KR20150000336A - 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 고칼륨혈증 치료용 환제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제는 결합제인 전분과 혼합하여 제조됨으로써, 약물의 활성성분으로 사용되는 양이온 교환수지의 약효의 감소 없이 약물의 복용감이 개선되는 효과가 우수하므로, 만성 신부전, 대사성 산증 등에 의한 고칼륨혈증의 치료용 환제로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 고칼륨혈증 억제효과를 가진 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 고칼륨혈증 치료용 환제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
폴리스티렌설폰산 금속염은 혈액투석환자의 만성 및 급성 신부전 등에서 야기되는 혈청 칼륨치 상승을 억제하는 고칼륨혈증 치료 약물로 오랫동안 사용되어 왔다. 이러한 폴리스티렌설폰산 금속염은 통상적으로 6 내지 10배의 물에 현탁하여 복용하였다. 그러나, 폴리스티렌설폰산 금속염은 물에 거의 녹지 않고, 특유의 구강 내 이물감을 가지는 분말로서, 하루 투여량도 5 내지 30 g으로 다량 복용하여야 하고, 복용 시 구강 내 또는 목구멍에 잔존하여 구토를 유발하거나, 발열 현상으로 인한 목 따끔거림 등을 유발하여 복용이 어려운 문제가 있다. 이를 해결하기 위하여 종래 폴리스티렌설폰산 금속염을 과량의 물에 현탁하여 복용하였으나, 수분과다섭취 등의 문제가 있고, 복용 시 구강 내 이물감으로 인하여 복약 순응도가 낮은 문제가 있다. 또한, 폴리스티렌설폰산 금속염을 물에 현탁하여 복용 시 쉽게 침강하여 용기에 남기 때문에 정확한 복용량을 지키기가 어려운 문제가 있다.
이러한 폴리스티렌설폰산 금속염의 복약 순응도와 관련된 문제를 개선하기 위하여 종래에 많은 연구가 진행되어 왔다.
먼저, 특허문헌 1은 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC-Na) 등을 겔화제로 사용하여 폴리스티렌설폰산 금속염을 현탁시킴으로써, 복용 시 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC-Na)의 겔화/또는 팽윤에 의해 폴리스티렌설폰산 금속염 입자의 침강속도를 낮추어 구강 내 이물감을 줄여 복용감을 개선하고자 하였다. 그러나, 상기 기술은 침강속도를 어느 정도 낮추기는 하였으나, 복용시 구강에 까칠한 느낌 등 이물감에 대한 불편함이 여전히 남아 있으며, 복용하기 위해 물에 현탁하고 수분 동안 방치할 경우 침강이 일어나고 침강된 상태에서는 재현탁이 어렵다는 등의 문제점이 남아있다.
다음으로, 특허문헌 2는 복용감 및 분산성 문제를 개선하기 위하여 폴리스티렌산 금속염에 다량의 아가(Agar) 등을 첨가하여 젤리 또는 푸딩 형태의 제형으로 제조하여 까칠한 감을 줄여 복용감을 개선하고자 하였다. 이러한 시도는 까칠한 복용감 등 이물감은 경감시켰으나, 젤리 또는 푸딩 형태로 보관 및 휴대하여야 하기 때문에 제품의 부피가 커 불편한 점이 있으며, 이러한 형태가 요변성이 있어 높은 온도에서 보관할 경우 액상화되어 침강이 발생할 수 있기 때문에 보관에 유의해야 한다는 단점이 있다.
다음으로, 특허문헌 3은 휴대가 간편하고, 복용시 쉽게 식음수에 현탁하여 복용할 수 있도록 폴리스티렌설폰산 금속염에 잔탄검 등의 겔화제 및 규산알루미늄마그네슘, 미결정셀룰로오스 등의 현탁제를 첨가한 제제를 개시하였다. 그러나, 상기 제제는 물에 현탁이 용이하고, 현탁시 침강이 느리나, 약물복용으로 인한 이물감 등이 개선되는 효과가 미미하다는 문제가 있다.
또한, 상술된 바와 같이 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 제제 또는 식품 형태와 관련된 연구가 현탁액제, 또는 젤리 등의 식품에 대한 연구를 중심으로 진행됨에 따라, 보다 다양한 형태의 제제 또는 식품에 대한 개발이 요구되어 왔다. 이에 따라 일반적으로 사용되고 있는 환제, 정제 등의 제제에 대한 연구가 다각도로 진행되고 있다. 그러나, 현재까지 진행된 연구들을 살펴보면, 폴리스티렌설폰산 금속염의 성형성이 좋지 않아 정제 또는 환제 형태로의 성형이 용이하지 않거나 성형이 되더라도 붕해성이 상당히 감소하는 문제가 있어 실제 치료에 사용되는 제품으로 상용화하기에는 상당한 어려운 문제가 있다.
