CN104922528A - 一种治疗恶性胸腔积液的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗恶性胸腔积液的药物组合物，由包括以下重量份的中药制成：西洋参2-18份、三七4-30份、葶苈子2-18份、石韦3-21份、椒目2-8份、徐长卿10-50份、瓜蒌5-25份、生黄芪10-50份、泽泻2-18份、白术3-21份、大枣2-12份。诸药合用，逐水消饮之中，寓温阳化气之法，宣通阳气之内，存渗湿补脾之效，共奏温阳消饮之功。经过临床试验证明，本发明提供的药物组合物能够有效治疗恶性胸腔积液。

Description

一种治疗恶性胸腔积液的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种用于治疗恶性胸腔积液的药物组合物及其制备方法。

背景技术

恶性胸腔积液是指由肺癌或其他部位恶性肿瘤累及胸膜或胸膜原发肿瘤所致的胸腔积液。除原发性脑瘤和四肢肿瘤外的所有恶性肿瘤几乎都可引起恶性胸腔积液，其中肺癌最常见，乳腺癌居第二位，再次是淋巴瘤，约5％-10％的恶性胸腔积液找不到原发肿瘤灶。

恶性胸腔积液是是晚期肿瘤常见并发症之一，多数为疾病进展或复发的结果，也可作为肿瘤患者首发临床表现，严重影响患者生存时间及生活质量，大量胸腔积液可引起胸闷、咳嗽、胸痛、呼吸困难等一系列症状，不及时处理常导致呼吸、循环机能不全或衰竭，造成患者短期内死亡。本病治疗较为困难，病死率高，1、3、6个月病死率分别为50％、60％、82％，平均生存时间仅3.1个月，如何有效控制始终是临床治疗的难点之一。

目前临床治疗主要是清除胸腔积液并防止再次蓄积，缓解临床症状，提高生活质量，延长生存时间。治疗方法上主要采用胸腔内排液、胸腔镜手术、胸腔内给药、胸膜固定术、全身化疗、放射治疗和热疗等治疗手段，但各疗法均存在一定局限性，且总体疗效有限。

由于恶性胸腔积液在各自肿瘤原发病中不是主要病症而是次要表现，相对于肿瘤的其他主流领域，其临床研究关注度及基础研究有限，治疗手段及方法进步不大。同时，由于商业利润空间有限，治疗本病的中成药研究尚属空白。

中国专利文献201410315790.2公开了一种治疗恶性胸腔积液的药物组合物，由以下重量份的中药制成：狗泡草20-30份、腹水草9-15份、小叶金老梅5-15份、蝴蝶花25-30份、半春莲10-16份、显子草15-25份、凤凰衣3-8份、黑阳参7-10份、老虎姜10-15份、七叶一枝花15-25份、白英20-25份、蛇莓15-20份。

中国专利文献201010284152.0公开了一种治疗恶性胸腔积液的中药药剂，由以下重量份的中药制成：党参13-18克、黄芪28-32克、熟地13-18克、当归13-18克、川贝8-12克、茯苓13-18克、葶苈子8-12克、甘草8-12克、陈皮8-12克、瓜蒌13-18克、猪苓8-12克、泽泻8-12克、蚤休8-12克、白英8-12克。

上述两个复方从组方上看，均具有一定的治疗恶性胸腔积液效果，但各自存在明显的不足。专利文献201410315790.2中利水解毒之力偏重，集中于胸水消退及肺功能改善，与恶性肿瘤患者体质及“病痰饮者，以温药和之”的治则并不相符，其临床方案设定的疗效评价指标也并非业界公认的恶性胸腔积液疗效评价标准。专利文献201010284152.0中同样温阳之力不足，偏重于胸水消退及不良反应降低，组方治则分散，药物过多，主线不清，难以起到有效的治疗作用。上述专利技术组方上的缺陷决定了其难以产生良好的临床效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种有效治疗恶性胸腔积液的药物组合物。

本发明的另一目的是提供上述药物组合物的制备方法。

本发明的再一目的是提供上述药物组合物的制药用途。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种用于治疗恶性胸腔积液的药物组合物，由如下重量份的原料药制成：

