EA017763B1

EA017763B1 - Фармацевтический вагинальный гель

Info

Publication number: EA017763B1
Application number: EA200700311A
Authority: EA
Inventors: Теренс К. Дал
Original assignee: Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date: 2004-07-09
Filing date: 2005-07-01
Publication date: 2013-03-29
Also published as: AP2007003873A0; US20110132376A1; WO2006017044A2; EA200700311A1; AU2005272032A1; ATE447396T1; AR050424A1; CN1984640B; US20110120475A1; CN1984640A; US9060933B2; KR20070041537A; DK1773296T3; US20060058265A1; KR101225707B1; EP2138163A3; BRPI0513196A; AP2666A; AU2005272032B2; IL180172A0

Abstract

Изобретение относится к препаратам нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), предпочтительно [2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метилэтоксиметил]фосфоновой кислоте (тенофовир, РМРА) или ее физиологически функциональному производному, пригодному для местного применения, и их использованию для профилактики ВИЧ-инфекций.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, в частности к препаратам, содержащим соединения с антивирусной активностью и, более детально, со свойствами против ВИЧ.

Предшествующий уровень техники

Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и родственные заболевания являются основной проблемой здравоохранения во всем мире. Одним из подходов к проблеме ВИЧ/СПИДа является снижение риска передачи ВИЧ и, таким образом, уменьшение числа лиц, которые становятся вновь инфицированными. Даже когда лечение или излечение становятся доступными, профилактика инфекций на начальной стадии остается первой линией защиты. По медицинским, психологическим и экономическим причинам предпочтительно предупреждение начальной инфекции, а не лечение лиц, больных СПИДом.

Просвещение в области болезней, передающихся половым путем (БПП), способов их передачи и так называемых способов безопасного секса показало некоторые перспективы в плане уменьшения риска передачи БПП посредством половой активности. Проверка запасов крови помогла уменьшить риск передачи БПП при переливании крови и подобных медицинских процедурах. Даже при своей известной эффективности в плане профилактики БПП современные способы безопасного секса не всегда используются или не всегда правильно используются по многим причинам (например, небрежность, отсутствие знаний, неподходящие способы, культурные различия, незапланированная или неподготовленная половая активность и т.п.). Более того, даже при их использовании способы безопасного секса (за исключением, возможно, воздержания) не всегда эффективны.

В настоящее время имеются различные коммерческие вагинальные кремы и мази. Ноноксинол-9, октоксинол-9 и хлорид бензалкония, как правило, доступны в виде суппозиториев, вкладышей, кремов, пленок, пенок и гелей. Примеры данных коммерческих продуктов включают, например, К-Υ Р1и8™. (2,2% ноноксинол-9; Айуаисей Саге РгойисК Катйаи, N.1.); Епсаге™. (3% ноноксинол-9; Тйотркои МеФса1 Со., \УеЧ Ра1т Веасй, Е1а.); Джинол II (Айуаисей Саге РгойисК Катйаи, N.1.); ОПйо Ορίίοηκ Соисер!то1 (Айуаисей Саге РгойисК Яатйаи, N.1.); Семицид (^Ы1ейа11 РоЬЬпъ НеаНйсате, Майкоп, N. I.) и Эдвантедж-8 (Со1итЫа БаЬогаЮпе^ ЛуеШита, Е1а.).

Однако не имеется препарат, который абсолютно эффективен в отношении ВИЧ. Вследствие этого необходимо разработать усовершенствованные композиции и способы, которые уменьшают риск передачи ВИЧ и/или инфекций при половой активности.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к препаратам нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), предпочтительно [2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метилэтоксиметил]фосфоновой кислоте (тенофовир или в другом названии - РМРА) или ее физиологически функциональному производному, пригодному для местного (например, вагинального, ректального и т.п.) применения, и их использованию для профилактики ВИЧ-инфекций.

Данное изобретение в основном относится к композициям и способам, которые предупреждают и/или уменьшают риск передачи ВИЧ при половой активности. Несмотря на то, что оно в основном направлено на гетеросексуальное поведение (т.е. вагинальные половые сношения мужчины с женщиной), композиции, соответствующие данному изобретению, можно также использовать людьми с сексуальным поведением других типов. Например, композиции, соответствующие данному изобретению, могли бы использовать партнеры при анальном сексе (мужчина с женщиной или мужчина с мужчиной); композиции, соответствующие данному изобретению, предназначенные для применения при анальном сексе, предпочтительно модифицируют, чтобы подвести буферную емкость до значений рН, в норме обнаруживаемых в прямой кишке, а также путем изменения смазывающей способности препарата.

Для вагинального гетеросексуального сношения композиция может быть введена в вагину перед сношением. Для анального сношения (гетеросексуального или гомосексуального) композиция может быть введена в прямую кишку перед сношением. При либо вагинальном, либо анальном сношении композиция может действовать как смазывающий агент. Для дополнительной защиты в целом предпочтительно, чтобы композицию наносили до сношения или иной половой активности и чтобы, если условия соответствуют, был использован презерватив. Для дальнейшей защиты композицию можно повторно нанести настолько быстро, насколько возможно, после завершения половой активности.

При необходимости в композицию можно ввести ароматические вещества, отдушки, душистые вещества и красители в той мере, в которой они не мешают безопасности или эффективности композиции. В самом деле включение данных ароматических веществ, отдушек, душистых веществ и красителей в композиции, соответствующие данному изобретению, может повысить вероятность того, что композиция будет использоваться во время половой активности.