이에, 본 발명자들은 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 제제의 복약 순응도를 향상시키는 연구를 하던 중, 전분과 폴리스티렌설폰산 금속염을 혼합하여 제조되는 환제가 약물의 활성성분으로 사용되는 양이온 교환수지의 약효의 감소 없이 약물의 맛 및 복용감이 현저히 개선됨을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 약물 복용감이 개선된 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 환제의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여
본 발명은 활성성분인 소듐(Na) 또는 칼슘(Ca)을 포함하는 폴리스티렌설폰산 금속염; 및
결합제인 쌀 전분, 찹쌀 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 감자 전분, 고구마 전분 및 타피오카 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 전분을 포함하는 것을 특징으로 하는 환제를 제공한다.
또한, 본 발명은 쌀 전분, 찹쌀 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 감자 전분, 고구마 전분 및 타피오카 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 전분과 물을 혼합하여 전분호제를 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 전분호제에 소듐(Na) 또는 칼슘(Ca)을 포함하는 폴리스티렌설폰산 금속염을 후혼합하여 환제괴를 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 환제괴를 조립하고, 절단하여 분할된 환제괴를 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 분할된 환제괴를 성형하고 건조시켜 환제로 제환하는 단계(단계 4);를 포함하는 것을 특징으로 하는 환제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제는 결합제인 전분과 혼합하여 제조됨으로써, 약물의 활성성분으로 사용되는 양이온 교환수지의 약효의 감소 없이 약물의 복용감이 개선되는 효과가 우수하므로, 만성 신부전, 대사성 산증 등에 의한 고칼륨혈증의 치료용 환제로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 활성성분인 소듐(Na) 또는 칼슘(Ca)을 포함하는 폴리스티렌설폰산 금속염; 및
결합제인 쌀 전분, 찹쌀 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 감자 전분, 고구마 전분 및 타피오카 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 전분을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제를 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 상기 환제를 보다 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 환제의 활성성분은 폴리스티렌설폰산 금속염으로서, 활성성분으로 사용되는 폴리스티렌설폰산과 금속이 이온결합을 형성하고 있는 형태를 이루고 있으며, 상기 금속은 소듐(Na), 및 칼슘(Ca)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 금속인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 환제에 있어서, 상기 폴리스티렌설폰산 금속염은 환제 전체중량에 대하여 30 중량% - 95 중량%가 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 폴리스티렌설폰산 금속염이 30 중량% 미만인 경우, 전체 약물에 대한 활성성분의 감소로 인하여 치료가 요구되는 대상에게 투여되는 투여량이 상승함으로써 복용이 어려운 문제가 있다. 또한, 폴리스티렌설폰산 금속염이 95 중량%를 초과하는 경우에는 제조되는 환제의 복용감을 개선하기 위하여 첨가되는 전분의 첨가량이 현저히 감소하여 전분으로 인한 복용감을 개선하는 효과가 충분히 발휘되지 못할 뿐만 아니라, 결합제로서의 역할을 수행하기에 그 양이 충분하지 않아 환제의 성형이 어려운 문제가 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 전분은 결합제로서 활성성분인 폴리스티렌설폰산 금속염과 혼합되어 결합제로서 환제의 성형을 가능하게 하고, 폴리스티렌설폰산의 복용감을 개선시키는 역할을 수행한다. 본 발명에 따른 전분은 소량의 사용으로도 환제의 제조가 가능할 뿐만 아니라, 폴리스티렌설폰산의 복용감을 개선하여 약물의 복약 순응도를 향상시키는 효과가 우수하다.
상기 전분으로는 예를 들면, 쌀 전분, 찹쌀 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 감자 전분, 고구마 전분, 타피오카 전분 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 전분은 환제 전체중량에 대하여 5 중량% - 70 중량%가 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 전분이 환제 전체중량에 대하여 5 중량% 미만인 경우, 결합제로서의 역할을 수행하기에는 그 양이 충분하지 않아 과립성의 환제 형태가 이루어지기 어려우며, 복약 순응도를 개선하는 효과가 미미한 문제가 있고, 전분이 환제 전체중량에 대하여 70 중량%를 초과하는 경우에는 구강 내의 이물감이 현저히 감소하나, 전체 약물에 대한 활성성분의 감소로 인하여 치료가 요구되는 대상에게 투여되는 투여량이 상승함으로써 복용이 어려운 문제가 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 환제는 활성성분인 폴리스티렌설폰산 금속염 및 결합제인 전분 외에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 더 포함할 수 있다. 이때, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제로는 보조 결합제, 감미제, 착향제, 증점제, 보존제 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 보조 결합제, 감미제 또는 이들의 혼합물을 더 추가할 수 있다.
