KR20160072829A - 테노포비어, 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 전반적으로 살균제와 조합된 항레트로바이러스제 및 선택적으로 항진균제를 포함하는 국소 약학 조성물, 특히 피임제로서 사용하기 위한 국소 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

테노포비어, 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물{TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING TENOFOVIR, AN ANTIBACTERIAL AGENT AND, OPTONALLY CICLOPIROX}

본 발명은 살균제(bactericidal agent)와 조합된 항레트로바이러스제 및 선택적으로 항진균제를 포함하는 국소 약학 조성물, 특히 피임제로서 사용하기 위한 국소 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 국소 약학 조성물의 제조방법 및 상기 조성물의 특정 용도를 개시한다.

경구 피임제는 가역적인 피임의 가장 대중적인 형태이다. 가임 연령의 여성 중 약 30%가 현재 경구 피임제를 사용하고 있으며, 모든 여성의 80%가 이들의 가임 기간 동안 어떤 시기에 경구 피임제를 사용하게 된다. 경구 피임제는 높은 정도의 피임 효능을 제공하고 또한 감소된 월경 곤란증, 난소 및 자궁내막암, 자궁외 임신, 및 골반 염증 질환에 대한 보호와 같은 일련의 비-피임적인 건강상 이익을 제공한다. 100,000 알(pill) 사용자당 약 1614명이 현재 경구 피임제의 보호 효과로 인하여 입원을 피하고 있다. 상기 방법은 또한 구성성분; 에스트로겐 및 프로게스틴에 있어서의 꾸준한 감소(steady decline)를 반영하는 우수한 안전성 프로파일을 가지며, 이는 구성성분; 에스트로겐 및 프로게스틴의 지속적인 감소를 반영한다.

그러나, 경구 피임제는 칸디다 종(Candida species)에 의한 질염의 유행을 증가시키는 성적으로 전염되는 질환에 대한 보호를 위한 차폐 방법(barrier method)의 사용을 필요로 하며, 성교의 횟수와 관계없이 지속적인 사용을 필요로 하고, 상대적으로 비싸며, 성욕을 감소시키고, 사용자가 태양에 노출될 때 비가역적인 기미(chloasma)(어울리지 않는 얼굴 색소침착(patchy facial pigmentation))를 야기하고, 또한 티록신 레벨 상승과 같은 약간의(minor) 비정상을 야기한다.

경구 피임제와는 별도로, 물리적 방법으로부터 화학적 방법 및 심지어는 수술적 방법에 이르기까지 다양한 다른 피임 방법이 사용될 수 있다. 남성 및 여성 콘돔, 다이어프램(diaphragms), 자궁내 장치(intrauterine devices), 정관 절제술(vasectomy), 난관 절제술(tubectomy)이 몇몇의 이러한 방법들이다.

또한, 후천성 면역 결핍 증후군(Acquired Immuno-Deficiency Virus, AIDS)은 가장 위협적이고 치명적인 질환 중 하나이며, 현재 전세계적인 유행병으로 간주되고 있다. 이는 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV)에 의해 야기되며, 이는 다양한 방법으로 전염 또는 걸릴 수 있으나, 주요한 방식은 비보호된 성교 및 혈액 수혈을 통한 것이다.

피임은 임신을 방지하기 위하여 사용되는 방법이나, 이는 성교에 의해 전염되는 질환(sexually transmitted diseases, STD), 주로 AIDS의 전염을 방지함으로써, 성교에 의해 전염되는 질환, 주로 AIDS를 방지하는 목적에 동등하게 기여한다.

질 감염(질염)은 통상적으로 관찰되며, 칸디다(효모 감염), 클라미디아(성교에 의해 전염되는 질환), 가드넬라 세균 또는 임질에 의해 야기된다. 대부분의 질 감염은 효모 감염(yeast infection), 편모충증(trichomoniasis), 또는 세균성 질염(bacterial vaginosis)으로 분류될 수 있다. 이들 감염의 증상은 홍조(redness), 부종(swelling), 자극(irritation), 가려움(itching) 및 비정상적 구토(discharge) 또는 악취를 포함할 수 있다.