西洋参2-18份、三七4-30份、葶苈子2-18份、石韦3-21份、椒目2-8份、徐长卿10-50份、瓜蒌5-25份、黄芪10-50份、泽泻2-18份、白术3-21份、大枣2-12份。

优选地，所述药物组合物由如下重量份的原料药制成：

西洋参5-15份、三七8-20份、葶苈子5-15份、石韦6-18份、椒目5-8份、徐长卿20-40份、瓜蒌15-25份、黄芪20-40份、泽泻5-15份、白术8-18份、大枣3-9份。

根据本发明一种优选的实施方式，所述药物组合物由如下重量份的原料药制成：

西洋参10份、三七12份、葶苈子10份、石韦12份、椒目5份、徐长卿30份、瓜蒌15份、黄芪30份、泽泻10份、白术12份、大枣6份。

根据本发明另一种优选的实施方式，所述药物组合物由如下重量份的原料药制成：

西洋参5份、三七20份、葶苈子5份、石韦18份、椒目8份、徐长卿40份、瓜蒌25份、黄芪40份、泽泻15份、白术8份、大枣3份。

根据本发明再一种优选的实施方式，所述药物组合物由如下重量份的原料药制成：

西洋参15份、三七8份、葶苈子15份、石韦6份、椒目6份、徐长卿20份、瓜蒌20份、黄芪20份、泽泻5份、白术18份、大枣9份。

优选地，所述黄芪为生黄芪。

本发明药物组合物中，所述西洋参、三七、葶苈子、石韦、徐长卿、瓜蒌、黄芪、泽泻、白术和大枣均为本领域的常规中药原料药，其基源和炮制方法以《中国药典》中相应药物项下的记载为准。所述椒目为芸香科植物花椒Zanthoxylum bungeanum Maxim.或青椒Zanthoxylum schinifolium Sieb.et Zucc.的种子。

本发明还提供上述药物组合物的制备方法。

根据本发明的一种实施方式，所述药物组合物可采用水煎煮法制备，制成传统的汤剂，供患者服用。制备方法不再赘述。

根据本发明的另一种实施方式，所述药物组合物的制备方法包括：将西洋参、三七、葶苈子、石韦、椒目、徐长卿、瓜蒌、黄芪、泽泻、白术、大枣用水煎煮1-4次，每次加5-10倍量水，每次煎煮时间为1-4小时，合并煎液，过滤，浓缩，干燥，得到所述药物组合物。优选地，所述干燥的方式为喷雾干燥。

根据本发明一种优选的实施方式，所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：

将西洋参、三七、葶苈子、石韦、椒目、徐长卿、瓜蒌、黄芪、泽泻、白术、大枣用水煎煮2-4次，每次加6-10倍量的水，每次煎煮时间为1-3小时，合并煎液，过滤，浓缩至相对密度为1.05-1.30(60℃)的浸膏，喷雾干燥，得到所述药物组合物。

根据本发明一种特别优选的实施方式，所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：

将西洋参、三七、葶苈子、石韦、椒目、徐长卿、瓜蒌、黄芪、泽泻、白术、大枣用水煎煮3次，每次加6倍量的水，每次煎煮时间为1.5小时，合并煎液，过滤，浓缩至相对密度为1.10-1.15(60℃)的浸膏，喷雾干燥，得到所述药物组合物。

本发明还提供一种用于治疗恶性胸腔积液的药物制剂，所述药物制剂包含上述药物组合物和药学上可接受的赋形剂。所述药物制剂可以为片剂、口服液、软胶囊、颗粒剂、硬胶囊或丸剂。

所述药学上可接受的赋形剂包括药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种。

根据本发明优选的实施方式，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖。所述粘合剂选自纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮。所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。

所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、固态聚乙二醇。所述润湿剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂。所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等。所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐温)。所述甜味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、柠檬酸或糖精钠。