Одно из преимуществ настоящего способа состоит в том, что он может быть использован для защиты во время широкого круга половых активностей (вагинальной или анальной) гетеросексуалами, бисексуалами и гомосексуалами. Другое преимущество настоящего способа снижения уровня передачи ВИЧ состоит в том, что данный способ можно наиболее легко осуществить и/или использовать партнеру, в отношении которого осуществляется проникновение. Таким образом, женщина может использовать на

- 1 017763 стоящий способ, чтобы защитить себя (а также своего партнера), независимо от знания или незнания партнера об использовании способа. Более того, партнеру не требуется полагаться на утверждение своего партнера о том, что у него нет СПИДа, или на согласие использовать презервативы для защиты. Один или оба сексуальных партнера (особенно женщина) может начать и осуществить использование настоящего способа.

Предпочтительно, когда способ используют до половой активности и, наиболее предпочтительно, как до, так и после половой активности. Более того, композиции, соответствующие данному изобретению, представляют дополнительное преимущество в том, что они эффективны также для профилактики и/или лечения бактериального вагиноза.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

Ниже приводится ряд вариантов осуществления изобретения. Хотя изобретение будет описано на примере большого количества вариантов осуществления, следует иметь в виду, что они не предназначены для того, чтобы ограничить изобретение данными вариантами осуществления. Напротив, предусматривается, что изобретение покрывает все альтернативные варианты, модификации и эквивалентные решения, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как он определен в формуле изобретения.

Определения

Пока не указано иначе, предусматривается, что следующие термины и выражения, используемые в данном контексте, имеют следующие значения:

Термин физиологически функциональное производное означает фармацевтически активное соединение с равной или почти равной физиологической функциональностью данному НИОТ. Этот термин используется здесь в понимании того, что физиологически функциональное производное может включать любое из следующих: физиологически приемлемую соль, эфир, сложный эфир, пролекарственную форму, сольват, стереоизомер, включая энантиомер, диастереомер или стереоизомерно обогащенную либо рацемическую смесь и любое другое соединение, которое при введении реципиенту способно давать (непосредственно или опосредованно) данное соединение или его активный в отношении вирусов метаболит или остаток.

Биодоступность представляет собой степень, в которой фармацевтически активный агент становится доступным для ткани-мишени после введения агента в организм. Повышение биодоступности фармацевтически активного агента может обеспечить более рациональное и эффективное лечение пациентов, поскольку для данной дозы в целевых областях тканей будет доступным больше фармацевтически активного агента.

Соединения комбинаций, соответствующих изобретению, можно назвать активными ингредиентами или фармацевтически активными агентами.

Термин пролекарственная форма, как используют в данном контексте, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему генерирует лекарственную субстанцию, т.е. активный ингредиент, как результат спонтанной химической реакции(й) и/или метаболической химической реакции(й).

Термин пролекарственная группа означает лабильную функциональную группу, которая отделяется от активного ингибирующего соединения в процессе метаболизма, системно, внутри клетки, посредством гидролиза, ферментного расщепления или ряда других процессов (см. работу Випбдаагб, Наш,. Эебдп апб АррБсабоп о! Ргобгидк (Создание и применение пролекарственных форм) в монографии ТехЛоок о! Эгид Эебдп апб Эсус1ортсп1 (Руководство по созданию и разработке лекарственных препаратов), ( (1991), под ред. Р. Ктодкдаагб-Ьагаеп апб Н. Випбдаагб, Наптооб Асабепбс РиЫкйега, стр. 113191). Пролекарственные группы могут служить для повышения растворимости, всасывания и липофильности с целью оптимизации доставки, биодоступности и эффективности лекарственных препаратов. Таким образом, пролекарственная форма представляет собой ковалентно модифицированный аналог терапевтически активного соединения. Термин алкил означает замещенный или незамещенный, разветвленный, неразветвленный или циклический углеводородный радикал, полученный путем удаления одного атома водорода у одного атома углерода родительского алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы состоят из 1-18 насыщенных или ненасыщенных атомов углерода, таких как нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Примеры включают, но без ограничения перечисленным: метил, Ме(-СН₃), этил, ЕД-СН₂СН₃), ацетиленовую группу (-С=СН), этилен, винил (-СН=СН₂), 1-пропил, н-Рг, н-пропил (-СН₂СН₂СН₃), 2-пропил, изо-Рг, изо-пропил (-СН(СН₃)₂), аллил (-СН₂СН=СН₂), пропаргил (-СН₂С=СН), циклопропил (-С₃Н₅), 1-бутил, н-Ви, п-бутил (-СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил, изо-Ви, изобутил (-СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил, втор-Ви, втор-бутил (-СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил, трет-Ви, трет-бутил (-С(СН₃)₃), 1-пентил, н-пентил, (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), циклопентил (-С₅Н₉), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СНз)СН2СНз), 1-гексил (-СЩСЩСЩСЩСЩСНД, 5-гексенил (-СЩСЩСЩСЩСН^Щ)

1- гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), циклогексил (-С₆Н₁₁),

2- метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2

- 2 017763 пентил (-СН(СНз)СН₂СН(СНз)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃) СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂) и 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃.

Термин арил означает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода, полученный посредством удаления одного атома водорода у одного атома углерода родительской системы ароматического цикла. Типичные арильные группы включают, но без ограничения перечисленным, радикалы, полученные из бензола, замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п.

