JP4863875B2

JP4863875B2 - ウチワサボテン植物の部分および／またはそれからの抽出物を含むうつ病治療剤

Info

Publication number: JP4863875B2
Application number: JP2006537161A
Authority: JP
Inventors: ミヒャエル・ネルドナー; カール・シェッツ
Original assignee: ビオプランタ・アーツナイミッテル・ゲーエムベーハー
Priority date: 2003-10-28
Filing date: 2004-10-26
Publication date: 2012-01-25
Anticipated expiration: 2024-10-26
Also published as: CN1867346B; DE10350194A1; ES2299878T3; EP1682162A1; PT1682162E; ATE388719T1; AU2004285274B2; UA82895C2; RU2336087C2; JP2007509877A; RU2006117208A; US20070134355A1; KR20070026329A; CA2544050C; WO2005041994A1; EP1682162B1; PL1682162T3; CN1867346A; BRPI0415945A; DE502004006525D1

Description

本発明は、抑うつ症状、うつ病、あるいは不安症、パニック障害、双極性うつ病、心身症および月経前症候群など抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害、およびこれらの病気の前段階の治療にウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物を利用することに関する。

西欧の工業国においては、うつ病は毎年約１０％、寿命換算で約２０％の割合で流行している最も頻発する疾病の一つである。患者はこの病気によって私生活においても仕事においても大きな影響を受ける。患者の周囲もイライラさせられ、初期治療の利用拡大や病気の認定による長期の欠勤によって、我々の健康管理体制にとっても大きな負担になる。さらに場合によっては死に至ることさえある。今日、ドイツにおける約１万人の自殺者の２／３以上がうつ病によるものであると推計されている。

うつ病は臨床的には以下のように分類される（非特許文献１）。
（１）内因性うつ病、単極性および双極性
（２）抑うつ神経症
（３）反応性抑うつ
（４）分裂感情性精神病での抑うつ
（５）器質性抑うつ
（６）痴呆における抑うつ症候群

さらに、うつ病は重症度によって軽度、中度、重度と分類される。うつ病の前段階は、みじめ感、倦怠感、憂うつ感、無気力、情緒不安定、落胆感および感情の健康状態についての限界などに表れる。

多くの異なる仮説が唱えられているが、うつ病の原因は不十分な解明しかなされていない。うつ病およびその他の情緒障害の治療薬としては、下記のような薬剤類が適当である（非特許文献１）。
（１）選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）
（２）選択的ノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）
（３）選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＳＮＲＩ）
（４）トリサイクリック抗うつ剤（ＴＣＡ）
（５）ＭＡＯ−Ａ阻害剤
（６）その他の合成物
（７）植物性薬剤

上記の治療法はいずれも、完全に有効であったとしても、効果が表れるのが１０日から１４日の治療後であることが共通の特徴である。また、約２０％の患者に対しては異なった処方を組み合わせても、薬物治療の効果は十分なものではない。さらに上記の治療法は、どれも好ましくない副作用が生じ、副作用のため治療を中止せざるを得なくなる場合もしばしば起こるという欠点がある。そのため、うつ病、その他の情緒障害およびそれらの前段階の治療薬、特に、上記の欠点を一つまたはそれ以上、完全にあるいは部分的にでも改善した治療薬が大いに望まれている。
エイチ−ジェイ・メラー、デア・インターニスト（Ｈ．−Ｊ．Ｍｏｅｌｌｅｒ，ＤｅｒＩｎｔｅｒｎｉｓｔ）４１、７０−７９（２０００）。

従って、本発明は上記のような薬剤を提供することである。

本発明によれば、上記の目的は、ウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物、好ましくはウチワサボテン類の花からの抽出物、特に好ましくはオオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）種の花からの抽出物を、抑うつ症状、うつ病あるいは不安症、パニック障害、双極性うつ病、心身症および月経前症候群などの抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害およびこれらの病気の前段階に利用すること、および、抑うつ症状、うつ病あるいは抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害、およびこれらの病気の前段階の治療薬および治療支援用食品であってウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物を含むことを特徴とするもの、ならびに、薬理学的に許容できる適当な補薬をさらに含む経口投与用薬理学的生成物によって解決される。

