KR20070041537A - 국소용 항바이러스 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 국소 적용에 적합한 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NRTIs), 바람직하게는 [2-(6-아마노-퓨린-9-일)-1-메틸-에톡시메틸]-포스폰산(테노포비르,PMPA) 또는 그의 생리적 기능 유도체 제제 및 HIV 감염 예방에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
HIV 감염 예방, NRTI, 국소 적용, 테노포비르(tenofovir), PMPA
Description
본 발명은 항 바이러스성 활성을 갖는 화합물 제제, 더 명확하게는 항 HIV 특성을 갖는 화합물 제제에 관한 것이다.
인체면역결핍 바이러스(HIV) 감염 및 관련 질병들은 세계적으로 중요한 공공 보건 문제이다. HIV/AIDs 문제에 대한 하나의 접근법은 HIV의 전염 위험을 줄여 신규 감염 인원을 감소시키는 것이다. 심지어 처치나 치료가 가능할 경우에도, 초기 상황에서의 감염 예방은 방어의 제일선으로 남을 것이다. 의학적, 심리학적, 경제적 이유로, 에이즈 초기 감염 예방이 치료보다 바람직하다.
성병(STDs)과 그들의 전염 방식 및 소위 "안전한 섹스" 기술에 대해 교육하는 것은 성행위를 통한 STD 전염 위험을 줄이는 보증이라고 생각되어 왔다. 혈액공급에 대한 심사는 수혈 및 관련 의학실습을 통한 STD 유발 세균 전염 위험을 줄이는 데 도움이 되어왔다. 알려진 STD 예방 효과에도 불구하고, 현재의 안전한 섹스 기술을 많은 이유로 인해(예를 들면, 부주의, 무지, 부적절한 기술, 문화적 장벽, 무계획 또는 충동적인 성행위 등) 항상 사용하지는 않거나, 항상 적절하게 사용하지는 않는다. 게다가, 사용했다 하더라도, 안전한 섹스 기술이(금욕은 제외하고라도) 언제나 효과적인 것은 아니다.
다양한 질 크림이나 연고들이 현재 시판되고 있다. 노녹시놀-9, 오톡시놀-9 및 벤잘코늄 클로라이드는 일반적으로 좌약, 삽입물, 크림, 필름, 폼(foam), 겔로 사용할 수 있다. 그러한 상품의 예로는, K-Y PlusTM.(2.2% 노녹시놀-9; Advanced Care Products, Raritall, N. J.); EncareTM.(3% 노녹시놀-9; Thompson Medical Co., West Palm Beach, Fla.); Gynol Ⅱ(Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Ortho Options Conceptrol(Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Semicid(Whitehall Robbins Healthcare, Madison, N.J.); 및 Advantage-S(Columbia Laboratories, Aventura, Fla.)을 포함한다.
그러나 HIV에 대해 완벽히 효과적인 제제는 없다. 따라서 성행위 중의 HIV 전염 및/또는 감염에 대한 위험을 감소시키는 개선된 조성물 및 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
[발명의 요약]
본 발명은 국소(예를 들면, 질, 직장, 기타 등등) 적용에 적합한 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NRTIs), 바람직하게는 [2-(6-아마노-퓨린-9-일)-1-메틸-에톡시메틸]-포스폰산(테노포비르(tenofovir),PMPA) 또는 그의 생리적 기능 유도체의 제제 및 HIV 감염 예방에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 일반적으로 성행위를 통한 HIV 전염 위험 예방 및/또는 감소를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 비록 주로 이성 간 성행위(즉, 남성/여성 사이의 질 성교)와 연관되지만, 본 발명의 조성물은 또한 다른 타입의 성행위를 하는 집단에 의해서도 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 항문 성교(남성/여성 간 또는 남성/남성 간)를 하는 집단에 의해 사용될 수 있다; 본 발명의 조성물을 항문 성교에 사용할 경우, 당해 조성물의 완충능력을 직장(直腸)에서 보통 발견되는 pH값에 해당하도록 조절하고 제제의 윤활성을 조절하는 것이 바람직하다.
질을 통한 이성 간 성교에서는, 조성물이 성교 전에 질에 삽입될 수 있다. 항문 성교에 있어서는(이성 간 또는 동성 간), 조성물은 성교 전에 직장에 삽입될 수 있다. 질 또는 항문 성교 어느 것에 있어서도, 조성물은 윤활제로서도 작용할 수 있다. 추가적 예방을 위해, 성교 전 또는 다른 성행위 전에 그것도, 적절하다면, 콘돔을 사용하는 것이 바람직하다. 더 뛰어난 예방을 위해서, 조성물을 성행위 완료 후 가능한 한 빨리 다시 사용할 수 있다.
조성물의 안전성과 효능을 저해하지 않는 한 향미료, 향기, 방향제 및 색소도 조성물에 첨가될 수 있다. 실제로 향미료, 향기, 방향제 및 색소가 본 발명의 조성물에 첨가되면 성행위 중에 본 조성물이 사용될 가능성이 증가할 것이다.