Термин арилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов 3 водорода, связанный с атомом углерода, как правило с концевым или §р атомом углерода, замещен арильным радикалом. Типичные арилалкильные группы включают, но без ограничения перечисленным, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа из 6-20 атомов углерода, например алкильная группа, включающая алканильную, алкенильную или алкильную группы арилалкильной группы состоит из 1-6 атомов углерода и арильная часть состоит из 5-14 атомов углерода.

Термины замещенный алкил, замещенный арил и замещенный арилалкил означают алкил, арил и арилалкил, соответственно, в которых каждый из одного или более атомов водорода независимо друг от друга замещены заместителем. Типичные заместители включают, но без ограничения перечисленным, -X, -В, -О^-, -ΟΒ, -8Β, -δ^-, -ΝΒ2, -ΝΒ3, =ΝΒ, -СХ3, -СЫ, -ОСЫ, -8ϋΝ, -N=0=0, -N08, -ΝΟ, -ΝΟ2, =Ν2, -Ν3, Ν0(=Ο)Β, -С(=О)В, -0(=0)ΝΒΒ-8(=0)20^-, -8(=Ο)2ΟΗ, -8(=Ο)₂Β, -Ο8(=Ο)₂ΟΒ, -8(=Ο)₂ΝΒ, -8(=Ο)Β, -ΟΡ(=Ο)Ο₂ΒΒ, -Ρ(=Ο)Ο₂ΒΒ -Ρ(=Ο)(Ο^-)₂, -Ρ(=Ο)(ΟΗ)₂, -^=Ο)Β, -^=Ο)Χ, -С(8Ж, -^Ο)ΟΒ, -(‘(Ο)Ο. -^8)ΟΒ, -ΠΌ)8Β, -С(8Ж -^ΝΒΒ, -Π^ΝΒΒ, -С(NΒ)NΒΒ, где каждое Х представляет собой независимо друг от друга галоген: Р, С1, Вг или I и каждое Β представляет собой независимо друг от друга -Н, алкил, арил, гетероцикл или пролекарственную группу.

Термины гетероарил и гетероцикл относятся к циклической системе, в которой один или более атомов цикла представляют собой гетероатом, например азот, кислород и серу (в противоположность углероду). Гетероциклы описаны в монографиях: Ка1п1хку А1ап Β., Есс5 С.\У. и 8сг1уеп, Е. Сотргейепыуе Не!егосус11с СйетШгу (Полный курс химии гетероциклов), (1996) кегдатои Ριόκκ; кациеИе Ьео А., Ρήηείр1е§ оГМобегп Не!егосусйс Сйетщру (Принципы химии гетероциклических соединений), \ν.Λ. Вефатт, №\ν Уогк, (1968), в особенности см. главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; ТПе СйетШгу оГ НеЮгосусйс Сотроипбк, А 5епе5 оГ Моподгарйз (Серия монографий Химия гетероциклических соединений) (1ойп \УПеу & 8оп§, №\ν Уогк, 1950 - до настоящего времени), в особенности т.т. 13, 14, 16, 19 и 28. Примеры гетероциклов включают, но без ограничения перечисленным пиррол, индол, фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 2-имидазол, 4-имидазол, 3-пиразол, 4-пиразол, пиридазин, пирролидин, пиразин, пурин, циннолин, фтализин, хиназолин, хиноксалин, 3(1,2,4-П)-триазолил, 5-(1,2,4-П)-триазолил, 5-тетразолил, 4-(1-Ο,3-N)-оксазол, 5-(1-О,3-П)-оксазол, 4-(15,3-N)-тиазол, 5-(1-5,3-П)-тиазол, 2-бензоксазол, 2-бензотиазол, 4-(1,2,3-П)-бензотриазол и бензимидазол.

Стереохимические определения и условия, используемые в данном контексте, в основном соответствуют словарю под ред. 8.Ρ. Ρа^ке^, МсОга^-НШ Оюбопагу оГ С1ет1са1 Тегтз (Словарь химических терминов), (1984) МсОга^-НШ Воок Сотрапу, №\ν Уогк и монографии Е1ге1 Е. и \Убеп 8., 8!егеосйетщ1гу оГ Ο^даη^с Сотроипбз (Стереохимия органических соединений), (1994) 1о1т \Убеу & 8оп§, 1пс., №\ν Уогк. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. В описании оптически активного соединения используют приставки Ό и Ь или Β и 8, чтобы обозначить абсолютную конфигурацию молекулы относительно ее хирального центра (ов). Приставки б и I или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, причем (-) или I означает, что соединение является левовращающим. Соединение, обозначаемое с приставкой (+) или б, является правовращающим. Для заданной химической структуры данные соединения, называемые стереоизомерами, являются идентичными за исключением того, что они представляют собой зеркальные изображения друг друга. Специфический стереоизомер может быть также обозначен как энантиомер, и смесь данных изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных молекул, лишенной оптической активности.

Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством неналожения зеркального изображения партнера, тогда как термин нехиральный относится к молекулам, которые могут накладываться на зеркальное изображение своего партнера. Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение, но различаются в плане расположения атомов или групп в пространстве.

Термин диастереомер относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными изображениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например точками плавления, точками кипения, спектральными свойствами и реакционными способностями. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью высокоэф

- 3 017763 фективных аналитических процедур, таких как электрофорез и хроматография.

Термин энантиомеры относится к стереоизомерам соединения, которые являются ненакладывающимися зеркальными изображениями друг друга.

