteydessä tai paaston jälkeen. Päällystettyjen ytimien anto syömisen yhteydessä ei vaikuttanut käytettävyyden ulottuvuuteen.
13 79943
Piirustuksessa on kuvio 1 graafinen esitys, joka esittää indomethacin-yhdisteen keskimääräisiä pitoisuuksia plasmassa suun kautta annettujen annosten (75 mg) jälkeen annettuna vertailuvalmis-teet muodossa (merkittynä täysinäisillä ympyröillä) tai keskinnön mukaisten päällyste A-kapselien muodossa (merkittynä ympyröillä) tai keksinnön mukaisten päällyste B-kapse-lien muodossa (merkittynä risteillä), pitoisuuksien ollessa esimerkissä 4 saatuja pitoisuuksia, ja kuvio 2 on graafinen esitys, joka esittää plasman keskimääräisen indomethacin-pitoisuuden suun kautta kerran annettujen annosten (75 mg) jälkeen annettuna keksinnön mukaisten päällyste B-kapselien muodossa 12 tunnin paaston jälkeen (merkittynä ympyröillä) tai 15 minuutin sisällä syönnin jälkeen (merkittynä täysinäisillä ympyröillä), pitoisuuksien ollessa esimerkissä 5 saatuja pitoisuuksia.
Keksintöä selitetään tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla. Materiaalit ja menetelmät
Esimerkeissä käytettiin seuraavia materiaaleja:
Indomethacin: {2-/1-(4-klooribentsoyyli)-5-metok- si-2-metyyli-indol-3-yyli/etikka-happo}; BP 80
Natriumlauryylisulfaatti: Ph Eur
Mikrokiteinen selluloosa: BPC 79
Sakkaroosijauhe: Ph Eur
Talkki: Ph Eur
Puhdistettu vesi: pH Eur
Eudragit S 12,5: Metakryylihapon ja metakryylihappo- metyyliesterin anioninen polymeri- saatti, jonka kuiva-ainepitoisuus 20 on 12,5 %, tiheys D 0,84 ja viskositeetti lämpötilassa 20°C 100 cP; toimittaja Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Saksan liittotasavalta.
14 79943
Eudragit® L 12,5: Metakryylihapon ja metakryylihappo- metyyliesterin anioninen polymeri-saatti, jonka kuiva-ainepitoisuus on 12,5 %, tiheys D2® 0,84 ja viskositeetti lämpötilassa 20°C 75 cP; toimittaja Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Saksan liittotasavalta.
0
Eudragit L 30 D: Metakryylihapon ja metakryylihappo- metyyliesterin anioninen polymeri-saatti, jonka kuiva-ainepitoisuus vesidispersiona on 30 %, toimittaja Rohm Pharma GmbH, Darmstadt,
Saksan liittotasavalta.
Asetyylitributyyli- φ sitraatti: Citroflex A-4, toimittaja Pfizer A/S, Kööpenhamina, Tanska.
Isopropanoli: BP 80 : Polyvinyylipyrrolidoni: BP 80 Add 81
Furosemide: (4-kloori-N-furfuryyli-5-sulfamo- yyliantraniilihappo); BP 80
Asetyylisalisyylihappo: Ph Eur
Triacetin: (1,2,3-propaanitriolitriasetaatti) U SP XX.
Lääkerakeitten tai ytimien liukenemisen määritys in vitro: | Liukenemisnopeudet määritettiin menetelmän Baggesen et ai.
(1981) mukaisesti. Kiertonopeus oli 30+1 kierr/min ja liuottimena oli 250 ml 0,1 M suolahappoa (pH 1,2) tai sit-raattipuskuria (0,05 M, pH 4,5 tai 0,02 M, pH 6,5) tai fosfaattipuskuria (0,05 M, pH 7,5), pitäen lämpätila arvossa 37 + 0,1°C. Aktiivisen aineen vapautuminen liuottimeen määritettiin mittaamalla absorptiokyky spektrofotometrisesti aallonpituudella 320 nm (indomethacin) tai 271 nm (furosemide) .
15 79943
Esimerkki 1
Indomethacin-pitoisten sydämien valmistus päällystettäväksi enterisellä päällysteellä_
Sydämet (jotka sisälsivät 24 % talkkia), valmistettiin seu-raavista ainemääristä: 2,9 kg yhdistettä indomethacin, 0,2 kg natriumlauryylisulfaattia, 0,5 kg mikrokiteistä selluloosaa, 4,0 kg sakkaroosijauhetta ja 2,4 kg talkkia.
Indomethacin ja natriumlauryylisulfaatti jauhettiin yhdessä hienoksi viemällä jauhimen läpi käyttäen 0,5 mm:n seulaa.
Jauhettu seos sekoitettiin mikrokiteisen selluloosan, sakkaroosin ja talkin kanssa kiertosekoittimessa.
10 kg saatua seosta kostutettiin 0,8 kg erällä puhdistettua vettä, ja seosta sekoitettiin kiertosekoittimessa kunnes seos tuli rakeiseksi.
Kostutettu seos puristettiin 0,5 mm:n seulan läpi. Puristeen ensimmäiset seulan läpäisseet kilogrammat olivat jauhemaisia ja ne puristettiin uudelleen. Puristeeksi saatiin säikeitä, jotka katkeilivat 10-30 cm pitkiksi paloiksi.
2 kg säikeitä muodostettiin kompakteiksi ytimiksi marume-rizer-laitteessa, ja saadut kompaktit sydämet kuivattiin leijukerroskuivaimessa sekä seulottiin erottimessa, jonka ylemmän seulan mitta oli 0,71 mm ja alemman seulan mitta 0,46 mm.
Samalla tavalla kuin edellä valmistettiin ytimiä (10 % talkkia sisältäviä) seuraavista ainemääristä: 2,9 kg yhdistettä indomethacin, 0,2 kg natriumlauryylisulfaattia, 1,0 kg mikrokiteistä selluloosaa, 4,9 kg sakkaroosijauhetta ja 1,0 kg talkkia.
Indomethacin-yhdisteen vapautuminen ytimistä, jotka sisälsivät vastaavasti 24 % ja 10 % talkkia, mitattiin siten kuin on selostettu kohdassa "Materiaalit ja menetelmät".
16 79943
Se indomethacin-määrä, joka oli vapautunut pH-arvolla 7,5 10 minuutin kuluttua, ilmenee taulukosta 1.
Taulukko 1 pH-arvolla 7,5 vapautunut indomethacin-määrä 10 minuutin kuluttua (n = 2)__ 24 % talkkia sisältävät ytimet 98,4 % 10 % talkkia sisältävät ytimet 60,0 %
Taulukosta 1 ilmenee, että talkkipitoisuuden lisäys 10 %:sta 24 %:iin aiheuttaa indomethacin-yhdisteen vapautumisen lisääntymisen melkein kvantitatiiviseksi 10 minuutin aikana.
Ytimien päällystäminen enterisellä päällysteellä:
Enterinen päällystyssupsensio valmistettiin homogenoimalla seos, joka käsitti 9,0 kg tuotetta Eudragit S 12,5, 0,135 kg asetyylitributyylisitraattia, 0,9 kg talkkia ja 7,965 kg : isopropanolia.
10 kg edellä valmistettuja ytimiä, jotka sisälsivät 24 % talkkia, päällystettiin 4,167 kgrlla tätä päällystyssuspen-siota käyttäen leijukerroksessa, ja muodostuneet lääkera-keet peitettiin talkilla.
Farmaseuttisen annostusmuodon valmistamiseksi enemmän kuin 1000 näitä lääkerakeita vietiin kapseliin n:o 1. Kukin kapseli sisälsi 75 mg yhdistettä indomethacin.
Esimerkki 2
Dispergoitumista nopeuttavien aineiden vaikutus aktiivisen aineen liukoisuuden parantamiseen_
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 (mutta ilman yhdisteen indomethacin jauhatusta yhdessä jonkin dispergoitumista nopeuttavan aineen kanssa) valmistettiin ytimiä seoksesta, joka kä-sitti 3,2 kg yhdistettä indomethacin, 1,0 kg mikro-kiteistä selluloosaa, 5,7 kg sakkaroosijauhetta ja 0,1 kg polyvinyylipyrrolidonia. Nämä ytimet merkitään tyyppinä O.