이때, 상기 보조 결합제로는 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 덱스트린, 아가, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 히프로멜로오스, 폴리메타크릴레이트 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 감미제로는 예를 들면, 과당, 크실리톨, 정제백당, 포도당, 말토스, D-만니톨, 스테비오사이드, 글리시레틴산, 글리시레틴산염, 소마틴(Thaumatin), 아스파탐, 수크랄로오스, 사카린 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
나아가, 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 첨가제는 환제 전체중량에 대하여 1.5 중량% - 20 중량%를 포함하여 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 상기 환제는 과립성 환제의 형태로 제조될 수 있으며, 과립성 환제 자체 그대로 복용 될 수 있을 뿐만 아니라, 복용 전에 물에 현탁하여 현탁액제 상태로 복용될 수도 있다.
일반적으로 현탁액제 형태는 복용의 측면에서 용이한 장점이 있으나, 부피가 커져 휴대가 매우 불편하고, 물이 함유됨으로써 변질 가능성이 상대적으로 높아져 보존제를 사용해야 된다는 점이 있다. 그러나, 본 발명에 따른 환제는 환제 자체 그대로 복용 가능할 뿐만 아니라, 경우에 따라서는 본 발명에 따른 환제를 물에 현탁하여 현탁액제 상태로도 복용 가능하므로 환제 자체의 복약 순응도를 개선함과 동시에 현탁액제 형태로서의 복용 측면에서 휴대를 용이하게 하고, 변질의 가능성을 낮출 수 있다는 장점이 있다.
본 발명에 따른 상기 제조방법에 의해서 제조되는 환제에 대하여 붕해성 및 복약 순응도를 평가하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제는 30분 이내에 모두 붕해되는 것으로 확인되었고, 특히, 입자크기가 보다 작은 실시예 9 내지 실시예 16에서 제조된 과립성 환제의 경우 12분 이내에 모두 붕해되는 것으로 확인되었다(실험예 1 참조). 또한, 복약 순응도에 있어서, 약물의 맛 및 복용감 모두 현저히 개선되어 복약 순응도를 평가한 피검자들로부터 높은 점수를 받았다(실험예 2 참조). 이로부터 본 발명에 따른 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제는 우수한 붕해성과 복약 순응도를 갖는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제는 종래에 혈액투석환자의 만성 또는 급성 신부전 등으로 인한 고칼륨혈증 치료에 사용되고 있는 폴리스티렌설폰산 금속염을 쌀 전분, 찹쌀 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 감자 전분, 고구마 전분, 타피오카 전분 등의 전분과 혼합하여 제조됨으로써, 약물의 활성성분으로 사용되는 양이온 교환수지의 약효의 감소 없이 약물의 복용감이 개선되는 효과가 우수하므로, 만성 신부전, 대사성 산증 등에 의한 고칼륨혈증의 치료용 환제로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 다음과 같은 환제의 제조방법을 제공한다:
쌀 전분, 찹쌀 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 감자 전분, 고구마 전분 및 타피오카 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 전분과 물을 혼합하여 전분호제를 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 전분호제에 소듐(Na) 또는 칼슘(Ca)을 포함하는 폴리스티렌설폰산 금속염을 후혼합하여 환제괴를 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 환제괴를 조립하고, 절단하여 분할된 환제괴를 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 분할된 환제괴를 성형하고 건조시켜 환제로 제환하는 단계(단계 4).
이하, 각 단계를 보다 상세하게 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 1은 쌀 전분, 찹쌀 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 감자 전분, 고구마 전분 및 타피오카 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 전분과 물을 혼합하여 전분호제를 제조하는 단계이다. 보다 구체적으로는 쌀 전분, 찹쌀 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 감자 전분, 고구마 전분 및 타피오카 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 전분과 물을 혼합하고 80℃-100℃로 가열하여 전분호제를 제조한 후 이를 방치하여 실온으로 냉각시키는 단계이다.
이때, 상기 단계 1은 전분과 물을 1 : 2 내지 7 중량비로 혼합하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 전분호제에 소듐(Na) 또는 칼슘(Ca)을 포함하는 폴리스티렌설폰산 금속염을 후혼합하여 환제괴를 제조하는 단계이다. 보다 구체적으로 상기 단계 1에서 제조되어 냉각된 전분호제에 소듐(Na) 또는 칼슘(Ca)을 포함하는 폴리스티렌설폰산 금속염을 첨가하고, 롤러믹서(Roller Mixer)로 후혼합하여 전분호제와 폴리스티렌설폰산 금속염이 균일하게 혼합된 환제괴를 제조하는 단계이다.