ウチワサボテン類の花からの抽出物は下痢、前立腺肥大、大腸炎の治療に用いられている（英国薬草学会［ＢｒｉｔｉｓｈＨｅｒｂａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ］１９８３年発行、ブリティシュ・ハーベル・ファーマコピア［ＢｒｉｔｉｓｈＨｅｒｂａｌＰｈａｒｍａｃｏｐｏｉｅａ］１５１ー１５２頁）。葉や新芽若葉（いわゆるノパルサボテン）は人体の血糖を下げる効果を持っている（エイ・シイ・フラチ−ムナリ［Ａ．Ｃ．Ｆｒａｔｉ−Ｍｕｎａｒｉ］らによるディアベチス・ケア［ＤｉａｂｅｔｉｓＣａｒｅ］６３−６６（１９８８）およびエイ・シイ・フラチ−ムナリ［Ａ．Ｃ．Ｆｒａｔｉ−Ｍｕｎａｒｉ］らによるガック・メッド・メックス［Ｇａｃ．Ｍｅｄ．Ｍｅｘ．］１２８、４３１−４３６（１９９２））。薬理学実験によって、異なった方法で製造された植物製剤に効能があることが判って来ている。特に、幹からのアルコール抽出物は消炎、鎮痛および抗酸化作用を持っている（パーク［Ｐａｒｋ］らによるアーク・ファーム・レス［Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．］２１、３０−３４（１９９８）およびフィトテラピア［Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ］７２、２８８−２９０（２００１）、さらにリー［Ｌｅｅ］らによるジェイ・アグリク・フード・ケム［Ｊ．Ａｇｒｉｃ．ＦｏｏｄＣｈｅｍ．］５０、６４９０−６４９６、（２００２））。さらにまた、利尿および抗潰瘍作用がラットで示されている（イー・エム・ガラチ［Ｅ．Ｍ．Ｇａｌａｔｉ］らによるジェイ・エトノファーマコル［Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ］７９、１７−２１（２００２）およびイー・エム・ガラチ［Ｅ．Ｍ．Ｇａｌａｔｉ］らによるジェイ・エトノファーマコル［Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ］７６、１−９（２００１））。サボテン（Ｏｐｕｎｔｉａｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａｖａｒ．ｓａｂｏｔｅｎ）の実はＭＡＯ−Ｂ阻害効果が確認されている（ハン［Ｈａｎ］らによるアーク・ファーム・レス［Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．］２４、５１−５４（２００１））。さらに加えて、オオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）抽出物の神経保護作用も報告されている（韓国科学技術院ワイ・エス・リー［Ｙ．Ｓ．Ｌｅｅ］らによる国際特許ＷＯ０３／０３７３２４）。

驚くべきことに、動物実験でウチワサボテン類は強い抗うつ作用を示すことが判明した。今日まで、このような効果はウチワサボテン類については報告されておらず、また、公知の薬理学的、臨床的効果からは予期し得ないものである。さらに驚くべきことに、動物実験でウチワサボテン類はベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）の抗うつ作用を増強することも見いだされた。ベンラファキシンは最新世代の抗うつ剤（いわゆるＳＳＮＲＩ）の典型例である。

ウチワサボテン類からの抽出物は公知の方法によって得ることが出来る。すなわち、可変量の組成物を水、メタノール、エタノール、アセトンおよびその混合物などの溶媒で、室温から１００℃の温度で、１０分から２４時間かけて常圧から２００ｂａｒの圧力で、軽くあるいは激しく振り混ぜ抽出する。有効成分を多くするために、さらに濃縮工程を行ってもよい。例えば、１−ブタノール／水あるいは酢酸エチル／水での液層分配や、ＬＨ２０、ＨＰ２０および他のイオン交換樹脂を用いた吸着−脱着、あるいはＲＰ１８やシリカゲルなどを用いたクロマトグラフなどである。もし、さらに処理して乾燥抽出物を得たい場合には、そのまま加熱および／または加圧して溶媒を除去するなど、公知の方法を実施する。

本発明による植物素材およびそれから得られる抽出物は、粉末、顆粒、錠剤、糖剤（糖衣錠）、カプセルあるいは溶液（お茶や煎じ薬）などの形態で、好ましくは経口投与される。