본 발명의 방법은 이성애자, 양성애자 및 동성애자에 의한 다양한 종류의 성행위(질 또는 항문) 중 예방을 위해 사용될 수 있다는 장점이 있다. HIV 전염 감소를 위한 본 발명 방법의 다른 장점은 삽입을 당하는 쪽에서 가장 손쉽게 본 방법을 실행 및/또는 사용할 수 있다는 것이다. 따라서 여성은 본 방법의 사용 사실을 파트너가 알고 있는 상태 또는 모르는 상태에서, 여성 자신을 보호하기 위해(여성 및 여성의 상대방도) 본 방법을 사용할 수 있다. 게다가, 파트너는 예방을 위해 에이즈가 아니라거나 콘돔 사용에 동의해 달라는 남성 또는 여성 파트너의 요구에 기댈 필요가 없을 것이다. 한쪽 또는 양쪽의 성 집단(특히 여성)은 본 방법의 사용을 시작 및 실행할 수 있다. 본 방법은 성행위 전에 사용되는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 성행위 전과 후 모두 사용하는 것이 좋다. 또한, 본 발명의 조성물은 세균 질증의 예방 및/또는 치료에도 유용하다는 추가적 이점이 있다.
특정 구체예를 들어 본 발명을 상세히 설명하고, 그러한 예는 첨부된 도면에서 설명된다. 본 발명을 열거된 구체예와 연계하여 설명할 것이지만, 본 발명이 그러한 구체예로 한정되는 것은 아니다. 반대로, 본 발명은 청구항에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함되는 모든 대체물, 변형물, 동등물이 본 발명에 포괄된다.
정의
다른 언급이 없다면, 본 발명에서 사용되는 용어와 표현들은 다음의 의미를 갖는 것으로 한다.
"생리적 기능 유도체"라는 용어는 주어진 NRTI와 동등하거나 거의 동등한 생리적 기능을 갖는 약학적 활성 화합물을 의미한다. 본 발명에서, "생리적 기능 유도체"라는 용어는: 생리적으로 허용되는 염, 에테르, 에스터, 전구약물, 용매화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 입체이성질체적으로 농축된(enriched) 라세미 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 투여자에게 투여될 경우 그러한 화합물 또는 항바이러스적으로 활성적인 대사 산물 또는 그의 잔사를(직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 여하한 화합물을 모두 포함한다.
"생체 이용률"은 약학적 활성제가 몸 안에 투여된 후 목표 조직에 사용가능하게 되는 정도를 말한다. 약학적 활성제의 생체 이용률을 증가시키면, 주어진 복용량에서, 더 많은 약학적 활성제가 목적하는 조직에서 이용 가능하기 때문에, 환자에게 더 효율적이고 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
본 발명의 조합 화합물은 "활성 성분" 또는 "약학적 활성제"로 언급될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "전구약물"이란 용어는 생물학적 시스템에 투여되었을 때 자발적인 화학 반응(들), 효소 촉매화 화학 반응(들) 및/또는 대사 화학 반응(들)의 결과 약물, 즉 활성 성분을 만드는 모든 화합물을 일컫는다.
"전구약물 부분"은 세포 내에서, 대사 중에, 가수분해, 효소 분해 또는 다른 특정 과정에 의해 활성 억제 화합물로부터 분리되는 불안정한 작용기를 의미한다(Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs " 속 Textbook of Drug Design and Developnent(1991), P. Krogsgaard-Larsen 과 H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). 전구약물 부분은 약물 전달, 생체 이용률 및 효과를 체적화하기 위하여 용해도, 흡수 및 친지질성을 강화시키는 데 사용될 수 있다. 따라서 "전구약물"은 치료적 활성 화합물의 공유적 변형 유사체이다.
"알킬"은 모(母) 알칸, 알켄 또는 알킨의 탄소 원자 하나에서 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화되거나 불포화된 분지형, 직쇄형, 환형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 알킬기는 보통의, 이차의, 삼차의 또는 환형 탄소 원자와 같이, 1 내지 18개의 포화 및/또는 불포화 탄소로 구성된다. 알킬기의 비제한적인 예로는 다음의 것들을 들 수 있다: 메틸 즉 Me(-CH3), 에틸 즉 Et(-CH2CH3), 아세틸레닉(-C≡CH), 에틸렌, 비닐(-CH=CH2) 1-프로필, n-Pr, n-프로필(-CH2CH2CH3), 2-프로필, i-Pr, i-프로필(-CH(CH3)2), 아릴(-CH2CH=CH2), 프로파르질(-CH2C≡CH), 시클로프로필(-C3H5), 1-부틸, n-Bu, n-부틸(-CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필, i-Bu, i-부틸(-CH2CH(CH3)2), 2-부틸, s-Bu, s-부틸(-CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필, t-Bu, t-부틸(-C(CH3)3), 1-펜틸, n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 시클로펜틸(-C5H9), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 5-헥세닐(-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2), 1-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 시클로헥실(-C6H11), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2) 및 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3 ).
"아릴"은 모(母) 방향족 고리계의 탄소 원자 하나에서 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 1가의 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴기는, 이에 한정된 것은 아니지만, 벤젠, 치환 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등에서 유도된 라디칼을 포함한다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 SP3 탄소 원자와 결합되어 있는 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 교체되어 있는 비고리 알킬 라디칼을 말한다. 전형적인 아릴알킬기는, 이에 한정된 것은 아니지만, 벤질, 2-페닐에탄-l-일, 2-페닐에텐-l-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-l-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함한다. 예를 들면, 탄소 원자가 6 내지 20개인 아릴알킬기는 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기를 포함하는 아릴알킬기의 알킬 부분은 탄소 원자가 1 내지 6개이고, 아릴 부분은 탄소 원자가 5 내지 14개이다.
