CN102525984A - 一种西尼地平缓控释制剂及其制备方法 - Google Patents
一种西尼地平缓控释制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102525984A CN102525984A CN2011104610120A CN201110461012A CN102525984A CN 102525984 A CN102525984 A CN 102525984A CN 2011104610120 A CN2011104610120 A CN 2011104610120A CN 201110461012 A CN201110461012 A CN 201110461012A CN 102525984 A CN102525984 A CN 102525984A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- agent
- cilnidipine
- sustained
- parts
- release preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了一种西尼地平口服缓控释制剂及其制备方法，将西尼地平制备成长效的口服缓控释制剂，可以解决现有技术存在的普通制剂因溶出较快，具有突释效应，增加不良反应发生率的问题。本发明提供的含有西尼地平的口服缓控释制剂，包含以下重量份的原料：西尼地平10-25份，促渗剂4-100份，粘合剂0.2-25份，渗透压调节剂80-300份，润滑剂或助流剂0.1-25份，填充辅料25-75份。本发明的缓控释制剂可以更长时间保持有效、平稳的血药浓度，降低了不良反应的发生率，提高了用药的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体地，涉及一种西尼地平缓控释制剂及其制备方法。
背景技术
当前全球高血压或血压偏高人群已有9.72亿人，约占世界成年人口的26.4％。随着钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、非肽类的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)等新一代抗高血压药物的相继问世和广泛应用，各类心血管疾病的死亡率有了较大幅度的下降。但是，全球每年仍有1700万人死于因高血压导致的心脑血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或脑血管栓塞症。据我国老龄人协会相关资料显示，从目前至2025年，我国65岁以上老年人口占总人口的比例将从7％上升到12％，年龄结构已成为典型的老年型人口类型，日益严峻的老龄化趋势也意味着典型的老年病如高血压、脑卒中和冠心病等疾病的危害将进一步加重。因此，人们对抗高血压药物市场倍加关注。
西尼地平为亲脂性的二氢吡啶类钙拮抗剂，能与血管平滑肌细胞膜上L型钙通道的二氢吡啶位点结合，抑制Ca2+通过L型钙通道的跨膜内流，从而松弛、扩张血管平滑肌，起到降压作用。它还可通过抑制Ca2+通过交感神经细胞膜上N型钙通道的跨膜内流而抑制交感神经末梢去甲肾上腺素的释放和交感神经活动。
目前，国内已上市制剂的主要为西尼地平普通片剂和西尼地平胶囊，此类产品成人每天需要服用2次，虽然能够达到降压作用，但由于血药浓度谷峰比值较高，血压波动较大。而科学论证，较高的血压虽然对脏器有损伤，但较大的血压波动对脏器的危害更为严重。因此，为避免服药次数多和血压波动大的缺点，有必要研制西尼地平缓控释制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供西尼地平的一种缓控释制剂。
本发明的另一目的在于提供制备西尼地平缓控释制剂的方法。
本发明提供的一种西尼地平缓控释制剂，包含以下重量份的原料：西尼地平10-25份，促渗剂4-100份，粘合剂0.2-25份，渗透压调节剂80-300份，润滑剂或助流剂0.1-25份，填充辅料25-75份。
优选地，本发明提供的西尼地平缓控释制剂包含如下重量份的原料：西尼地平12.5份，促渗剂50份，粘合剂0.4份，渗透压调节剂225份，润滑剂或助流剂0.2份，填充辅料50份。
其中所述促渗剂为羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙二醇类、琥珀酸、酒石酸中的一种或几种；
其中所述粘合剂为聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素的水或醇的混合溶液中的一种或几种；
其中所述渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、蔗糖、硫酸镁、硫酸钾、氯化钠、氯化钾的一种或几种；
其中所述润滑剂或助流剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种；
其中所述填充辅料为乳糖、磷酸氢钙、淀粉、甘露醇、糊精中的一种或几种。
优选地，促渗剂选为羟丙基纤维素；粘合剂选为聚维酮；渗透压调节剂选为甘露醇或氯化钠；润滑剂或助流剂选为硬脂酸镁；填充辅料为淀粉。
