CN105106141A - 一种含有奥氮平的冻干口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有奥氮平的冻干口服制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。所述冻干口服制剂包括药用量的奥氮平、PH调节剂以及其它药用辅料；奥氮平的粒径分布为D₉₀≤57.110μm。所述制备方法通过采用冻干法将原料及辅料制备成冻干口服制剂。本发明通过控制奥氮平的粒径，使粒径分布D₉₀≤57.110μm，从而增加了奥氮平在口腔内和食道内的部分溶解性；同时，在处方中加入pH调节剂，为奥氮平在口腔和食道内的释放和溶解提供了pH值4.0~6.0的弱酸性环境，从而增加其在唾液环境中的溶解度，因此，增加了奥氮平在口腔唾液环境中的溶解度，提高了奥氮平在口腔黏膜和食道黏膜的吸收率，从而提高了奥氮平冻干口服制剂的口服依从性以及奥氮平的生物利用度。

Description

一种含有奥氮平的冻干口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，涉及一种含有奥氮平的冻干口服制剂及其制备方法。

背景技术

奥氮平（Olanzapine）属抗精神病药，用于治疗精神分裂症，中、重度躁狂发作。奥氮平作用于多种受体系统，进而显示出广泛的药理学活性，它与5-HT2A和M1受体亲和力较高，而与D1、D2、H1、α1受体也有较低的亲和力，因此本品是目前全球抗精神病治疗的一线用药，是国际精神医学界公认迄今为止最理想的新型抗精神病药。

奥氮平化学名称为2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二嗪，化学结构式如下：

奥氮平的溶解性在生理pH值范围有变化，在0.1mol/L盐酸溶液中易溶，在pH值4.5~6.8中极微溶解，在水中几乎不溶。按照BCS指南，奥氮平被认为是BCSⅡ级化合物（低溶解性和高渗透性）。

众所周知，口腔是个复杂的微生态环境，而口腔内唾液是由唾液腺分泌的黏液，唾液无色无味，pH值为6.6~7.1（正常范围6.2~7.6），正常人每日分泌约为1.0~1.5升。人的唾液除含有99%的水外，还含有唾液淀粉酶、黏多糖、黏蛋白、溶菌酶、钠、钾、钙等。

经对采用冻干生产工艺组织生产的含有奥氮平口腔崩解片进行专利检索，发现相关专利都是采用了与美国礼来公司上市产品中的处方辅料种类基本相同的辅料，均含有明胶，甘露醇、调味剂等，而这些辅料的运用虽然可以保障产品在10秒内崩解，甚至可以达到5秒内崩解，但是崩解后药物为砂粒状，目测颗粒粒径在100-150um，口感差；经对美国礼来公司生产的奥氮平口崩片在体外进行4种溶出介质中的溶出曲线评价，在5min内，除0.1mon/L盐酸溶液中其溶出度超85%以上外，其他溶出介质中的需要在15-20min才能够超过85%，从这些测定数据可知，奥氮平在口腔内释放药物速度较慢。而且奥氮平在水中的溶解性为不溶于水，因此口腔内的pH值环境无法使奥氮平能够在极短时间内（比如5min内）有效的吸收部分药物（比如超过15%）。而据BCS分类可知，奥氮平为低溶解性-高渗透性药物，若完全依赖pH值1~2左右的胃部环境使其溶解并在肠道环境吸收，这个吸收过程时间较长，而且不利于患者需要像注射剂那样在极短时间（约30分钟内）达到控制效果。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种含有奥氮平的冻干口服制剂及其制备方法，以增加奥氮平在口腔唾液环境中的溶解度，使奥氮平在口腔黏膜和食道黏膜的吸收率提高，从而提高奥氮平冻干口服制剂的口服依从性以及奥氮平的生物利用度。

本发明是采用以下方式实现的：

一种含有奥氮平的冻干口服制剂，包括包括以下重量的组分：奥氮平5~20mg，粘合剂1~2mg，冻干骨架支撑剂5~25mg，调味剂0.001~0.01mg，pH调节剂0.3~0.4mg；所述奥氮平的粒径分布为D₉₀≤57.110μm。

据BCS分类可知，奥氮平为低溶解性-高渗透性药物，如果完全依赖pH值1~2左右的胃部环境使其溶解并在肠道环境吸收，这个吸收过程时间较长，而且不利于患者需要像注射剂那样在极短时间（约30分钟内）达到控制效果。

为了解决上述问题，本发明经过研究发现，可以通过控制奥氮平原料药的粒径分布来解决其在口腔内和食道内的部分溶解性，因此，通过采用粒径分布为D₉₀≤57.110μm的奥氮平将奥氮平的粒径控制在一定范围内，从而增加了奥氮平在口腔内和食道内的部分溶解性。

