ES2336017T3 - Gel vaginal farmaceutico que comprende tenofovir. - Google Patents

Abstract

Un gel vaginal farmacéutico que comprende: **(Ver fórmula)**

Description

Gel vaginal farmacéutico que comprende tenofovir.

Campo de la invención

La invención se refiere, en general, a formulaciones de compuestos con actividad antiviral, y, más específicamente, con propiedades anti-VIH.

Antecedentes de la invención

La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y enfermedades relacionadas, son un problema de salud pública importante a nivel mundial. Un enfoque para el problema de VIH/SIDA es reducir el riesgo de transmisión de VIH y así reducir la cantidad de individuos que se infectarán. Aún cuando se hacen disponibles tratamientos o curas, la prevención de infecciones en la etapa inicial probablemente permanece como la primera línea de defensa. Por razones médicas, psicológicas y económicas, es preferible prevenir la infección inicial, en lugar de tratar a los individuos con SIDA.

La educación con respecto a enfermedades transmitidas sexualmente (STD), sus formas de transmisión y las técnicas denominadas de "sexo seguro" han mostrado ser promisorios en algún grado para reducir los riesgos de transmisión de STD por medio de la actividad sexual. La exploración del suministro de sangre ha ayudado a reducir el riesgo de transmisión de organismos que ocasionan STD por la vía de transfusiones de sangre y prácticas médicas relacionadas. Aún con su efectividad conocida para prevenir las STD, las técnicas actuales de sexo seguro no se usan siempre, o no se usan siempre de manera apropiada, por muchas razones (por ejemplo, descuido, falta de conocimiento, técnicas inapropiadas, barreras culturales, actividad sexual no planeada o espontánea, y similares). Más aún, aún cuando se usen, las técnicas de sexo seguro (excepto quizás la abstinencia) no siempre son efectivas.

Actualmente hay diversas cremas y ungüentos vaginales comerciales disponibles. El nonoxinol-9, octoxinol-9 y cloruro de benzalconio generalmente están disponibles como supositorios, insertos, cremas, películas, espumas y geles. Los ejemplos de estos productos comerciales incluyen, por ejemplo, K-Y Plus^{TM}. (2,2 por ciento de nonoxynol-9; Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Encare^{TM}. (3 por ciento de nonoxynol-9; Thompson Medical Co., West Palm Beach, FIa.); Gynol II (Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Ortho Options Conceptrol (Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Semicid (Whitehall Robbins Healthcare, Madison, N. J.); y Advantage-S (Columbia Laboratories, Aventura, Fla.).

PAUWELS RUDI Y COL.: "Development of vaginal microbicides for the prevention of heterosexual transmission of HIV" JOURNAL OF ACQUIRED IMMUNE DEFICIENCY SYNDROMES AND HUMAN RETROVIROLOGY, vol. 11, n.º: 3, 1996, páginas 211-221, XP008065006 ISSN: 1077-9450, revela aplicación tópica de compuestos antivirales para la prevención de infección con VIH.

Sin embargo, no hay ninguna formulación que sea totalmente efectiva contra el VIH. Por lo tanto, es deseable proporcionar composiciones y procedimientos mejorados que reduzcan el riesgo de transmisión de VIH y/o infecciones durante la actividad sexual.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un gel vaginal de ácido [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoximetil-fosfónico (tenofovir, PMPA), o a un derivado de él funcional fisiológicamente, apropiado para aplicación tópica (por ejemplo, vaginal, rectal, etc.), y a su uso en la prevención de invenciones por VIH.

La presente invención se refiere, en general, a composiciones y procedimientos que previenen y/o reducen el riesgo de transmisión de VIH por medio de la actividad sexual. Si bien está dirigida principalmente a la conducta heterosexual (es decir, relaciones sexuales vaginales hombre/mujer), las composiciones de la presente invención también pueden ser usadas por grupos involucrados en relaciones sexuales anales (hombre/mujer o hombre/hombre); las composiciones de la presente invención dirigidas a su uso en relaciones sexuales anales, preferentemente se modifican para ajustar la capacidad de regulación de pH a valores de pH que se encuentran normalmente en el recto y alterando la lubricidad de la formulación.