이때, 후혼합되는 폴리스티렌설폰산 금속염은 제조되는 환제의 전체중량에 대하여 30 중량% - 95 중량%가 되도록 첨가되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 폴리스티렌설폰산 금속염이 30 중량% 미만인 경우, 전체 약물에 대한 활성성분의 감소로 인하여 치료가 요구되는 대상에게 투여되는 투여량이 상승함으로써 복용이 어려운 문제가 있다. 또한, 폴리스티렌설폰산 금속염이 95 중량%를 초과하는 경우에는 제조되는 환제의 복용감을 개선하기 위하여 첨가되는 전분의 첨가량이 현저히 감소하여 전분으로 인한 복용감을 개선하는 효과가 충분히 발휘되지 못할 뿐만 아니라, 결합제로서의 역할을 수행하기에 그 양이 충분하지 않아 환제의 성형이 어려운 문제가 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 단계 1 또는 단계 2는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다. 보다 구체적으로 상기 단계 1에서 전분과 물의 혼합 시, 또는 단계 2에서 전분호제와 폴리스티렌설폰산 금속염의 혼합 시, 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 첨가하여 혼합할 수 있다.
이때, 약학적으로 허용가능한 상기 첨가제는 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 덱스트린, 아가, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 히프로멜로오스, 폴리메타크릴레이트 등의 결합제; 과당, 크실리톨, 정제백당, 포도당, 말토스, D-만니톨, 스테비오사이드, 글리시레틴산, 글리시레틴산염, 소마틴(Thaumatin), 아스파탐, 수크랄로오스, 사카린 등의 감미제를 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 첨가할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 환제괴를 조립하고, 절단하여 분할된 환제괴를 제조하는 단계이다. 보다 구체적으로 상기 단계 2에서 제조된 환제괴를 토출기에 주입하고 직경이 1 내지 5 mm가 되도록 토출시킨 후, 토출된 환제괴를 3 내지 10 mm로 절단하여 환제괴를 복용하기 용이한 크기의 단위로 분할하는 단계이다.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 분할된 환제를 성형하고 건조시켜 환제로 제환하는 단계이다. 보다 구체적으로는 상기 단계 3에서 복용하기 용이한 크기의 단위로 분할된 환제를 성형을 위하여 통상적으로 이용되는 팬 등의 기구를 사용하여 성형한 후, 45℃-95℃에서 열풍 건조하여 환제를 제환하는 단계이다.
본 발명에 따른 환제는 상기 제조방법 외에 환제를 제조하기 위하여 사용되는 전동식 조립법 또는 액중적하식 조립법을 이용하여 제조될 수 있다. 이때, 상기 전동식 조립법은 당업계에서 통상적으로 사용되고 있는 수공법 또는 자동제환기를 이용한 기계를 이용한 방법에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 설명한다.
단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
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실시예
1>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 1
교반장치가 달린 가마솥에 찹쌀 전분(30 g)을 투입하고 물(100 ml)을 가한 후 혼합하면서 실온에서 100℃까지 서서히 가열하였다. 30분 동안 혼합하여 찹쌀 전분호제가 제조되면, 실온에 방치하여 냉각시켰다. 냉각된 전분호제에 폴리스티렌설폰산 칼슘(100 g)을 첨가하고 롤러믹서(Roller Mixer)로 혼합하여 환제괴를 제조하였다. 제조된 환제괴를 토출기(SPM-S3000, 삼성제약기계제작소)에 투입하고, 직경이 5 mm인 원사 형태로 토출시킨 후, 복용이 용이한 약 5 mm의 크기로 절단하고, 팬(SPM-660, 삼성제약기계제작소)을 사용하여 환제로 성형한 후 열풍 건조기(NJ-OCK-2.6, 남주기계)를 사용하여 50℃-80℃로 건조하여 제환된 환제를 얻었다.
<
실시예
2>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 2
상기 실시예 1에서 찹쌀 전분(30 g) 및 물(100 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하는 대신에 옥수수 전분(40 g) 및 물(150 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 제환된 환제를 얻었다.
<
실시예
3>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 3
상기 실시예 1에서 찹쌀 전분(30 g) 및 물(100 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하는 대신에 쌀 전분(15 g), 옥수수 전분(15 g) 및 물(150 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 제환된 환제를 얻었다.
<
실시예
4>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 4
상기 실시예 1에서 찹쌀 전분(30 g) 및 물(100 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하는 대신에 찹쌀 전분(30 g), 스테비오사이드(0.5 g) 및 물(100 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 제환된 환제를 얻었다.
<
실시예
5>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 5
상기 실시예 1에서 전분호제에 폴리스티렌설폰산 칼슘(100 g)을 첨가하는 대신에 폴리스티렌설폰산 칼슘(100 g)과 꿀(5 g)을 혼합한 혼합 분말을 첨가하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 제환된 환제를 얻었다.
