CN103142525B - 奥氮平胃溶型片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥氮平胃溶型片剂及其制备方法。具体而言，本发明的奥氮平胃溶型片剂中包括：a）2%至15%重量比的奥氮平；b）40%至82%重量比的甘露醇；c）5%至30%重量比的微晶纤维素；d）0.5%至2%重量比的二氧化硅；e）0.5%至3%重量比的硬脂酸镁。本发明的奥氮平片整体上的效果表现为溶出快，制剂质量稳定，而且长期放置在空气中未出现明显吸潮现象。本发明的制备方法工艺步骤简单，成本低，耗能低，生产周期短，适合于广泛的推广和应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及一种奥氮平胃溶型片剂及其制备方法。
背景技术
奥氮平适用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。本品作为新型抗精神病药物，具有长期疗效好及副作用小的优点，得到临床医生的高度认可。奥氮平在放置过程中，对湿度相对敏感。目前上市的奥氮平胃溶型片剂，其工艺多采用湿法制粒。CN1179102A公开了“奥氮平口服制剂”，采用约1%至约3%w/w奥氮平作为主药，约69.5%至约87.5%w/w乳糖作为填充剂，3.5%至约4.5%w/w羟丙基纤维素作为粘合剂，约4%至约6%w/w交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，约9%至约11%w/w微晶纤维素作为干粘合剂，约0.25%至约1.0%硬脂酸镁作为润滑剂，以羟丙甲基纤维素为内包衣材料，并进一步用水分散膜包衣材料进行包衣。
上述专利公开了奥氮平口服制剂处方组成及其制备方法，并且是以湿法制粒工艺制备片芯，用两种包衣材料分别进行内层和外层包衣。采用湿法制粒制备奥氮平胃溶型片剂时，生产步骤繁多，耗能大，物料损失多，生产周期长，且生产过程中引入水分，导致成品在长期存放过程中质量不稳定。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种奥氮平胃溶型片剂及其制备方法。
本发明技术方案如下：处方中采用甘露醇作为填充剂，微晶纤维素作为干粘合剂，二氧化硅作为助流剂，硬脂酸镁作为润滑剂，与奥氮平直接混合压片。
奥氮平胃溶型片剂，以重量比计，具体的成分如下：
a）2%至15%重量比的奥氮平；
b）40%至82%重量比的甘露醇；
c）5%至30%重量比的微晶纤维素；
d）0.5%至2%重量比的二氧化硅；
e）1%至3%重量比的硬脂酸镁；
其中重量比是该组分与所述的组合物总重量之比。
优选地，所述片剂中包括：
a）2.5%至5%重量比的奥氮平；
b）45%至82%重量比的甘露醇；
c）12%至20%重量比的微晶纤维素；
d）0.5%至2%重量比的二氧化硅；
e）0.8%至2%重量比的硬脂酸镁。
更优选地，所述片剂中甘露醇占片剂总重量的比例为40%至82%，优选45%至79%。所述甘露醇的粒径分布优选为50%粒径低于100μm，90%粒径低于250μm，采用这样的粒径后可以更好的与其它辅料特别是微晶纤维素混合均匀，从而起到更好的填充作用，而且发明人惊奇地发现其对制剂稳定性还有积极影响。
优选地，所述片剂中微晶纤维素占片剂总重量的比例为5%至30%，优选为12%至20%；所述微晶纤维素粒径分布优选为50%粒径低于150μm，90%粒径低于250μm。
进一步地，本发明所述片剂还包含相对于所述片剂总重量1%至6%重量比的包衣材料，该包衣材料优选欧巴代Y-1-7000。
发明人经过大量实验惊奇地发现，采用粉末直接压片工艺制备奥氮平胃溶型片剂时，甘露醇200SD作为填充剂，性质稳定，长期放置空气中也不吸潮，提高了成品制剂在储存过程中的稳定性，甘露醇200SD和微晶纤维素PH102或Type102都具有较好的流动性且粒度范围相对一致，混合一起可压性良好。
本发明的目的还在于提供一种制备所述的奥氮平胃溶型片剂的方法，具体工艺步骤如下：