本发明还提供上述中药组合物用于制备治疗恶性胸腔积液的药物中的用途。

中医学认为，恶性胸腔积液属“悬饮”范畴，其病因为正气亏虚、邪毒犯肺及情志失调，与肺、脾、肾、肝、三焦等脏腑关系密切，其中尤以脾阳不运为病之关键，脾病既不能助肾以治水，又不能散精以归肺，继而肺脾肾三脏失调，并互为影响，气机不畅，升降失常，清浊相混，日久则痰浊、湿聚、气滞、血瘀等病理因素阻滞损伤三焦水道，导致水液停积为饮。总属阳虚阴盛、本虚标实之症。阳虚者，肺脾肾三脏功能低下，不能正常输布水液，阴盛者，多因痰浊、瘀血、毒聚、气滞而致三焦水道不通，邪水停积；本虚为阳气虚，标实为邪气盛。痰湿瘀毒和停蓄水饮性皆属阴，易伤阳气与阻遏阳气并存，其消除有赖于阳气宣发及运化，故曰得阳则化。阴邪病及脏腑，非单纯发汗、利小便之法所能引邪外出，祛之非温药不能化散，且脏气虚弱亦非温药不能调补，故治疗上应遵从“病痰饮者，当以温药和之”的原则。

本发明药物组合物中，葶苈子泻肺平喘、通利水道，与大枣配伍，以达培土制水之功；生黄芪补气升阳、益卫固表，补本虚之体，不但具益气健脾之效，还有逐利水液之功，与椒目配伍，可温阳扶正，且能助葶苈子利尿之功；白术健脾燥湿，与黄芪配伍，助其健脾益气之力，并能温燥祛湿，可利水消肿、补气升阳；石韦、泽泻利水渗湿，使水湿之邪，从小便而解；三七活血消水，存血水并治之意；徐长卿、瓜蒌宽胸利气，涤荡胸中郁热，消除肺经痰结；西洋参、大枣扶正调和，防上药克伐正气。

以上诸药合用，逐水消饮之中，寓温阳化气之法，宣通阳气之内，存渗湿补脾之效，随证化裁，共奏温阳消饮之功。

本发明提供的药物组合物经过长期临床反复验证，能够显著改善恶性胸腔积液患者临床症状，提高恶性胸腔积液患者生活质量。与现有的用于治疗恶性胸腔积液的药物相比，本发明的药物组合物的组方的温阳利水针对性强，药物之间具有互相辅助相互协同的作用，可以把药物之间的功效发挥到极致。

具体实施方式

下面通过临床试验来说明本发明药物组合物对恶性胸腔积液的治疗作用。

1、病例选择：分别纳入中国中医科学院广安门医院肿瘤科2006年9月—2009年3月及2011年10月—2013年12月期间收治的恶性胸腔患者114例，其中：男69例，女45例；最大年龄82岁，最小年龄40岁，平均年龄(62.80±10.42)岁；肺癌94例(腺癌69例，鳞癌17例，大细胞癌1例，小细胞癌7例)，淋巴瘤4例，乳腺癌6例，胃癌2例，肝癌3例，胸腺癌2例，宫颈癌1例，恶性胸膜间皮瘤1例，原发灶不明1例；大量胸水64例，中等量50例；单侧88例，双侧26例。

诊断标准：①晚期恶性肿瘤患者，呼吸困难，胸闷，听诊呈实音；②胸部摄片、B超、CT扫描证实有胸腔积液；③胸腔积液病理组织学或细胞学检查发现恶性细胞；④胸腔积液CEA值>10-12ng/ml；⑤排除其他原因所致的胸腔积液。

纳入标准：①至少有1个影像学检查(CT、X线、B超)显示恶性胸腔积液量，影像学检查距入选时间≤2周；②经病理组织学或细胞学确诊的恶性胸腔积液；③肝、肾功能及血常规均正常；④Karnofsky评分≥50，预计生存时间3个月以上；⑤无间质性肺炎或肺纤维化；⑥纳入治疗前1个月内未行化疗及胸腔内药物注射，但不除外诊断性穿刺；⑦患者本人或家属签署知情同意书。

排除标准：①恶病质和严重低蛋白血症的终末期病人，Karnofsky评分在50分以下、不能完成1个疗程；②基础治疗外，同时合并其他抗癌治疗者；③其他原因所致的胸腔积液(如感染性，心源性等)；④孕妇、精神异常及不配合治疗的病人。