<
실시예
6>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 6
교반기가 달린 가마솥에 한천(agar, 2g) 및 옥수수 전분(28 g)을 투입하고 물(150 ml)을 가한 후 혼합하면서 실온에서 100℃까지 서서히 가열하였다. 30분 동안 혼합하여 한천-옥수수 전분호제가 제조되면, 실온에 방치하여 냉각시켰다. 냉각된 전분호제에 폴리스티렌설폰산 칼슘(100 g) 및 옥수수 전분(10 g)의 혼합 분말을 첨가하고 롤러믹서(Roller Mixer)로 혼합하여 환제괴를 제조하였다. 제조된 환제괴를 토출기(SPM-S300, 삼성제약기계제작소)에 투입하고, 직경이 5 mm인 원사 형태로 토출시킨 후, 복용이 용이한 약 5 mm의 크기로 절단하고, 팬(SPM-660, 삼성제약기계제작소)을 사용하여 환제로 성형한 다음, 열풍 건조기(NJ-OCD-2.6, 남주기계)를 사용하여 50℃-80℃로 건조하여 제환된 환제를 얻었다.
<
실시예
7>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 7
상기 실시예 1에서 찹쌀 전분(30 g) 및 물(100 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하는 대신에 쌀 전분(30 g) 및 물(100 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하고, 전분호제에 폴리스티렌설폰산 칼슘(100 g)을 첨가하는 대신에 폴리스티렌설폰산 칼슘(100 g), 정제백당(2 g) 및 구연산(1 g)을 혼합한 혼합 분말을 첨가하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 제환된 환제를 얻었다.
<
실시예
8>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 8
상기 실시예 1에서 찹쌀 전분(30 g) 및 물(100 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하는 대신에 밀 전분(40 g) 및 물(150 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 제환된 환제를 얻었다.
<
실시예
9>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 9
교반기가 달린 가마솥에 찹쌀 전분(30 g)을 투입하고 물(100 ml)을 가한 후 혼합하면서 실온에서 100℃까지 서서히 가열하였다. 30분 동안 혼합하여 찹쌀 전분호제가 제조되면, 실온에 방치하여 냉각시켰다. 냉각된 전분호제에 폴리스티렌설폰산 칼슘(100 g)을 첨가하고 롤러믹서(Roller Mixer)로 혼합하여 환제괴를 제조하였다. 제조된 환제괴를 자동제환기(PT6015B, 피엠텍)를 이용하여 3 내지 5 mm의 입자크기로 제환하고, 팬(SPM-660, 삼성제약기계제작소)을 사용하여 환제로 성형한 후, 열풍 건조기(NJ-OCD-2.6, 남주기계)로 50℃-80℃로 건조하여 과립성 환제를 얻었다.
<
실시예
10>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 10
상기 실시예 9에서 찹쌀 전분(30 g) 및 물(100 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하는 대신에 옥수수 전분(30 g) 및 물(150 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하고, 입자크기를 1 내지 3 mm로 제환하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하여 제환된 과립성 환제를 얻었다.
<
실시예
11>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 11
상기 실시예 9에서 찹쌀 전분(30 g) 및 물(100 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하는 대신에 감자 전분(30 g) 및 물(150 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하고, 입자크기를 1 내지 3 mm로 제환하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하여 제환된 과립성 환제를 얻었다.
<
실시예
12>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 12
상기 실시예 9에서 찹쌀 전분(30 g) 및 물(100 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하는 대신에 옥수수 전분(29 g), 폴리비닐피롤리돈(PVP, 1 g)의 혼합 분말에 물(150 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하고, 입자크기를 1 내지 3 mm로 제환하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하여 제환된 과립성 환제를 얻었다.
<
실시예
13>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 13
상기 실시예 9에서 찹쌀 전분(30 g) 및 물(100 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하는 대신에 옥수수 전분(29 g), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC-Na, 1 g) 및 물(150 ml)을 혼합하여 전분호제를 제조하고, 입자크기를 1 내지 3 mm로 제환하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하여 제환된 과립성 환제를 얻었다.
<
실시예
14>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 14
교반기가 달린 가마솥에 찹쌀 전분(20 g)을 투입하고 물(100 ml)을 가한 후 혼합하면서 실온에서 100℃까지 서서히 가열하였다. 30분 동안 혼합하여 찹쌀 전분호제가 제조되면, 실온에 방치하여 냉각시켰다. 냉각된 전분호제에 폴리스티렌설폰산 칼슘(100 g) 및 히드록시프로필셀룰로오스(10 g)를 첨가하고 롤러믹서(Roller Mixer)로 혼합하여 환제괴를 제조하였다. 제조된 환제괴를 자동제환기(PT6015B, 피엠텍)를 이용하여 1 내지 3 mm의 입자크기로 제환하고, 팬(SPM-660, 삼성제약기계제작소)을 사용하여 환제로 성형한 후, 열풍 건조기(NJ-OCD-2.6, 남주기계)로 50℃-80℃로 건조하여 과립성 환제를 얻었다.