1）将主药奥氮平和二氧化硅分别研细，过100目筛，称取处方量，将二者混合均匀；
2）微晶纤维素和甘露醇分别过60目筛，按量分别称取，并按顺序依次加入到步骤1）中的混合药物中混匀；
3）向步骤2）中所得混合药物中加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得；
任选地，用透明及有色包衣材料对步骤3）所得片芯进行包衣，包衣增重1%至6%。
本发明采用甘露醇作为填充剂，微晶纤维素作为干粘合剂，二氧化硅作为助流剂，硬脂酸镁作为润滑剂，通过上述特定的制剂处方，结合对各组分最佳处方含量的筛选，发明人惊奇地发现，本发明奥氮平片整体上的效果表现为溶出速度快，制剂质量稳定，而且长期放置在空气中未出现明显吸潮现象。
本发明采用粉末直接压片工艺制备奥氮平胃溶型片剂，其工艺过程比较简单，不必制粒干燥，生产周期短，成品质量稳定，并且该技术可提高难容性药物的溶出速度。本发明的制备方法工艺步骤简单，成本低，耗能低，生产周期短，适合于广泛的推广和应用。
具体实施方式
为了更好地说明本发明及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。
实施例1
制备：该剂型可使用常规的片剂制药设备生产，并用直接压片工艺制备，具体制备方法如下：将主药奥氮平和二氧化硅分别研细，过100目筛，称取处方量，将二者混合均匀。微晶纤维素和甘露醇分别过60目筛，按量分别称取，并按顺序依次加入到上述的混合药物中混匀，然后加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。用欧巴代Y-1-7000醇溶液对所得片芯进行包衣，包衣增重2%至4%。
实施例2
用下列成分重量与实施例1基本相同的方法得到特别适用于药用的每片分别含1、2.5、5、7.5、10mg奥氮平的片剂：
每片1mg奥氮平
| 成分名称 | 量（mg/片） |
| 奥氮平 | 1.00 |
| 甘露醇200SD | 28.63 |
| 微晶纤维素PH102 | 5.65 |
| 二氧化硅 | 0.36 |
| 硬脂酸镁 | 0.36 |
| 欧巴代 | 1.2～2.4 |
每片2.5mg奥氮平
| 成分名称 | 量（mg/片） |
| 奥氮平 | 2.50 |
| 甘露醇200SD | 71.56 |
| 微晶纤维素PH102 | 14.14 |
| 二氧化硅 | 0.90 |
| 硬脂酸镁 | 0.90 |
| 欧巴代 | 3.0～6.0 |
每片5mg奥氮平
| 成分名称 | 量（mg/片） |
| 奥氮平 | 5.00 |
| 甘露醇200SD | 143.33 |
| 微晶纤维素PH102 | 28.27 |
| 二氧化硅 | 1.80 |
| 硬脂酸镁 | 1.80 |
| 欧巴代 | 6.0～12.0 |
每片7.5mg奥氮平
| 成分名称 | 量（mg/片） |
| 奥氮平 | 7.50 |
| 甘露醇200SD | 214.70 |
| 微晶纤维素PH102 | 42.40 |
| 二氧化硅 | 2.70 |
| 硬脂酸镁 | 2.70 |
| 欧巴代 | 9.0～18.0 |
每片10mg奥氮平
| 成分名称 | 量（mg/片） |
| 奥氮平 | 10.00 |
| 甘露醇200SD | 286.26 |
| 微晶纤维素PH102 | 56.54 |
| 二氧化硅 | 3.60 |
| 硬脂酸镁 | 3.60 |
| 欧巴代 | 12.0～24.0 |
取实施例2中每片5mg规格的奥氮平片剂成品，10min在0.1N HCL溶液中溶出度为97%。
实验例1影响因素考察
将实施例2中每片5mg规格的奥氮平片剂成品置于表面皿中，在高温（60℃）高湿（RH92.5%）条件下进行考察，具体为，分别将样品置于60℃恒温箱、RH92.5%环境及4500LX的光照箱里，最终实验结果如下：
实验例2加速试验
