CN112022825B - 马来酸阿伐曲泊帕片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种马来酸阿伐曲泊帕片剂及其制备方法。所述的马来酸阿伐曲泊帕片剂，包括药物片芯和包衣层，以重量份计，药物片芯由以下组分组成：马来酸阿伐曲泊帕1份，填充剂5～9份，崩解剂0.2～0.6份，助流剂0.02～0.25份，润滑剂0.02～0.25份；其中填充剂、崩解剂、润滑剂均采用内加和外加两种方式。本发明的马来酸阿伐曲泊帕片剂为速释薄膜衣片，解决了马来酸阿伐曲泊帕体外溶出差的问题，并提高了其体内的生物利用度，其体外溶出曲线在pH1.0～6.8的介质中的检测结果与参比制剂相似；本发明还提供其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种马来酸阿伐曲泊帕片剂及其制备方法。
背景技术
马来酸阿伐曲泊帕片是AkaRxInc开发研制的主要用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者的药物。2018年5月21日获美国FDA批准上市，2019年6月20日获得欧盟批准上市，2020年4月14日在中国上市，商品名为“苏可欣”。
马来酸阿伐曲泊帕分子式为C29H34Cl2N6O3S2·C4H4O4，结构式如下所示：
马来酸阿伐曲泊帕是一种口服、小分子血小板生成素(TPO)受体(c-Mpl)激动剂，可模拟TPO的生物学效应，刺激血小板生成，提高血小板计数，属于临床急需药物。马来酸阿伐曲泊帕属BCS四类，是一种低溶低渗的晶体药物，溶解度小，生物利用度低，在pH1-9范围内几乎不溶，因此溶出是制剂体内吸收的限速步骤。然而目前尚未有专利和文献公开与马来酸阿伐曲泊帕片剂相关的处方和工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种马来酸阿伐曲泊帕片剂，该片剂为速释薄膜衣片，解决了马来酸阿伐曲泊帕体外溶出差的问题，并提高了其体内的生物利用度，其体外溶出曲线在pH1.0～6.8的介质中的检测结果与参比制剂相似；本发明还提供其制备方法。
本发明所述的马来酸阿伐曲泊帕片剂，包括药物片芯和包衣层，以重量份计，药物片芯由以下组分组成：
其中马来酸阿伐曲泊帕的重量以所含阿伐曲泊帕的重量计；
填充剂、崩解剂、润滑剂均采用内加和外加两种方式。
马来酸阿伐曲泊帕的晶型为C型。
填充剂为一水乳糖、微晶纤维素中的一种或两种；优选一水乳糖和微晶纤维素共用。内加填充剂和外加填充剂的质量比为24:1-4:1。
崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉中的一种或多种；优选交联聚维酮。内加崩解剂和外加崩解剂的质量比为3:1-1:1。
助流剂为胶态二氧化硅、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种；优选胶态二氧化硅。
润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、富马酸硬脂酸钠、聚乙二醇中的一种或多种；优选硬脂酸镁。内加润滑剂和外加润滑剂的质量比为3:1-1:1。
包衣层质量为药物片芯质量的3～8％。
包衣层原料为欧巴代薄膜包衣预混剂(胃溶型，黄色)，包衣溶剂为水或乙醇或水和乙醇的混合物。
优选的，以重量份计，所述马来酸阿伐曲泊帕片剂的药物片芯由以下组分组成：
本发明所述的马来酸阿伐曲泊帕片剂的制备方法，采用干法制粒工艺，包括以下步骤：
(1)将马来酸阿伐曲泊帕、内加填充剂、助流剂和内加崩解剂混合均匀后，通过16目筛粉碎；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物和内加润滑剂混合均匀，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过24目筛网整粒，加入外加填充剂、外加崩解剂及外加润滑剂混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重3～8％，即得马来酸阿伐曲泊帕片剂。
本发明在研究过程中发现，在填充剂、崩解剂、润滑剂同时选择内加和外加相结合的加入方式，且按照一定的内加和外加比例进行加入，才能使所述的马来酸阿伐曲泊帕片剂的质量与疗效与参比制剂一致。
其中，填充剂内加主要用途是增加片剂的重量和体积，外加一定量的填充剂可在一定程度上增加片剂的崩解速率，同时调整总混物料的颗粒和细粉比例，使压片工艺顺利进行。当填充剂全部内加时，马来酸阿伐曲泊帕片剂溶出较参比制剂慢，且影响压片工艺，压片中会出现麻面，脆碎度不符合药典标准等问题。
崩解剂外加可以把片剂崩散成颗粒或者小块，内加进一步促使片剂在胃肠液中崩解成更小的粒子，从而使溶出释放更完全，通过控制内外加的比例从而控制溶出的快慢。当崩解剂全部内加时，马来酸阿伐曲泊帕片剂崩解和溶出与参比制剂不一致，质量和疗效无法与参比制剂一致。
润滑剂内加可保证干法制粒时物料能够正常流动，润滑剂外加的作用是压片时可顺利加料和出片，减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，并使片剂表面光滑美观。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明制备的马来酸阿伐曲泊帕片剂，疗效确定、质量稳定，药物疗效和性能指标与参比药物相似，但价格相较于参比制剂低很多，很大程度的减轻了患者的经济压力；