本发明提供了一种西尼地平缓控释制剂，为缓控释片剂或缓控释胶囊剂。
本发明提供的西尼地平缓控释片剂包括以下重量份的原料作为片芯：西尼地平10-25份，促渗剂4-100份，粘合剂0.2-25份，渗透压调节剂80-300份，润滑剂或助流剂0.1-25份，填充辅料25-75份；还包括作为包衣用的缓控释薄膜衣，所述缓控释制剂中包衣组分和片芯重量份比为10～25∶100。
本发明提供了一种制备西尼地平缓控释片剂的方法，步骤如下：
1)按上述配方提取原料，将西尼地平粉碎后，过80-100目筛，加入填充辅料混匀；
2)将促渗剂，粘合剂，渗透压调节剂，润滑剂或助流剂按权利要求1所述的配方配制后，分别粉碎，过80目筛；
3)将步骤1)与步骤2)产物混合后，加入30％糖浆或5％淀粉浆，制成软材，用30-50目的筛将软材制成湿颗粒，置于55-65℃条件下干燥3h，再用16-20目的筛整粒，压片，制得片芯；
4)将压制好的片芯加入包衣液中进行包衣，制成包衣型缓控释片剂。
其中步骤4)所述的包衣液，其100ml制备方法是将半透膜材料18-22g，致孔剂0.5-1.5g，增塑剂0.3-0.7g混合后，加水至100ml制成。
所述半透膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂类共聚物的一种或几种；
所述致孔剂为柠檬酸三乙酯、甘油三酯、邻苯二甲酸二甲酯、聚乙二醇10000、聚乙二酸1000、甘油酯、磷酸酯、酒石酸酯、滑石粉的一种或几种；
所述增塑剂可选用丙二醇、甘油、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、蓖麻油的一种或几种。
优选地，所述的半透膜材料为醋酸纤维素，所述的致孔剂为滑石粉，所述的增塑剂为聚乙二醇。
本发明提供的西尼地平缓控释制剂，口服进入胃肠道后，药物通过缓控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放，从而使血药浓度恒定，无“峰谷”现象，可以解决现有技术存在的普通制剂因溶出较快、具有突释效应，增加不良反应发生率的问题，避免因血压的较大波动对脏器造成的较大伤害，提高了药物的安全性和稳定性。本发明提供的流化床包衣，包衣效果较好，亦可在包衣液中添加矫味剂从而改变药品口感，易于一些吞服功能较差的人群的服用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的化学试剂均为常规市售试剂，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1西尼地平缓控释片剂的制备和溶出率检测
片芯1000片：
包衣液(100ml)
该片剂的制备方法如下：
1、将西尼地平粉碎过100目筛，加入淀粉均匀混合；
2、将羟丙基纤维素、聚维酮、甘露醇、硬脂酸镁分别粉碎过80目筛，再与步骤1得到的混合物均匀混合；
3、在步骤2获得的混合物中加入70％乙醇10ml制成软材后，用30目的筛将软材制成湿颗粒，置于65℃条件下进行干燥，再用18目的筛整粒，压片，制得片芯。
4、将制得片芯进行包衣，包衣后用激光在片剂一侧打一100μm的小孔。
制得的西尼地平缓控释片剂每片中固态包衣组份和片芯的重量份之比为14∶100。
按照2010版中国药典中释放度测定法第一法，以0.1％吐温-80磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为释放介质，转速为100r/min，依法操作，在以下各时间点分别取溶液25ml滤过，并即时补充相同温度相同体积的释放介质。按规定计算出各取样点的释放量，计算实施例1制得的西尼地平缓控释片剂24h内的累积溶出率，如表1：
表1实施例1制得的西尼地平缓控释片剂的溶出率检测
| 时间(h) | 0 | 1 | 2 | 4 | 6 | 9 | 13 | 16 | 20 | 24 |
| 溶出率(％) | 0 | 4 | 12 | 26 | 37 | 48 | 79 | 85 | 97 | 100 |
实施例2西尼地平缓控释片剂的制备和溶出率检测
片芯1000片：
包衣液(100ml)
该片剂的制备方法如下：
1、将西尼地平粉碎过100目筛，加入淀粉均匀混合；
2、将羟丙基纤维素、聚维酮、氯化钠、硬脂酸镁分别粉碎过80目筛，再与步骤1得到的混合物均匀混合；
3、在步骤2获得的混合物中加入5％淀粉浆5ml制成软材后，用35目的筛将软材制成湿颗粒，置于55℃条件下进行干燥，再用18目的筛整粒，压片，制得片芯。
4、将制得片芯进行包衣，包衣后用激光在片剂一侧打一20μm的小孔。
制得的西尼地平缓控释片剂每片中固态包衣组份和片芯的重量份之比为15∶100。
按照2010版中国药典中释放度测定法第一法，以0.1％吐温-80磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为释放介质，转速为100r/min，依法操作，在以下各时间点分别取溶液25ml滤过，并即时补充相同温度相同体积的释放介质。按规定计算出各取样点的释放量，计算实施例2制得的西尼地平缓控释片剂24h内的累积溶出率，如表2：
表2实施例2制得的西尼地平缓控释片剂的溶出率检测