Термин нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы или НИОТ включает те соединения, которые проявляют эффекты против ВИЧ посредством ингибирования активности обратной транскриптазы ВИЧ. Примеры включают, но без ограничения перечисленным, абакавир (АВС), диданозин (661), эмтрицитабин (ЕТС), ламивудин (ЗТС), ставудин (64Т), тенофовир (ТРУ), зидовудин (АЗТ) и залцитабин (66С) и их физиологически функциональные производные. Один или более НИОТ могут быть использованы в препарате, соответствующем данному изобретению.

Местные препараты включают те, которые подходят для назального, орального, ректального, чрескожного и вагинального введения.

Согласно патентов США № 4808716, 5733788, 6057305, тенофовир или в другом названии РМРА имеет следующую структурную формулу

Химические обозначения РМРА, тенофовира, включают (К)-9-(2-фосфонилметоксипропил)аденин и фосфоновой кислоты, [[(1К)-2-(6-амино-9Н- пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил]. Регистрационный номер СА8 (Реферативной службы по химии) 147127-20-6.

Тенофовир дизопроксил фумарат (ЭЕ) представляет собой нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, одобренный в Соединенных Штатах Америки для лечения инфекции ВИЧ-1 в комбинации с другими антиретровирусными агентами. Тенофовир дизопроксил фумарат или Уиеаб® (Ойеаб 8с1епсе, 1пс.) представляет собой соль фумаровой кислоты тенофовира дизопроксила. У1геаб® можно обозначить как 5-[[(1К)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил]бис(1-метилэтиловый) эфир 2,4,6,8-тетраокса-5-фосфанонандиоевой кислоты, 5-оксид, (2Е)-2-бутендиоат (1:1). Регистрационный номер СА8 202138-50-9. Физиологически функциональные производные тенофовира включают соединения: РМЕА (антиретровирусный агент 9-(2-фосфониометоксиэтил)аденина) и РМРА (как указано выше -[2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метилэтоксиметил]фосфоновая кислота). РМЕА и РМРА имеют следующую общую структурную формулу:

где в РМЕА К³ означает Н, а в РМРА К³ означает Сх-С6 алкил, Сх-С6 замещенный алкил или СН2ОК⁸, в котором К⁸ представляет собой Сх-С₆ алкил, С_х-С₆ гидроксиалкил или С_х-С₆ галогеналкил. К⁶и К⁷ независимо друг от друга представляют собой Н или Сх-С6 алкил. К⁴ и К⁵ независимо друг от друга представляют собой Н, ΝΗ2, NНК или ΝΗ², где К означает Сх-С6 алкил. К¹ и К² независимо друг от друга представляют собой Н, Сх-С₆ алкил, С_х-С₆ замещенный алкил, С₆-С₂₀ арил, С₆-С₂₀ замещенный арил, С₆С₂₀ арилалкил, С₆-С₂₀ замещенный арилалкил, ацилоксиметиловые эфиры -СН₂ОС(=О)К⁹ (например, РОМ) или ацилоксиметилкарбонаты -СН2ОС(=О)ОК⁹ (например, РОС), где К⁹ означает Сх-С₆ алкил, С_хС6 замещенный алкил, С6-С20 арил или С6-С20 замещенный арил. Например, К¹ и К² могут представлять собой пивалоилоксиметокси, РОМ, -СН2ОС(=О)С(СН3)3 или РОС, -СН2ОС(=О)ОС(СН3)3. Кроме того, например, тенофовир имеет структуру, в которой К³ обозначает СН3, и К¹, К², К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ обозначают Н. Диалкилфосфонаты можно получить согласно методам, предложенным в статьях Циаз! е! а1. (1974) 8уп1йез13 490; 81отее11 е! а1. (1990) Тейайебгоп йей 3261; патенте США Νο. 5663159.

РМРА может быть энантиомерно обогащенным или очищенным (один стереоизомер), в котором атом углерода, несущий К³, может представлять собой К- или 8-энантиомер. РМРА может быть рацематом, т.е. смесью К- и 8-стереоизомеров.

Изобретение включает все энантиомеры, диастереомеры, рацематы и обогащенные стереоизомерами смеси РМРА и их физиологически функциональные производные.

Изобретение включает все пролекарственные формы тенофовира. Для фосфоновых кислот описано большое число структурно разнообразных пролекарственных форм (см. статью Егеетап апб Козз, Ргодгезз т Меб1ста1 Сйет1з1гу 34: 112-147 (1997). Используемым в большинстве случаев классом пролекарственных препаратов является ацилоксиалкиловый эфир, который был впервые применен в качестве стратегии пролекарственных форм для карбоновых кислот, а затем использован с фосфатами и фосфонатами (см. статью Еагдийаг е! а1. (1983) I. Рйагт. 8ст 72: 324, а также патенты США №№. 4816570,