Para las relaciones heterosexuales vaginales, la composición se puede insertar en la vagina antes de la relación sexual. Para las relaciones sexuales anales (heterosexuales u homosexuales), la composición se puede insertar en el recto antes de la relación sexual. Ya sea para relaciones sexuales vaginales o anales, la composición también puede actuar como un lubricante. Para mayor protección, generalmente se prefiere que la composición se aplique antes de la relación sexual o de otra actividad sexual, y que, si es apropiado, se utilice un preservativo. Para obtener todavía más protección, la composición se puede reaplicar tan pronto como sea posible después de terminada la actividad
sexual.

Si se desea, se puede incorporar en la composición saborizantes, esencias, fragancias y colorantes, siempre que no interfieran con la seguridad o eficacia de la composición. Sin duda, la incorporación de estos saborizantes, esencias, fragancias y colorantes en las composiciones de la presente invención puede aumentar la probabilidad de que la composición se use durante la actividad sexual.

Una ventaja del presente procedimiento es que se puede usar para protección durante una amplia variedad de actividades sexuales (vaginales o anales) por heterosexuales, bisexuales y homosexuales. Otra ventaja del presente procedimiento para reducir la transmisión del VIH es que este procedimiento se puede implementar y/o usar más fácilmente por la pareja que está siendo penetrada. Así, una mujer puede usar el presente procedimiento para protegerse a sí misma (así como también a su pareja), con o sin el conocimiento de la pareja con respecto al procedimiento que está usando. Más aún, no es necesario que exista confianza en la afirmación de la pareja de estar libre de SIDA o que esté de acuerdo en usar preservativos para protección. Cualquiera de los compañeros sexuales (especialmente la participante femenina) podría iniciar e implementar el uso del presente procedimiento. Preferentemente el procedimiento se usa antes de la actividad sexual y más preferentemente tanto antes como después de la actividad sexual. Más aún, las composiciones de la presente invención ofrecen el beneficio añadido de que también son útiles en la prevención y/o en el tratamiento de vaginosis bacteriana.

Descripción detallada de realizaciones ejemplares Definiciones

A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos y expresiones, como se usan aquí, tienen los siguientes significados:

La expresión "derivado fisiológicamente funcional" significa un compuesto activo farmacéuticamente con funcionalidad fisiológica equivalente o casi equivalente con un NRTI. Como se usa aquí, el término "derivado funcional fisiológicamente" incluye cualquiera de: sal, éter, éster, profármaco, solvato, estereoisómero incluyendo mezcla enriquecida enantiómera, diaestereómera o estereoisoméricamente o mezcla racémica, aceptable fisiológicamente, y cualquier otro compuesto que al ser administrado al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal o un metabolito activo antiviralmente o un residuo de él.

"Biodisponibilidad" es el grado en el que el agente activo farmacéuticamente se hace disponible para el tejido objetivo después de la introducción del agente en el cuerpo. La mejora de la biodisponibilidad de un agente activo farmacéuticamente puede proporcionar un tratamiento más eficiente y efectivo para los pacientes, porque, para una dosis dada, más del agente activo farmacéuticamente estará disponible en los sitios del tejido deseados.

Se puede hacer referencia a los compuestos de las combinaciones de la invención como "ingredientes activos" o como "agentes activos farmacéuticamente".

Como se usa aquí, el término "profármaco" se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera la sustancia farmacéutica, es decir, el ingrediente activo, como resultado de reacción/reacciones química(s) espontánea(s), reacción/reacciones química(s) catalizada(s) por enzimas, y/o reacción/reacciones química(s)
metabólica(s).

"Resto profármaco" significa un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, de manera sistémica, dentro de una célula, mediante hidrólisis, división enzimática, o mediante algún otro proceso (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" en Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, páginas 113-191). Los restos profármaco pueden servir para mejorar la solubilidad, absorción y lipofilicidad para optimizar el suministro del fármaco, su biodisponiblidad y eficacia. Un "profármaco" es entonces un análogo modificado covalentemente de un compuesto activo terapéuticamente.