| 时间(h) | 0 | 1 | 2 | 4 | 6 | 9 | 13 | 16 | 20 | 24 |
| 溶出率(％) | 0 | 6 | 13 | 30 | 39 | 53 | 82 | 92 | 99 | 100 |
实施例3西尼地平缓控释片剂的制备和溶出率检测
片芯1000片：
包衣液(100ml)
该片剂的制备方法如下：
1、将西尼地平粉碎过100目筛，加入淀粉均匀混合；
2、将羟丙基纤维素、聚维酮、甘露醇、硬脂酸镁分别粉碎过80目筛，再与步骤1得到的混合物均匀混合；
3、在步骤2获得的混合物中加入70％乙醇适量15ml制成软材后，用30目的筛将软材制成湿颗粒，置于60℃条件下进行干燥，再用20目的筛整粒，压片，制得片芯；
4、将制得片芯进行包衣，包衣后用激光在片剂一侧打一60μm的小孔。
制得的西尼地平缓控释片剂每片中固态包衣组份和片芯的重量份之比为10∶100。
按照2010版中国药典中释放度测定法第一法，以0.1％吐温-80磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为释放介质，转速为100r/min，依法操作，在以下各时间点分别取溶液25ml滤过，并即时补充相同温度相同体积的释放介质。按规定计算出各取样点的释放量，计算实施例3制得的西尼地平缓控释片剂24h内的累积溶出率，如表3：
表3实施例3制得的西尼地平缓控释片剂的溶出率检测
| 时间(h) | 0 | 1 | 2 | 4 | 6 | 9 | 13 | 16 | 20 | 24 |
| 溶出率(％) | 0 | 4 | 10 | 17 | 24 | 40 | 61 | 77 | 88 | 97 |
实施例4西尼地平缓控释片剂的制备和溶出率检测
片芯1000片：
包衣液(100ml)
该片剂的制备方法如下：
1、将西尼地平粉碎过100目筛，加入淀粉均匀混合；
2、将羟丙基纤维素、聚维酮、甘露醇、硬脂酸镁分别粉碎过80目筛，再与步骤1得到的混合物均匀混合；
3、在步骤2获得的混合物中加入70％乙醇适量3ml制成软材后，用30目的筛将软材制成湿颗粒，置于60℃条件下进行干燥，再用20目的筛整粒，压片，制得片芯；
4、将制得片芯进行包衣，包衣后用激光在片剂一侧打一40μm的小孔。
制得的西尼地平缓控释片剂每片中固态包衣组份和片芯的重量份之比为25∶100。
按照2010版中国药典中释放度测定法第一法，以0.1％吐温-80磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为释放介质，转速为100r/min，依法操作，在以下各时间点分别取溶液25ml滤过，并即时补充相同温度相同体积的释放介质。按规定计算出各取样点的释放量，计算实施例4制得的西尼地平缓控释片剂24h内的累积溶出率，如表4：
表4实施例4制得的西尼地平缓控释片剂的溶出率检测
| 时间(h) | 0 | 1 | 2 | 4 | 6 | 9 | 13 | 16 | 20 | 24 |
| 溶出率(％) | 0 | 4 | 14 | 23 | 35 | 42 | 70 | 89 | 99 | 100 |
实施例5西尼地平缓控释片剂的制备和溶出率检测
片芯1000片：
包衣液(100ml)
该片剂的制备方法如下：
1、将西尼地平粉碎过100目筛，加入淀粉均匀混合；
2、将羟丙基纤维素、聚维酮、甘露醇、硬脂酸镁分别粉碎过80目筛，再与步骤1得到的混合物均匀混合；
3、在步骤2获得的混合物中加入70％乙醇适量8ml制成软材后，用30目的筛将软材制成湿颗粒，置于60℃条件下进行干燥，再用20目的筛整粒，压片，制得片芯；
4、将制得片芯进行包衣，包衣后用激光在片剂一侧打一80μm的小孔。
制得的西尼地平缓控释片剂每片中固态包衣组份和片芯的重量份之比为20∶100。
按照2010版中国药典中释放度测定法第一法，以0.1％吐温-80磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为释放介质，转速为100r/min，依法操作，在以下各时间点分别取溶液25ml滤过，并即时补充相同温度相同体积的释放介质。按规定计算出各取样点的释放量，计算实施例5制得的西尼地平缓控释片剂24h内的累积溶出率，如表5：
表5实施例5制得的西尼地平缓控释片剂的溶出率检测
| 时间(h) | 0 | 1 | 2 | 4 | 6 | 9 | 13 | 16 | 20 | 24 |
| 溶出率(％) | 0 | 6 | 10 | 20 | 28 | 42 | 59 | 75 | 89 | 100 |
实施例6稳定性实验
将实施例1-5制得的5批样品，每批10片，考察样品批内、批间片芯外观与崩解特性的均一性及制备工艺的稳定性。
结果表明，制得的片芯外观光洁、具有适宜的硬度，符合包衣片芯的要求，且批内，批间重现性良好，体外崩解时限为40-55min，证明本发明制备西尼地平缓控释制剂的工艺稳定性良好。
Claims (10)
1.一种西尼地平缓控释制剂，其特征在于，包含以下重量份的原料：西尼地平10-25份，促渗剂4-100份，粘合剂0.2-25份，渗透压调节剂80-300份，润滑剂或助流剂0.1-25份，填充辅料25-75份。