- 4 017763

4968788, 5663159 и 5792756. Впоследствии ацилоксиалкиловый эфир был использован для доставки фосфоновых кислот через клеточные мембраны и для повышения биодоступности при пероральном введении. Близкий вариант стратегии с использованием ацилоксиалкиловых эфиров, использование алкоксикарбонилоксиалкилового эфира, также может повышать биодоступность при пероральном введении в качестве пролекарственной части в соединениях комбинаций, соответствующих изобретению. Показано, что ариловые эфиры фосфорных групп, особенно фениловые эфиры повышают биодоступность при пероральном введении (см. статью ПеЬатЬей е! а1. (1994) 1. Меб. Скет. 37: 498). Описаны также фениловые эфиры, включающие карбоновый эфир в орто-положении относительно фосфата (см. статью Ккатпе1 апб Тоггепсе, (1996) 1. Меб. Скет. 39:4109-4115). Бензиловые эфиры, как показано, генерируют исходную фосфоновую кислоту. В ряде случаев заместители в орто- или пара-положении могут ускорять гидролиз. Бензиловые аналоги с ацетилированным фенолом или алкилированным фенолом могут генерировать фенольное соединение посредством действия ферментов, например эстераз, оксидаз и т.п., которые, в свою очередь, подвергаются расщеплению по бензильной связи С-0 для генерации фосфорной кислоты и хинонметилового промежуточного соединения. Примеры данного класса пролекарственных форм описаны в статье МЦске11 е! а1. (1992) 1. Скет. Бос. Рег1бп Тгапк. 12345; патентной заявке Вгоок е! а1., АО 91/19721. Кроме того, описаны другие бензильные пролекарственные формы, включающие группу, содержащую карбоновый эфир, присоединенный к метилену бензила (см. патентную заявку С1а/1ег е! а1., АО 91/19721). Показано, что тио-содержащие пролекарственные формы эффективны в плане внутриклеточной доставки фосфонатных лекарственных препаратов. Данные проэфиры включают этилтиогруппу, в которой тиоловая группа либо эстерифицирована ацильной группой, либо объединена с другой тиоловой группой с образованием дисульфида. При деэстерифиакции или восстановлении дисульфида происходит генерация свободных тио-промежуточных соединений, которые впоследствии разлагаются на фосфорную кислоту и эписульфид (см. статьи Риеск е! а1. (1993) ЛпЦуиШ Век., 22:155-174; Вепхапа е! а1. (1996) 1. Меб. Скет. 39: 4958). Циклические фосфонатные эфиры также описаны в качестве пролекарственных форм фосфорсодержащих соединений.

Пролекарственные эфиры, соответствующие изобретению, независимо друг от друга выбраны из следующих групп: (1) моно-, ди- и трифосфатные эфиры тенофовира или любого другого соединения, которые при введении человеку способны давать (непосредственно или опосредованно) указанный моно-, ди- или трифосфатный эфир; (2) эфиры карбоновых кислот, (3) сульфонатные эфиры, такие как алкилили аралкилсульфониловые (например, метансульфониловые); (4) эфиры аминокислот (например, аланина, Ь-валила или Ь-изолйцила); (5) фосфонатные и (6) фосфоамидатные эфиры. Сложноэфирные группы (1)-(6) могут быть замещенными С₁-С₁₈ алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью (например, метилом, н-пропилом, изобутилом или н-бутилом); С₃-С₁₂ циклоалкилом; алкоксиалкилом (например, метоксиметилом); арилалкилом (например, бензилом); арилоксиалкилом (например, феноксиметилом); С₅-С₂₀ арилом (например, фенилом, необязательно замещенным, например, галогеном, С₁-С₄ алкилом или С₁-С₄ алкоксигруппой) либо аминогруппой. Пример арильной группы, присутствующей в данных эфирах, включает фенильную или замещенную фенильную группу. Многие фосфатные пролекарственные группы описаны в патенте США №. 6312662; статьях 1опек е! а1. (1995) АпЦу1та1 Векеагск 27:117; Кисета е! а1. (1990) ЛЮБ Век. Нит. Ве!го Уиикек 6:491-501; Р1ап1абок1 е! а1. (1991) 1. Меб. Скет. 34:1408-14; Нок!е11ег е! а1. (1992) ЛпйткгоЬ. Адеп!к Скето!кег. 36:2025-29; Нок!е!1ег е! а1. (1990) 1. Вю1. Скет. 265:611127 и Б1с1с11(]1П е! а1. (1999) 1. Меб. Скет. 42:4122-28.

Фармацевтически приемлемые пролекарственные формы относятся к соединению, которое метаболизируется в организме хозяина, например, гидролизуются или окисляются либо путем воздействия ферментов, либо путем общего кислотного или основного сольволиза с образованием активного ингредиента. Типичные примеры пролекарственных форм активных ингредиентов комбинаций, соответствующих изобретению, имеют биологически лабильные защитные группы на функциональной части активного соединения. Пролекарственные формы включают соединения, которые могут быть окислены, восстановлены, аминированы, дезаминированы, эстерифицированы, дезэстерифицированы, алкилированы, дезалкилированы, ацилированы, дезацилированы, фосфорилированы, дефосфорилированы или другая функциональная группа на пролекарственной форме может быть подвергнута изменению или превращению, включая формирование или расщепление химических связей. Любая ссылка на любое из вышеуказанных соединений включает также ссылку на его физиологически приемлемую соль. Примеры физиологически приемлемых солей тенофовира и его физиологически приемлемые производные включает соли, полученные из соответствующего основания, такого как щелочной металл (например, натрий), щелочно-земельный металл (например, магний), аммоний и ΝΧ₄ ⁺ (где X означает С1-С4 алкил). Физиологически приемлемые соли атома водорода или аминогруппы включают соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, изэтионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты, и неорганических кислот, таких как хлористоводородная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли гидроксильной группы соединения включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как №' и ΝΧ4⁺ (где X независимо выбран из Н или С1 -С4 алкильной груп

- 5 017763 пы).

