CN103463554B - 一种治疗恶性肿瘤的药物组合物及制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药领域，涉及治疗恶性肿瘤的药物组合物及制备方法和用途。本发明所述药物组合物由中药材玄参、莪术、浙贝母、炒白术、生牡蛎、醋鳖甲配制成，所述药物组合物具有软坚散结，扶正抗癌之功效。经体内、外实验结果表明，所述药物组合物具有显著抑制肿瘤作用，其稳定性好、毒副作用小，对多种恶性肿瘤如胃癌、肺癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌等具有良好的治疗效果，效果显著；且其制备方法简单，安全有效性高，价格低廉，临床应用广泛。

Description

一种治疗恶性肿瘤的药物组合物及制备方法和用途

技术领域

本发明属于中药领域，涉及一种治疗恶性肿瘤的药物组合物，本发明还涉及该组合物的制备方法及其在医学中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类生命及健康的重大疾病，其死亡率位居人类疾病死亡人数的第一位。有统计显示，近10年来全球恶性肿瘤发病及死亡增长了约22.0%，预计到2020年将有近2000万／年的新发病例，死亡人数可达到1200万／年；而我国作为一个发展中的人口大国，所面临的形势更加严峻，据统计，近20年来,我国的癌症死亡率上升了29%,每四、五个死亡者中就有一个死于癌症,居死亡原因之首；因此，治疗恶性肿瘤成为当今医学界最热点问题，也成为与每个家庭密切相关的社会话题。

目前，西医治疗恶性肿瘤的方法主要有手术、放疗、化疗及生物治疗等；虽取得一定疗效，但也存在不少问题，如药物治疗肿瘤种类单一、治疗效果欠佳、肿瘤易复发、转移，特别是常用的放疗和化疗毒副作用较大，如胃肠反应、骨髓抑制、肝肾功能损害等，治疗后患者的生存质量和行为状态等均较差。

中医学认为，气滞血瘀、湿阻痰凝是恶性肿瘤的基本病理变化，癌毒内生是发生恶性肿瘤的病理关键，正气不足是恶性肿瘤发生发展的内在原因和结果。在癌病的发生发展过程中，癌毒与正虚是致病的两个关键因素。正虚既是癌病发生的内在条件，又是癌毒不断伤耗的结果。中医药治疗肿瘤，在驱邪抗瘤的同时，可顾护正气，攻补兼施，特别是中药复方，更是能针对肿瘤的复杂表现进行综合治疗，从而显示出明显的优势。目前，市面上治疗恶性肿瘤的中药制剂很多，有些药物制备过程复杂，药物制成品价格昂贵，影响了药物的推广使用；而有些药物临床疗效不是很理想，存在着治疗周期长，有效率低，复发率高等问题，且临床使用的治疗肿瘤的中药制剂大多组方复杂，部分药剂中还含有毒副作用大的药物，使用时给患者带来的不良反应较多。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷和不足，提供一种新的配伍合理、配方简便、制备简单、价格低廉、疗效显著的治疗恶性肿瘤的药物组合物，具体涉及一种治疗恶性肿瘤组合物及制备方法和用途。

本发明依据中医中药理论，借鉴临床用药经验，采用中药材玄参、浙贝母、炒白术、莪术、生牡蛎、醋鳖甲制成治疗恶性肿瘤的药物组合物，该药物组合物具有软坚散结，扶正抗癌之功效，对恶性肿瘤常见的表现如：瘀血阻滞、正气亏虚、实质性包块等具有显著地疗效；所述的药物组合物还具有调节免疫功能之殊功。

本发明的药物组合物中采用下述中药材制备：

玄参，为玄参科植物玄参Scrophularia ningpoensis Hemsl.的干燥根；味甘、苦、咸；性微寒，归肺，胃，肾经。所述药材有清热凉血，泻火解毒，滋阴之功效。用于温热病热和营血、身热、烦渴、舌绛、发斑、骨蒸劳嗽、虚烦不寐、津伤便秘、目涩昏花、咽喉肿痛、瘰疬痰核、痈疽疮毒；

浙贝母，百合科植物浙贝母Fritillaria thunbergii Miq.的干燥鳞茎；味苦；性寒；归肺经，心经；有清热化痰、降气止咳、散结消肿之功效；用于风热或痰热咳嗽；肺痈吐脓；瘰疬瘿瘤；疮痈肿毒；