錠剤を製造するには、抽出物を適当な薬理学的に許容できる補剤、例えば、乳糖、セルロース、二酸化ケイ素、クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウムなどと混ぜて成形する。錠剤は、所望により、例えば、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、色素（二酸化チタン、酸化鉄など）およびタルクなどで適当なコーティングをしてもよい。

本発明による植物素材およびそれから得られる抽出物はカプセルに封入してもよく、カプセル中には所望により、安定剤、フィラーなどの補剤を添加してもよい。このような場合、投与量は一日当たり、抽出物の場合は５から２０００ｍｇ、好ましくは１０から１０００ｍｇ、特に好ましくは５０から５００ｍｇであり、乾燥素材なら５０ｍｇから１０ｇ、好ましくは０．５から５ｇである。
生薬（未乾燥あるいは部分乾燥）素材の場合、上記の量は乾燥している部分を基準にした値である。

ウチワサボテン類の抗うつ作用については、下記の実験によって確認できる。
抗うつ作用はラットに対する、いわゆる「強制水泳試験」によってテストされてきた。この試験では、ラットを５分間閉鎖した空間（水を満たしたガラス・シリンダー）に閉じこめる。ラットはこの試験に反応して、静止時間（固定時間）と呼ばれる硬直を起こす。この固定時間はうつ状態に関連があると説明されている。もし、このラットに試験に先立って抗うつ作用のある薬剤を投与しておくと、この固定時間は短縮される。抗不安薬や精神遮断薬などの抗精神薬はこの試験で効果を示さないので、この試験は抗うつ作用を検証するのに好適である（アール・ディー・ポーソルト［Ｒ．Ｄ．Ｐｏｒｓｏｌｔ］らによるユーロ・ジェイ・ファーマコル［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ］４７、３７９−３９１（１９７８）；アール・ディー・ポーソルト［Ｒ．Ｄ．Ｐｏｒｓｏｌｔ］らによるアドブ・ファーマコル・サイ［Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．］１３７−１５９（１９９１））。従来から公知の抗うつ剤は、いずれも、この試験で効果を示すためには、患者に対する時のように１週間にわたって投与しなければならない。実験動物には、試験物質、参照目的の溶媒のみ、および効果の比較のためのトリサイクリック抗うつ薬イミプラミンを投与した。イミプラミンは精神医学の現場においても動物実験においても最も強力な抗うつ剤の一つなので標準比較物質として用いた。

９日間投与した後の３種の異なるウチワサボテン抽出物の効果を、トリサイクリック抗うつ薬イミプラミンと比較して表１から３に示す。さらに、ウチワサボテン抽出物のベンラファキシン増強作用も表４に示す。この場合、阻害作用は３日の投与ですでに確認された。比較のため、各表には参照群に対する阻害割合で固定阻害の効果を表した。

表１
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物質投与量（ｍｇ／ｋｇ）固定阻害（％）
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ウチワサボテン抽出物（実施例１）１０１６
ウチワサボテン抽出物（実施例１）３０３４
ウチワサボテン抽出物（実施例１）１００５２
ウチワサボテン抽出物（実施例１）３００８３
イミプラミン３０６４
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表２
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物質投与量（ｍｇ／ｋｇ）固定阻害（％）
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ウチワサボテン抽出物（実施例２）３０１４
ウチワサボテン抽出物（実施例２）１００３３
ウチワサボテン抽出物（実施例２）３００６５
イミプラミン３０６８
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表３
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物質投与量（ｍｇ／ｋｇ）固定阻害（％）
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ウチワサボテン抽出物（実施例３）１００２３
イミプラミン２０４４
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表４
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物質投与量（ｍｇ／ｋｇ）固定阻害（％）
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ウチワサボテン抽出物（実施例１）２００４３
ベンラファキシン１００２５
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ウチワサボテン抽出物（実施例１）２００６１
＋ベンラファキシン１００
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［実施例１］オオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）の花からの乾燥抽出物（抽出溶媒：重量比６０％エタノール）
細かく粉砕した生薬２００ｇを重量比６０％エタノール１４００ｇを用いて、６０℃１時間の撹拌を２回行った。続いて、懸濁液をＰ４ガラスフィルターで吸引ろ過し、ろ液を集め４０℃でエタノールを減圧除去した。残った水性残査を凍らせ凍結乾燥した。得られた固形物をＰ₂Ｏ₅とＫＯＨのもと、４０℃で乾燥して３０．２ｇ（１５．１％）の乾燥抽出物を得た。