同时，上述处方中，还添加了pH调节剂，这样为奥氮平在口腔和食道内的释放和溶解提供了pH值4.0~6.0的弱酸性环境，从而增加其在唾液环境中的溶解度。

因此，通过控制奥氮平原料药的粒径和pH调节剂，增加了奥氮平在口腔唾液环境中的溶解度，提高了奥氮平在口腔黏膜和食道黏膜的吸收率，从而提高了奥氮平冻干口服制剂的口服依从性以及奥氮平的生物利用度。

D₉₀是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90%。

上述奥氮平原料药的粒径分布为D₉₀≤57.110μm，优选地，奥氮平原料药的粒径分布为D₉₀=48.454μm。

上述奥氮平的用量为5~20mg，优选为10mg；上述粘合剂的用量为1~2mg，优选为1.5mg；上述冻干骨架支撑剂的用量为5~25mg，优选为15mg；上述调味剂的用量为0.001~0.01mg，优选为0.005mg；上述pH调节及的用量为0.3~0.4mg，优选为0.35mg。

进一步，所述粘合剂为药用明胶、水解明胶和黄原胶中的至少一种，所述冻干骨架支撑剂为木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡糖糖和一水乳糖中的至少一种，所述调味剂为甜菊甙、阿司帕坦和三氯蔗糖中的至少一种，所述pH调节剂为无水枸橼酸、酒石酸和富马酸中的至少一种。

进一步，还包括防腐剂和抗氧增效剂，所述防腐剂的用量为0.01~0.02mg，所述抗氧增效剂的用量为0.05~0.2mg。

上述防腐剂的用量为0.01~0.02mg，优选为0.015mg；上述抗氧增效剂的用量为0.05~0.2mg，优选为0.15mg。

进一步，所述抗氧增效剂为乙二酸四乙酸二钠和依地酸钙钠中的至少一种，所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸甲酯钠中的至少一种。

进一步，所述冻干口服制剂的崩解时间小于15秒，水份含量<2%。

一种含有奥氮平的冻干口服制剂的制备方法，用于制备上述的冻干口服制剂，包括以下步骤：

A.处方量的辅料加入适量的纯化水中，并在搅拌至溶解后加入经粉碎后的粒径分布为D₉₀≤57.110μm的奥氮平，得到药液；对药液进行pH监控，使所述药液的pH值在4.0~6.0范围内；

B.将步骤A中的所述药液进行静置，并采用超声进行脱气；将脱气后的药液分别包装灌注于每个铝箔泡罩模具中，采用液氮喷雾技术速冻成型后转移至冷冻干燥机中进行冷冻干燥，使水分含量<2%，得到冻干口服制剂；

C.将经步骤B干燥后的所述冻干口服制剂采用用铝箔进行快速热封包装。

通过步骤B的冷冻干燥使得冻干口服制剂的水分含量冻干生化，使水分含量降低到2%以下。

通过步骤C的快速热封包装，从而可以有效地防止冻干口服制剂在贮藏过程中吸潮而导致冻干口服制剂的崩解度和品质发生变化，有利于冻干口服制剂保持药物的稳定性及品质。

进一步，步骤A中所述的奥氮平采用气流粉碎技术粉碎。

通过气流粉碎技术可以使奥氮平原料药得到充分粉碎，其粉碎效果优于现有的机械粉碎。

进一步，步骤B中的所述冷冻干燥包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段；

所述第一阶段的干燥温度为-20℃~-10℃，干燥时间为1h；所述第二阶段的干燥温度为-5℃~5℃，干燥时间为1h；所述第三阶段的干燥温度为10℃~35℃，干燥时间为1.5h；所述第四阶段的干燥温度为40℃，干燥时间为0.5h。

通过上述四个阶段，使冻干口服制剂中的水分得到充分升华，因此可以将冻干口服制剂的水分含量降低至2%以下。

本发明的有益效果：

本发明通过控制奥氮平的粒径，使粒径分布D₉₀≤57.110μm，从而增加了奥氮平在口腔内和食道内的部分溶解性；同时，在处方中加入pH调节剂，为奥氮平在口腔和食道内的释放和溶解提供了pH值4.0~6.0的弱酸性环境，从而增加其在唾液环境中的溶解度，因此，增加了奥氮平在口腔唾液环境中的溶解度，提高了奥氮平在口腔黏膜和食道黏膜的吸收率，从而提高了奥氮平冻干口服制剂的口服依从性以及奥氮平的生物利用度。