<
실시예
15>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 15
교반기가 달린 가마솥에 옥수수 전분(15 g) 및 메틸셀룰로오스(6 g)를 투입하고 물(100 ml)을 가한 후 혼합하면서 실온에서 100℃까지 서서히 가열하였다. 30분 동안 혼합하여 찹쌀 전분호제가 제조되면, 실온에 방치하여 냉각시켰다. 냉각된 전분호제에 폴리스티렌설폰산 칼슘(90 g)를 첨가하고 롤러믹서(Roller Mixer)로 혼합하여 환제괴를 제조하였다. 제조된 환제괴를 자동제환기(PT6015B, 피엠텍)를 이용하여 1 내지 3 mm의 입자크기로 제환하고, 팬(SPM-660, 삼성제약기계제작소)을 사용하여 환제로 성형한 후, 열풍 건조기(NJ-OCD-2.6, 남주기계)로 50℃-80℃로 건조하여 과립성 환제를 얻었다.
<
실시예
16>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 16
상기 실시예 15에서 옥수수 전분(15 g), 메틸셀룰로오스(6 g) 및 물(100 ml)을 사용하여 전분호제를 제조하는 대신에 옥수수 전분(15 g), 포도당(15 g) 및 물(100 ml)을 사용하여 전분호제를 제조하는 것을 제외하고는 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 수행하여 제환된 과립성 환제를 얻었다.
<
비교예
1>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 17
상기 실시예 1에서 찹쌀 전분(30 g), 물(100 ml) 및 폴리스티렌설폰산 금속염(100 g)을 사용하는 대신에 찹쌀 전분(97.5 g), 물(200 ml) 및 폴리스티렌설폰산 금속염(32.5 g)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 제환된 환제를 얻었다.
<
비교예
2>
폴리스티렌설폰산
금속염을 유효성분으로 함유하는
환제의
제조 18
상기 실시예 1에서 찹쌀 전분(30 g), 물(100 ml) 및 폴리스티렌설폰산 금속염(100 g)을 사용하는 대신에 찹쌀 전분(5.2 g), 물(25 ml) 및 폴리스티렌설폰산 금속염(124.8 g)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였으나, 환제로서의 형태가 성형되지 않았다.
<
비교예
3>
폴리스티렌설폰산
금속염의 준비
시중에서 판매 중인 분말형태의 폴리스티렌설폰산 칼슘(1060Y/13/5, S.C. Purolite사)을 S.C. Purolite사로부터 상업적으로 구매하였다.
<
실험예
1> 본 발명에 따른
환제의
붕해성
평가
본 발명에 따른 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제의 붕해성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
상기 실시예 1 내지 16, 비교예 1 및 비교예 2에서 제조된 환제의 붕해시간을 측정하였다. 붕해시간은 붕해도기(DJKDIT-400S, 대주사이언스)를 사용하여 약전 10개정 일반시험법 중 붕해시험법에 따라 시험을 수행하였다. 각 환제(약 1 g)를 시험기 6개의 유리관에 각 1개씩을 투입하고 상하 왕복시켜 완전히 붕해될 때까지의 시간을 측정하였다. 붕해 시험액로서 물을 사용하였으며, 각 시료에 대하여 붕해시험을 3회 수행하고, 그 평균값을 구하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 붕해시간 (분) | |
| 실시예 1 | 28 |
| 실시예 2 | 30 |
| 실시예 3 | 25 |
| 실시예 4 | 27 |
| 실시예 5 | 27 |
| 실시예 6 | 24 |
| 실시예 7 | 25 |
| 실시예 8 | 26 |
| 실시예 9 | 12 |
| 실시예 10 | 8 |
| 실시예 11 | 11 |
| 실시예 12 | 10 |
| 실시예 13 | 11 |
| 실시예 14 | 9 |
| 실시예 15 | 12 |
| 실시예 16 | 7 |
| 비교예 1 | 90 |
| 비교예 2 | ＜1 |
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제는 붕해성이 우수한 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제는 약 24 내지 30분 이내에 용해되는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 9 내지 실시예 16에서 제조된 환제의 경우, 12분 이내의 빠른 붕해속도를 나타냈다. 반면, 비교예 1에서 제조된 환제의 경우, 90분 이상의 장시간에 걸쳐 붕해되는 것으로 나타났으며, 비교예 2에서 제조된 환제의 경우에는 환제의 형태를 이루고 있지 않고 분말에 가까운 형태를 가짐으로써 붕해가 1분 이내에 빠르게 진행되는 것으로 나타났다. 이로부터 본 발명에 따른 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제는 결합제로서 다량 포함되는 전분에 영향을 받지 않고, 고칼륨혈증 치료에 필요한 적절한 속도로 붕해되는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제는 우수한 붕해속도를 가지고 있으므로, 만성 신부전, 대사성 산증 등에 의한 고칼륨혈증의 치료용 환제로 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
2> 본 발명에 따른
환제의
관능성
평가
본 발명에 따른 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 복약 순응도와 상관관계를 갖는 관능성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 16에서 제조된 환제 및 비교예 3에서 준비된 분말을 각 5 g씩 피검인인 건강한 성인 남녀 30명에게 경구 투여하여, 투여된 각각의 제제에 대하여 쓴맛 및 복용감을 평가하였다. 이때, 복용감은 약물을 복용 시, 약물이 구강 또는 목 구멍에 잔류하여 발열현상로 인한 따끔거림, 껄끄러운 느낌 등을 유발시키는 정도에 대하여 평가하였으며, 비교예 3의 분말은 분말 그대로 복용한 경우와 분말을 식음수(50 ml)에 현탁하여 제조되는 현탁액을 복용하는 경우로 나누어 평가하였다. 선호도 정도는 선호하는 순서대로 -4점부터 4점으로 9등급으로 차등 표기하도록 하였으며, 해당점수를 준 인원수×점수로 계산하여 총점을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 복용 형태 |
평가 | 등급 | 총점 | |||||||||
| +4 | +3 | +2 | +1 | 0 | -1 | -2 | -3 | -4 | ||||