Для терапевтического применения соли активных ингредиентов, соответствующих изобретению, будут физиологически приемлемыми, т.е. будут солями, полученными из физиологически приемлемых кислоты или основания. Однако соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, могут также найти применение, например, для получения или очистки физиологически приемлемого соединения. Все соли, получены они или не получены из физиологически приемлемых кислоты или основания, входят в объем настоящего изобретения.

Препараты включают подходящие для назального, перорального, ректального, чрескожного или вагинального введения.

Препараты, подходящие для местного применения в полости рта, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в основе с вкусовой добавкой, как правило, сахарозой и акацией или трагакантом; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и акация, а также полоскания для полости рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Препараты для ректального введения могут быть представлены суппозиторием с подходящей основой, включающей, например, масло какао. Препараты, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены таблетками, пессариями, тампонами, кремами, гелями, пастами, пенками или препаратами в виде спреев, которые, как известно в области техники, являются приемлемыми.

Наиболее предпочтительно, когда подходящие для ректального введения фармацевтические препараты, в которых носитель является твердым веществом, представлены в виде суппозиториев, содержащих унифицированную дозу. Подходящие носители включают масло какао и другие материалы, обычно используемые в области техники. Суппозитории можно удобно получить смешиванием активного ингредиента с размягченным или расплавленным носителем(ями) с последующим охлаждением и формованием.

В контексте настоящего изобретения следует иметь в виду, что термин местное применение включает применение в полостях тела, а также на коже. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления НИОТ применяют в полости тела, такой как анус, полость рта или вагина. В особенно предпочтительном варианте осуществления НИОТ наносят на вагину. Таким образом, настоящий способ может включать местное нанесение на вагину для профилактики ВИЧ-инфекции в результате вагинального сношения. Как правило, местное применение осуществляют до начала вагинального сношения, соответственно, за 0-60 минут, предпочтительно за 0-5 минут до начала вагинального сношения.

НИОТ можно нанести на вагину в ряде форм, включая аэрозоли, пены, гели, кремы, суппозитории, таблетки, тампоны и т.п. Композиции, пригодные для нанесения на вагину, раскрыты в патентах США ΝοΝο. 2149240, 2330846, 2436184, 2467884, 2541103, 2623839, 2623841, 3062715, 3067743, 3108043, 3174900, 3244589, 4093730, 4187286, 4283325, 4321277, 4368186, 4371518, 4389330, 4415585 и 4551148, которые включены в данном контексте в виде ссылки, и настоящий способ можно осуществить нанесением НИОТ на вагину в форме данной композиции. Композиция, включающая НИОТ, может быть нанесена на вагину любым принятым способом. Подходящие устройства для нанесения композиции на вагину раскрыты в патентах США № 3826828, 4108309, 4360013 и 4589880, которые включены в данном контексте в виде ссылки.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает местное применение НИОТ в анусе. Композиция для введения в анус, соответственно, представляет собой пену, крем, гельи т.п., как описано выше касательно вагинального применения. В случае анального нанесения может быть предпочтительным использование аппликатора, который распределяет композицию практически равномерно по анусу. Например, подходящим аппликатором является трубка длиной 2,5-25 см, предпочтительно 5-10 см, имеющая отверстия, равномерно распределенные по ее длине.

В другом варианте осуществления настоящий способ может быть реализован путем нанесения НИОТ в полости рта. Нанесение в полости рта осуществляют, соответственно, путем нанесения композиции, которая находится в форме полоскания для полости рта или полоскания для горла. Нанесение в полости рта особенно предпочтительно в плане профилактики инфекции во время стоматологических процедур. Соответственно, композицию наносят до начала стоматологической процедуры и периодически во время процедуры.

Настоящее изобретение представляет также композиции для профилактики распространения ВИЧинфекции. Как отмечено выше, данные композиции могут находиться в форме пен, кремов, гелей, суппозиториев, таблеток, аэрозолей, полосканий для горла, полосканий для полости рта и т.п. Особенно предпочтительными являются вагинальные гели. Концентрация НИОТ в композиции такая, чтобы достигалась эффективная местная анальная, оральная или вагинальная концентрация при введении обычного количества композиции используемого типа. В этом отношении следует отметить, что, если композиция находится в форме суппозитория (включая вагинальные суппозитории), суппозиторий будет, как правило, составлять 1-5 г, предпочтительно приблизительно 3 г, и будут применять целый суппозиторий. Вагинальная таблетка будет составлять, соответственно, 1-5 г, предпочтительно приблизительно 2 г, будут применять целую таблетку. Когда композиция представляет собой вагинальный крем, соответственно, будут наносить 0,1-2 г, предпочтительно приблизительно 0,5 г крема. Когда композиция представляет

- 6 017763 собой водорастворимый вагинальный крем, соответственно, будут наносить 0,1-2 г, предпочтительно приблизительно 0,6 г. Когда композиция представляет собой вагинальный спрей-пену, соответственно, будут наносить 0,1-2 г, предпочтительно приблизительно 0,5 спрей-пены. Когда композиция представляет собой анальный крем, соответственно, будут наносить 0,1 -2 г, предпочтительно приблизительно 0,5 г крема. Когда композиция представляет собой анальный спрей-пену, соответственно, будут наносить 0,12 г, предпочтительно приблизительно 0,5 г спрей-пены. Когда композиция представляет собой полоскание для полости рта или полоскание для горла, соответственно, будут применять 1-10 мл, предпочтительно приблизительно 5 мл.