이러한 질 감염은 통상 항진균 정제 또는 크림의 사용으로 치료될 수 있다.

그러나, 상기에서 언급한 방법의 어떠한 것도 HIV 전염을 방지하는데 충분한 보증을 하지 못하며, AIDS에 걸릴 순간적인 기회가 항상 존재한다. 항레트로바이러스제 또는 항진균제와 같은 특정 약물 모이어티들(Drug-Induced Reactivation of Apoptosis Abrogates HIV-1 Infection, Hartmut M. Hanauske-Abel 등, PLOS ONE, September 2013, Volume 8, Issue 9, e74414)은 HIV의 복제 과정을 차단함으로써 HIV 생산을 제한하는 능력을 갖는다. 이는 결과적으로 바이러스 농도를 지속적으로 감소시킨다.

테노포비어는 이러한 약물 모이어티들 중 하나이며, 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 저해제인 항레트로바이러스제로서 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(혹은 PMPA)의 프로드럭 형태로 사용된다. 테노포비어는 바이러스 생산에 필수적인 역전사효소를 차단함으로써, 바이러스 세포의 복제를 방지하여 바이러스 억제를 야기하는 것으로 알려져 있다. 테노포비어는 화학적으로 ({[(2R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일) 프로판-2-일] 옥시} 메틸) 포스폰산[({[(2R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl) propan-2-yl] oxy} methyl) phosphonic acid]으로 알려져 있으며, 이의 화학 구조는 다음과 같다.

테노포비어는 Viread^®로서 상업적으로 사용되며, 이는 정제 및 경구 분말의 형태이다. Truvada^®는 정제로서 테노포비어와 엠트리시타빈의 조합물이며, Atripla^®는 정제로서 테노포비어와 엠트리시타빈 및 에파비렌즈의 조합물이다. 이들 제제에서 테노포비어의 추천되는 1일 투여량은 증상의 심각도에 따라 150 mg 내지 300 mg의 범위이다.

시클로피록스는 광범위-스펙트럼의 항진균제이며, 화학적으로 6-시클로헥실-1-히드록시-4-메틸-2(1H)-피리돈, 2-아미노에탄올 염(6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methyl-2(1H)-pyridone, 2-aminoethanol salt)으로 알려져 있다.

시클로피록스는 다가 양이온(Fe3+ 또는 Al3+)의 킬레이트화에 의해 진균 세포내 퍼옥사이드의 분해를 담당하는 금속-의존성 효소의 저해를 야기함으로써 작용하는 히드록시피리돈 항진균제이다.

EP1773296은 항레트로바이러스제로서 사용되는 테노포비어를 포함하는 질 겔(vaginal gel) 제제를 개시하고 있다.

"질 액에서 세균성 질염과 연관된 세균은 과산화수소가 아닌 젖산으로 억제될 수 있다(In vaginal fluid, bacteria associated with bacterial vaginosis can be suppressed with lactic acid but not hydrogen peroxide)" by Dierdre E O'Hanlon, Thomas R Moench and Richard A Cone, BMC Infectious Diseases 2011, 11: 200은 세균성 질염에 대한 젖산의 사용을 개시하고 잇다.

"질 약물 송달 시스템으로서의 겔 리뷰 논문(Gels as vaginal drug delivery systems Review Article)" International Journal of Pharmaceutics, Volume 318, Issues 1-2, 2 August 2006, Pages 1-14 J. das Neves, M.F. Bahia

US20050037033은 성교에 의해 전염되는 감염 및/또는 일반적인 질 감염의 전염 방지 또는 치료를 위한 시클로피록스 올아민을 함유하는 살균(microbicidal) 조성물을 개시하고 있다.