| 실시예 1 | 환제 | 맛 | 9 | 14 | 4 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 88 |
| 복용감 | 10 | 12 | 5 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 88 | ||
| 실시예 2 | 환제 | 맛 | 10 | 12 | 5 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 88 |
| 복용감 | 11 | 12 | 5 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 92 | ||
| 실시예 3 | 환제 | 맛 | 10 | 12 | 6 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 89 |
| 복용감 | 10 | 12 | 5 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 88 | ||
| 실시예 4 | 환제 | 맛 | 11 | 12 | 5 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 92 |
| 복용감 | 10 | 12 | 5 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 88 | ||
| 실시예 5 | 환제 | 맛 | 12 | 11 | 4 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 91 |
| 복용감 | 12 | 12 | 3 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 92 | ||
| 실시예 6 | 환제 | 맛 | 10 | 12 | 5 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 88 |
| 복용감 | 11 | 12 | 4 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 91 | ||
| 실시예 7 | 환제 | 맛 | 12 | 10 | 5 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 90 |
| 복용감 | 11 | 10 | 5 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 87 | ||
| 실시예 8 | 환제 | 맛 | 8 | 12 | 7 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 84 |
| 복용감 | 9 | 14 | 4 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 88 | ||
| 실시예 9 | 환제 | 맛 | 9 | 14 | 4 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 88 |
| 복용감 | 9 | 11 | 6 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 84 | ||
| 실시예10 | 환제 | 맛 | 8 | 14 | 4 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 85 |
| 복용감 | 10 | 12 | 4 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 87 | ||
| 실시예 11 | 환제 | 맛 | 8 | 12 | 7 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 84 |
| 복용감 | 8 | 12 | 8 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 86 | ||
| 실시예 12 | 환제 | 맛 | 8 | 14 | 4 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 85 |
| 복용감 | 10 | 12 | 4 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 87 | ||
| 실시예 13 | 환제 | 맛 | 9 | 11 | 6 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 84 |
| 복용감 | 8 | 14 | 4 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 85 | ||
| 실시예 14 | 환제 | 맛 | 8 | 12 | 6 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 83 |
| 복용감 | 8 | 12 | 6 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 84 | ||
| 실시예 15 | 환제 | 맛 | 8 | 12 | 5 | 4 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 82 |
| 복용감 | 8 | 12 | 6 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 83 | ||
| 실시예 16 | 환제 | 맛 | 10 | 12 | 4 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 87 |
| 복용감 | 10 | 12 | 4 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 87 | ||
| 비교예 3 | 분말 | 맛 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2 | 5 | 7 | 10 | 5 | -68 |
| 복용감 | 0 | 0 | 0 | 2 | 6 | 4 | 5 | 6 | 7 | -58 | ||
| 현탁액 | 맛 | 0 | 0 | 1 | 1 | 5 | 7 | 11 | 3 | 2 | -43 | |
| 복용감 | 0 | 0 | 2 | 2 | 8 | 7 | 6 | 3 | 2 | -30 | ||