炒白术，菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根茎；味苦、甘；性温；归脾，胃经；具有健脾益气、健胃、燥湿利尿、化痰、止汗、安胎之功；用于脾气虚弱、神疲乏力、食少少腹胀、大便溏薄、水饮内停、小便不利、水肿、痰饮眩晕、温痹酸痛、气虚自汗、胎动不安；

莪术，姜科植物蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val、广西莪术Curcuma Kwangsiensis S.G.Leeet C.F.Liang或温郁金Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling的干燥根茎；味辛、苦；性温；归肝经、脾经；有行气破血、消积止痛功效；用于血气心痛，饮食积滞，脘腹胀痛，血滞经闭，痛经，癥瘕瘤痞块，跌打损伤；

生牡蛎，牡蛎科动物长牡蛎Ostrea gigas Thunberg、大连湾牡蛎Ostrea talienwhanensisCrosse或近江牡蛎Ostrea rivularis Gould的贝壳；味咸、涩，性微寒；归肝、心、肾经；具有平肝潜阳、镇静安神；软坚散结；收敛固涩等功效。主治眩晕耳鸣，手足振颤，心悸失眠，烦躁不安，惊痫癫狂，瘰疬瘿瘤，乳房结块，自汗盗汗，遗精尿频，崩漏带下，吞酸胃痛，湿疹疮疡；

醋鳖甲，鳖科动物鳖Trionyx sinensis Wiegmann的背甲；味咸、寒。归肝、肾经；具有滋阴潜阳，软坚散结，退热除蒸之功效。用于阴虚发热，劳热骨蒸，虚风内动，经闭，癓瘕，久疟，疟母。

更具体的，本发明的治疗恶性肿瘤的药物组合物，其特征在于，由下述重量份配比的原料药制成：

玄参3-15份    莪术2-20份    浙贝母4-20份    炒白术2-15份

生牡蛎10-30份 醋鳖甲10-30份。

优选的，制备本发明所述药物组合物的原料药的重量份配比为：

玄参2份  莪术2份  浙贝母2份  炒白术1份  生牡蛎3份  醋鳖甲2份。

本发明通过下述方法制备所述的药物组合物的，其包括步骤：

（1）按重量份取莪术、炒白术，提取挥发油后备用；

（2）取上述步骤（1）中莪术、炒白术药渣与玄参、浙贝母、生牡蛎、醋鳖甲同煎，其中生牡蛎、醋鳖甲先煎30分钟，合煎后加8-10倍水量煎煮2次，第一次煎煮40-60分钟，第二次煎煮25-30分钟，合并两次药液，滤过，残渣弃去，滤液浓缩备用；

（3）将浓缩至稠浸膏状的药液与步骤（1）中的挥发油合并混匀，放于冷冻干燥设备内，制成冻干粉，备用；

（4）将所得的冻干粉制成医学上可接受的剂型。

本发明所述的医学上可接受的剂型为口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸及其缓释剂型。

本发明进行了体外药效实验（MTT法），结果表明，所述药物组合物对乳腺癌MCF-7、宫颈癌Hela、肝癌SMMC-7721、食管癌Eca-109、胃癌SGC-7901、肺癌A549细胞株等多种细胞株均有明显的抑制作用；

本发明还通过动物实验模型进行了药效学实验，结果显示，与蒸馏水对照组比较，药物组合物各剂量组能明显降低S₁₈₀荷瘤小鼠的瘤重；实验前后药物组各组S₁₈₀荷瘤小鼠体重亦有统计学意义；在调节免疫机制方面，药物组合物对S₁₈₀荷瘤小鼠胸腺指数（TI）、脾脏指数（SI）的影响较小，毒副作用较化疗药环磷酰胺小。

本发明还进行了大量的临床应用，结果表明，所述药物组合物具有显著抑制肿瘤作用，稳定性好、毒副作用小，对多种恶性肿瘤肿瘤如胃癌、肺癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌等有良好的治疗效果，效果显著；且其制备方法简单，安全有效性高，价格低廉，临床应用广泛。