"Alquilo" significa un radical hidrocarburo saturado o insaturado, ramificado, de cadena recta, ramificada o cíclico, obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono solo o un alcano, alqueno o alquino originario. Los grupos alquilo típicos consisten en 1 a 18 átomos de carbono saturados y/o insaturados, tales como átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Los ejemplos incluyen, sin limitación a ellos, metilo, Me(-CH_{3}), etilo, Et (-CH_{2}CH_{3}), acetilénico (-C\equivCH), etileno, vinil(-CH=CH_{2}), 1-propilo, n-Pr, n-propil (-CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2-propilo, i-Pr, i-propil (-CH(CH_{3})2), alil (-CH_{2}CH=CH_{2}), propargil (-CH_{2}C=CH), ciclopropil (-C_{3}H_{5}), 1-butilo, n-Bu, n-butil (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2-metil-1-propilo, i-Bu, i-butil (-CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2-butilo, s-Bu, s-butil (-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 2-metil-2-propilo, t-Bu, t-butil (-C(CH_{3})_{3}), 1-pentilo, n-pentil, (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2-pentil (-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 3-pentil(-CH(CH_{2}CH_{3})_{2}), 2-metil-2-butil (-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3}), ciclopentil (-C_{5}H_{9}), 3-metil-2-butil (-CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}), 3-metil-1-butil (-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2-metil-1-butil (-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 1-hexil (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 5-hexenil (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH_{2}), 1-hexil (-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 3-hexil (-CH(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CH_{2}CH_{3})), ciclohexil (-C_{6}H_{11}), 2-metil-2-pentil (-C(CH_{3})2CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 3-metil-2-pentil
(-CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 4-metil-2-pentil (-CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})2), 3-metil-3-pentil (-C(CH_{3})(CH_{2}CH_{3})2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH_{3})2CH(CH_{3})2), y 3,3-dimetil-2-butil(-CH(CH_{3})C(CH_{3})_{3}.

"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monovalente de 6 a 20 átomos de carbono originados mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático parental. Los grupos arilo típicos incluyen, sin limitación a ellos, radicales derivados de benceno, benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo y similares.

"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, tpipicamente un átomo de carbono terminal o sp^{3}, está reemplazado con un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, sin limitación a ellos, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo, incluyendo alcanilo, alquenilo o alquinilo, del grupo arilalquilo es de 1 a 6 átomos de carbono, y la porción arilo es de 5 a 14 átomos de carbono.

"Alquilo sustituido", "arilo sustituido" y "arilalquilo sustituido" significan alquilo, arilo y arilalquilo respectivamente, en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados independientemente cada uno con un sustituyente. Los sustituyentes típicos incluyen, sin limitación a ellos, -X, -R, -O^{-}, -OR, -SR, -S, -NR_{2}, -NR_{3}, =NR, -CX_{3}, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO_{2}, =N_{2}, -N_{3}, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)_{2}O^{-},
-S(=O)_{2}OH, -S(=O)_{2}R, -OS(=O)_{2}OR, -S(=O)_{2}NR, -S(=O)R, -OP(=O)_{2}RR, -P(=O)O)_{2}RR -P(=O)(O)_{2}, -P(=O)(OH)_{2}, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O^{-}, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, en donde cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br, o I; y cada R es independientemente -H, alquilo, arilo, heterociclo, o resto profármaco.

"Heteroarilo" y "heterociclo" se refieren a un sistema de anillo en el que uno o más átomos en el anillo es un heteroátomo, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno y azufre (en oposición al carbono). Los heterociclos están descritos en: Katritzky, Alan R., Rees, C.W., y Scriven, E. Comprehensive Heterocyclic Chemistry (1996) Pergamon Press; Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry W.A. Benjamin, Nueva York, (1968), particularmente en los capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta la actualidad), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28. Los ejemplos de heterociclos incluyen, sin limitación a ellos, pirrol, indol, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 2-imidazol, 4-imidazol, 3-pirazol, 4-pirazol, piridazina, pirimidina, pirazina, purina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 3-(1,2,4-N)-triazolilo, 5-(1,2,4-N)-triazolilo, 5-tetrazolilo, 4-(1-O,3-N)-oxazol, 5-(1-O,3-N)-oxazol, 4-(1-S,3-N)-tiazol, 5-(1-S,3-N)-tiazol, 2-benzoxazol, 2-benzotiazol, 4-(1,2,3-N)-benzotriazol, y bencimidazol.

Las definiciones y convenciones estereoquímicas que se usan aquí en general siguen S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y en Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas activas ópticamente, es decir, tienen la capacidad para rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto activo ópticamente, los prefijos D y L o R y S se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula sobre su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, con (-) o 1 significando que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos compuestos, denominados estereoisómeros, son idénticos, excepto porque son imágenes especulares uno de otro. También se puede hacer referencia a un estereoisómero específico como un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros con frecuencia se denomina una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se refiere como una mezcla racémica o como un racemato. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.