"치환 알킬", "치환 아릴", "치환 아릴알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 치환기로 대체된 알킬, 아릴, 아릴알킬을 각각 의미한다. 전형적인 치환기는, 이에 한정되는 것은 아니지만, -X, -R, -O, -OR, -SR, -S, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR, -P(=O)(O)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR을 포함하고, 여기서 각 X는 독립적으로 할로겐:F, Cl, Br, 또는 I이고; 각 R은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 전구약물 부분이다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로사이클"은 하나 이상의 고리 원자가 이종원자(예를 들면, 질소, 산소, 황(탄소와 반대로))인 고리계를 말한다. 헤테로사이클은 다음에 설명되어 있다: Katritzky, Alan R., Rees, C.W.,및 Scriven, E. Comprehensive Heterocyclic Chemistry(1996) Pergamon Press; Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry W.A. Benjamin, New York, (1968), 특별히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7 과 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950부터 현재까지), 특별히 13, 14, 16, 19과 28. 대표적인 헤테로사이클은, 이에 한정된 것은 아니지만, 피롤, 인돌, 퓨란, 벤조퓨란, 티오펜, 벤조티오펜, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴노릴, 3-퀴노릴, 4-퀴노릴, 2-이미다졸, 4-이미다졸, 3-피라졸, 4-피라졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 3-(l,2,4-N)-트리아졸릴, 5-(l,2,4-N)-트리아졸릴, 5-테트라졸릴, 4-(l-0,3-N)-옥사졸, 5-(l-0,3-N)-옥사졸, 4-(l-S,3-N)-티아졸, 5-(1-S,3-N)-티아졸, 2-벤족사졸, 2-벤조티아졸, 4-(1,2,3-N)-벤조트리아졸 및 벤지미다졸을 포함한다.
본 발명에 사용하는 입체화학적 정의와 규정은 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E.과 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds(1994) John Wiley & Sons, Inc., New York을 따른다. 많은 유기 화합물은 광학 활성을 가진 형태로 존재한다. 즉, 그들은 평면 편광의 면을 회전할 수 있다. 광학 활성 화합물을 설명함에 있어서, 접두어 D와 L 또는 R과 S는 손대칭 중심에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는 것으로 사용된다. 접두사 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 표시를 나타내는 것인데, (-)또는 l은 화합물이 좌선성이 있음을 의미한다. 접두어 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이 있다. 주어진 화학 구조에서, 입체이성질체라 불리는 이러한 화합물은 그들이 서로의 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 또한 특별한 입체이성질체는 거울상체(enantiomer)라 불릴 수 있는데, 그러한 이성질체의 혼합물을 종종 거울상체 혼합물(enantiomeric mixture)이라 부른다. 거울상체의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물 또는 라세미체라 부른다. "라세미 혼합물"과 "라세미체"라는 용어는 두 거울상체를 동일한 몰수로 혼합하여, 광학활성이 없는 것을 말한다.
"손대칭성(chiral)"이란 용어는 거울상 짝이 서로 포개질 수 없는 특성을 가진 분자를 말하고, "비손대칭성(achiral)"이란 거울상 짝과 서로 포개질 수 있는 분자를 말한다.
"입체이성질체"라는 용어는 동일한 화학 구조를 가지지만, 공간상에서의 원자 또는 기의 배열은 다른 화합물을 말한다.
"부분입체이성질체"는 2 이상의 손대칭성 중심을 가져, 분자들이 서로의 거울상인 입체이성질체를 말한다. 부분입체이성질체는 예를 들면, 녹는 점, 끊는 점, 분광 성질 및 반응성에서 물리적 특성이 다르다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고차 분해능 분석 과정을 통해 분리할 수 있다.
"거울상체"는 거울상과 서로 완전히 포개질 수 없는 두 입체이성질체 화합물을 말한다.
"뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제들" 즉 "NRTIs"는 HIV 역전사 활동을 억제함으로써 항 HIV 효과를 나타내는 화합물들을 포함한다. 그 예들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아바카비르(abacavir(ABC)), 디다노신(didanosine(ddl)), 엠트리시타빈(emtricitabine(FTC)), 라미뷰딘(lamivudine(3TC)), 스타뷰딘(stavudine(d4T)), 테노포비르(tenofovir(TFV)), 지도뷰딘(zidovudine(AZT)) 및 잘시타빈(zalcitabine(ddC))과 그들의 생리적 기능 유도체를 포함한다. 하나 이상의 NRTI가 본 발명의 제제에 사용될 수 있다.
"국소용" 제제는 코, 구강, 직장, 피부 및 질을 통한 투여에 적합한 것들을 포함한다.
PMPA 또는 테노포비르(미국 특허 번호 4,808,716, 5,733,788, 6,057,305)는 다음과 같은 구조를 갖는다:
PMPA, 즉 테노포비르의 화학명은 다음을 포함한다: (R)-9-(2- 포스포닐메톡시프로필)아데닌; 및 포스폰산,[[(lR)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-l-메틸에톡시]메틸]. CAS 등록 번호는 147127-20-6이다. 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트(Tenofovir disoproxil fumarate(DF))는 HIV-1 감염 치료시 다른 항레트로바이러스제와 조합 사용되도록 미국에서 승인된 뉴클레오티드 역전사효소 억제제이다. 테노포비어 디소프록실 퓨마레이트 즉 Viread®(Gilead Science, Inc.)는 테노포비어 디소프록실의 퓨마레이트 염이다. Viread®는 다음과 같이 명명될 수 있다: 2,4,6,8-테트라옥사-5-포스파노난디산, 5-[[(1R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-l-메틸에톡시]메틸]-, 비스(l-메틸에틸)에스터, 5-옥사이드, (2E)-2-부텐디오에이트(1:1). CAS 등록 번호는 202138-50-9이다.