17 79943
Toinen annos ytimiä, merkiten tyyppinä SACH, valmistettiin samoista aineksista vastaavalla tavalla, paitsi että yhdiste indomethacin ja sakkaroosijauhe tässä tapauksessa jauhettiin yhdessä viemällä jauhimen läpi käyttäen 0,5 mm:n seulaa .
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 valmistettiin ytimiä seoksesta, joka käsitti 3,2 kg yhdistettä indomethacin, 0,2 kg natriumlauryylisulfaattia, 1,0 kg mikrokiteistä selluloosaa, 5,5 kg sakkaroosijauhetta ja 0,1 kg polyvinyyli-pyrrolidonia. Nämä ytimet merkitään tyypiksi NaLS.
Indomethacin-yhdisteen vapautuminen näistä kolmesta ydintyy-pistä mitattiin pH-arvolla 7,5 siten kuin on selostettu kohdassa "Materiaalit ja menetelmät".
Indomethacin-määrä, joka oli vapautunut pH-arvolla 7,5 10 minuutin kuluttua, on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2 pH-arvolla 7,5 10 minuutin kuluttua vapautunut indomethacin- määrä prosenteissa (n = 2)_
Ytimet tyyppiä 0 71,0 %
Ytimet tyyppiä SACH 92,8 %
Ytimet tyyppiä NaLS 97,1 %
Taulukosta 2 ilmenee, että indomethacin-yhdisteen vapautuminen lisääntyy huomattavasti, kun dispergoitumista nopeuttava aine jauhetaan yhdessä indomethacin-yhdisteen kanssa ja että detergenttityyppinen dispergoitumista edistävä aine aiheuttaa nopeimman vapautumisen.
Esimerkki 3
Eri pH-arvoilla liukoisten päällysteiden vaikutus indometha- cin-yhdisteen liukenemiseen_
Enterinen päällystyssuspensio valmistettiin samoin kuin esimerkissä 1 seuraavista ainemääristä: 2,08 kg tuotetta Eudragit L 12,5, 2,08 kg tuotetta Eudragit S 12,5, 18 79943 0,0625 kg asetyylitributyylisitraattia, 0,417 kg talkkia ja 3,69 kg isopropanolia.
Tämä päällyste, joka on liukoinen suuremmalla pH-arvolla kuin 6,5, nimitettiin päällysteeksi A.
Enterinen päällystyssuspensio valmistettiin samoin kuin esimerkissä 1 seuraavista ainemääristä: 4,16 kg tuotetta Eudragit S 12,5, 0,0625 kg asetyylitributyylisitraattia, 0,417 kg talkkia ja 3,69 kg isopropanolia.
Tämä päällyste, joka on liukoinen suuremmalla pH-arvolla kuin 7,0, nimitettiin päällysteeksi B.
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettuja ytimiä, jotka sisälsi-: vät natriumlauryylisulfaattia ja 24 % talkkia, päällystet tiin 10 %:lla päällystettä A tai 10 %:lla päällystettä B (päällysteen kuiva-ainepitoisuus laskettuna prosentteina ytimen painosta). Indomethacin-yhdisteen liukeneminen näis-. tä kahta tyyppiä olevasta lääkerakeesta määritettiin siten kuin on selostettu kohdassa "Materiaalit ja menetelmät". Tulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3 pH-arvoilla 6,5 ja 7,5 vapautunut indomethacin-yhdisteen määrä prosenteissa (n = 3)____ pH = 6,5 pH = 7,5 10 m 30 m 60 m 60 m Päällyste A 17,4 64,0 76,5 98,6 Päällyste B 6,5 9,0 9,8 100,7
Taulukosta 3 ilmenee, että ne ytimet, jotka oli päällystetty päällysteellä A ja päällysteellä B, luovuttivat indomethacin-yhdistettä kvantitatiivisesti pH-arvolla 7,5 60 minuutin aikana, ja että ne ytimet, jotka oli päällystetty päällysteellä B, luovuttivat ainoastaan noin 10 % indomethacin-yhdisteestä 1 tunnin jälkeen pH-arvolla 6,5. Mahdollisuus sovittaa enterinen päällyste on erittäin tärkeää, koska se 19 79943 tekee mahdolliseksi preparaattien valmistamisen siten, että ne najoavat ennalta määrätyssä ohutsuolen osassa.
Esimerkki 4
Sellaisen indomethacin-yhdisteen bio-käyttökelpoisuus, joka on peräisin kahdesta eri kontrolloidun luovutuksen omaavas- ta moniyksikkövalmisteesta_ Lääkevalmisteet:
Niistä kahdesta tyypistä indomethacin-pitoisia lääkerakei-ta, jotka oli valmistettu esimerkissä 3 (varustettuna vastaavasti päällysteellä A ja päällysteellä B) muodostettiin kovia gelatiinikapseleita, joita nimitettiin päällyste A-ja päällyste B-kapseleiksi. Kukin kapseli kummassakin tapauksessa sisälsi 75 mg indomethacin-yhdistettä. Hetiluo- © vuttavia indomethacin-kapseleita (Indocid , Merck, Sharp & Dohme Ltd.) käytettiin vertausvalmisteena, jonka kukin kapseli sisälsi 25 mg indomethacin-yhdistettä. Indomethacin vapautui tästä kapselivalmisteesta melkein täydellisesti 10 minuutin kuluessa pH-arvolla 6,5.
Lääkkeenanto:
Kahdeksan tervettä aikuista mieshenkilöä ikäryhmästä 21-24 vuotta kehonpainoltaan välillä 60-80 kg valittiin tähän tutkimukseen.
Kukin koehenkilö paastosi 12 tuntia ennen lääkkeenantoa sekä pysyi syömättä 4 tuntia sen jälkeen. Lääkkeenanto suoritettiin täydellisenä kolmitievaihduntakokeena annostusten tapahtuessa 1 viikon välein. Annostuksessa kukin koehenkilö otti suun kautta yhden päällyste A- tai päällyste B-kapselin tai kolme vertausvalmisteen kapselia (kokonaisannos 75 mg) yhdessä 100 ml:n vesimäärän kanssa. Verinäytteitä (10 ml) otettiin ennen annostusta sekä tietyin väliajoin 24 tunnin aikana sen jälkeen.
Indomethacin-pitoisuuden mittaus plasmassa:
Indomethacin-pitoisuudet plasmassa mitattiin suurtehoneste-kromatografiamenetelmällä (HPLC). Plasma (200 ^ulitraa 20 79943 pitoisuuksilla välillä 0,1-4 ^ug/ml tai 100 ^,ul pitoisuuksilla yli 4 ^ug/ml sisältäen 1 ^,ug mefenamiinihappoa sisäisenä standardina) sekoitettiin fosfaattipuskuriin (1 ml, 1 M, pH-arvo 5,0) ja seosta uutettiin äskettäin tislatun dietyylieetterin (5 ml) kanssa 10 minuutin ajan kiertose-koittimessa. Faasit erotettiin linkoamalla, ja orgaaninen faasi poistettiin sekä haihdutettiin kuiviin typpikaasuke-hässä lämpötilassa 37°C. Jäännös huuhdeltiin putken pohjalle pienellä määrällä eetteriä, joka sen jälkeen haihdutettiin kuiviin.