剔除标准：有以下情况之一者应退出：①研究过程中出现病情急剧恶化或死亡；②因病情需要或病人要求而未完成治疗；③病人依从性差而未按时完成量表填写；④入组后在干预过程中发现不符合纳入标准。

2、治疗方法：服用传统汤剂：取西洋参10g、三七12g、葶苈子10g、石韦12g、椒目5g、徐长卿30g、瓜蒌15g、生黄芪30g、泽泻10g、白术12g、大枣6g，常规方法加水煎煮，浓缩至300ml，每日两次，每次150ml，两周为一疗程。

3、疗效评价标准：

胸腔积液缓解评价标准：近期疗效按照WHO规定标准。完全缓解(CR)：胸腔积液完全消失，并至少维持4周以上；部分缓解(PR)：胸腔积液显著减少(大于50％)，并维持4周；稳定(SD)：胸腔积液减少，无增加趋势；进展(PD)：胸腔积液无减少或增加。总有效率：CR+PR。

生活质量评价标准：按照WHO通用的Karnofsky体力状况评分标准。治疗前后评分差值增加10分以上者为提高，减少10分以上者为降低，增加或减少未超过10分者为稳定。临床获益率：提高+稳定。

临床症状评价及计分标准：指导患者根据症状轻重(呼吸困难、咳嗽、胸痛、体重下降、咳血咳痰，神疲乏力、食欲不振等)填写病例报告表，选择0-6分作为对应症状的评分后相加(分值越高，症状越重)，记录各组患者治疗前后积分变化，比较积分差值，明确改善情况(差值越大，改善越明显)。

不良反应：按照1989年WHO药物临床试验常见不良反应分级标准，重点观察恶心呕吐及腹泻等胃肠道反应，以及白细胞减少等骨髓抑制情况。

4、观察方法：

观察指标：①一般记录项目；②胸腔积液缓解情况；③生活质量变化情况；④临床症状积分变化情况；⑤不良反应，包括消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能影响等记录情况。

观测时点：病例纳入时记录一般情况(包括姓名、性别、年龄、病程、原发肿瘤及病理、胸腔积液位置及胸腔积液量、中医证候及卡氏评分等)；四周内每周复查血象及生化指标。疗前一天及疗后第七天填写病例报告表，疗后一个月明确胸腔积液缓解情况，胸腔积液消失程度均经X线或B超检查。

5、治疗结果：114例患者治疗2个疗程后，结果如下：

近期疗效：完全缓解(CR)25例，部分缓解(PR)58例，稳定(SD)26例，进展(PD)5例，总有效率72.8％(83/114)。

生活质量：生活质量提高86例，稳定16例，降低12例，临床获益率89.5％(102/114)。

临床症状：临床症状积分改善明显，差值2.8±2.0。

不良反应：无Ⅲ度以上不良反应，未见肾脏毒性，主要副反应为发热、消化道反应及骨髓抑制，发热多在38℃左右，消化道反应及骨髓抑制以Ⅰ度为主。

6、结论：本发明提供的药物组合物具有治疗恶性胸腔积液的功能，同时可以提高恶性胸腔积液患者生活质量，改善恶性胸腔积液患者临床症状，且未明显增加不良反应。

以下通过具体实施例来对本发明药物组合物及其制备方法做详细说明，但实施例不用于限制本发明的范围。

实施例1：本发明药物组合物的制备1

将西洋参5份、三七20份、葶苈子5份、石韦18份、椒目8份、徐长卿40份、瓜蒌25份、黄芪40份、泽泻15份、白术8份、大枣3份，用水煎煮2次，加水量分别为8、6倍量的水，煎煮时间分别为3、1.5小时，合并煎液，过滤，浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏，喷雾干燥，得到药物组合物。

实施例2本发明药物组合物的制备2

将西洋参15份、三七8份、葶苈子15份、石韦6份、椒目6份、徐长卿20份、瓜蒌20份、黄芪20份、泽泻5份、白术18份、大枣9份，用水煎煮3次，加水量分别为10、6、6倍量的水，煎煮时间分别为1.5、1.5、2小时，合并煎液，过滤，浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏，喷雾干燥，得到药物组合物。