테노포비르의 생리적 기능 유도체는 PMEA 및 PMPA 화합물을 포함한다. PMEA와 PMPA는 다음의 구조를 갖는다:
식 중, PMEA의 경우 R3는 H이고, PMPA의 경우 R3는 C1-C6알킬, C1-C6치환 알킬 또는 CH2OR8(R8는 C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬 또는 C1-C6할로알킬)이다. R6와 R7은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다. R4와 R5는 독립적으로 H, NH2, NHR 또는 NR2인데, 여기서 R은 C1-C6알킬이다. R1과 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6치환 알킬, C6-C20아릴, C6-C20치환 아릴, C6-C20아릴알킬, C6-C20치환 아릴알킬, 아실옥시메틸 에스터 -CH2OC(=O)R9(예를 들면 POM) 또는 아실옥시메틸 카보네이트 -CH2OC(=O)OR9(예를 들면 POC)(여기에서 R9는 C1-C6알킬, C1-C6치환 알킬, C6-C20아릴, C6-C20치환 아릴)이다. 예를 들면, R1과 R2는 피발로일옥시메톡시, POM, -CH2OC(=O)C(CH3)3 또는 POC, -CH2OC(=O)OC(CH3)3일 수 있다. 또 예를 들면, 테노포비르는 R3는 CH3이고, R1,R2,R4,R5,R6 및 R7은 H인 구조를 갖는다. 디알킬 포스포네이트는 다음의 방법에 의해 제조될 수 있다: Quast 등(1974) Synthesis 490; Stowell 등(1990) Tetrahedron Lett. 3261; 미국 특허 번호 5,663,159.
PMPA는 거울상체로 농축되거나(enriched) 순수한 것일 수 있는데(단일 입체이성질체), 즉 R3를 포함하는 탄소 원자가 R 또는 S 거울상체인 것이다. PMPA는 라세미체, 즉 R과 S 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
본 발명은 모든 거울상체, 부분입체이성질체, 라세미체, PMPA의 강화된 입체이성질체 혼합물과 그의 생리적 기능 유도체를 포함한다.
본 발명은 테노포비르의 모든 전구약물을 포함한다. 포스폰산에 대해서는 구조적으로 다양한 다수의 전구약물이 설명되어 왔다(Freeman 및 Ross in Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997)). 통상 사용되는 전구약물 종류는 아실옥시알킬 에스터인데, 그것은 카르복실산에 전구약물 방법으로 처음 사용되었고 그 후 인산염과 포스포네이트에 적용되었다(Farquhar 등(1983) J. Pharm . Sci . 72: 324;과 미국 특허 번호 4,816,570, 4,968,788, 5,663,159 및 5,792,756). 그 후에 아실옥시알킬 에스터는 세포막을 통한 포스폰산의 전달 및 경구 생체 이용률을 증가시키는 데 사용되었다. 아실옥시알킬 에스터 방법의 유사한 변형인, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스터는 본 발명의 조합된 화합물의 전구약물 부분으로서 경구 생체 이용률을 증가시킬 수 있다. 포스포러스기의 아릴 에스터, 특히, 페닐 에스터는 경구 생체 이용률을 증강시킬 수 있다고 보고되었다(DeLambert 등(1994) J. Med . Chem. 37: 498). 포스페이트에 대해 오르토 위치에 카르복실 에스터를 갖는 페닐 에스터도 또한 기술되어 왔다(Khamnei 및 Torrence,(1996) J. Med . Chem . 39:4109-4115). 벤질 에스터는 모(母) 포스폰산을 생성하는 것으로 보고되었다. 어떤 경우에는, 오르토- 또는 파라- 위치의 치환체가 가수분해를 가속화시킬 수 있다. 아실화된 페놀 또는 알킬화된 페놀을 갖는 벤질 유사체는 예를 들면, 에스터 가수분해효소 및 산화효소 등과 같은 효소 작용을 통해 페놀화합물을 생성할 수 있고 이것은 벤질의 C-O결합을 절단하여 인산과 퀴논 메티드 중간체를 형성한다. 이러한 종류의 전구약물의 예는 Mitchell 등(1992) J. Chem . Soc . Perldn Trans . 12345; Brook 등, WO 91/19721에 기술되어 있다. 또 다른 벤질 전구약물로서 벤질 메틸렌에 카르복실 에스터가 부착된 것도 기술되어 왔다(Glazier 등, WO 91/19721). 티오 포함 전구약물은 포스포네이트 약물의 세포 내 운반에 유용한 것으로 보고되었다. 이러한 전구약물 에스터는 티올기가 아실기에 의해 에스터화되거나 다른 티올기와 결합해 이황화물을 형성하는 에틸티오기를 포함한다. 이러한 이황화물의 탈에스터화 또는 환원은 자유로운 티오 중간체를 생성시키고, 이것은 다시 인산과 에피설파이드로 분리된다(Puech 등(1993) Antiviral Res ., 22: 155-174; Benzaria 등(1996) J. Med . Chem . 39: 4958). 환형 포스포네이트 에스터 역시 인 포함 전구약물 화합물로 기술되어 있다.