附图说明

图1为实施例1中所述的奥氮平原料药的D₉₀=48.454μm的粒径分布图；

图2为实施例1中所述的奥氮平原料药的D₉₀=57.110μm的粒径分布图；

图3为实施例1中所述的奥氮平溶解度与pH值的关系曲线图；

图4为实施例5中所述的体内黏膜渗透考察的结果图。

具体实施方式

实施例1

将两份奥氮平原料药采用气流粉碎机进行粉碎后，采用激光粒度分布测定仪分别进行测定，其粒径分布分别如图1和图2所示。

图1中，奥氮平的粒径分布为D₁₀=0.985μm,D₅₀=17.750μm，D₉₀=48.454μm；图2中，奥氮平的粒径分布为D₁₀=1.891μm，D₅₀=25.398μm，D₉₀=57.110μm。

在不同pH值环境中测定奥氮平原料药的溶解度，其溶解度与pH值的关系如图3所示。

奥氮平原料药粒径与pH值-溶解性关系

将奥氮平原料药采用气流粉碎机进行粉碎后，采用激光粒度分布测定仪进行测定，并将不同粒径分布的奥氮平原料药在37℃的不同pH值环境中测定其溶解度，数据结果如下表1：

表1

粒径分布

pH7.6/37℃

pH7.0/37℃

pH6.8/37℃

pH6.6/37℃

pH6.2/37℃

pH6.0/37℃

pH5.5/37℃

pH5.0/37℃

pH4.5/37℃

pH4.0/37℃

D90=48.454μm

1.2mg/ml

5.3mg/ml

9.4mg/ml

11.4mg/ml

13.2mg/ml

14.6mg/ml

25.6mg/ml

31.3mg/ml

44.3mg/ml

45.5mg/ml

D90=57.110μm

0.9mg/ml

4.2mg/ml

7.4mg/ml

8.7mg/ml

9.8mg/ml

12.3mg/ml

23.7mg/ml

29.3mg/ml

41.5mg/ml

43.6mg/ml

平均值

1.0mg/ml

4.8mg/ml

8.4mg/ml

10.0mg/ml

11.5mg/ml

13.5mg/ml

24.6mg/ml

30.3mg/ml

42.9mg/ml

44.6mg/ml

由表1可知，在环境pH值相同的情况下，奥氮平原料药的粒径越小，其越易溶解；在奥氮平原料药的粒径相同的情况下，环境pH值pH值越小，奥氮平越易溶解，因此，可以通过控制奥氮平原料药的粒径和口腔环境的pH值来提高奥氮平的溶解度。上述奥氮平原料药的粒径分布为D₉₀≤57.110μm，使口腔环境为pH值4.0~6.0的弱酸环境。

实施例2

根据实施例1的研究结果，本实施例提供了含有奥氮平的冻干口服制剂，其处方及含量分别如下表2所示。

表2

上述处方中，对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸甲酯钠作为防腐剂；乙二酸四乙酸二钠作为抗氧增效剂；无水枸橼酸作为pH调节剂；三氯蔗糖作为调味剂；木糖醇作为冻干骨架支撑剂；药用明胶作为粘合剂。

容易理解的，上述各辅料可以选用其它同类别的辅料代替，各辅料的用量根据实际使用情况进行相应的调整，满足辅料的药用量需求。

实施例3

本实施例提供了一种用于制备实施例2中所述的含有奥氮平的冻干口服制剂的制备方法，包括以下步骤：

A.量取400ml纯化水于容器中，加入处方量的乙二酸四乙酸二钠，对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠，并搅拌溶解；然后加入三氯蔗糖和无水枸橼酸搅拌溶解；待溶解后再加入木糖醇和药用明胶搅拌至溶解；最后加入奥氮平，并加水定容至1000ml，得到药液；对药液进行pH监控，使所述药液的pH值在4.0~6.0范围内。

B.将步骤A中的所述药液进行静置，并采用超声进行脱气；将脱气后的药液以0.5ml的单位剂量分别包装灌注于每个铝箔泡罩模具中，采用液氮喷雾技术速冻成型后转移至冷冻干燥机中进行冷冻干燥，使水分含量<2%，得到冻干口服制剂。

上述冷冻干燥包括四个阶段：第一阶段的干燥温度为-20℃~-10℃，干燥时间为1h；第二阶段的干燥温度为-5℃~5℃，干燥时间为1h；第三阶段的干燥温度为10℃~35℃，干燥时间为1.5h；第四阶段的干燥温度为40℃，干燥时间为0.5h。