El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superimposición de la imagen especular compañera, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superimponibles sobre su imagen especular compañera.

El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.

"Diaesterómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares una de otra. Los diaestereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Las mezclas de diaestereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.

"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superimponibles una de otra.

"Inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos y nucleótidos" o "NRTI" incluyen aquellos compuestos que muestran efectos anti-VIH inhibiendo la actividad de la transcriptasa inversa del VIH. Los ejemplos incluyen, sin limitación a ellos, abacavir (ABC), didanosina (ddl), emtricitabina (FTC), lamivudina (3TC), stavudina (d4T), tenofovir (TFV), zidovudina (AZT) y zalcitabina (ddC), y sus derivados funcionales fisiológicamente. Uno o más NRTI pueden usarse en una formulación de esta invención.

Las formulaciones "tópicas" incluyen aquellas que son apropiadas para su administración nasal, oral, rectal, transdérmica y vaginal.

El PMPA o tenofovir (patentes estadounidenses números 4,808,716, 5,733,788, 6,057,305) tiene la estructura:

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Los nombres químicos del PMPA, tenofovir incluyen: (R)-9-(2-fosfonilmetoxipropil)adenina; y ácido fosfónico [[(1 R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metilo]. El número de registro CAS es 147127-20-6.

El fumarato de disoproxilo de Tenofovir (DF) es un inhibidor de transcriptasa inversa nucleótido aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de infección por VIH-1 en combinación con otros agentes antirretrovirales. El fumarato de disoproxilo de Tenofovir o Viread(R) (Gilead Science, Inc.) es la sal fumarato de disoproxilo de tenofovir. El Viread® puede nombrarse como: (2E)-2-butanodioato-5-óxido de éster bis(1-metiletil)-5-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metílico] de ácido 2,4,6,8-tetraoxa-5-fosfanonanodioico (1:1). El número de registro CAS es 202138-50-9.

Los derivados funcionales fisiológicamente de Tenofovir incluyen los compuestos PMEA y PMPA. El PMEA y el PMPA tienen las estructuras:

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en la que PMEA (R^{3} es H) y PMPA (R^{3} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, o CH_{2}OR^{8}, en donde R^{8} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono). R^{6} y R^{7} son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. R^{4} y R^{5} son independientemente H, NH_{2}, NHR o NR^{2}, en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. R^{1} y R^{2} son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 20 átomos de carbono, arilo sustituido de 6 a 20 átomos de carbono, arilalquilo de 6 a 20 átomos de carbono, arilalquilo sustituido de 6 a 20 átomos de carbono, ésteres aciloximetílicos -CH_{2}OC(=O)R^{9} (por ejemplo, POM), o carbonatos de aciloximetilo -CH_{2}OC(=O)OR^{9} (por ejemplo POC), en donde R^{9} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 20 átomos de carbono o arilo sustituido de 6 a 20 átomos de carbono. Por ejemplo, R^{1} y R^{2} pueden ser pivaloiloximetoxi, POM, -CH_{2}OC(=O)C(CH_{3})_{3} o POC, -CH_{2}OC(=O)OC(CH_{3})_{3}. También por ejemplo, el tenofovir tiene la estructura en donde R^{3} es CH_{3}, y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son H. Los fosfonatos de dialquilo pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos de: Quast y col. (1974) Synthesis 490; Stowell y col. (1990) Tetrahedron Lett 3261; patente estadounidense número 5,663,159.

El PMPA puede ser enriquecido enantioméricamente o purificado (esteroisómero solo) en donde el R3 que porta el átomo de carbono puede ser el enantiómero R o S. El PMPA puede ser un racemato, es decir, una mezcla de estereoisómeros R y S.