(2)本发明制备的马来酸阿伐曲泊帕片剂工艺耐受性好，稳定性高，润滑剂采用内加和外加两种方式相结合，既保证了原料的混合均匀度，又避免了物料制备过程中过度润滑，粘性降低导致的干法制粒或压片不易成片的现象；
(3)本发明制备的马来酸阿伐曲泊帕片剂其溶出批内均一性较好，在两种溶出介质中的溶出曲线与参比制剂一致。
附图说明
图1为本发明实施例1-5和对比例1-2制得的马来酸阿伐曲泊帕片剂及参比制剂在pH1.0的盐酸溶液中的溶出曲线对比图；
图2为本发明实施例1-5和对比例1-2制得的马来酸阿伐曲泊帕片剂及参比制剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
一种马来酸阿伐曲泊帕片剂，片剂规格为20mg，由以下组分组成：
纯化水适量。
制备方法：
(1)将20g马来酸阿伐曲泊帕、95g一水乳糖、0.4g胶态二氧化硅和3g交联聚维酮混合均匀，通过16目筛粉碎；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物和0.5g硬脂酸镁混合均匀，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过24目筛网整粒，加入5g微晶纤维素、3g交联聚维酮、0.5g硬脂酸镁混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重3％，即得马来酸阿伐曲泊帕片剂。
实施例2
一种马来酸阿伐曲泊帕片剂，片剂规格为20mg，由以下组分组成：
纯化水适量。
制备方法：
(1)将20g马来酸阿伐曲泊帕、110g一水乳糖、5g胶态二氧化硅和2g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，通过16目筛粉碎；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物和0.2g硬脂酸镁混合均匀，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过24目筛网整粒，加入16g微晶纤维素、2g交联羧甲基纤维素钠、0.2g硬脂酸镁混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重5％，即得马来酸阿伐曲泊帕片剂。
实施例3
一种马来酸阿伐曲泊帕片剂，片剂规格为20mg，由以下组分组成：
纯化水适量。
制备方法：
(1)将20g马来酸阿伐曲泊帕、110g一水乳糖、1.45g二氧化硅和9g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，通过16目筛粉碎；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物和2.5g富马酸硬脂酸钠混合均匀，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过24目筛网整粒，加入16g微晶纤维素、3g交联羧甲基纤维素钠、2.5g富马酸硬脂酸钠混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重5％，即得马来酸阿伐曲泊帕片剂。
实施例4
一种马来酸阿伐曲泊帕片剂，片剂规格为20mg，由以下组分组成：
纯化水适量。
制备方法：
(1)将20g马来酸阿伐曲泊帕、110g一水乳糖、1.45g滑石粉和3g羧甲基淀粉钠混合均匀，通过16目筛粉碎；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物和1.525g硬脂酸锌混合均匀，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过24目筛网整粒，加入16g微晶纤维素、3g羧甲基淀粉钠、1.525g硬脂酸锌混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重8％，即得马来酸阿伐曲泊帕片剂。
实施例5
一种马来酸阿伐曲泊帕片剂，片剂规格为20mg，由以下组分组成：
纯化水：乙醇(2:1)适量。
制备方法：
(1)将20g马来酸阿伐曲泊帕、150g一水乳糖、10g微晶纤维素、4g二氧化硅和4g交联聚维酮混合均匀，通过16目筛粉碎；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物和1.5g聚乙二醇混合均匀，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过24目筛网整粒，加入20g微晶纤维素、2g交联聚维酮、1.5g聚乙二醇混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重5％，即得马来酸阿伐曲泊帕片剂。
对比例1
一种马来酸阿伐曲泊帕片剂，片剂规格为20mg，由以下组分组成：
纯化水适量。
制备方法：