具体实施方式

实施例1 按下述重量份配比的原料药制备药物组合物，

玄参3份  莪术2份  浙贝母4份  炒白术2份  生牡蛎10份  醋鳖甲10份，

（1）按重量份取莪术、炒白术，提取挥发油后备用；

（2）取上述步骤（1）中莪术、炒白术药渣与玄参、浙贝母、生牡蛎、醋鳖甲同煎，其中生牡蛎、醋鳖甲先煎30分钟，合煎后加8-10倍水量煎煮2次，第一次煎煮40-60分钟，第二次煎煮25-30分钟，合并两次药液，滤过，残渣弃去，滤液浓缩备用；

（3）将浓缩至稠浸膏状的药液与步骤（1）中的挥发油合并混匀，放于冷冻干燥设备内，制成冻干粉，备用；

（4）将所得的冻干粉制成医学上可接受的剂型。

所述的剂型为口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸及其缓释剂型。

实施例2 按下述重量份配比的原料药制备药物组合物，

玄参15份  莪术20份  浙贝母20份  炒白术15份  生牡蛎30份  醋鳖甲30份，通过下述方法制备所述的药物组合物：

（1）按重量份取莪术、炒白术，提取挥发油后备用；

（2）取上述步骤（1）中莪术、炒白术药渣与玄参、浙贝母、生牡蛎、醋鳖甲同煎，其中生牡蛎、醋鳖甲先煎30分钟，合煎后加8-10倍水量煎煮2次，第一次煎煮40-60分钟，第二次煎煮25-30分钟，合并两次药液，滤过，残渣弃去，滤液浓缩备用；

（3）将浓缩至稠浸膏状的药液与步骤（1）中的挥发油合并混匀，放于冷冻干燥设备内，制成冻干粉，备用；

（4）将所得的冻干粉制成医学上可接受的剂型。

实施例3 按下述重量份配比的原料药制备药物组合物，

玄参2份  莪术2份  浙贝母2份  炒白术1份  生牡蛎3份  醋鳖甲2份，

通过下述方法制备所述的药物组合物的，其包括步骤：

（1）按重量份取莪术、炒白术，提取挥发油后备用；

（2）取上述步骤（1）中莪术、炒白术药渣与玄参、浙贝母、生牡蛎、醋鳖甲同煎，其中生牡蛎、醋鳖甲先煎30分钟，合煎后加8-10倍水量煎煮2次，第一次煎煮40-60分钟，第二次煎煮25-30分钟，合并两次药液，滤过，残渣弃去，滤液浓缩备用；

（3）将浓缩至稠浸膏状的药液与步骤（1）中的挥发油合并混匀，放于冷冻干燥设备内，制成冻干粉，备用；

（4）将所得的冻干粉制成医学上可接受的剂型。

实施例4 药物组合物对多种细胞株体外药效学实验

供试品：空白对照组：细胞培养液MTT DMSO；

阳性对照组：细胞培养液、长春新碱VCR（厂家：深圳万乐药业有限公司；批号：1105V1）、MTT、DMSO；

药物组合物组：细胞培养液、不同浓度药物组合物、MTT、DMSO；

受试对象细胞株（MCF-7、Hela、SMMC-7721、Eca109、A549、SGC-7901）

实验方法：

（1）接种细胞：用含10%胎牛血清的RPMI1640培养液配成细胞悬液，以每孔3000-5000个细胞接种到96孔板，每组4-6个复孔，每孔体积100μl。设实验药物组、阳性对照组、空白对照组；放入37℃、5%CO₂培养箱中培养；

（2）加药：待细胞贴壁后，吸取原培养液，加入含不同浓度药物的新培养液（药物组合各浓度为1.5mg/ml、3mg/ml、4.5mg/ml、6mg/ml、9mg/ml；阳性对照药长春新碱浓度为0.5μg/ml）每孔100μl，继续培养24h-72h；

（3）呈色：培养24h-72h后，每孔加入5mg/mlMTT溶液10ul，继续孵育4h，终止培养，吸培养孔上清液，每孔加入DMSO150μl，震荡10min，使结晶物充分融解；