본 발명에 따르는 전구약물 에스터는 독립적으로 다음 기로부터 선택된다: (1) 테노포비르의 모노-, 디-, 및 트리-인산염 에스터 또는 인체에 투여되어(직접 또는 간접적으로) 상기 모노-, 디-, 및 트리-인산염 에스터를 제공할 수 있는 화합물; (2) 카르복실산 에스터 (3) 알킬- 또는 아랄킬술포닐(예를 들면, 메탄술포닐)과 같은 술포네이트 에스터; (4) 아미노산 에스터(예를 들면, 알라닌, L-발릴 또는 L-이소류실); (5) 포스포네이트; 및 (6) 포스폰아미데이트 에스터. 에스터기 (l)-(6)은 다음의 것들과 치환될 수 있다; C1-C18의 직쇄 또는 분지 알킬(예를 들면, 메틸, n-프로필, i-부틸 또는 n-부틸); C3-C12사이클로알킬; 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸); 아릴알킬(예를 들면, 벤질); 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸); C5-C20아릴(예를 들면, 임의적으로 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환된 페닐); 또는 아미노. 그러한 에스터에서 나타나는 대표적인 아릴 부분은 페닐 또는 치환 페닐기를 포함한다. 미국 특허 번호 6312662; Jones 등(1995) Antiviral Research 27:1-17; Kucera 등(1990) AIDS Res . Hum . Retro Viruses 6:491-501; Piantadosi 등(1991) J. Med . Chem . 34:1408-14; Hosteller 등 (1992) Antimicrob . Agents Chemother . 36:2025-29; Hostetler 등(1990) J. Biol . Chem . 265:611127; 및 Siddiqui 등(1999) J. Med . Chem . 42:4122-28에는 많은 인산염 전구약물 부분들이 기술되어 있다.
약학적으로 허용되는 전구약물은 효소작용이나 일반적인 산 또는 염기 용매화 분해에 의해 숙주에서, 예를 들면 가수분해나 산화와 같이, 대사되어, 활성 성분을 형성하는 화합물을 말한다. 본 발명의 조합제의 활성성분 전구약물의 전형적 예는 활성 화합물의 작용기 부분에 생물학적 불안정한 보호기를 갖는다. 전구약물은 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 에스터화, 탈에스터화, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 포스포릴화, 탈포스포릴화될 수 있거나 전구약물에 화학 결합을 형성하거나 파괴하는 것을 포함하여, 다른 작용기로 변화 또는 전환할 수 있는 화합물을 포함한다.
전술한 화합물에 대한 설명은 또한 그의 생리적으로 허용되는 염에 대해서도 준용될 수 있다. 테노포비르의 생리적으로 허용되는 염 및 생리적으로 허용되는 유도체의 예는 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘), 암모늄과 NX4 +(여기서 X는 C1-C4알킬)과 같은 적적할 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 수소 원자 또는 아미노기의 생리적으로 허용되는 염은 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산, 숙신산과 같은 유기 카르복실산의 염과; 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산; 및 염산, 황산, 인산, 술팜산과 같은 무기산을 포함한다. 수산기 화합물의 생리적으로 허용되는 염은 Na+ 및 NX4 +(여기서 X는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬기로부터 선택된다)와 같은 적절한 양이온과 결합한, 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료상 용도를 위해, 본 발명의 활성 성분의 염은 생리적으로 사용가능해야 하는데, 즉 생리적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염이어야 한다. 그러나 생리적으로 허용되지 않는 산 또는 염기도 또한, 예를 들면 생리적으로 허용되는 화합물의 제조나 정제에서, 사용될 수 있다. 생리적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되었건 아니건, 모든 염들은 본 발명의 범위 내에 해당한다.
제제는 코, 입, 직장, 피부, 질 투여에 적합한 것들을 포함한다.
경구 국소 투여에 적합한 제제는 보통 수크로스, 아카시아 또는 트래거캔스 고무와 같은 방향성 기제에 활성 성분을 포함하는 로젠지(lozenge); 젤라틴과 글리세린과 같은 불활성 기제 또는 수크로스 및 아카시아에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 적절한 액상 담체에 활성 성분을 포함하는 마우스워시(mouthwashes)를 포함한다. 직장 투여를 위한 제제는, 예를 들면 코코아 버터를 포함하는 적절한 기제와 함께, 좌약 형태로 나타난다. 질 투여에 적합한 제제는 기술분야에서 적절하다고 알려진 운반체와 함께, 활성 성분을 포함하는 알약, 질좌제, 탐폰(tampon), 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제으로 나타난다.
담체가 고체인 것으로서, 직장 투여에 적합한 약학적 제제는 단위 투여 좌약인 것이 가장 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 기술분야에서 일반적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 통상적으로 좌약은 활성 성분을 연화시키거나 용융시킨 담체와 함께 혼합한 후, 식히고, 형틀에서 성형하여 제조한다.
본 발명의 내용에서, 국소 적용이란 용어는 피부뿐만 아니라 체강(體腔)에서의 적용까지 포함하는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 바람직한 구체례로, NRTI는 항문, 구강 또는 질과 같은 체강에 적용된다. 특별히 바람직한 구체례로, NRTI는 질에 적용된다. 따라서 본 발명의 방법은 질 성교를 통한 HIV 감염 예방을 위해 질에 국소 적용하는 것을 포함한다. 일반적으로, 국소 적용은 질 성교 시작 전 0분 내지 60분에, 바람직하게는 0분 내지 5분 전에 이루어진다.