Lääkeainejäännökset liuotettiin metanoliin(50 ^ul), minkä jälkeen 20 ^ul:n erät suihkutettiin HPLC-systeemiin, joka käsitti automaattisen suihkuttimen ja pumpun (Waters Associates Ltd., U.K.) ja joka oli varustettu ultravioletti-fotometrillä vaihtelevia aallonpituuksia varten (Pye Unicam Ltd., U.K.), joka fotometri asetettiin aallonpituudelle 260 nm ^ ]ςδ indomethacinyhdistettä varten metanolissa) . Ruotsumatonta terästä oleva kolonni (30 x 0 0,4 cm) pakattiin ennakolta tuotteella ^u Bondapak C^g (keskimääräinen raekoko 10 ^um, Waters Associates Ltd.), ja ruostumatonta terästä oleva etukolonni (7 x 0 0,2 cm) kuivapakättuna kales) vomaisella tuotteella-Co:Pell ODS (raekoko 25-37 ^um, Whatman Ltd., U.K.) asennettiin suojaamaan analyyttistä kolonnia. Sen jälkeen suoritettiin käänteisfaasikromatografia liikkuvana faasina asetonitriili (62 % t/t) fosfaattipuskurissa (0,1 M, pH-arvo 4,0) virtausnopeudella 2,5 ml/min. Indomethacin ja sisäinen standardi (mefenamiinihappo) eluoi-tiin retentioaikojen ollessa vastaavasti 2,7 ja 3,6 min.
• Lineaarisia kalibrointikäyriä, jotka koskivat huippuala- suhdetta indomethacin-yhdisteen ja sisäisen standardin välillä, konstruoitiin analysoimalla plasma, joka sisälsi näitä yhdisteitä pitoisuusalueella 0,1-4 ^,ug/l. Keskivirhe otettaessa kalibrointiviiva indomethacin-pitoisuuden mitak- : si tällä alueella oli 0,12 ^,ug/ml. Sisäisen standardin hy väksikäyttö sen lisäystasossa 5 ^ug/ml oli 100 % + 4 S.D.
(n = 5) ja indomethacin-yhdisteen keskimääräinen hyväksi- 21 79943 käyttö pitoisuusalueella 0,5-4 ^ug/1 oli 103 % + 3 S.D.
(n = 5). Ennen annostusta saaduissa plasmauutteiden kromato-grammeissa ei esiintynyt mitään huippuja sisäisen standardin kohdalla, mutta joissakin tällaisissa plasmanäytteissä esiintyi häiritsevä aine indomethacin-yhdisteen kohdalla vastaten pitoisuuden 0,1 ^ug/ml maksimia. Toteamisraja asetettiin sen vuoksi mielivaltaisesti arvoon 0,1 ^ug/ml. Mittauksen tarkkuuden arvioitiin toistettujen mittaustulosten (n = 6) keskiarvojen vaihtelukertoimien perusteella olevan + 17 % arvolla 0,1 ^ug/ml, + 2 % arvolla 2 ^,ug/ml ja + 4 % arvolla 4 ^ug/ml. Tunnetut indomethacin-yhdisteen aineenvaihduntatuotteet eivät häirinneet muuttumattoman lääkeaineen mittausta rajan 0,1 ^ug/ml yläpuolella.
Tietojen käsittely:
Alueet 24 tuntiin saakka (AUC) plasmapitoisuus/aikakäyrien alapuolella laskettiin trapetsiviivaimen avulla. Koska plasman lääkeainepitoisuudet 24 tuntia annostuksen jälkeen olivat lähellä toteamisrajaa, katsottiin näiden alueiden vastaavan alueita rajattomaan aikaan saakka. Koska lääkkeenan-to oli epätasapainossa annostuskausien, AUC-arvojen, plasman pitoisuushuippujen sekä niiden esiintymisaikojen suhteen, pitoisuuden 1,0 ^ug/ml saavuttamiseen kuluneet ajat saatettiin varianssianalyysin alaisiksi regressiomenettelyä käyttäen. Kaikki valmisteisiin liittyvät vaikutukset tutkittiin F-kokeella, ja valmisteiden keskiarvot tarkastettiin parit-tain vähiten merkitsevien erotusten menetelmällä (Snedecor & Cochran, 1967).
Tulokset:
Keskimääräisten indomethacin-pitoisuuksien huiput kohdissa 4,9 ^ug/ml, 3,0 ^ug/ml ja 2,3 ^ug/ml esiintyivät vastaavasti kunkin suun kautta otetun vertausvalmisteen sekä päällyste-A- ja päällyste B-kapselivalmisteiden 75 mg aktiivista ainetta sisältävät annoksen jälkeen, ja nämä huiput esiintyivät vastaavasti 1, 2 ja 3 tunnin kohdalla, kuten näkyy kuviosta 1.
22 79943
Indomethacin absorboitui hitaammin sekä päällyste A- että päällyste B-kapseleista kuin vertauskapseleista sekä absorboitui hitaammin päällyste D-kapseleistu kuin päällyste A-kapseleista.
Biokäytettävyysparametrit on esitetty taulukossa 4. Erot eri valmisteiden parametrien välillä ovat erittäin merkittäviä paitsi AUC-arvon suhteen.
Taulukko 4
Indomethacin-yhdisteen biokäytettävyysparametrien keskimääräiset arvot vertaus- sekä päällyste A- ja B-kapselien annon jälkeen (keskipoikkeamat on esitetty suluissa)_
Vertaus Päällys- Päällys-_ te A_ te B_
Pinta-ala (/Ug x h/ml) 12,2 (4,0) 13,7 (4,3) 11,8 (2,4)
Plasman maksimipitoisuus (/ug/ml) 5,5 (1,2) 3,8 (1,2) 2,9 (0,8)
Maksimipitoisuuden saa- vuttamisaika (h) 1,0 (0,3) 2,1 (0,6) 3,5 (0,9)
Pitoisuuden 1 ,ug/mla saavuttamisaika (h) 0,4 (0,2) 1,2 (0,3) 2,4 (0,7) aSe aika annostuksen jälkeen, joka tarvitaan pitoisuuden 1 ^ug/ml saavuttamiseen plasmassa, laskettuna interpoloi-malla.
Nämä tulokset osoittavat huomattavasti hitaampaa absorptio-nopeutta päällyste B-kapselien annon jälkeen kuin päällyste A-kapselien ja vertausvalmisteiden annon jälkeen. Biokäytet-tävyyden ulottuvuus oli kuitenkin samanlainen kunkin valmisteen annon jälkeen.
Tarkastelu ’ Indomethacin-yhdistettä sisältävien lääkkeiden formulointi kontrolloidun luovutuksen omaavina moniyksikkökapseleina, jotka sisälsivät alkaliseen ympäristöön eri lailla herkkiä enterisesti päällystettyjä lääkerakeita, ei vaikuttanut 23 79943 lääkkeen biokäytettävyyden ulottuvuuteen ja lääkeaineen absorboituminen oli hitaampaa näiden lääkerakeiden kuin standardin vertausvalmisteen annon jälkeen. Absorptiono-peudet olivat seuraavassa järjestyksessä: vertausvalmiste > päällyste A-kapselit > päällyste B-kapselit (taulukko 4). Niinpä on osoittautunut, että näiden valmisteiden absorptio-nopeudet ovat samassa järjestyksessä kuin niiden liukene-misnopeudet in vitro (taulukko 3).
Tämä lääkkeenvalmistusmenetelmä Ottaa huomioon lääkerakeiden läpikulkuajän ja jakaantumisen koko maha-suolikanavassa (Bechgaard & Ladefoged, 1978) sekä sen seikan, että lääkerakeiden päällysteen eroosio tapahtuu ainoastaan emäksisessä ympäristössä. Esitetyt tulokset varmentavat sen, että lääkeaineen luovutus näistä lääkerakeista in vivo riippui emäksisestä pH-arvosta ja että liukeneminen todennäköisesti tapahtui maha-suolikanavan etäisessä osassa, jossa pH on suhteellisen suuri (6,5-7,5) ja vaihtelee vähemmän kuin ohutsuolen alkuosassa, mikä tekijä on tärkeämpi paastoamat-tomassa tilassa. Tätä tulosta tukevat lisäksi biokäytettä-vyysparametrien todetut pienet keskipoikkeamat päällyste A-ja B-kapselien annon jälkeen (taulukko 4). Nämä keskipoikkeamat olivat samaa suuruusluokkaa kuin keskipoikkeamat stan-dardivertausvalmisteen annon jälkeen. Niinpä nämä kontrolloidun luovutuksen omaavat moniyksikkövalmisteet muodostavat luotettavan ja toistettavan indomethacin-yhdisteen lähteen.