Una gran cantidad de profármacos estructuralmente diversos ha sido descrita para los ácidos fosfónicos (Freeman y Ross en Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997)). Una clase de profármaco usada comúnmente es el éster de aciloxialquilo, que se usó primero como una estrategia con profármaco para ácidos carboxílicos y luego fue aplicada a fosfatos y a fosfonatos por Farquhar y col. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; también en las patentes estadounidenses números 4,816,570, 4,968,788, 5,663,159 y 5,792,756. Posteriormente, el éster de aciloxialquilo se usó para suministrar ácidos fosfónicos a través de membranas celulares y para mejorar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana de la estrategia con éster de aciloxialquilo, el éster de alcoxicarboniloxialquilo, también puede mejorar la biodisponibilidad oral como un resto profármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Se ha reportado que los ésteres arílicos de grupos fosforosos, especialmente ésteres fenílicos, mejoran la biodisponibilidad oral (DeLambert y col. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Los ésteres fenílicos que contienen un orto éster carboxílico para el fosfato también han sido descritos (Khamnei y Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Se ha informado que los ésteres bencílicos generan el ácido fosfónico parental. En algunos casos, los sustituyentes en la posición orto- o en la posición para- pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con un fenol acilado o con un fenol alquilado pueden generar el compuesto fenólico mediante la acción de enzimas, por ejemplo, esterasas, oxidasas, etc., que a su vez sufren división en el enlace bencílico C-O para generar el ácido fosfórico y el producto intermedio metanuro de quinona. Ejemplos de esta clase de profármacos están descritos en Mitchell y col. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 12345; Brook y col., WO 91/19721. Todavía han sido descritos otros profármacos bencílicos que contienen un grupo que contiene éster carboxílico unido al metileno bencílico (Glazier y col., WO 91/19721). Se informa que los profármacos que contienen tio son útiles para el suministro intracelular de fármacos de fosfonato. Estos proésteres contienen un grupo etiltio en el que el grupo tiol es esterificado con un grupo acilo o combinado con otro grupo tiol para formar un disulfuro. La desesterificación o reducción del disulfuro genera el producto intermedio tio libre, que posteriormente se divide en el ácido fosfórico y episulfuro (Puech y col. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria y col. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Los ésteres de fosfonato cíclicos también han sido descritos como profármacos de compuestos que contienen fósforo.

Los ésteres profármacos de acuerdo con la invención se seleccionan independientemente de los siguientes grupos: (1) ésteres mono-, di-, y tri-fosfatados de tenofovir o cualquier otro compuesto que al ser administrado a un sujeto humano es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) dicho éster mono-, di, o trifosfatado; (2) ésteres de ácido carboxílico (3) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilosulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (4) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, alanina, L-valilo o L-isoleucilo); (5) fosfonato; y (6) ésteres de fosfonamidato. Los grupos éster (1)-(6) pueden estar sustituidos con alquilo de 1 a 18 átomos de carbono de cadena recta o ramificada (por ejemplo, metilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo); cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo); arilalquilo (por ejemplo, bencilo); ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo); arilo de 5 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo sustituido opcionalmente, por ejemplo, por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono); o amino. Un ejemplo de resto arilo presente en tales ésteres comprende un grupo fenilo o fenilo sustituido. Muchos restos de profármaco de fosfato se describen en la patente estadounidense número 6,312,662; Jones y col. (1995) Antiviral Research 27:1-17; Kucera y col. (1990) AIDS Res. Hum. Retro Viruses 6:491-501; Piantadosi y col. (1991) J. Med. Chem. 34:1408-14; Hosteller y col. (1992) Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025-29; Hostetler y col. (1990) J. Biol. Chem. 265:611127; y Siddiqui y col. (1999) J. Med. Chem. 42:4122-28.

Los profármacos aceptables farmacéuticamente se refieren a un compuesto que se metaboliza en el anfitrión, por ejemplo hidrolizado u oxidado, por acción enzimática o por solvólisis ácida o básica, para formar un ingrediente activo. Los ejemplos típicos de profármacos de los ingredientes activos de las combinaciones de la invención tienen grupos protectores biológicamente lábiles en un resto funcional del compuesto activo. Los profármacos incluyen compuestos que pueden ser oxidados, reducidos, aminados, desaminados, esterificados, desesterificados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados, desfosforilados, u otro cambio o conversión de grupo funcional que implique formar o romper enlaces químicos en el profármaco.

Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos anteriores también incluye una referencia a una sal aceptable fisiológicamente del mismo. Los ejemplos de sales de tenofovir aceptables fisiológicamente y sus derivados aceptables fisiológicamente, incluyen sales derivadas de una base apropiada, tales como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX_{4}^{+} (en donde X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Las sales aceptables fisiológicamente de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maléico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; y ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales aceptables fisiológicamente de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión apropiado tal como Na^{+} y NX_{4}^{+} (en donde X se selecciona independientemente de H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono).

Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de la invención serán aceptables fisiológicamente, es decir, serán sales obtenidas de un ácido o base aceptable fisiológicamente. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son aceptables fisiológicamente también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable fisiológicamente. Todas las sales, derivadas o no de un ácido o base aceptable fisiológicamente, están dentro del alcance de la presente invención.

Las formulaciones incluyen aquellas apropiadas para administración nasal, oral, rectal, transdérmica y vaginal.

Las formulaciones apropiadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que contienen el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma arábiga o goma de tragacanto; pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que contienen el ingrediente activo en un portador líquido apropiado. Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base apropiada, que contenga, por ejemplo, manteca de cacao. Las formulaciones apropiadas para administración vaginal pueden presentarse como comprimidos, pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para rociar que contienen además del ingrediente activo, portadores tales como los que se sabe en la técnica que son apropiados.

Las formulaciones farmacéuticas apropiadas para administración rectal en donde el portador es un sólido se presentan lo más preferentemente como supositorios en unidades de dosis. Los portadores apropiados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados comúnmente en la materia. Los supositorios se pueden formar convenientemente mediante mezcla del ingrediente activo con el/los portador(es) ablandados o fundidos seguida por refrigeración y conformación en moldes.

En el contexto de la presente invención, se entenderá que el término aplicación tópica incluye la aplicación a las cavidades corporales, así como a la piel. Así, el NRTI se aplica a una cavidad corporal tal como el ano, la boca o la vagina. En una realización particularmente preferida, el NRTI se aplica a la vagina. Así, el presente procedimiento puede involucrar aplicación tópica a la vagina para evitar la infección por VIH como resultado de relaciones sexuales vaginales. Típicamente, la aplicación tópica se lleva a cabo antes del inicio del contacto sexual vaginal, de manera apropiada de 0 a 60 minutos, preferentemente de 0 a 5 minutos, antes del inicio de la relación sexual vaginal.

El NRTI puede aplicarse a la vagina en una cantidad de formas incluyendo aerosoles, espumas, gelatinas, cremas, supositorios, comprimidos, tampones, etc. Las composiciones apropiadas para aplicación a la vagina se describen en las patentes estadounidenses números 2,149,240, 2,330,846, 2,436,184, 2,467,884, 2,541,103, 2,623,839, 2,623,841, 3,062,715, 3,067,743, 3,108,043, 3,174,900, 3,244,589, 4,093,730, 4,187,286, 4,283,325, 4,321,277, 4,368,186,
4,371,518, 4,389,330, 4,415,585, y 4,551,148, que están incorporadas aquí mediante referencia, y el procedimiento descrito puede llevarse a cabo aplicando el NRTI a la vagina en la forma de una composición tal. La composición que contiene el NRTI puede aplicarse a la vagina en cualquier forma convencional. Los dispositivos apropiados para aplicar la composición a la vagina se describen en las patentes estadounidenses números 3,826,828, 4,108,309, 4,360,013, y 4,589,880.

En otra realización, la presente invención involucra la administración tópica del NRTI al ano. La composición administrada en el ano es de manera apropiada una espuma, crema, gelatina, etc., tal como aquellas descritas anteriormente con respecto a la aplicación vaginal. En el caso de aplicación anal, se puede preferir usar un aplicador que distribuya la composición de manera sustancialmente uniforme en todo el ano. Por ejemplo, un aplicador apropiado es un tubo de 2,5 a 25 cm, preferentemente de 5 a 10 cm, de longitud, que tenga agujeros distribuidos regularmente a lo largo de su longitud.

En otro procedimiento descrito se puede llevar a cabo aplicando el NRTI oralmente. La aplicación oral se lleva a cabo de manera apropiada aplicando una composición que está en la forma de un enjuague bucal o gargarismo. La aplicación oral se prefiere especialmente para evitar la infección durante procedimientos dentales. De manera apropiada, la composición se aplica justo antes del inicio del procedimiento dental y periódicamente durante todo el procedimiento.