(1)将20g马来酸阿伐曲泊帕、95g一水乳糖、5g微晶纤维素、0.4g胶态二氧化硅和3g交联聚维酮混合均匀，通过16目筛粉碎；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物和0.5g硬脂酸镁混合均匀，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过24目筛网整粒，加入3g交联聚维酮、0.5g硬脂酸镁混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重3％，即得马来酸阿伐曲泊帕片剂。
对比例2
一种马来酸阿伐曲泊帕片剂，片剂规格为20mg，由以下组分组成：
纯化水适量。
制备方法：
(1)将20g马来酸阿伐曲泊帕、95g一水乳糖、0.4g胶态二氧化硅和5.0g交联聚维酮混合均匀，通过16目筛粉碎；
(2)将步骤(1)得到的物理混合物和0.5g硬脂酸镁混合均匀，进行干法制粒；
(3)将步骤(2)所得颗粒过24目筛网整粒，加入5g微晶纤维素、1.0g交联聚维酮、0.5g硬脂酸镁混合均匀；
(4)将步骤(3)所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重3％，即得马来酸阿伐曲泊帕片剂。
溶出曲线对比：
取实施例1-5和对比例1-2制得的含马来酸阿伐曲泊帕的口服片剂样品和Kawashima Plant,Eisai Co.,Ltd生产的马来酸阿伐曲泊帕片参比制剂，测定其在pH1.0盐酸溶液和pH6.8缓冲液中的体外溶出曲线。具体方法如下：
照中国药典2015版四部通则0931第二法，以盐酸溶液(pH1.0，包含0.25％CTAB)和0.05M磷酸盐缓冲液(pH6.8，包含0.25％CTAB)900mL为溶出介质，转速为50r/min，于5，10，15，20，30，45，60min时取溶液10mL，并同时补充相同温度，相同体积的溶出介质，经微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，在337nm和650nm波长处测定吸光度，计算药物累计溶出量。
实施例1-5和对比例1-2制得的马来酸阿伐曲泊帕片剂及参比制剂在pH1.0的盐酸溶液中的溶出度对比如表1所示，溶出曲线对比如图1所示；
实施例1-5和对比例1-2制得的马来酸阿伐曲泊帕片剂及参比制剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度对比如表2所示，溶出曲线对比如图2所示。
表1 pH1.0盐酸溶液中溶出曲线对比结果
表2 pH6.8磷酸溶液中溶出曲线对比结果
结果表明，通过对比实施例1-5，填充剂、崩解剂、润滑剂3者同时选择内加和外加相结合的加入方式且在限定的加入比例范围内时，制得的马来酸阿伐曲泊帕片剂与参比制剂在pH1.0盐酸溶液和pH6.8缓冲液中溶出行为一致；对比例1为填充剂全部内加制备的样品，对比例2为崩解剂内加和外加质量比为5:1制备的样品，对比例1-2制备的样品在pH1.0盐酸溶液和pH6.8缓冲液中溶出较参比制剂慢，其溶出行为与参比制剂不一致。
Claims (7)
1. 一种马来酸阿伐曲泊帕片剂，其特征在于：包括药物片芯和包衣层，以重量份计，药物片芯由以下组分组成：
马来酸阿伐曲泊帕 1份
填充剂5~9份
崩解剂0.2~0.6份
助流剂0.02~0.25份
润滑剂0.02~0.25份，
其中马来酸阿伐曲泊帕的重量以所含阿伐曲泊帕的重量计；
填充剂、崩解剂、润滑剂均采用内加和外加两种方式；
填充剂为一水乳糖、微晶纤维素中的一种或两种，内加填充剂和外加填充剂的质量比为24:1-4:1；
崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，内加崩解剂和外加崩解剂的质量比为3:1-1:1；
内加润滑剂和外加润滑剂的质量比为3:1-1:1。
2.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕片剂，其特征在于：马来酸阿伐曲泊帕的晶型为C型。
3.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕片剂，其特征在于：助流剂为二氧化硅、滑石粉中的一种。
4.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕片剂，其特征在于：助流剂为胶态二氧化硅。
5.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕片剂，其特征在于：润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、富马酸硬脂酸钠、聚乙二醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕片剂，其特征在于：包衣层质量为药物片芯质量的3～8％。
7.一种权利要求1-6任一项所述的马来酸阿伐曲泊帕片剂的制备方法，其特征在于：采用干法制粒工艺，包括以下步骤：
（1）将马来酸阿伐曲泊帕、内加填充剂、助流剂和内加崩解剂混合均匀后，通过16目筛粉碎；
（2）将步骤（1）得到的物理混合物和内加润滑剂混合均匀，进行干法制粒；
（3）将步骤（2）所得颗粒过24目筛网整粒，加入外加填充剂、外加崩解剂及外加润滑剂混合均匀；
（4）将步骤（3）所得物料加入压片机中压片，用包衣液包衣至增重3～8％，即得马来酸阿伐曲泊帕片剂。
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