Esimerkki 5
Ravinnon vaikutus kontrolloidun luovutuksen omaavasta moni-yksikkövalmisteesta peräisin olevan indomethacin-yhdisteen biokäytettävyyteen_ Lääkevalmiste: Päällyste B-kapseleita, joista kukin sisälsi 75 mg indo-methacin-yhdistettä, kuten on mainittu esimerkissä 4.
Lääkkeenanto: 9 tervettä aikuista mieshenkilöä ikäryhmästä 22-26 vuotta 24 79943 ja kehonpainoltaan 63-70 kg valittiin tähän tutkimukseen.
Lääkkeenanto suoritettiin täydellisenä vaihduntakokeena, annostusten välin ollessa 1 viikko. Annostuksessa kukin koehenkilö otti suun kautta yhden kapselin (75 mg) yhdessä 100 ml:n vesimäärän kanssa, yhden kerran 12 tunnin paaston jälkeen ja yhden kerran syötyään aamiaisen, joka käsitti viljavalmistetta, munan, pekonia, makkaraa, viipaleen paahtoleipää ja kupin kahvia. 15 minuutin sisällä ennen lääk-keenantoa. Verikokeita otettiin ennen annostusta ja tietyin väliajoin seuraavien 24 tunnin aikana.
Indomethacin-pitoisuuden mittaus plasmassa:
Indomethacin-pitoisuudet plasmassa mitattiin suurtehoneste-kromatografiamenetelmällä, kuten on selostettu esimerkissä 4.
Pinta-alat 24 tuntiin saakka (AUC) plasmanpitoisuus/aika-käyrien alapuolella laskettiin trapetsisäännön avulla. Mak-simipitoisuudet ja niiden esiintymisajät, AUC, sekä pitoisuuden 1 ^ug/ml saavuttamiseen kuluneet ajat saatettiin vaihdantakokeita varten tarkoitettujen varianssianalyysien (Snedecor & Cochran, 1967) alaisiksi, koehenkilöiden, annos-tuskausien, käsittelyjen ja jäännösten ollessa tekijöinä analyysissä. Käsittelyerojen vaikutuksen tilastollinen merkitys tutkittiin pienimpien merkitsevien erojen menetelmällä.
Tulokset:
Keskimääräisten indomethacin-pitoisuuksien huippu 1,9 ^ug/ml esiintyi plasmassa 5 tuntia annoksen 75 mg annon jälkeen koehenkilöiden paastottua 12 tuntia, ja indomethacin-yhdis-tettä esiintyi (0,2 ^ug/ml) vielä plasmassa, joka oli otettu • 24 tuntia annostuksen jälkeen. Kun annos 75 mg oli annettu 15 minuutin sisällä aamiaisen syönnin jälkeen, keskimääräis-: ten indomethacin-pitoisuuksien huippu (1,8 ^ug/ml) esiintyi 6 tunnin kohdalla, minkä jälkeen keskimääräiset indomethacin-pitoisuudet pienenivät arvoon 0,4 ^ug/ml 24 tunnin kohdalla (kts. kuviota 2).
25 79943
Kaksi indomethacin-pitoisuuksien huippuarvoa esiintyi useimpien koehenkilöiden plasmassa sekä paaston jälkeen että myös syönnin yhteydessä, mutta tämä vaikutus oli huomattavampi, kun annokset annettiin syönnin yhteydessä.
Indomethacin-yhdisteen arvellaan suorittavan enterohepaat-tisen kiertokulun ihmisessä, ja sekundaariset plasmanpi-toisuushuippuarvot voivat olla tämän kiertokulun ilmaisuna.
Yleisesti pitoisuuksien suurimmat huiput ja AUC eivät olleet merkittävästi erilaisia (P > 0,05) päällyste B-kapselien annon jälkeen joko 12 tunnin paaston jälkeen tai ruuan yhteydessä (taulukko 5).
Taulukko 5
Indomethacin-yhdisteen keskimääräiset biokäytettävyyspara- metriarvot. Keskipoikkeamat on mainittu suluissa (n = 9)_
Paaston Ruokailun yhteydessä yhteydessä
Pinta-ala (^ug/h/ml) 13,8 (3,8) 12,5 (2,6) NS
Huippuarvo (yug/ml):
Ensimmäinen 2,7 (0,8) 2,2 (1,0) NS
Toinen 0,5a (0,2) l,lb (0,8) NS
Huippuarvon saavutus-aika (h):
Ensimmäisen 4,2 (1,4) 6,4 (2,2) P<0,05
Toisen 12,7 (1,0) 14,4 (6,8) NS
Arvon 1 ,ug/mla saavu- tusaika 1h) 3,0 (1,3) 5,5 (2,6) P<0,05
Sekundaarisia huippupitoisuuksia esiintyi 6 koehenkilön plasmassa
Sekundaarisia huippupitoisuuksia esiintyi 7 koehenkilön plasmassa
Merkitsevyysarvot viittaavat varianssianalyysistä saatuihin käsittelyaeroihin. NS = ei merkitsevä (P>0,05).
Ensimmäinen huippuarvo ruokailun yhteydessä suoritetun lääk-keenannon jälkeen (kohdassa 6,4 tuntia) esiintyi myöhemmin 26 79943 ja oli merkitsevästi erilainen (P < 0,05) kuin vastaava arvo 12 tunnin paaston yhteydessä suoritetun lääkkeenannon jälkeen (kohdassa 4,2 h), mutta sekundaaristen huippuarvojen vastaavat esiintymisajat eivät olleet tilastollisesti merkitsevästi erilaisia. Pitoisuuden 1 ^ug/ml saavuttamiseen tarvittu aika ruokailun yhteydessä suoritetun lääkkeenannon jälkeen (5,5 h) oli pitempi ja merkitsevästi erilainen (P < 0,05) kuin vastaava aika paaston yhteydessä (3,0 h), kuten ilmenee taulukosta 5.
Tarkastelu: Päällyste B-kapselien anto ruokailun yhteydessä ei vaikuttanut lääkkeen biokäytettävyyteen, mutta ruuan läsnäolo pienensi biokäytettävyysnopeutta, mitä osoitti myöhempi ja tilastollisesti merkitsevästi erilainen ensimmäisen pitoi-suushuipun esiintymisaika sekä se aika, joka tarvittiin pitoisuuden 1 ^ug/ml saavuttamiseen. Kahden pitoisuushuipun esiintyminen lisääntyi myös huomattavasti ruokailun yhteydessä suoritetun lääkkeenannon jälkeen. Se ulottuvuus, jonka samanaikainen ruokailu aiheuttaa päällyste B-kapseleista peräisin olevan indomethacin-yhdisteen biokäytettävyyteen, on ilmeisesti sama kuin tavallisista indomethacin-peräisin olevan indomethacin-yhdisteen aiheuttama. On tähdennettävä sitä, että biokäytettävyysparametrien todetut keskipoikkeamat olivat samaa suuruusluokkaa riippumatta siitä, annettiinko lääkeannos ruokailun tai paaston yhteydessä, kuten näkyy taulukosta 5. Niinpä keksinnön mukaisesti valmistettu kontrolloidun luovutuksen omaava moniyksikkövalmiste muodostaa luotettavan ja toistettavan indomethacin-lähteen annettuna ruokailun yhteydessä.
Esimerkki 6
Furosemide-yhdistettä sisältävien vtimien valmistus päällystettäväksi enterisellä päällysteellä_
Ytimet valmistettiin seoksesta, joka käsitti 40 g furose-midiä, 10 g sakkaroosijauhetta, 10 g mikrokiteistä selluloosaa, 25 g sakkaroosijauhetta ja 15 g talkkia.