La invención descrita también proporciona composiciones útiles para evitar la diseminación de infección por VIH. Como se indicó anteriormente, tales composiciones pueden estar en la forma de espumas, cremas, gelatinas, supositorios, comprimidos, aerosoles, gargarismos, enjuagues bucales, etc. Se prefieren particularmente los geles vaginales. La concentración de NRTI en la composición es tal que logra una concentración anal, oral o vaginal local efectiva, tras la administración de la cantidad usual del tipo de composición que se está aplicando. Con respecto a esto, se destaca que cuando la composición está en la forma de un supositorio (incluyendo supositorios vaginales), el supositorio usualmente tendrá desde 1 hasta 5 gramos, preferentemente aproximadamente 3 gramos, y se aplicará el supositorio completo. Un comprimido vaginal tendrá de manera apropiada desde 1 hasta 5 gramos, preferentemente aproximadamente 2 gramos, y se aplicará el comprimido completo. Cuando la composición es crema vaginal, se aplicarán de manera apropiada desde 0,1 hasta 2 gramos, preferentemente aproximadamente 0,5 gramos de la crema. Cuando la composición es una crema vaginal soluble en agua, se aplican de manera apropiada desde 0,1 hasta 2 gramos, de preferencia aproximadamente 0,6 gramos. Cuando la composición es una espuma vaginal para rociar, se aplican de manera apropiada desde 0,1 hasta 2 gramos, de preferencia aproximadamente 0,5 gramos, de la espuma para rociar. Cuando la composición es una crema anal, se aplican de manera apropiada desde 0.1 hasta 2 gramos, de preferencia aproximadamente 0.5 gramos de la crema. Cuando la composición es una espuma anal para rociar, se aplican de manera apropiada desde 0,1 hasta 2 gramos, de preferencia aproximadamente 0,5 gramos de la espuma para rociar. Cuando la composición es un enjuague bucal o un gargarismo, se aplican de manera apropiada desde 1 hasta 10 ml, de preferencia aproximadamente 5 ml.

En el caso de un enjuague bucal o gargarismo, puede preferirse incluir en la composición un agente que disimulará el sabor y/u olor del NRTI. Tales agentes incluyen aquellos agentes saborizantes que se encuentran típicamente en los enjuagues bucales y gargarismos, tales como aceite de menta, aceite de canela, etc.

Otras composiciones descritas también pueden estar en la forma de una composición con liberación programada en el tiempo. En esta realización, el NRTI está incorporado en una composición que liberará el ingrediente activo a una velocidad que dará como resultado una concentración vaginal o anal efectiva de NRTI. Las composiciones con liberación programada en el tiempo se revelan en Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals, D. H. Lew, Ed., Plenum Press, Nueva York, 1981; y en las patentes estadounidenses números 5,185,155; 5,248,700; 4,011,312; 3,887,699; 5,143,731; 3,640,741; 4,895,724; 4,795,642; Bodmeier y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 78 (1989); Amies, Journal of Pathology and Bacteriology, vol. 77 (1959); y Pfister y col., Journal of Controlled Release, vol. 3, páginas 229- 233 (1986).

Las composiciones adicionalmente descritas también pueden estar en la forma que libere en NRTI en respuesta a algún evento, tal como el contacto sexual vaginal o anal. Por ejemplo, la composición puede contener el NRTI en vesículas o liposomas, que se rompan mediante la acción mecánica de la relación sexual. Las composiciones que contienen liposomas están descritas en la patente estadounidense número 5,231,112 y en Deamer y Uster, "Liposome Preparation: Methods and Mechanisms", en Liposomes, páginas 27-51 (1983); Sessa y col., J. Biol. Chem., vol. 245, páginas 3295-3300 (1970); Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, vol. 34, páginas 473-474 (1982); y en Topics in Pharmaceutical Sciences, D. D. Breimer y P. Speiser, Edsv Elsevier, Nueva York, páginas 345-358 (1985).

Se debería tener en cuenta que las presentes composiciones pueden estar asociadas con un artículo, tal como un dispositivo intrauterino (DIU), diafragma vaginal, esponja vaginal, pesario, condón, etc. En el caso de un DIU o diafragma, pueden preferirse las composiciones con liberación programada en el tiempo y/o con liberación mecánica, mientras que en el caso de los condones, se prefieren las composiciones con liberación mecánica.

En otra realización, la presente invención proporciona artículos novedosos, que son útiles para la prevención de infección por VIH. En particular, los presentes artículos son aquellos que liberan el NRTI cuando están colocados en una parte apropiada del cuerpo o en una cavidad corporal apropiada. Así, la presente invención proporciona DIU, diafragmas vaginales, esponjas vaginales, pesarios, o condones que contienen o están asociados con un NRTI.