实施例3：治疗恶性胸腔积液的片剂

取西洋参10g、三七12g、葶苈子10g、石韦12g、椒目5g、徐长卿30g、瓜蒌15g、生黄芪30g、泽泻10g、白术12g、大枣6g，用水煎煮3次，加水量分别为8、6、6倍量的水，煎煮时间分别为2、1.5、1.5小时，合并煎液，过滤，浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏，喷雾干燥，按照等量递加法加入浸膏粉重量30％的微晶纤维素、45％的乳糖，混匀，压片。

实施例4：治疗恶性胸腔积液的口服液

取西洋参15g、三七18g、葶苈子15g、石韦18g、椒目7.5g、徐长卿45g、瓜蒌22.5g、生黄芪45g、泽泻15g、白术18g、大枣9g，用水煎煮2次，加水量分别为6、8倍量的水，煎煮时间分别为3、2小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩，加入阿斯巴甜、苹果香精，混匀，静置12小时，过滤，分装，灭菌，即得。

实施例5：治疗恶性胸腔积液的颗粒剂

取西洋参15g、三七18g、葶苈子15g、石韦18g、椒目5g、徐长卿40g、瓜蒌25g、生黄芪30g、泽泻15g、白术21g、大枣3g，用水煎煮3次，加水量分别为5、6、8倍量的水，煎煮时间分别为2、1.5、2小时，合并煎液，过滤，浓缩至相对密度为1.10(60℃)的浸膏，喷雾干燥，按照等量递加法加入浸膏粉重量1％的阿斯巴甜、2％的柠檬酸，搅拌均匀，干法制粒，分装，即得。

上文通过一般性说明、具体实施方式及试验的方式对本发明作了详细描述。在此基础上，可以对技术方案作出一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种治疗恶性胸腔积液的药物组合物，该药物组合物由如下重量份的原料药制成：

西洋参2-18份、三七4-30份、葶苈子2-18份、石韦3-21份、椒目2-8份、徐长卿10-50份、瓜蒌5-25份、黄芪10-50份、泽泻2-18份、白术3-21份、大枣2-12份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由如下重量份的原料药制成：

西洋参5-15份、三七8-20份、葶苈子5-15份、石韦6-18份、椒目5-8份、徐长卿20-40份、瓜蒌15-25份、黄芪20-40份、泽泻5-15份、白术8-18份、大枣3-9份。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由如下重量份的原料药制成：

西洋参10份、三七12份、葶苈子10份、石韦12份、椒目5份、徐长卿30份、瓜蒌15份、黄芪30份、泽泻10份、白术12份、大枣6份。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由如下重量份的原料药制成：

西洋参5份、三七20份、葶苈子5份、石韦18份、椒目8份、徐长卿40份、瓜蒌25份、黄芪40份、泽泻15份、白术8份、大枣3份。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由如下重量份的原料药制成：

西洋参15份、三七8份、葶苈子15份、石韦6份、椒目6份、徐长卿20份、瓜蒌20份、黄芪20份、泽泻5份、白术18份、大枣9份。

6.权利要求1-5任一项所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将西洋参、三七、葶苈子、石韦、椒目、徐长卿、瓜蒌、黄芪、泽泻、白术、大枣用水煎煮1-4次，每次加5-10倍量水，每次煎煮时间为1-4小时，合并煎液，过滤，浓缩，干燥，得到所述药物组合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

将西洋参、三七、葶苈子、石韦、椒目、徐长卿、瓜蒌、黄芪、泽泻、白术、大枣用水煎煮2-4次，每次加6-10倍量的水，每次煎煮时间为1-3小时，合并煎液，过滤，浓缩至相对密度为1.05-1.30(60℃)的浸膏，喷雾干燥，得到所述药物组合物。

8.一种治疗恶性胸腔积液的药物制剂，所述药物制剂包含根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物或者根据权利要求6-7任一项所述的制备方法得到的药物组合物，和药学上可接受的赋形剂。

9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为片剂、口服液、软胶囊、硬胶囊、颗粒剂或丸剂。

10.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物或者根据权利要求6-7任一项所述的制备方法得到的药物组合物在制备治疗恶性胸腔积液的药物中的用途。