（4）比色：选择490nm波长，在酶联反应检测仪上测定各孔吸光度值；

（5）计算抑制率；抑制率=（1-实验组平均OD值/对照组平均OD值）×100%结果如表1～表6所示：

实验药物对不同细胞株体外生长的影响结果如表1-表6所示。

表1 实验药物对乳腺癌MCF-7细胞生长抑制的影响

^*与空白组比较：P<0.05；

表2 实验药物对宫颈癌Hela细胞生长抑制的影响

^*与空白组比较：P<0.05；

表3 实验药物对肝癌SMMC-7721细胞生长抑制的影响

^*与空白组比较：P<0.05；

表4 实验药物对食管癌Eca-109细胞抑制的影响

^*与空白组比较：P<0.05；

表5 实验药物对肺癌A549细胞生长抑制的影响

^*与空白组比较：P<0.05；

表6 实验药物对胃癌SGC-7901细胞生长抑制的影响

^*与空白组比较：P<0.05；

结果表明，本发明所述药物组合物对乳腺癌MCF-7、宫颈癌Hela、肝癌SMMC-7721、食管癌Eca-109、肺癌A549、胃癌SGC-7901细胞株等细胞株的生长均有明显的抑制作用。

实施例5药物组合物动物实验——对S₁₈₀荷瘤小鼠体重变化的影响

供试品：空白对照组：蒸馏水

阳性对照组：环磷酰胺注射液（厂家：恒瑞医药股份有限公司；批号：12010425）

药物组合物组：按照本发明制备方法所得口服液各剂量组

受试动物：昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半，共60只，随机分5组，每组12只。

瘤种：S₁₈₀荷瘤小鼠腹水

实验方法：取昆明种小鼠60只，右腋下接种S₁₈₀瘤液（1×10⁷个/ml、0.2ml/只），接种后于次日随机分组，随即开始药物组合物灌胃及腹腔注射环磷酰胺（CTX），给药剂量具体按体重计算，空白对照组给予等容积蒸馏水灌胃；共计给药10天，每日称重，停药次日称重，脱颈处死小鼠，小鼠体重变化结果如表7所示：

表7 实验药物对S₁₈₀荷瘤小鼠实验前后体重的影响

^**与空白组相比较：P<0.01。

实施例6药物组合物动物实验——对S₁₈₀荷瘤小鼠肿瘤生长的影响

供试品：供试品：空白对照组：蒸馏水

阳性对照组：环磷酰胺注射液（厂家：恒瑞医药股份有限公司；批号：12010425）

药物组合物组：按照本发明制备方法所得口服液

受试动物：昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半，共60只，随机分5组，每组12只；

瘤种：S₁₈₀荷瘤小鼠腹水（种鼠由中科院上海药物研究所惠赠）；

实验方法：取昆明种小鼠60只，右腋下接种S₁₈₀瘤液（1×10⁷个/ml、0.2ml/只），接种后于次日随机分组，随即开始药物组合物灌胃及腹腔注射环磷酰胺（CTX），给药剂量具体按体重计算，空白对照组给予等容积蒸馏水灌胃；共计给药10天，每日称重，于停药次日称重后脱颈处死小鼠，并剥取皮下瘤块，称取瘤重，取小鼠计算抑瘤率，公式为：抑瘤率（%）=（对照组平均瘤重-实验组平均瘤重）/对照组平均瘤重*100.结果如表8所示：

表8 实验药物对S₁₈₀荷瘤小鼠肿瘤生长的影响

^**与空白组比较：P<0.01。

实施例7动物模型实验——对S₁₈₀荷瘤小鼠免疫系统的影响

供试品：空白对照组——蒸馏水

阳性对照组——环磷酰胺注射液（厂家：恒瑞医药股份有限公司；批号：12010425）

药物组合物组——按照本发明制备方法所得口服液各剂量组

受试动物：昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半，共60只，随机分5组，每组12只。

瘤种：S₁₈₀荷瘤小鼠腹水（种鼠由中科院上海药物研究所惠赠）

实验方法：取昆明种小鼠60只，右腋下接种S₁₈₀瘤液（1×10⁷个/ml、0.2ml/只），接种后于次日随机分组，随即开始药物组合物灌胃及腹腔注射环磷酰胺（CTX），给药剂量具体按体重计算，空白对照组给予等容积蒸馏水灌胃；共计给药10天，每日称重，于停药次日称重后脱颈处死小鼠，并剥取其胸腺、脾脏，计算胸腺指数（TI）及脾脏指数（SI），计算公式为：胸腺指数（TI）=胸腺重量/体重；脾脏指数（SI）=脾脏重量/体重，具体结果如表9所示：