WO9602226은 시클로피록스 또는 옥토피록스와 같은 1-히드록시-2-피리돈류 및 항진균제 활성 증진제로서 크로타미톤(crotamiton)의 조합을 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있다.

WO9717075는 오발 피티로스포룸(oval pityrosporum)에 의해 야기된 피부 질환을 치료하기 위한 시클로피록스 또는 시클로피록스 올아민 및 계면활성제의 국소 발포성 약학 조성물을 개시하고 있다.

이중 컴파트먼트 살균제로서 사용하기 위한 재제제화된 테노포비어 겔(Reformulated tenofovir gel for use as a dual compartment microbicide), Charlene S. Dezzutti et al, J Antimicrob Chemotherapy, 1-4, 2012.

테노포비어의 시험관 내 및 생체외 시험은 테노포비어가 HIV-1 살균제로서 유효함을 나타낸다(In Vitro and Ex Vivo Testing of Tenofovir Shows It Is Effective As an HIV-1 Microbicide), Lisa C. Rohan et al, PLoS ONE, February 2010, Volume 5, Issue 2, e9310.

선행 문헌은 질 겔 제제에서의 항레트로바이러스 용도를 위한 테노포비어를 개시하고 있다. 세균성 질염의 치료를 위한 젖산이 또한 다른 선행 문헌에 개시된 바 있다. 진균 감염의 치료를 위한 시클로피록스의 제제를 또한 개시하고 있는 선행 문헌이 있다.

그러나, 어떠한 선행 문헌들도 테노포비어, 젖산 및 시클로피록스를 조합하여 개시하고 있지 않다는 것이 주목된다. 더욱이, 구체적으로 피임제로서 이러한 조합의 사용은 또한 어떠한 선행 문헌을 통하여도 개시된 바 없다.

본 발명자들은 상기한 형태의 바이러스 및 세균 감염을 치료하기 위한 개선된 조성물의 필요성이 존재한다는 것을 인식하였다. 본 발명자들은 또한 피임을 촉진하거나 제공하는 개선된 방법에 대한 필요성을 인식하였다.

발명의 목적:

본 발명의 목적은 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스의 조합을 포함하는 국소 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는, 질 적용(vaginal application)을 위한 국소 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는, 높은 효능을 확보하는 국소 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 안정한 국소 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물을 적용하는 것에 의한 피임 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물을 적용하는 것에 의한 피임 촉진 방법, 레트로바이러스 감염의 전염 방지 방법 및 세균성 질염의 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물의 피임제로서의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 피임을 촉진하고, 레트로바이러스 감염의 전염을 방지하고, 세균성 질염을 치료하기 위한, 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물의 용도를 제공하는 것이다.

발명의 요약:

본 발명의 일 태양에 따라, 테노포비어 및 적어도 1종의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물이 제공된다.

바람직하게는, 상기 조성물은 또한 시클로피록스를 포함한다.

테노포비어, 적어도 1종의 항균제 및 시클로피록스는 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 복합체, 수화물, 무수물, 이성체, 에스테르, 토토머, 에난티오머, 결정다형체 또는 프로드럭을 포함하는 약학적으로 허용가능한 유도체의 형태일 수 있다.

적합하게는, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함한다. 상기 조성물은 바람직하게는 겔의 형태이다. 질 겔(vaginal gels), 즉 국소적인 질 적용(vaginal application)에 적합한 겔이 특히 바람직하다.

본 발명은 또한, 다른 태양에서, 하기 단계를 포함하는 질 겔 형태의 본 발명에 따른 국소 약학 조성물의 제조방법을 제공한다:

a) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 테노포비어 및 적어도 1종의 항균제를 포함하는 약물 상을 제조하는 단계,

b) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 시클로피록스 용액을 제조하는 단계,

c) 단계 b)의 시클로피록스 용액을 단계 a)의 약물 상에 분산시켜 겔을 형성하는 단계.