Así, el presente artículo puede ser un DIU que contenga uno o más NRTI. Los DIU apropiados están descritos en las patentes estadounidenses números 3,888,975 y 4,283,325. El presente artículo puede ser una esponja intravaginal, que contiene o libera, en forma controlada en el tiempo, el NRTI. Las esponjas intravaginales están descritas en las patentes estadounidenses números 3,916,898 y 4,360,013. El presente artículo puede ser también un dispensador vaginal, que libera el NRTI. Los dispensadores vaginales están descritos en la patente estadounidense número 4,961,931.

El artículo de la presente invención también puede ser un condón que está recubierto con un NRTI. En una realización preferida, el condón está recubierto con un lubricante o con un agente mejorador de penetración, que contiene un NRTI. Los lubricantes y los agentes mejoradores de penetración están descritos en las patentes estadounidenses números 4,537,776; 4,552,872; 4,557,934; 4,130,667, 3,989,816; 4,017,641; 4,954,487; 5,208,031; y 4,499,154.

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Ejemplos

Los siguientes ejemplos describen y demuestran una realización particular dentro del alcance de la presente invención. "Ingrediente activo" se refiere a uno o más NRTI, tal como se definen anteriormente, preferentemente tenofovir o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.

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Formulación de Referencia A (Formulación de Liberación Controlada)

Esta formulación se prepara mediante granulación húmeda de los ingredientes con agua purificada, seguida por la adición de estearato de magnesio y compresión. La hipromelosa puede utilizar grados de viscosidad que varían.

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La liberación de fármacos tiene lugar durante un periodo de aproximadamente 6-8 horas y se completa después de 12 horas.

Formulación de Referencia B (Cápsula de Liberación Controlada)

La siguiente formulación en cápsula de liberación controlada se fabrica preparando una granulación húmeda de los ingredientes a, b, c y e, y luego extruyendo el material usando una extrusora, seguido por esferonización del extrudido y secado. Los gránulos secados se recubren luego con una membrana para controlar la liberación (d) o con polímero. El producto final se carga dentro de una cápsula de gelatina dura o de hidroxipropilmetilcelulosa.

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Formulación de Referencia C (Suspensión Oral)

Los ingredientes activos se mezclan con los otros ingredientes y se cargan como polvo seco. Se añade agua purificada y se mezcla bien antes de usarse.

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Formulación de Referencia D (Supositorio)

Un quinto del Witepsol H15 se funde en una bandeja con camisa de vapor a 45ºC máximo. Los ingredientes activos se tamizan a través de un tamiz de 200 micras y se añaden a la base fundida con mezclado, usando un equipo Silverson equipado con un cabezal cortante, hasta que se logra una dispersión uniforme. Manteniendo la mezcla a 45ºC, se añade el Witepsol H15 restante a la suspensión, y se agita para asegurar una mezcla homogénea. La suspensión completa se hace pasar a través de un tamiz de acero inoxidable de 250 micras, y con agitación continua, se deja enfriar hasta 40ºC. A una temperatura desde 38ºC hasta 40ºC, se cargan 2,02 g de la mezcla en moldes de plástico de 2 ml, apropiados. Se dejan enfriar los supositorios a temperatura ambiente.

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Formulación de Referencia E (Supositorios vaginales)

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Formulación de Referencia F (Crema vaginal)

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Formulación de Referencia G (Espuma vaginal para rociar)

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Formulación H (Gel vaginal)

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Se usan hidróxido de sodio y ácido clorhídrico como soluciones al 10% peso/peso para ajustar el pH a un objetivo de 4,4. El metilparabeno y el propilparabeno se disuelven en glicerina que ha sido calentada. Se añade hidroxietilcelulosa y se dispersa para formar una fase orgánica. Se disuelven edetato disódico y ácido cítrico en agua purificada, se añade tenofovir y se dispersa, se ajusta el pH a 4,4, y se aclara la solución haciéndola pasar a través de un filtro de 0,22 \mum. Se mezclan las fases acuosa y orgánica, se agitan bien, luego se cargan en tubos o aplicadores.

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Seguridad y Tolerabilidad

El gel vaginal de tenofovir que usó BID al 1% se toleró bien en mujeres abstinentes y activas sexualmente, VIH(-) y VIH(+), con absorción sistémica limitada y con posibles efectos beneficiosos sobre la microflora vaginal.

Claims (1)

1. Un gel vaginal farmacéutico que comprende:

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