27 79943
Furosemide ja 10 g sakkaroosia vietiin jauhimen läpi käyttäen 0,5 mm:n seulaa.
baatu jauhe sekoitettiin mikrokiteisen selluloosan lopun sakkaroosin ja talkin kanssa kiertosekoittimessa.
100 g saatua seosta kostutettiin 12 g erällä puhdistettua vettä ja seosta sekoitettiin kunnes se tuli rakeiseksi.
Kostea seos puristettiin 0,5 mm:n seulan läpi.
Saatu puriste muodostettiin kompakteiksi ytimiksi marume-rizer-laitteessa, ja ytimet kuivattiin leijukerroksessa. Kuivatut ytimet seulottiin, yläseulan aukon ollessa 0,71 mm ja alaseulan aukon 0,46 mm.
Ytimien päällystys enterisellä päällysteellä
Enterinen päällystyssuspensio (C) valmistettiin homoge- Θ noimalla seos, joka käsitti 11,4 g tuotetta Eudragit L 30 D, 0,6 g triacetin-yhdistettä ja 8 g puhdistettua vettä.
Toinen enterinen päällystyssuspensio (D) valmistettiin homo-genoimalla seos, joka käsitti 25,0 g tuotetta Eudragit 12,5, 0,375 g asetyylitributyylisitraattia, 2,5 g talkkia ja 22,1 g isopropanolia.
Kummallakin päällystyssuspensiolla C ja D päällystettiin 100 g erä edellä valmistettuja ytimiä leijukerroksessa, ja saadut lääkerakeet peitettiin talkilla.
Furosemide-yhdisteen vapautuminen saaduista lääkerakeista määritettiin siten kuin on selostettu kohdassa "Materiaalit ja menetelmät". Tulokset on esitetty taulukossa 6.
28 79943
Taulukko 6 pH-arvoilla 4,5 ja 7,5 vapautunut furosemide-yhdistemäärä prosenteissa__ pH-arvo 4,5 pH-arvo 7,5 120 m 30 m Päällyste C 16,9 95,4 Päällyste D 14,3 96,5
Taulukosta 6 ilmenee, että furosemide-yhdiste vapautuu melkein kvantitatiivisesti pH-arvolla 7,5 ja että se vapautuu hyvin hitaasti pH-arvolla 4,5.
29 79943
Kirjallisuusluettelo Brittiläinen patentti 1 468 172
Eurooppalainen patenttihakemus 79 850 110, julkaisu 0 013 262 US-patentti 4 193 985
Baggensen S., Bechgaard H. & Schmidt K. (1981): "Content and dissolution uniformity testing of controlled-release products": The Repro-Dose@ quality control procedure. Pharm.
Acta Helv. 56, 85-92.
Bechgaard, H. & Hegermann Nielsen, G. (1978): "Controlled release multiple-units and single-units doses". A litteratu-re review. Drug - Develp. Ind. Pharm. 4, 53-67.
Bechgaard, H. & Ladefoged, K. (1978): "Distribution of pellets in the gastrointestinal tract. The influence on transit time exerted by the density or diameter of pellets".
J. Pharm. Pharmacol. 30, 690-692.
Bechgaard, H. & Baggesen, S. (1980): "Propoxyphene and nor propoxyphene: Influence of type of controlled release formulation on intra-and intersubject variations". J. Pharm. Sci. 69, 1327-1330.
Bogentoft, C., Carlsson, I. Ekenved, G. & Magnusson, A. (1978): "Influence of food on the absorption of acetylsalisylic acid from enteric-coated dosage forms". Eur. J. Clin. Pharmacol. 14, 351-355.
Green, D.M. (1966); "Tablets of coated aspirin microspherules - A new dosage form". J. New Drugs 6, 294-303.
McDonald, P.J., Mather, L.E. & Story, M.J. (1977): "Studies on absorption of a newly developed enteric-coated erythromycin base". J. Clin. Pharmacol. 17, 601-606.
Snedecor, G.W. & Cochran, W.G. (1967): "Statistical Methods". Iowa State University Press, Iowa, 271-275.
Claims (19)
- 30 79943
- 1. Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen mo-niykeikkövalmisteen valmistamiseksi, joka kontrolloidusti luovuttaa aktiivista ainetta, jossa menetelmässä aktiivista ainetta sisältäviä osasia yhdistetään poikkileikkaukseltaan olennaisesti homogeenisiksi ytimiksi yhdessä ainakin yhden sellaisen aineosan kanssa, joka nopeuttaa ytimien hajoamista suolennesteissä, yksittäiset ytimet päällystetään erodoitu-valla päällysteellä, joka on olennaisesti vastustuskykyinen vatsassa vallitseville olosuhteille, mutta joka erodoituu ohutsuolessa vallitsevissa olosuhteissa ja haluttaessa suuri määrä päällystettyjä ytimiä yhdistetään moniyksikkövalmis-teeksi, kuten kapseli- tai tablettimuodossa olevaksi moniyk-sikkövalmieteekei, tunnettu siitä, että aktiivinen aine, joka tarvitsee enemmän kuin 30 tilavuusosaa vettä aktiivisen aineen 1 paino-osan liuottamiseen ympäristön lämpötilassa, jauhetaan aluksi hienoksi yhdessä dispersiota edistävän aineen kanssa, joka liukenee helposti suolennesteieiin, sellaisten osasten muodostamiseksi, jotka sisältävät aktiivisen aineen perusteellisesti sekoitettuna dispersiota edistävän aineen kanssa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikealiukoisena aktiivisena aineena on aine, joka tarvitsee enemmän kuin 1000 tilavuusosaa vettä aktiivisen aineen 1 paino-osan liuottamiseen ympäristön lämpötilassa.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ytimien hajoamista suolennesteissä nopeuttavat aineosat käsittävät liukenemattomia palasia, kuten levymäisiä palasia, esim. talkkia ja/tai kompakteja palasia, kuten aluminiums i 1 ikaatt ia , sinkkioksidia, magnesiumoksidia, titaanidioksidia, kolloidaalista piidioksidia tai magnesiumtrisili-kaatt ia. 31 79943
- 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajoamista nopeuttavat aineosat käsittävät suolennesteisiin helposti liukenevan aineen, kuten sakkaroosin, glukoosin, mannitolin, sorbitolin tai laktoosin osasia .
- 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajoamista nopeuttavat aineosat käsittävät talkin ja sakkaroosin yhdistelmän.
- 6. Jonkin patenttivaatimuksista 1 ja 3-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dispersiota edistävän aineen kanssa yhdistettynä olevan aktiivisen aineen osasten koko on 1-10 /um, erityisesti 2-5 ^um.
- 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että osaset sisältävät dispersiota edistävää ainetta määrässä, joka on enintään 10 % aktiivisen aineen painosta. Θ. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että dispersiota edistävänä aineena on pinta-aktiivinen aine, kuten anioninen detergentti.
- 9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinta-aktiivinen aine on valittu seuraavasta ryhmästä: rasva-alkoholisulfaattien natriumsuolat, sulfosukki-naatit, sorbitaanien osittaiset rasvahappoesterit, kuten sor-bitaanimono-oleaatti, polyhydroksietyleenisorbitaanien osittaiset raevahappoesterit, kuten polyetyleeniglykolisorbitaani-mono-oleaatti ja polyhydroksietyleeni-rasva-alkoholieetterit, kuten polyhydroksietyleeni-<23)-lauryylieetteri.
- 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinta-aktiivisena aineena on natriumlauryylisul-f aat t i. 32 79943
- 11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että erodoituvana Päällyeteenä on enterinen päällyete.