［実施例２］オオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）の花からの乾燥抽出物（水抽出）（煎じ薬）
粉砕した花２００ｇを１．５リットルの沸騰水中に投入し、短時間撹拌した後、１０分間放置した。続いて、大量の固形物をＰ４ガラスフィルターで吸引ろ過し、それをさらに１リットルの沸騰水中に投入した。１０分後、固形物をＰ４ガラスフィルターで吸引ろ過し、残った大量の残査を遠心分離して、上澄みをろ液と合わせて凍結乾燥した。得られた残査を粉砕し、２４時間真空乾燥し、２３．４ｇ（１１．７％）の乾燥抽出物を得た。

［実施例３］オオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）の新芽若葉からの乾燥抽出物（抽出溶媒：重量比９６％エタノール）
新鮮なオオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）の新芽若葉１２．０ｋｇを細かくして９６％エタノール１６ｋｇ中に加えた。得られた混合物を室温で１０分間ウルトラタラックスを用いて均一化し、吸引ろ過して粗植物素材を除き、懸濁したろ液をサイズ・フィルター１５００でろ過した。得られた透明溶液を４０℃で真空濃縮して濃厚抽出物を得た。この粘質物を乾燥器に入れ４０℃で真空乾燥して、２４８ｇの抽出物を得た（２．１％、植物素材１５％の乾燥含有物を基準に計算すると１３．８％に相当する）。

［実施例４］錠剤
オオガタホウケン（Ｏｐｕｎｔｉａｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ）の乾燥抽出物（実施例１）を補薬と混合し錠剤に成形した（錠剤の中核部分は下記の表の第１欄から第６欄に示した）。錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど（下記の表の第７欄から第１０欄に示した）でコーティングした。

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欄成分ｍｇ／１錠
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１オオガタホウケンからの乾燥抽出物１００．０
２微細結晶性セルロース１１７．０
３乳糖１水和物５８．０
４クロスカルメロース１５．０
５高分散二酸化ケイ素３．０
６ステアリン酸マグネシウム６．０
７ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５．０
８ポリエチレングリコール３．０
９タルク１．０
１０二酸化チタン２．０
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Claims

ウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物を含むことを特徴とする、抑うつ症状、うつ病あるいは抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害、およびこれらの病気の前段階の治療剤。
上記抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害が、不安症、パニック障害、双極性うつ病、心身症および月経前症候群から選ばれる障害である請求項１に記載の治療剤。
上記病気の前段階が、みじめ感、倦怠感、憂うつ感、無気力、情緒不安定、落胆感および幸福感の制約から選ばれる前段階である請求項１に記載の治療剤。
上記植物の部分が花および／または新芽若葉である請求項１乃至３のうちのいずれかの項に記載の治療剤。
上記ウチワサボテン類がオオガタホウケン種に属する請求項１乃至４のうちのいずれかの項に記載の治療剤。
ウチワサボテン類またはその植物の部分からの抽出物を含む請求項１乃至５のうちのいずれかの項に記載の治療剤。
添加物として一種またはそれ以上の選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収阻害剤を含むことを特徴とする請求項１乃至６のうちのいずれかの項に記載の治療剤。
上記選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収阻害剤がベンラファキシンである請求項７に記載の治療剤。
ウチワサボテン類、その植物の部分および／またはそれからの抽出物または生成物と、経口投与剤として適当な補薬とからなる、抑うつ症状、うつ病あるいは抗うつ剤の影響を受けうるその他の情緒障害、およびこれらの病気の前段階の治療のための薬理学的生成物。
添加物として一種またはそれ以上の選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収阻害剤を含むことを特徴とする請求項９に記載の薬理学的生成物。
上記選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収阻害剤がベンラファキシンである請求項１０に記載の薬理学的生成物。