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 환제는 쓴맛 및 복용감의 개선 효과와 선호도가 우수한 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 16에서 제조된 환제는 약물의 맛 및 복용감에 있어서 84점 이상의 높은 점수를 받았으며, 점수에 따른 피검자 분포를 살펴보면, 0점 이상의 높은 점수대에 피검자가 분포되어 있는 것으로 나타났다. 반면, 비교예 3의 분말은 분말 형태 그대로 복용하거나, 또는 복용이 용이하게 식음수에 현탁된 현탁액을 복용한 경우 모두 -30 이하의 현저히 낮은 점수를 받았으며, 피검자 분포는 0점 이하의 낮은 점수대에 분포되어 있는 것으로 나타났다. 이로부터 본 발명에 따른 환제는 활성성분과 함께, 결합제인 전분을 혼합하여 제조함으로써 활성성분 자체의 맛 및 복용감을 개선함으로써 복약 순응도를 향상시키는 효과가 우수한 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제는 활성성분인 폴리스티렌설폰산 금속염과 결합제인 전분을 혼합하여 제조됨으로써, 약물의 활성성분으로 사용되는 양이온 교환수지의 약효의 감소 없이 약물의 복용감이 개선되는 효과가 우수하므로, 만성 신부전, 대사성 산증 등에 의한 고칼륨혈증의 치료용 환제로 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (12)
- 활성성분인 소듐(Na) 또는 칼슘(Ca)을 포함하는 폴리스티렌설폰산 금속염; 및
결합제인 쌀 전분, 찹쌀 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 감자 전분, 고구마 전분 및 타피오카 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 전분을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제.
- 제1항에 있어서,
상기 폴리스티렌설폰산 금속염은 환제 전체중량에 대하여 30 중량% - 95 중량%가 포함되는 것을 특징으로 하는 환제.
- 제1항에 있어서,
상기 전분은 환제 전체중량에 대하여 5 중량% - 70 중량%가 포함되는 것을 특징으로 하는 환제.
- 제1항에 있어서,
상기 환제는 보조 결합제, 감미제 또는 이들의 혼합물을 약학적으로 허용가능한 첨가제로서 더 포함하는 것을 특징으로 하는 환제.
- 제4항에 있어서,
상기 보조 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 덱스트린, 아가, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 히프로멜로오스 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 환제.
- 제4항에 있어서,
상기 감미제는 과당, 크실리톨, 정제백당, 포도당, 말토스, D-만니톨, 스테비오사이드, 글리시레틴산, 글리시레틴산염, 소마틴(Thaumatin), 아스파탐, 수크랄로오스 및 사카린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 환제.
- 제6항에 있어서,
상기 첨가제는 환제 전체중량에 대하여 1.5 중량% - 20 중량%가 포함되는 것을 특징으로 하는 환제.
- 제1항에 있어서,
상기 환제는 과립성 환제인 것을 특징으로 하는 환제.
- 쌀 전분, 찹쌀 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 감자 전분, 고구마 전분 및 타피오카 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 전분과 물을 혼합하여 전분호제를 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 전분호제에 소듐(Na) 또는 칼슘(Ca)을 포함하는 폴리스티렌설폰산 금속염을 후혼합하여 환제괴를 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 환제괴를 조립하고, 절단하여 분할된 환제괴를 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 분할된 환제괴를 성형하고 건조시켜 환제로 제환하는 단계(단계 4);를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항이 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제의 제조방법.
- 제9항에 있어서,
상기 단계 1은 전분과 물을 1 : 2 내지 7 중량비로 혼합하여 수행되는 것을 특징으로 하는 환제의 제조방법.
- 제9항에 있어서,
상기 단계 1 또는 단계 2는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 더 혼합하는 것을 특징으로 하는 환제의 제조방법.
- 제11항에 있어서,
상기 첨가제는 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 덱스트린, 아가, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 히프로멜로오스 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 보조 결합제; 및 과당, 크실리톨, 정제백당, 포도당, 말토스, D-만니톨, 스테비오사이드, 글리시레틴산, 글리시레틴산염, 소마틴(Thaumatin), 아스파탐, 수크랄로오스 및 사카린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 감미제;로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 환제의 제조방법.
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|---|---|---|---|
| KR1020130072673A KR101515984B1 (ko) | 2013-06-24 | 2013-06-24 | 폴리스티렌설폰산 금속염을 유효성분으로 함유하는 환제 및 이의 제조방법 |
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|---|---|---|---|---|
| US20190304563A1 (en) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | SK Hynix Inc. | Memory device and method of operating the memory device |
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|---|---|---|---|---|
| TW200829286A (en) | 2006-09-06 | 2008-07-16 | Genzyme Corp | Polystyrene sulfonate polymer tablets, their preparation and use |
-
2013
- 2013-06-24 KR KR1020130072673A patent/KR101515984B1/ko active IP Right Grant
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| KR101515984B1 (ko) | 2015-05-04 |
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