- 12. Patenttivaatimukeen 11 mukainen menetelmä, tunnettu entä, että enterinen päällyste on valittu seuraavasta ryhmästä: akryylipolymeerit ja -kopolymeerit, esim. metakryyli-hapon ja metakryylihappometyylissterin polymerisaatti, eel-lakka, selluloosa-asetaattiesterit, kuten selluloosan osittaiset sekaesterit, jotka sisältävät f talaattiryhmiä, asetyy-1iryhmiä ja vapaita happoryhmiä Cselluloosa-asetaattiftalaat-ti>, polyvinyy1iasetaattiesterit, kuten polyvinyy1iasetaatti— ftalaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosaesterit, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti, tai kopolymeerien alkyleeniglykolieetteriesterit, kuten etyyliakrylaati-maleii-nianhydridi-kopolymeerin osittainen etyleeniglykoli—monome— tyy1ieetteri-esteri, etyyliakrylaatti-ma lei inianhydr idi-kopolymeerin propyleeniglyköli-monometyy1ieetteri-esteri, etyyliakrylaatti-maleiinianhydridi-kopolymeerin dipropylee-niglykoli-monometyylieetteri-esteri tai metyy1iakrylaatti-malei inianhydridi-kopolymeerin, N-butyyliakrylaatti-maleii-nianhydridi-kopolymeerin, isobutyy1iakrylaatti-maleiinianhyd-ridi-kopolymeerin tai etyyliakrylaatti-maleiinianhydridi-kopolymeerin dietyleeniglykoli-monometyylieetteri-esteri.
- 13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällyeteenä on sellainen päällyste, joka erodoituu selektiivisesti ohutsuolen etäisimmässä osassa.
- 14. Patenttivaatimukeen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että erodoituvana päällyeteenä on enterinen päällyste, joka on olennaisesti liukenematon pH-arvolla alle 7.
- 15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enterinen päällyste käsittää akryylipolymeerin. 33 79943
- 16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enterinen päällyste käsittää metakryylihapon ja metakryylihaPPon»etyylxesterin anionisen polymerieaatin tai sen seokset.
- 17. Jonkin patenttivaatimuksista 1-16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kunkin päällystetyn ytimen läpimitta on 0,4-1,2 mm, erikoisesti 0,5-1,0 mm, erityisesti 0,5-0,0 mm kuten 0,5-0,7 mm.
- 18. Jonkin patenttivaatimuksista 11-17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enterisen päällysteen määrä on 2-25 % moniyksiköiden kokonaispainosta.
- 19· Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kunkin ytimen läpimitta on 0,5-0,6 mm ja että en-terisen päällysteen määrä on 4-12 % ytimien kokonaispainosta. 34 79943 P.ätäntkrav
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK516481 | 1981-11-20 | ||
| DK516481A DK150008C (da) | 1981-11-20 | 1981-11-20 | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823975A0 FI823975A0 (fi) | 1982-11-19 |
| FI823975L FI823975L (fi) | 1983-05-21 |
| FI79943B FI79943B (fi) | 1989-12-29 |
| FI79943C true FI79943C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=8140030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823975A FI79943C (fi) | 1981-11-20 | 1982-11-19 | Foerfarande foer framstaellning av en oralt administrerbar farmaceutisk multipelenhetsberedning. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4606909A (fi) |
| EP (1) | EP0080341B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5892610A (fi) |
| AT (1) | ATE30380T1 (fi) |
| AU (1) | AU563725B2 (fi) |
| CA (1) | CA1198370A (fi) |
| DE (2) | DE80341T1 (fi) |
| DK (1) | DK150008C (fi) |
| FI (1) | FI79943C (fi) |
| NO (1) | NO823891L (fi) |
| NZ (1) | NZ202565A (fi) |
| ZA (1) | ZA828433B (fi) |
Families Citing this family (158)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
| DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
| US5185159A (en) * | 1983-07-20 | 1993-02-09 | Sanofi | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it |
| US4917899A (en) * | 1983-12-22 | 1990-04-17 | Elan Corporation Plc | Controlled absorption diltiazem formulation |
| IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
| US5002776A (en) * | 1983-12-22 | 1991-03-26 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulations |
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| DE3431861A1 (de) * | 1984-08-30 | 1986-03-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Pellet-zubereitung |
| JPH0653658B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1994-07-20 | 中外製薬株式会社 | 安定な錠剤の製造法 |
| EP0187703B1 (en) * | 1985-01-11 | 1992-08-05 | Teijin Limited | Sustained release preparation |
| FR2576213B1 (fr) * | 1985-01-21 | 1989-02-24 | Cortial | Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation prolongee |
| US4912146A (en) * | 1985-01-30 | 1990-03-27 | Warner-Lambert Company | Coated dosage forms |
| US4913906B1 (en) * | 1985-02-28 | 2000-06-06 | Yissum Res Dev Co | Controlled release dosage form of valproic acid |
| LU85943A1 (fr) * | 1985-06-12 | 1987-01-13 | Galephar | Comprimes pharmaceutiques permettant l'administration aisee de pellets, leur preparation et leur utilisation |
| CH666405A5 (de) * | 1985-06-24 | 1988-07-29 | Ciba Geigy Ag | Feste, haltbare darreichungsformen mit elastischem filmueberzug. |
| DE3678643D1 (de) * | 1985-08-16 | 1991-05-16 | Procter & Gamble | Partikel mit konstanter wirkstofffreisetzung. |
| DE3678644D1 (de) * | 1985-08-16 | 1991-05-16 | Procter & Gamble | Wirkstoffpartikel mit sowohl kontinuierlicher als auch schneller freisetzung. |
| EP0212745B1 (en) * | 1985-08-16 | 1991-04-10 | The Procter & Gamble Company | Drug particles having constant release |
| JPS6248618A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | 徐放性製剤およびその製造法 |
| GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
| GB8521494D0 (en) * | 1985-08-29 | 1985-10-02 | Zyma Sa | Controlled release tablet |
| LU86077A1 (fr) * | 1985-09-18 | 1987-04-02 | Pharlyse Sa | Nouvelles formes galeniques du verapamil,leur fabrication et medicaments contenant ces nouvelles formes galeniques |
| US4826688A (en) * | 1985-11-13 | 1989-05-02 | 501 Elan Corporation PLC. | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
| US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| IE58401B1 (en) * | 1986-06-20 | 1993-09-08 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
| CH669523A5 (fi) * | 1986-06-25 | 1989-03-31 | Mepha Ag | |
| SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| SE460945B (sv) * | 1987-01-15 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multipel-unit-dos komposition av furosemid |
| CA1324083C (en) * | 1987-03-09 | 1993-11-09 | Tetsu Miyoshi | Pharmaceutical preparations containing non-steroidal anti-inflammatory agents |
| GB8707421D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| US4837211A (en) * | 1987-04-06 | 1989-06-06 | Carolina Medical Products, Inc. | Spironolactone composition |
| US5277916A (en) * | 1988-02-01 | 1994-01-11 | F. H. Faulding & Co., Ltd. | Tetracycline dosage form |
| GB8805695D0 (en) * | 1988-03-10 | 1988-04-07 | Nycomed As | Enteric coated spheroidal granules |
| FI101344B1 (fi) † | 1988-03-31 | 1998-06-15 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä valmistaa valmiste, josta kontrolloidusti vapautuu farmaseuttisesti aktiivista ainetta |
| US4925675A (en) * | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
| US4925674A (en) * | 1988-08-25 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Amoxicillin microencapsulated granules |
| CA1338596C (en) * | 1988-09-27 | 1996-09-17 | Hiroyoshi Koyama | Granules having core and their production |
| JPH082781B2 (ja) * | 1988-10-18 | 1996-01-17 | 嘉明 川島 | 中空顆粒状医薬及びその製法 |
| US5178868A (en) * | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
| US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| PT93637A (pt) * | 1989-04-20 | 1990-11-20 | Procter & Gamble | Metodo para o tratamento de desordens funcionais intestinais/colonicas, especialmente o sindrome de irritacao intestinal |
| DE3920082A1 (de) * | 1989-06-20 | 1991-03-07 | Roehm Gmbh | Filmbildendes waessriges ueberzugsmittel fuer feste arzneimittel, verfahren zu seiner herstellung und verwendung |
| US5047258A (en) * | 1989-07-14 | 1991-09-10 | Sterling Drug Inc. | Aqueous spray-coating process |
| DK0777964T3 (da) * | 1989-08-30 | 2002-03-11 | Kynoch Agrochemicals Proprieta | Fremgangsmåde til fremstilling af et doseringssystem |
| US5130140A (en) * | 1989-09-14 | 1992-07-14 | Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of making direct dry compressible acetaminophen composition |