2.如权利要求1所述的缓控释制剂，其特征在于，包含如下重量份的原料：西尼地平12.5份，促渗剂50份，粘合剂0.4份，渗透压调节剂225份，润滑剂或助流剂0.2份，填充辅料50份。
3.如权利要求1所述的缓控释制剂，其特征在于，所述促渗剂为羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙二醇类、琥珀酸、酒石酸中的一种或几种；
所述粘合剂为聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素的水或醇的混合溶液中的一种或几种；
所述渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、蔗糖、硫酸镁、硫酸钾、氯化钠、氯化钾的一种或几种；
所述润滑剂或助流剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种；
所述填充辅料为乳糖、磷酸氢钙、淀粉、甘露醇、糊精中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的缓控释制剂，其特征在于，所述促渗剂为羟丙基纤维素；所述粘合剂为聚维酮；所述渗透压调节剂为甘露醇或氯化钠；所述润滑剂或助流剂为硬脂酸镁；所述填充辅料为淀粉。
5.如权利要求1-4任一所述的缓控释制剂，其为缓控释片剂或缓控释胶囊剂。
6.如权利要求5所述的缓控释制剂，所述的片剂包括以下重量份的原料作为片芯：西尼地平10-25份，促渗剂4-100份，粘合剂0.2-25份，渗透压调节剂80-300份，润滑剂或助流剂0.1-25份，填充辅料25-75份；还包括作为包衣用的缓控释薄膜衣，所述缓控释制剂中包衣组分和片芯重量份比为10～25∶100。
7.一种制备西尼地平缓控释片剂的方法，其特征在于，步骤如下：
1)按权利要求1所述的配方提取原料，将西尼地平粉碎后，过80-100目筛，加入填充辅料混匀；
2)将促渗剂，粘合剂，渗透压调节剂，润滑剂或助流剂按权利要求1所述的配方配制后，分别粉碎，过80目筛；
3)将步骤1)与步骤2)产物混合后，加入70％乙醇或5％淀粉浆，制成软材，用30-50目的筛将软材制成湿颗粒，置于55-65℃条件下干燥3h，再用16-20目的筛整粒，压片，制得片芯；
4)将压制好的片芯加入包衣液中进行包衣，制成包衣型缓控释片剂。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤4)所述的包衣液，其100ml制备方法是半透膜材料18-22g，致孔剂0.5-1.5g，增塑剂0.3-0.7g，加水至100ml制成。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述半透膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂类共聚物的一种或几种；
所述致孔剂为柠檬酸三乙酯、甘油三酯、邻苯二甲酸二甲酯、聚乙二醇10000、聚乙二酸1000、甘油酯、磷酸酯、酒石酸酯、滑石粉的一种或几种；
所述增塑剂可选用丙二醇、甘油、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、蓖麻油的一种或几种。
10.如权利要求7-9所述的方法，其特征在于，所述的半透膜材料为醋酸纤维素，所述的致孔剂为滑石粉，所述的增塑剂为聚乙二醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011104610120A CN102525984A (zh) | 2011-12-29 | 2011-12-29 | 一种西尼地平缓控释制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011104610120A CN102525984A (zh) | 2011-12-29 | 2011-12-29 | 一种西尼地平缓控释制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102525984A true CN102525984A (zh) | 2012-07-04 |
Family
ID=46334818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011104610120A Pending CN102525984A (zh) | 2011-12-29 | 2011-12-29 | 一种西尼地平缓控释制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102525984A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107389563A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-11-24 | 广东省药品检验所（广东省药品质量研究所、广东省口岸药品检验所） | 一种缓控释药用辅料缓释性能的质量检测方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5736159A (en) * | 1995-04-28 | 1998-04-07 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ |
| CN1552323A (zh) * | 2003-12-19 | 2004-12-08 | 沈阳药科大学 | 尼索地平单层渗透泵控释片 |
| CN1640400A (zh) * | 2004-01-08 | 2005-07-20 | 曹德英 | 非洛地平控释制剂 |
-
2011
- 2011-12-29 CN CN2011104610120A patent/CN102525984A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5736159A (en) * | 1995-04-28 | 1998-04-07 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ |
| CN1552323A (zh) * | 2003-12-19 | 2004-12-08 | 沈阳药科大学 | 尼索地平单层渗透泵控释片 |
| CN1640400A (zh) * | 2004-01-08 | 2005-07-20 | 曹德英 | 非洛地平控释制剂 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107389563A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-11-24 | 广东省药品检验所（广东省药品质量研究所、广东省口岸药品检验所） | 一种缓控释药用辅料缓释性能的质量检测方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102292084B (zh) | 包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物 | |
| CN1684670A (zh) | 用于控制释放帕潘立酮的方法和剂型 | |
| CN1461212A (zh) | 水凝胶驱动的药物剂型 | |
| CN1489455A (zh) | 延释药物制剂 | |
| CN1596128A (zh) | 5,7,14－三氮杂四环[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]－十六碳－2(11)3,5,7,9－五烯的药物组合物 | |
| CN104721156B (zh) | 一种含利伐沙班的片剂 | |
| TW200831140A (en) | Controlled-release formulation of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution | |
| CN104814923B (zh) | 一种盐酸坦洛新缓释制剂及其制备方法和其应用 | |
| CN105078974A (zh) | 一种阿利沙坦酯固体分散体及药物组合物 | |
| CN103068372A (zh) | 代谢型谷氨酸受体5(mglu5)拮抗剂的药物组合物 | |
| CN103751137B (zh) | 雷诺嗪多单元缓释微丸片 | |
| CN109789099A (zh) | 包含坎地沙坦和氨氯地平的形成单层的复合物 | |
| JP2013533306A (ja) | ブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物 | |
| CN102525984A (zh) | 一种西尼地平缓控释制剂及其制备方法 | |
| CN109475503B (zh) | 具有改善的含量均匀性的包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的口服药物制剂 | |
| CN101756927A (zh) | 一种吲达帕胺缓释片及其制备方法 | |
| CN102600451B (zh) | 一种非洛地平雷米普利复方缓释制剂及其制备方法 | |
| HU229569B1 (hu) | Szelektív szerotoninújrafelvétel-gátlók szabályozott kibocsátású többrészecskés kiszerelései | |
| CN101099762B (zh) | 珍菊降压缓释制剂 | |
| CN102178677A (zh) | 硝苯地平双层渗透泵药物组合物及其制备工艺 | |
| CN102028668B (zh) | 辛伐他汀渗透泵型控释片 | |
| CN108853044B (zh) | 一种硝苯地平缓释片及其制备方法 | |
| CN113262206A (zh) | 硝苯地平制剂的制备工艺 | |
| CN104274420B (zh) | 一种达沙替尼组合物及其制备方法 | |
| CN102151253B (zh) | 硝苯地平渗透泵型控释片 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120704 |