将实施例2中每片5mg规格的奥氮平片剂成品密封于棕色瓶里，于（40±1）℃、RH75%的条件下放置3个月测定含量及释放度，测得10min在0.1N HCL溶液中溶出度为95%，，最大单杂0.104%，总杂0.225%。
对比例
CN1179102A中采用的制备方法为湿法制粒，较直接压片技术相比，工艺复杂，生产周期长，耗能大。
发明人按照CN1179102A所述方法做了对比试验，处方如下：
每片5mg奥氮平
| 成品名称 | 量（mg/片） |
| 奥氮平 | 5.00 |
| 乳糖 | 156.00 |
| 羟丙基纤维素 | 8.00 |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 10.00 |
| 微晶纤维素 | 20.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 |
| 内包衣 |
| 羟丙甲基纤维素 | 4.00 |
| 包衣 | |
| 白色颜料混合物 | 8.16 |
制备方法：将一部分羟丙基纤维素溶解在纯水中形成用于成粒的溶液。将余下的特细号的羟丙基纤维素（总量为最终片剂的重量的4.0%w/w），与奥氮平（1.18%w/w），乳糖79.32%w/w）和一部分交联聚乙烯吡咯烷酮（5%w/w）在高速剪切成粒机中混合。所有成分再加入前均过筛并将干粘合剂加入成粒机中。将此混合物在高速剪切成粒机中用羟丙基纤维素溶液成粒。将湿颗粒在流化床干燥器上干燥并过筛，将材料加入料斗混合机中，然后将含有微晶纤维素（10w/w），硬脂酸镁（0.5%w/w），和余下的交联聚乙烯吡咯烷酮加入到过筛的颗粒中，将混合物在压片机上用适宜的工具压片。
内包衣：将羟丙甲纤维素（10%w/w）与纯水混合以形成溶液将片芯用羟丙甲纤维素溶液包衣。
外包衣：将白色颜料混合物（羟丙甲纤维素、聚乙烯二醇、吐温80和钛白）与纯水混合形成包衣液悬浮液，用上述方法包衣。
上述所得的制剂成品，10min在0.1N HCL溶液中溶出度为74%
按实验例1所记载的方法，将上述对比例所得每片5mg奥氮平的制剂成品做影响因素实验，测定结果如下：
按实验例2的方法，将上述对比例所得每片5mg奥氮平的制剂成品做加速实验，测得10min在0.1N HCL溶液中溶出度为68%，最大单杂0.704%，总杂2.203%。
由上述实验可知，按照CN1179102A所得的奥氮平片剂和本发明所得片剂稳定性差异显著，而且奥氮平对湿度相对敏感，本发明所得片剂在长期储存过程中质量稳定性也非常优异，成品性质很稳定。
Claims (3)
1.一种奥氮平胃溶型片剂，其特征在于，所述片剂中包括：
a)2.5％至5％重量比的奥氮平；
b)70％至79％重量比的甘露醇200SD；
c)12％至20％重量比的微晶纤维素PH102；
d)0.8％至2％重量比的二氧化硅；
e)0.8％至2％重量比的硬脂酸镁，
其中，所述甘露醇200SD 50％粒径低于100μm，90％粒径低于250μm；
所述微晶纤维素PH102重量比为12％至20％，其中50％粒径低于150μm，90％粒径低于250μm。
2.根据权利要求1所述的奥氮平胃溶型片剂，其特征在于，所述片剂中还包含包衣材料，所述包衣材料占所述片剂总重量的1％至6％。
3.一种制备根据权利要求1-2中任一项所述的奥氮平胃溶型片剂的方法，其特征在于，采用粉末直接压片工艺，具体步骤为：
1)将主药奥氮平和二氧化硅分别研细，过100目筛，称取处方量，将二者混合均匀；
2)微晶纤维素和甘露醇分别过60目筛，按量分别称取，并按顺序依次加入到步骤1)中的混合药物中，混匀；
3)向步骤2)中所得混合药物中加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得；
任选地，用至少一种包衣材料对步骤3)所得片芯进行包衣，包衣增重至占所述片剂总重量的1％至6％。
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