В случае полоскания для горла может быть предпочтительным включить в композицию агент, который будет маскировать вкус и/или запах НИОТ. Данные агенты включают те вкусовые добавки, которые, как правило, находятся в полосканиях для полости рта и горла, такие как масло мяты курчавой, коричное масло и т.п.

Настоящие композиции могут быть также представлены в форме композиции с высвобождением в определенный период времени. В данном варианте осуществления НИОТ включают в композицию, которая будет высвобождать активный ингредиент со скоростью, которая будет давать в результате эффективную вагинальную или анальную концентрацию НИОТ. Композиции с высвобождением в определенный период времени раскрыты в монографии Соп1го11ей Ве1еа5е οί РеШшйек апй Рйагтасеийса18 (Контролируемое высвобождение пестицидов и фармацевтических препаратов), под ред. Ό. Н. Ьеи, Р1епит Ргекк, Хеи Уогк, 1981 и патентах США № 5185155, 5248700, 4011312, 3887699, 5143731, 3640741, 4895724, 4795642, статьях Войте1ег е! а1., 1оита1 οί РйагтасеиИса1 8с1епсе§, т. 78 (1989); Ат1е§, 1оита1 οί Ра!йо1оду апй Вас1егю1оду, т. 77 (1959) и Рййег е! а1., 1оигпа1 οί Соп1го11ей Яе1еа8е, т. 3, стр. 229-233 (1986), все из которых включены в данном контексте в виде ссылки.

Настоящие композиции могут также быть представлены в форме, которая высвобождает НИОТ в ответ на некоторое событие, такое как вагинальное или анальное сношение. Например, композиция может включать НИОТ в носителях или липосомах, которые разрушаются при механическом действии, производимом сношением. Композиции, включающие липосомы, описаны в патенте США Ыо 5231112 и разделе, написанном Оеатег и Ийег Ырокоте Ргерагайоп: МеФойк апй Месйапщтк (Липосомальные препараты, методы и механизмы) в монографии Ырокотек, стр. 27-51 (1983); статьях Зекка е! а1., 1. Вю1. Сйет., т. 245, стр. 3295-3300 (1970); 1оигпа1 οί Рйагшасеийск апй Рйагшасо1оду, т. 34, стр. 473-474 (1982) и монографии Торюк ш Рйагтасеи!1са1 8с1епсек (Вопросы фармацевтических наук), под ред. Ό.Ό. Вге1тег и Р. 8ре1§ег, Е18еу1ег, Ыеи Уогк, стр. 345-358 (1985), которые включены в данном контексте в виде ссылки.

Следует также предположить, что настоящие композиции могут быть связаны с изделием, таким как внутри маточное устройство (ВМУ), вагинальная диафрагма, вагинальная губка, пессарий, презерватив и т.п. В случае ВМУ или диафрагмы могут быть предпочтительными композиции с высвобождением в определенный период времени и/или механическим высвобождением, тогда как в случае презервативов предпочтительными являются композиции с механическим высвобождением.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет новые изделия, которые используют для профилактики ВИЧ-инфекции. В частности, настоящие изделия представляют собой такие, которые высвобождают НИОТ, когда их помещают на соответствующую часть тела или в соответствующую полость тела. Таким образом настоящее изобретение представляет ВМУ, вагинальные диафрагмы, вагинальные губки, пессарии или презервативы, которые включают или связаны с НИОТ.

Таким образом, настоящее изделие может представлять собой ВМУ, которое включает один или более НИОТ. Подходящие ВМУ описаны в патентах США № 3888975 и 4283325, которые включены в данном контексте в виде ссылки. Настоящее изделие может представлять собой внутривагинальную губку, которая включает и высвобождает НИОТ контролируемым во времени образом. Внутривагинальные губки раскрыты в патентах США № 3916898 и 4360013, которые включены в данном контексте в виде ссылки. Настоящее изделие может также представлять собой вагинальный дозатор, который высвобождает НИОТ. Вагинальные дозаторы раскрыты в патенте США № 4961931, который включен в данном контексте в виде ссылки.

Настоящее изобретение может также представлять собой презерватив, который покрыт НИОТ. В предпочтительном варианте осуществления презерватив покрыт смазывающим агентом или агентом, усиливающим проникновение, который содержит НИОТ. Смазывающие агенты и агенты, усиливающие проникновение, описаны в патентах США № 4537776, 4552872, 4557934, 4130667 3989816, 4017641, 4954487, 5208031 и 4499154, которые включены в данном контексте в виде ссылки.

Примеры

Следующие примеры далее описывают и демонстрируют конкретные варианты осуществления, входящие в объем настоящего изобретения. Примеры приведены исключительно для иллюстрации, а не для того, чтобы быть истолкованными в плане ограничения, поскольку возможны многие варианты, не выходящие из сущности и объема изобретения. Следующие примеры предназначены только для иллюстрации и не предусматривают ограничения объема изобретения каким-либо образом. Термин активный ингредиент означает один или более НИОТ, как определено выше, предпочтительно тенофовир или его

- 7 017763 физиологически функциональное производное. Препарат А (Препарат с контролируемым высвобождением):

Данный препарат получают мокрым гранулированием ингредиентов с очищенной водой с последующим добавлением стеарата магния и прессованием. Гипромеллозу можно использовать при различных степенях вязкости.