| US5198228A (en) * | 1989-09-14 | 1993-03-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Direct dry compressible acetaminophen tablet |
| US5037658A (en) * | 1989-09-14 | 1991-08-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Direct dry compressible acetaminophen composition |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| IL95423A (en) * | 1989-09-21 | 1994-11-11 | American Cyanamid Co | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
| IL96311A (en) † | 1989-12-01 | 1995-05-26 | Abbott Lab | Medications with delayed release |
| US5175003A (en) * | 1990-04-06 | 1992-12-29 | Biosytes Usa, Inc. | Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms |
| US5075114A (en) * | 1990-05-23 | 1991-12-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals |
| US5460825A (en) * | 1990-05-23 | 1995-10-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets |
| GEP19971086B (en) * | 1991-02-22 | 1997-12-02 | Tillotts Pharma Ag | Peroral Pharmaceutically Dispensed Form for Selective Introducing of the Medicine into the Intestine |
| GB9104854D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Sustained release compositions |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| US5262173A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
| CA2151396C (en) * | 1992-12-23 | 2006-08-22 | I.M.A. Industria Macchine Automatiche S.P.A. | Process for preparing controlled release pharmaceutical forms and the forms thus obtained |
| DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
| SE9301057L (sv) * | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
| SE9301220D0 (sv) * | 1993-04-14 | 1993-04-14 | Kabi Pharmacia Ab | Manufacturing matrices |
| WO1995006462A1 (en) * | 1993-08-30 | 1995-03-09 | Warner-Lambert Company | Tablet coating based on a melt-spun mixture of a saccharide and apolymer |
| US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
| US6335036B1 (en) * | 1993-10-27 | 2002-01-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Granular pharmaceutical preparation of ebselen |
| NZ283160A (en) | 1994-05-06 | 1998-07-28 | Pfizer | Azithromycin in a controlled release dosage form for treating microbiol infections |
| DE4423078B4 (de) * | 1994-07-01 | 2005-01-13 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| PT1078628E (pt) * | 1994-07-08 | 2009-01-27 | Astrazeneca Ab | Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
| FR2754177B1 (fr) * | 1996-10-07 | 1999-08-06 | Sanofi Sa | Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale |
| CA2275604A1 (en) * | 1997-01-03 | 1998-07-09 | Kenneth Iain Cumming | Sustained release cisapride mini-tablet formulation |
| US6140475A (en) * | 1997-04-11 | 2000-10-31 | Altus Biologics Inc. | Controlled dissolution crosslinked protein crystals |
| BR9809895A (pt) * | 1997-07-01 | 2000-08-01 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosagem da sertralina de liberação retardada |
| SK180499A3 (en) | 1997-07-01 | 2001-08-06 | Pfizer | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| US6559158B1 (en) | 1997-11-03 | 2003-05-06 | Ur Labs, Inc. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side affects |
| US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
| US6274591B1 (en) * | 1997-11-03 | 2001-08-14 | Joseph F. Foss | Use of methylnaltrexone and related compounds |
| IT1296980B1 (it) | 1997-12-17 | 1999-08-03 | Istituto Pirri S R L | Capsula doppia come forma farmaceutica per la somministrazione di principi attivi in terapie multiple |
| US6541606B2 (en) * | 1997-12-31 | 2003-04-01 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them |
| DE19820529A1 (de) | 1998-05-08 | 1999-11-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoff enthaltende orale und mucosale Zubereitung mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung und ihre Verwendung |
| DK1126826T6 (en) * | 1998-11-02 | 2019-06-24 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Multiparticulate modified release of methylphenidate |
| SE0102036D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Axon Biochemicals Bv | Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof |
| US20030022909A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-01-30 | University Of Chicago | Use of methylnaltrexone to treat immune suppression |
| US20030091637A1 (en) * | 2001-10-15 | 2003-05-15 | Hans-Ulrich Petereit | Use of a copolymer to prepare a pharmaceutical form that contains a peptide of protein as active principle |
| US7670612B2 (en) | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
| SI1551372T1 (en) | 2002-09-20 | 2018-08-31 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES |
| WO2004026256A2 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Alpharma, Inc. | Sustained-release opioid formulations and methods of use |
| BRPI0409128A (pt) * | 2003-04-08 | 2006-03-28 | Progenics Pharm Inc | uso de antagonistas de opióides periféricos, especialmente metilnaltrexona para tratar sìndrome de intestino irritável |
| ES2528669T3 (es) * | 2003-04-08 | 2015-02-11 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona |
| CA2521420A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-28 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for constipation comprising a laxative and a peripheral opioid antagonist |
| EP2112920B1 (en) | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| CA2547597A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| US6984403B2 (en) | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| ATE399536T1 (de) | 2003-12-04 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
| JP2007513147A (ja) | 2003-12-04 | 2007-05-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | 押し出し機を使用して、好ましくはポロキサマーとグリセリドを含有する多粒子結晶性医薬組成物を製造するための噴霧凝結方法 |
| JP2007516259A (ja) * | 2003-12-09 | 2007-06-21 | メッドクリスタルフォームズ、エルエルシー | 活性剤との混合相共結晶の調製方法 |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| BRPI0419032B8 (pt) * | 2004-09-09 | 2021-05-25 | Psicofarma S A De C V | composição farmacêutica de liberação prolongada de hidralazina |
| WO2006046256A1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Alembic Limited | Extended release formulation of pramipexole dihydrochloride |
| US8058291B2 (en) * | 2005-04-06 | 2011-11-15 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of CNS-related conditions |
| KR101301429B1 (ko) | 2004-11-23 | 2013-08-30 | 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 서방성 코팅 또는 매트릭스 및 ｎｍｄａ 수용체 길항제를포함하는 조성물, 대상에 대한 상기 ｎｍｄａ 길항제의투여 방법 |
| US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| WO2006058236A2 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. | Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease |
| BRPI0606587A2 (pt) * | 2005-01-20 | 2009-07-07 | Progenics Pharmaceuticais Inc | uso de metilnaltrexona e compostos correlatos para tratar disfunção gastrintestinal pós-operatória |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| WO2006096626A2 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| ITBO20050123A1 (it) * | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
| US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| AR057325A1 (es) * | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| US20080194611A1 (en) * | 2005-06-03 | 2008-08-14 | Alverdy John C | Modulation of Cell Barrier Dysfunction |
| US10071060B2 (en) * | 2005-07-08 | 2018-09-11 | Bioventures, Llc | Asymmetrically coated table |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| WO2007112581A1 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| CA2652576A1 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of viral infections |
| EP2719378B1 (en) | 2006-06-19 | 2016-08-31 | Alpharma Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical compositions |
| US7713549B2 (en) * | 2006-06-30 | 2010-05-11 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Extended release perforated tablet |
| TWI489984B (zh) | 2006-08-04 | 2015-07-01 | Wyeth Corp | 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途 |
| EP2051696A2 (en) * | 2006-08-18 | 2009-04-29 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
| EP2096923B1 (en) | 2006-11-27 | 2014-01-22 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide derivatives |
| BRPI0809579B8 (pt) | 2007-03-29 | 2021-05-25 | Progenics Pharm Inc | formas cristalinas e seus usos |