NRTI는 분무약제, 거품, 젤리, 크림, 좌약, 알약, 탐포 등의 다양한 형태로 질에 적용될 수 있다. 질에 적용하기 적합한 조성물은 본 발명에 참조로 포함된 미국 특허 번호 2,149,240, 2,330,846, 2,436,184, 2,467,884, 2,541,103, 2,623,839, 2,623,841, 3,062,715, 3,067,743, 3,108,043, 3,174,900, 3,244,589, 4,093,730, 4,187,286, 4,283,325, 4,321,277, 4,368,186, 4,371,518, 4,389,330, 4,415,585 및 4,551,148에 나타나 있고, 본 발명의 방법은 그러한 조성물 형태로 NRTI를 질에 적용함으로 수행될 수 있다. NRTI를 포함하는 조성물은 기존의 어떠한 방법으로도 질에 적용될 수 있다. 조성물을 질에 적용하기 적합한 디바이스는 본 발명에 참조로 포함되어 있는 미국 특허 번호 3,826,828, 4,108,309, 4,360,013 및 4,589,880에 개시되어 있다.
다른 구체예로, 본 발명은 NRTI를 항문에 국소 투여하는 것을 포함한다. 항문에 투여하는 조성물은 전술한 질 적용과 같이, 거품, 크림, 젤리 등이 적합하다. 항문에 적용할 경우, 조성물이 항문을 통해 충분히 고르게 도포 될 수 있게 하는 도포기를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 적합한 도포기는 길이에 따라 일정하게 도포하게 하는 구멍을 가진 2.5 cm 내지 25 cm의 튜브, 바람직하게는 5 cm 내지 10 cm의 튜브이다.
또 다른 구체예로, 본 방법은 NRTI를 구강에 적용할 수 있다. 구강 적용은 마우스워시 또는 가글 형태로 조성물을 사용하는 것이 적절하다. 구강 적용은 특별히 치과 과정 중 감염 예방에서 선호된다. 조성물은 치과 과정 시작 바로 전과 그 과정 중에 정기적으로 적용하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 HIV 감염 확산 예방에 유용한 조성물을 제공한다. 전술된 바와 같이, 그러한 조성물은 거품, 크림, 젤리, 좌약, 알약, 분무약제, 가글, 마우스워시 등의 형태일 수 있고, 특별히 바람직한 것은 질 용도의 겔이다. 조성물에서의 NRTI의 농도는 적용되는 조성물 타입의 통상의 투여량에 의하여 국소의 항문, 구강 또는 질에 효과를 나타낼 정도이어야 한다. 이 점에 관해서, 조성물이 좌약(질좌약을 포함)의 형태일 경우, 좌약은 통상적으로 1 내지 5 그램이고, 바람직하게는 약 3 그램이며, 모든 좌약을 사용한다. 질정의 경우, 1 내지 5 그램, 바람직하게는 약 2 그램이 적합하고, 모든 정을 사용한다. 조성물이 질 크림인 경우, 0.1 내지 2 그램, 바람직하게는 약 0.5 그램의 크림이 사용된다. 조성물이 수용성 질 크림인 경우, 0.1 내지 2 그램, 바람직하게는 약 0.6 그램이 사용된다. 조성물이 질 스프레이 폼인 경우, 0.1 내지 2 그램, 바람직하게는 약 0.5 그램이 사용된다. 조성물이 항문 크림인 경우, 0.1 내지 2 그램, 바람직하게는 약 0.5 그램이 사용된다. 조성물이 항문 스프레이 폼인 경우, 0.1 내지 2 그램, 바람직하게는 약 0.5 그램이 사용된다. 조성물이 마우스워시 또는 가글인 경우, 1 내지 10 ml, 바람직하게는 약 5 ml가 사용된다.
마우스워시 또는 가글의 경우, 조성물에 NRTI의 맛 및/또는 냄새를 감출 수 있는 작용제를 포함하는 것이 바람직하다. 그러한 작용제는 양 박하, 계피 등과 같이 전형적인 마우스워시 및 가글에서 사용되는 착향료를 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 지효성(持效性) 조성물 형태일 수 있다. 이러한 구체예로, 효과적인 NRTI의 질 또는 항문 농도가 되는 비율로 활성 성분을 방출하는 NRTI가 조성물에 혼합된다. 지효성 조성물은 Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals, D. H. Lew, Ed., Plenum Press, New York, 1981; 과 U.S. 특허 번호 5,185,155; 5,248,700; 4,011,312; 3,887,699; 5,143,731; 3,640,741; 4,895,724; 4,795,642; Bodmeier 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 78 (1989); Amies, Journal of Pathology and Bacteriology, vol. 77 (1959); 및 Pfister 등, Journal of Controlled Release, vol. 3, pp. 229-233 (1986)에 개시되어 있고, 이 모두는 본 발명의 참조에 포함되어 있다.