表9 实验药物对S₁₈₀荷瘤小鼠胸腺指数（TI）、脾脏指数（SI）的影响

^***与空白组相比较：P<0.001。

实施例8

本实施例结合部分治疗实例进一步说明本发明药物组合物的有益治疗效果

治疗病例1 男，57岁，2001年5月确诊为肝癌，手术后予本发明药物组合物治疗，治疗药方是：玄参15g，莪术20g，浙贝母20g，炒白术10g，生牡蛎25g，醋鳖甲30g，煎服，长期服用，病情稳定。

治疗病例2 女，68岁，2004年8月诊断为乳腺癌，同时予乳腺根治术，入院行化疗方案治疗，由于恶心呕吐等胃肠道反应强烈，终止化疗药，改为本发明药物组合物治疗，药方是：玄参12g，莪术20g，浙贝母15g，炒白术15g，生牡蛎30g，醋鳖甲30g，水煎服，每日1剂，一周后可正常进食，长期服用本药物，病情稳定。

治疗病例3 男，54岁，2007年4月确诊为中分化肝癌，肝硬化，由于经济原因未手术治疗，采用本发明药物组合物保守治疗，药方为：玄参20g，莪术25g，浙贝母25g，炒白术20g，生牡蛎30g，醋鳖甲30g，水煎服，每日两次，服5剂后疼痛明显减轻，未见其他不良反应，病情稳定。

治疗病例4 男，64岁，2006年2月确诊为右肺癌，右胸腔积液，右胸膜粘连；行右肺癌切除术后由于对化疗药不能耐受，胃肠道反应大，骨髓移植明显，遂改用本发明药物组合物治疗，药方为：玄参15g，莪术20g，浙贝母15g，炒白术15g，生牡蛎25g，醋鳖甲25g，水煎服，7剂后已能正常进食，长期服用，三月后复查未见明显骨髓抑制征象，恢复良好。

治疗病例5 女，57岁，2008年9月诊断为原发性肝癌，行肝动脉栓塞介入术（TACE）后，出现头痛，恶心呕吐，贫血等症状，予本发明药物组合物治疗，药方组成为：玄参10g，莪术15g，浙贝母15g，炒白术20g，生牡蛎25g，醋鳖甲20g，水煎服，半月后头痛明显减轻，恶心呕吐症状消失，已能正常进食，复查血常规贫血已有改善，目前病情稳定。

治疗病例6，男，59岁，2009年7月确诊为胃癌，手术后予本药物组合物辅助治疗，药物组成为：玄参15g，莪术25g，浙贝母15g，炒白术20g，生牡蛎30g，醋鳖甲25g，煎服，服用3月后复查未见明显异常，病情稳定。

治疗病例7，女，50岁，2010年9月诊断为宫颈癌，手术切除病灶后未行化疗治疗，改为本发明药物组合物辅助治疗，药物组成为：玄参10g，莪术15g，浙贝母15g，炒白术15g，生牡蛎25g，醋鳖甲20g，煎服，1月后复查，提示未见明显异常，长期服用，至今病情趋于稳定。

治疗病例8 男，65岁，2011年2月确诊为肝癌，行腹腔动脉灌注介入化疗术，术后在门诊采用本发明药物组合物治疗，药物组成为：玄参15g，莪术15g，浙贝母20g，炒白术15g，生牡蛎30g，醋鳖甲25g，水煎服，长期服用，病情稳定。

Claims (3)

1.一种治疗恶性肿瘤的药物组合物，其特征在于，由下述重量份配比的原料药制成：

玄参 3-15份 莪术 2-20份 浙贝母 4-20份 炒白术 2-15份

生牡蛎 10-30份 醋鳖甲 10-30份；

通过下述方法制备：

(1)按重量份取莪术、炒白术，提取挥发油后备用；

(2)取上述步骤(1)中莪术、炒白术药渣与玄参、浙贝母、生牡蛎、醋鳖甲同煎，其中生牡蛎、醋鳖甲先煎30分钟，合煎后加8-10倍水量煎煮2次，第一次煎煮40-60分钟，第二次煎煮25-30分钟，合并两次药液，滤过，残渣弃去，滤液浓缩备用；

(3)将浓缩至稠浸膏状的药液与步骤(1)中的挥发油合并混匀，放于冷冻干燥设

备内，制成冻干粉，备用；

(4)将所得的冻干粉制成医药剂型。

2.根据权利要求1所述治疗恶性肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制成口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、或上述剂型的缓释剂型。

3.根据权利要求1所述的治疗恶性肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述恶性肿瘤为胃癌、肺癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、或乳腺癌。