мг/таблетку

Активным ингредиент

Г ипромеллоза

Моногидрат лактозы

Предварительно желатинизированным крахмал

Стеарат магния

Очищенная водаа.з.

* - в достаточном количестве.

Высвобождение лекарственного препарата происходит в течение приблизительно 6-8 ч и завершается через 12 ч. Препарат В (Капсула с контролируемым высвобождением).

Следующий препарат капсул с контролируемым высвобождением изготавливают, получая мокрый гранулят ингредиентов а, Ь, с и е, а затем прессуя материал с использованием экструдера с последующей сферонизацией экструдата и сушкой. Высушенные пеллеты затем покрывают мембраной с контролируемым высвобождением (ά) или полимером. Конечным продуктом наполняют твердые желатиновые или гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы из двух частей.

мг/капсулу

а) Активным ингредиент

Со) Микрокристаллическая целлюлоза

с) Моногидрат лактозы

а) Этилцеллюлоза (е) Очищенная вода (т) Желатиновые капсулы

Препарат С (Суспензия для полости рта).

Активные ингредиенты смешивают с другими ингредиентами и наполняют в виде сухого порошка. Добавляют очищенную воду и хорошо перемешивают перед использованием.

Активный ингредиент	300 мг
Кондитерский сахар	2000 мг
Симетикон	300 мг
Метил парабен	30 мг
Пропилпарабен	10 мг
Вкусовая добавка, персиковая	500 мг
Очищенная вода ч.з.* до	5,00 мл

Препарат Ό (Суппозиторий).

Одну пятую часть Αίίορδοί Н15 расплавляют в поддоне с паровой рубашкой при максимальной температуре 45°С. Активные ингредиенты просеивают через сито 200 мкм и добавляют к расплавленной основе при перемешивании, используя устройство δίίνθτκοη, снабженное режущей головкой, до получения гладкой дисперсии. Поддерживая смесь при 45°С, к суспензии добавляют остальной Αίίορδοί Н15 и перемешивают, чтобы обеспечить образование однородной смеси. Всю суспензию пропускают через сито из нержавеющей стали 250 и, при постоянном перемешивании, дают ей охладиться до 40°С. При

- 8 017763 температуре 38-40°С подходящие пластиковые формы объемом 2 мл наполняют 2,02 г смеси. Суппозиториям дают охладиться до комнатной температуры.

мг/суп поз ИТОр и й

Активный ингредиент Твердый жир, В.Р. (\М1:ерзо1 Н15 - ОупатИ ΝοόθΙ) Препарат Е (Вагинальные суппозитории)	300 1770
Активный ингредиент	300 мг
Гексантриол	100 мг
Полиэтиленгликоль 1500	4.8.
Препарат Р (Вагинальный крем)
Активный ингредиент	300 мг
Неионная самоэмульгирующаяся	4 г
основа
Водный баланс до	100 г
Пцепацат О (Вагинальная споей-пена)
Активный ингредиент	300 мг
Полиэтиленгликоль 6000	2 г
Неионный эмульгатор	2 г
Вода	85 г
Фреон 12/144 (70:30)	10 г
Пцепаоат Н (Вагинальный гель)
Тенофовир	1,00 (%, масс./масс.)
Гидроксиэтилцеллюлоза, ΝΡ	2,50
(Ыа1газо1®«250Н)
Пропилпарабен, ΝΡ	0,02
Метилпарабен, ΝΕ	0,18
Эдетат динатрия, 5Ι3Ρ*	0,05
Глицерин, ΙΙ3Ρ	20,00
Лимонная кислота, ΙΙ8Ρ	1,00
Очищенная вода, ΙΙ5Ρ	75,25
Итого * - Фармакопея США	100,00

Для подведения рН до необходимого значения 4,4 используют гидроксид натрия и хлористоводородную кислоту в виде 10% мас./мас. растворов. Метилпарабен и пропилпарабен растворяют в нагретом глицерине. Добавляют гидроксиметил целлюлозу и диспергируют с образованием органической фазы. Эдетат динатрия и лимонную кислоту растворяют в очищенной воде, добавляют тенофовир и диспергируют, рН подводят до 4,4 и осветляют раствор пропусканием через фильтр 0,22 мкм. Водную и органическую фазы смешивают, хорошо перемешивают и затем наполняют ею трубки или аппликаторы.

Безопасность и переносимость

Вагинальный гель с тенофовиром с использованием 1% ΒΙΌ хорошо переносится ведущими воздержанный образ жизни и сексуально активными ВИЧ(-) и (ВИЧ+)-женщинами при ограниченном сис- 9 017763 темном всасывании и при возможных благоприятных эффектах на вагинальную микрофлору.

Все публикации и патентные заявки, приведенные в данном контексте, включены в виде ссылки в той же самой степени, как если бы для каждой отдельной публикации или патентной заявки было специально указано, что она включена в виде ссылки.

Несмотря на то, что ряд вариантов осуществления подробно описан выше, обычные специалисты в области техники будут ясно понимать, что в вариантах осуществления возможно множество модификаций, не выходящих из их идеи. Предусматривается, что все данные модификации охватываются формулой изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармацевтический вагинальный гель, содержащий, % мас./мас.: [2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метилэтоксиметил]фосфоновая кислота - 1,00; гидроксиэтилцеллюлоза - 2,50;

пропилпарабен - 0,02;

метилпарабен - 0,18;

эдетат динатрия - 0,05;

глицерин - 20,00 лимонная кислота - 1,00 очищенная вода - 75,25.