본 발명의 조성물은 질 또는 항문 성교와 같은 일에 의해 NRTI를 방출하는 형태일 수 있다. 예를 들면, 조성물은 소포(vesicle)나 리포솜(liposome)에 NRTI를 포함할 수 있는데, 소포나 리포솜은 성교시의 기계적 행위에 의해 파열된다. 리포솜을 포함하는 조성물은 U.S. 특허 번호 5,231,112와 Deamer and Uster, "Liposome Preparation: Methods and Mechanisms", in Liposomes, pp. 27-51 (1983); Sessa 등, J. Biol. Chem., vol. 245, pp. 3295-3300 (1970); Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, vol. 34, pp. 473-474 (1982); 및 Topics in Pharmaceutical Sciences, D. D. Breimer and P. Speiser, Edsv Elsevier, New York, pp. 345-358 (1985)에 설명되었으며, 본 발명의 참조에 포함되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 자궁 내 피임기구(IUD), 질격막, 질스폰지, 질좌제 콘돔 등과 같은 물품과 관련되어 있음을 유념해야 한다. IUD 또는 질 격막의 경우, 지효성 및/또는 기계적 방출성(mechanical-release) 조성물이 바람직하고, 반면 콘돔의 경우, 기계적 방출성 조성물이 바람직하다.
다른 구체예로, 본 발명은 HIV 감염 예방에 유용한 새로운 물품을 제공한다. 특별히, 본 발명의 물품은 적절한 체부 또는 체강에 위치했을 때 NRTI를 방출하는 것이다. 따라서, 본 발명은 NRTI를 함유하거나 NRTI와 관련된 IUD, 질격막, 질스폰지, 질좌제 또는 콘돔을 제공한다.
따라서, 본 발명의 물품은 하나 이상의 NRTI를 포함하고 있는 IUD일 수 있다. 적합한 IUD는 본 발명의 참조로 포함되어 있는 미국 특허 번호 3,888,975와 4,283,325에 개시되어 있다. 본 발명의 물품은 시간 조절 방식으로 NRTI를 포함하였다 방출하는 질내 스폰지일 수 있다. 질내 스폰지는 본 발명의 참조로 포함되어 있는 미국 특허 번호 3,916,898과 4,360,013에 개시되어 있다. 본 발명의 물품은 또한 NRTI를 방출하는 질 디스펜서일 수 있다. 질 디스펜서는 미국 특허 번호 4,961,931에 개시되어 있고, 이는 본 발명의 참조로 포함되어 있다.
본 발명의 물품은 또한 NRTI로 코팅된 콘돔일 수 있다. 바람직한 구체예로, 콘돔은 NRTI를 포함하는 윤활제나 침투 강화제로 코팅된다. 윤활제와 침투 강화제는 미국 특허 번호 4,537,776; 4,552,872; 4,557,934; 4,130,667, 3,989,816; 4,017,641; 4,954,487; 5,208,031; 및 4,499,154에 개시되어 있는데, 이는 본 발명의 참조로 포함되어 있다.
다음의 실시예들은 본 발명의 범위 내의 구체예를 상술하고 증명한다. 이하의 실시예는 오로지 설명을 위한 것으로서, 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않고도 다양한 변형이 가해질 수 있으므로, 본 발명 범위가 이들 실시예 범위로 한정 해석되어서는 안 된다. 다음의 실험예는 단지 설명을 위한 것이고, 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. "활성 성분"은 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 NRTI, 바람직하게는 테노포비르 또는 그의 생리적 기능 유도체를 가리킨다.
제제 A(조절 방출형 제제):
이 제제는 여러 성분들을 정제수로 습식제립(濕式製粒)하고, 그 후, 마그네슘 스테아르산염를 첨가하여 압착하여 제조한다. 하이프로멜로스를 점성 등급 변화를 위해 사용할 수 있다.
mg
/정
활성 성분 300
하이프로멜로스 112
락토스 모노하이드레이트 53
전젤라틴화 전분 28
마그네슘 스테아르산염 7
정제수 충분 양
약물 방출은 약 6-8 시간에 걸쳐 일어나며, 12 시간 이후에는 종료한다.
제제 B(조절 방출형 캡슐):
다음의 조절 방출형 캡슐 제제는 성분 a, b, c 및 e를 습식제립하고, 압출기를 이용하여 압출한 후, 압출물을 구형화하고 건조하여 제조한다. 건조된 펠렛을 방출 조절막(d) 또는 폴리머로 코팅한다. 최종 산물을 두 조각으로 된, 경질 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐에 채운다.
mg
/캡슐
(a) 활성 성분 300
(b) 미정질 셀룰로스 125
(c) 락토스 모노하이드레이트 125
(d) 에틸 셀룰로스 13
(e) 정제수 충분 양
(f) 젤라틴 캡슐
제제 C(구강 현탁액):
활성 성분들을 다른 성분들과 혼합하고 건조 분말 형태로 채운다. 사용 전에 정제수를 넣고 잘 혼합한다.
활성 성분 300 mg
정제 설탕 2000 mg
시메티콘 300 mg
메틸파라벤 30 mg
프로필파라벤 10 mg
복숭아 향 500 mg
정제수 충분량 5.00 ml
제제 D(좌약):
Witepsol H15의 5분의 1을 최대 45℃에서 스팀 재킷 팬에 녹인다. 활성 성분을 200 마이크로 체(sieve)에 거르고, 용융 기제에 넣어 절단 헤드를 장착한 Silverson을 이용하여 잘 섞일 때까지 충분히 혼합한다. 혼합물을 45℃로 유지하고, 남은 Witepsol H15을 현탁액에 넣고 균질 혼합되게 젓는다. 모든 현탁액을 계속 저어주면서 250 마이크론의 스테인리스 스틸 스크린에 거르고, 40℃까지 냉각시킨다. 38℃ 내지 40℃에서, 2.02 g의 혼합물을 2 ml의 적당한 플라스틱 틀에 채운 다. 좌약을 실온까지 냉각시킨다.