容易理解地，为了能够控制降低冻干口服制剂中的水份含量，上述各阶段的干燥温度和干燥时间可以根据实际制备过程做出适当的调整。

C.将干燥后的冻干口服制剂采用铝箔进行快速热封包装，以防止吸潮。

实施例4

本实施例对实施例2中的含有奥氮平的冻干口服制剂进行了质量评价，其包括：

（1）崩解度评价

体外崩解①：将产品置玻璃平面上，在产品表面距离片剂0.5cm处滴加1滴水（约0.02ml）（37℃±0.5℃）并准确计时，标准限度为不得过15秒。

体外崩解②：采用（中国药典2015版第四部通则0921）进行测定，标准限度为不得过10秒。

（2）口感评价：5个志愿者进行口感评价，将产品置舌尖，观察崩解情况并记录口腔崩解时间，完全崩解后是否有砂粒感、酸甜味是否良好等。

（3）性状评价：要求产品表面光滑；包装脱膜完整。

（4）水分评价：采用费休式法测定水分，要求产品含水分不得过2%。

其质量评价结果如下表3所示。

表3

由表3可知，上述含有奥氮平的冻干口服制剂的品质良好，其表面光滑，包装脱膜完整；水分测定均小于2%；崩解时间快速，口腔崩解时间均小于15秒；而且口感较好，无砂粒感，酸甜味合适。

实施例5

体内黏膜渗透考察：采用实施例2中的含有奥氮平的冻干口服制剂作为实验药片，放入口腔内舌下，闭口5min，在达到时间后吐出药物并刷洗口腔，测定吐出药物含量，从而测定口腔内药物量及体内黏膜渗透率。结果如图4所示。

从图4可知，奥氮平口腔崩解片在舌下接触5min后药物的吸收率约为16.1%，达到了技术方面的预期，奥氮平控制的粒度分布为D₉₀＜50μm和控制口腔内酸性环境（pH值4.0~6.0）时，能够促使奥氮平在黏膜内吸收达15%以上。

实施例6

产品贮藏过程中的质量评价：冻干固体口服制剂在产品的贮藏过程中，其防潮包装是否能够保障产品的品质不受影响，而且是否影响崩解度。将实施2中的处方3进行了加速考察，考察环境为的温度为40℃，考察环境的相对湿度为75%RH，考察时间为6个月；同时在高湿环境下（92.5%RH/25℃）考察3个月。按质量评价指标进行评价。评价结果见下表4所示。

表4

有表4可知，包材的防潮良好，对产品品质没有影响，使冻干口服制剂的水分含量保持在2%以下，有利于保持冻干口服制剂的稳定性及品质。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种含有奥氮平的冻干口服制剂，其特征在于，包括以下重量的组分：奥氮平5~20mg，粘合剂1~2mg，冻干骨架支撑剂5~25mg，调味剂0.001~0.01mg，pH调节剂0.3~0.4mg；所述奥氮平的粒径分布为D₉₀≤57.110μm。

2.根据权利要求1所述的冻干口服制剂，其特征在于，所述粘合剂为药用明胶、水解明胶和黄原胶中的至少一种，所述冻干骨架支撑剂为木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡糖糖和一水乳糖中的至少一种，所述调味剂为甜菊甙、阿司帕坦和三氯蔗糖中的至少一种，所述pH调节剂为无水枸橼酸、酒石酸和富马酸中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的冻干口服制剂，其特征在于，还包括防腐剂和抗氧增效剂，所述防腐剂的用量为0.01~0.02mg，所述抗氧增效剂的用量为0.05~0.2mg。

4.根据权利要求3所述的冻干口服制剂，其特征在于，所述抗氧增效剂为乙二酸四乙酸二钠和依地酸钙钠中的至少一种，所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸甲酯钠中的至少一种。

5.根据权利要求1-4任一项所述的冻干口服制剂，其特征在于，所述冻干口服制剂的崩解时间小于15秒，水份含量<2%。

6.一种含有奥氮平的冻干口服制剂的制备方法，用于制备权利要求1-5任一项所述的冻干口服制剂，其特征在于，包括以下步骤：

A.将处方量的辅料加入适量的纯化水中，并在搅拌至溶解后加入经粉碎后的粒径分布为D₉₀≤57.110μm的奥氮平，得到药液；对药液进行pH监控，使所述药液的pH值在4.0~6.0范围内；

B.将步骤A中的所述药液进行静置，并采用超声进行脱气；将脱气后的药液分别包装灌注于每个铝箔泡罩模具中，采用液氮喷雾技术速冻成型后转移至冷冻干燥机中进行冷冻干燥，使水分含量<2%，得到冻干口服制剂；

C.将经步骤B干燥后的所述冻干口服制剂采用用铝箔进行快速热封包装。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的奥氮平采用气流粉碎技术粉碎。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤B中的所述冷冻干燥包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段；

所述第一阶段的干燥温度为-20℃~-10℃，干燥时间为1h；所述第二阶段的干燥温度为-5℃~5℃，干燥时间为1h；所述第三阶段的干燥温度为10℃~35℃，干燥时间为1.5h；所述第四阶段的干燥温度为40℃，干燥时间为0.5h。