| PE20090700A1 (es) | 2007-03-29 | 2009-07-13 | Progenics Pharm Inc | Compuestos heterociclicos como antagonistas del receptor opioide periferico |
| PL2139890T3 (pl) | 2007-03-29 | 2014-11-28 | Wyeth Llc | Antagoniści obwodowych receptorów opioidowych i ich zastosowania |
| EP2203056A1 (en) * | 2007-09-25 | 2010-07-07 | Nirmal Mulye | Controlled release pharmaceutical compositions |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| WO2009099411A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
| AU2009225434B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-05-22 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors |
| AU2009265034B2 (en) | 2008-07-01 | 2015-09-03 | University Of Chicago | Particles containing an opioid receptor antagonist and methods of use |
| CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| BRPI1014275B8 (pt) | 2009-04-24 | 2021-05-25 | Iceutica Pty Ltd | composição que compreende partículas de indometacina dispersas em pelo menos dois materiais de moagem parcialmente moídos |
| CA2776173A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Nicholas Marini | Cofactors and methods of use for individuals |
| US8741343B2 (en) | 2009-12-02 | 2014-06-03 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method of administering amantadine prior to a sleep period |
| PH12014500198A1 (en) | 2011-07-15 | 2017-02-10 | Nusirt Sciences Inc | Compositions and methods for modulating metabolic pathways |
| ES2641437T3 (es) * | 2011-09-16 | 2017-11-10 | Purdue Pharma Lp | Formulaciones farmacéuticas resistentes a la manipulación indebida |
| US9198454B2 (en) | 2012-03-08 | 2015-12-01 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism |
| JP6469015B2 (ja) | 2012-11-13 | 2019-02-13 | ニューサート サイエンシーズ， インコーポレイテッド | エネルギー代謝を増大させるための組成物および方法 |
| WO2014113404A1 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Nusirt Sciences, Inc. | Treating pulmonary conditions |
| US9585876B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-07 | Nusirt Sciences, Inc. | Leucine and nicotinic acid reduces lipid levels |
| US10154971B2 (en) | 2013-06-17 | 2018-12-18 | Adamas Pharma, Llc | Methods of administering amantadine |
| JP2017506651A (ja) | 2014-02-27 | 2017-03-09 | ニューサート サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 脂肪肝の低減または予防のための組成物および方法 |
| US9526734B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Iceutica Pty Ltd. | Formulation of meloxicam |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| EP3206491B1 (en) | 2014-10-17 | 2019-11-27 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Use of methylnaltrexone to attenuate tumor progression |
| CA2936746C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| WO2018200885A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and methods of use |
| MX2020002078A (es) | 2017-08-24 | 2020-09-21 | Adamas Pharma Llc | Composiciones de amantadina, preparaciones de estas y métodos de uso. |
| WO2020067887A1 (en) | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Specific inhibition of janus kinase 3 (jak3) for modulating anti-tumor immune responses |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| CN111166729A (zh) * | 2020-03-19 | 2020-05-19 | 珠海赛隆药业股份有限公司 | 一种口服的替加环素肠溶微球及其制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3081233A (en) * | 1960-08-08 | 1963-03-12 | Upjohn Co | Enteric-coated pilules |
| FR1503582A (fr) * | 1966-07-18 | 1967-12-01 | Sedaph Soc D Applic Pharma Sa | Procédé de préparation d'une nouvelle forme solide de médicament |
| FR2059978A1 (en) * | 1969-08-20 | 1971-06-11 | Sogeras | Enteric coating of sensitive medicaments inp |
| DE2031871C3 (de) * | 1970-06-27 | 1974-06-27 | Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt | Überzugsmasse für Arzneiformen |
| FR2116256A1 (en) * | 1970-12-02 | 1972-07-13 | Sobio Lab | Enteric - coated l-dopa - for treatment of parkinsonism with reduced gastrointestinal side-effects |
| AU5949773A (en) * | 1972-08-30 | 1975-02-27 | Univ Illinois | Tge virus vaccine |
| GB1468172A (en) * | 1973-03-28 | 1977-03-23 | Benzon As Alfred | Oral drug preparations |
| DE2336218C3 (de) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Orale Arzneiform |
| US4291016A (en) * | 1976-07-27 | 1981-09-22 | Sandoz Ltd. | Enteric coated mixture of 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole and sodium lauryl sulphate |
| GB1576376A (en) * | 1977-03-30 | 1980-10-08 | Benzon As Alfred | Multiple-unit drug dose |
| IT1115596B (it) * | 1978-03-13 | 1986-02-03 | Bayer Italia Spa | Metodo per la preparazione di microgranuli gastoresistenti ed enterosolubili di sostanze farmaceutiche,in particolare di sostanze proteiche e microgranuli preparati con detto metodo |
| SE426548B (sv) * | 1978-12-05 | 1983-01-31 | Haessle Ab | Fast farmaceutisk beredning innehallande en terapeutiskt effektiv hjertglykosid och en polymer |
| US4173626A (en) * | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
| SE7813246L (sv) * | 1978-12-22 | 1980-06-23 | Haessle Ab | Fast farmaceutisk beredning innehallande kroppar med flera ytskikt |
| FR2447192A1 (fr) * | 1979-01-25 | 1980-08-22 | Adria Lab Inc | Forme galenique a liberation prolongee d'indoprofene |
| SE8003805L (sv) * | 1980-05-21 | 1981-11-22 | Haessle Ab | En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap |
-
1981
- 1981-11-20 DK DK516481A patent/DK150008C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-01 JP JP56194342A patent/JPS5892610A/ja active Granted
-
1982
- 1982-11-16 ZA ZA828433A patent/ZA828433B/xx unknown
- 1982-11-19 DE DE198282306170T patent/DE80341T1/de active Pending
- 1982-11-19 EP EP82306170A patent/EP0080341B1/en not_active Expired
- 1982-11-19 FI FI823975A patent/FI79943C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 DE DE8282306170T patent/DE3277520D1/de not_active Expired
- 1982-11-19 NO NO823891A patent/NO823891L/no unknown
- 1982-11-19 AT AT82306170T patent/ATE30380T1/de active
- 1982-11-19 AU AU90722/82A patent/AU563725B2/en not_active Ceased
- 1982-11-19 NZ NZ202565A patent/NZ202565A/en unknown
- 1982-11-22 CA CA000416035A patent/CA1198370A/en not_active Expired
-
1984
- 1984-06-20 US US06/622,393 patent/US4606909A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI79943B (fi) | 1989-12-29 |
| DE80341T1 (de) | 1983-10-27 |
| EP0080341B1 (en) | 1987-10-28 |
| FI823975L (fi) | 1983-05-21 |
| DE3277520D1 (en) | 1987-12-03 |
| FI823975A0 (fi) | 1982-11-19 |
| EP0080341A2 (en) | 1983-06-01 |
| NZ202565A (en) | 1987-03-06 |
| AU563725B2 (en) | 1987-07-23 |
| AU9072282A (en) | 1983-05-26 |
| JPH0478611B2 (fi) | 1992-12-11 |
| ZA828433B (en) | 1983-08-31 |
| JPS5892610A (ja) | 1983-06-02 |
| CA1198370A (en) | 1985-12-24 |
| EP0080341A3 (en) | 1983-09-14 |
| ATE30380T1 (de) | 1987-11-15 |
| NO823891L (no) | 1983-05-24 |
| DK516481A (da) | 1983-05-21 |
| DK150008C (da) | 1987-05-25 |
| DK150008B (da) | 1986-11-17 |
| US4606909A (en) | 1986-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79943C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en oralt administrerbar farmaceutisk multipelenhetsberedning. | |
| US8968777B2 (en) | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects | |
| EP0533297B1 (en) | Controlled-release pharmaceutical formulations | |
| US8529952B2 (en) | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof | |
| US7074417B2 (en) | Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof | |
| US8809394B2 (en) | Tranexamic acid formulations | |
| US20040058005A1 (en) | Processes for producing fenofibrate compositions | |
| US5277916A (en) | Tetracycline dosage form | |
| BG65398B1 (bg) | Ентерично покрит фармацевтичен състав и метод за получаване | |
| US20080280981A1 (en) | Tranexamic acid formulations | |
| WO1998031360A1 (en) | Pharmaceutical composition having high bioavailability and method for preparing it | |
| IL192091A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions comprising liothyronine, process for their preparation and their use in the manufacture of medicaments | |
| AU1456999A (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| US4938966A (en) | Controlled release flecainide acetate formulation | |
| HK1004887B (en) | Controlled release flecainide acetate formulation | |
| HK1084895B (en) | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BENZON PHARMA A/S |