mg
/좌약
활성 성분 300
Hard Fat,B.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770
제제 E(질 좌약)
활성 성분 300 mg
헥사네트리올 100 mg
폴리에틸렌 글리콜 1500 충분 양
제제 F(질 크림)
활성 성분 300 mg
비이온 자동유화 기제 4 g
물 100 g
제제 G(질 스프레이 폼)
활성 성분 300 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 2 g
비이온 유화제 2 g
물 85 g
Freon 12/144(70:30) 10 g
제제 H(질 겔)
테노포비르 1.00(%w/w)
하이드록시에틸셀룰로스, NF(Natrasol®ㆍ250H) 2.50
프로필파라벤, NF 0.02
메틸파라벤, NF 0.18
에데테이트 디소듐, USP 0.05
글리세린, USP 20.00
시트르산, USP 1.00
정제수, USP 75.25
총합 100.00
수산화 나트륨과 염산 10%w/w 용액을 사용하여 pH를 4.4에 맞춘다. 메틸파라벤과 프로필파라벤을 가열된 글리세린에 녹인다. 하이드록시에틸셀룰로스를 넣고, 유기상이 형성되도록 퍼트린다. 에데테이트 디소듐(edetate disodium)과 시트르산을 정제수에 녹인 후, 테노포비르를 첨가하여 분산시키고, PH 4.4에 맞춘 다음, 0.22 ㎛ 필터에 통과시켜 맑게 한다. 수성상과 유기상을 혼합하고, 잘 저은 후, 튜브나 도포기에 채운다.
안전성과 내약성
1% BID을 사용한 테노포비르 질용 겔은 HIV(-) 및 HIV(+)의 금욕적인 여성과 성적으로 활동적인 여성에 있어서 잘 관용되었으며, 제한된 전신 흡수와 질 미생물총에 대해서도 유리한 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났다.
본 발명에 인용된 모든 간행물과 특허 출원 각각의 내용은 본 발명에 참조 되었다.
비록 특정 구체예를 들어 본 발명을 상술하였으나, 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람은 상기 구체예 범위를 벗어나지 않는 많은 변형들이 가능함을 명확히 이해할 것이다. 이러한 모든 변형 역시 본 발명의 청구범위 내에 포함된다.
Claims (12)
- 감염된 동물의 HIV 감염 증상 또는 감염 효과의 예방 방법에 있어서, 유효량의 NRTI를 약학적으로 허용되는 운반체와 조합 함유하는 국소용 제제의 예방적 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는 예방 방법.
- 제1항에 있어서, NRTI는 [2-(6-아미노-퓨린-9-일)-l-메틸-에톡시메틸]-포스폰산 디이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스터(테노포비르) 또는 그의 생리적 기능 유도체를 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 제제는 약 0.2 내지 약 2 중량 퍼센트의 테노포비르를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, NRTI는 다음의 구조를 갖는 테노포비르의 생리적 기능 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:식 중, R1과 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6치환 알킬, C6-C20아릴, C6-C20치환 아릴, C6-C20아릴알킬, C6-C20치환 아릴알킬, 아실옥시메틸 에스터 -CH2OC(=O)R 및 아실옥시메틸 카보네이트 -CH2OC(=O)OR9(여기서 R9는 C1-C6알킬, C1-C6치환 알킬, C6-C20아릴 또는 C6-C20치환 아릴)로부터 선택되고;R3는 H, C1-C6알킬, C1-C6치환 알킬 또는 CH2OR8(여기서 R8는 C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬 또는 C1-C6할로알킬)이며;R4와 R5는 독립적으로 H, NH2, NHR 및 NR2(여기서 R은 C1-C6알킬)로부터 선택되고;R6와 R7은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택된다.
- NRTI 및 국소 적용에 적합한 약학적으로 허용되는 매개체를 포함하는 약학적 제제.
- [2-(6-아미노-퓨린-9-일)-l-메틸-에톡시메틸]-포스폰산 디이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스터(테노포비르) 또는 그의 약학적 기능 유도체 및 국소 적용에 적합한 약학적으로 허용되는 매개체를 포함하는 약학적 제제.
- 제5항에 있어서, NRTI는 다음의 구조를 갖는 테노포비르의 약학적 기능 유도체를 포함하는 것인 제제:식 중, R1과 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6치환 알킬, C6-C20아릴, C6-C20치환 아릴, C6-C20아릴알킬, C6-C20치환 아릴알킬, 아실옥시메틸 에스터 -CH2OC(=O)R 및 아실옥시메틸 카보네이트 -CH2OC(=O)OR9(여기서 R9는 C1-C6알킬, C1-C6치환 알킬, C6-C20아릴 또는 C6-C20치환 아릴)로부터 선택된다;R3는 H, C1-C6알킬, C1-C6치환 알킬 또는 CH2OR8(R8는 C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬 또는 C1-C6할로알킬)이고;R4와 R5는 독립적으로 H, NH2, NHR 및 NR2(여기서 R은 C1-C6알킬)로부터 선택되며;R6와 R7은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택된다.
- 제5항 내지 제7항의 겔 제제.
- 제5항 내지 제7항의 크림 제제.
- 제5항 내지 제7항의 폼 제제.
- 제5항 내지 제7항의 좌약 제제.
- 제5항 내지 제7항의 제제로 코팅된 콘돔.
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