추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명에 따른 국소 약학 조성물을 피임의 제공 또는 촉진을 필요로 하는 환자에게 적용하는 것을 포함하는, 피임의 제공 또는 촉진 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 국소 약학 조성물을 레트로바이러스 감염 또는 세균 감염, 특히 세균성 질염의 치료를 필요로 하는 환자에게 적용하는 것을 포함하는, 레트로바이러스 감염 또는 세균 감염, 특히 세균성 질염의 치료방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 태양에서, 약제로서 사용하기 위한, 특히 피임제로서 사용하기 위한 또는 피임을 촉진시키기 위한 여기에서 정의된 바와 같은 국소 약학 조성물이 제공된다.

본 발명은 또한 레트로바이러스 감염 또는 세균 감염, 특히 세균성 질염의 치료에 사용하기 위한 여기에서 정의된 바와 같은 국소 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 태양에 따라, 테노포비어 또는 임의의 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 적어도 1종 이상의 항균제 또는 임의의 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 선택적으로 시클로피록스 또는 임의의 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 국소 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 태양에 따라, 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물을 적용하는 것에 의한 피임 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 태양에 따라, 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물을 적용하는 것에 의한 레트로바이러스 감염의 전염 방지 방법 및 세균성 질염의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 태양에 따라, 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물의 피임제로서의 용도가 제공된다.

본 발명의 또다른 태양에 따라, 레트로바이러스 감염의 전염 방지 및 세균성 질염의 치료를 위한 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물의 용도가 제공된다.

발명의 상세한 설명:

피임은 임신 뿐만 아니라 성교에 의해 전염되는 질환을 방지하기 위하여 사용된다. 피임을 위한 많은 방법이 사용되고 있으며; 각각의 방법은 자체의 장점 및 단점을 갖는다. 남성 및 여성 콘돔, 여성 다이어프램, 호르몬제(hormonal pills), 자궁내 장치, 정관 절제술, 난관 절제술이 피임 방법 중 일부이나, 이들 중 어느 것도 임신 뿐만 아니라 성교에 의해 전염되는 질환에 걸리는 것을 완전히 방지할 수 있는 충분한 보장 혹은 보증을 제공하지 못한다.

본 발명의 발명자들은 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스의 조합이 정액과 혼합되었을 때 산-완충 특성에 기인하는 살정(spermicidal) 경향을 나타낸다는 것을 발견하였다. 또한, 이러한 조합은 피임 효과를 증폭시킴으로써 임신의 기회를 무효화시키거나 혹은 세균성 질염의 치료뿐만 아니라 성교에 의해 전염되는 질환의 전염을 무효화시킨다.

본 발명에 따라, 항균제는 젖산, 구연산, 푸마르산, 타르타르산, 말산, 아세트산, 이들의 혼합물 등 중 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 항균제는 젖산일 수 있다. 원할 경우, 2종 이상의 항균제가 사용될 수 있다.

용어 "테노포비어(Tenofovir)", "항균제(antibacterial agent)" 및 “시클로피록스(Ciclopirox)"는 "테노포비어 자유 염기" 또는 "시클로피록스 자유 염기" 등 자체뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 광범위한 의미로 사용된다. 적절한 약학적으로 허용가능한 유도체는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 수화물, 약학적으로 허용가능한 이성체(isomers), 약학적으로 허용가능한 에스테르, 약학적으로 허용가능한 무수물, 약학적으로 허용가능한 에난티오머(enantiomers), 약학적으로 허용가능한 결정다형체(polymorphs), 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 약학적으로 허용가능한 토토머(tautomers) 및/또는 약학적으로 허용가능한 복합체(complexes)를 포함한다.

용어 "젖산(Lactic acid)"은 "젖산 모이어티" 자체뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 광범위한 의미로 사용된다. 적절한 약학적으로 허용가능한 유도체는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 수화물, 약학적으로 허용가능한 이성체, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 약학적으로 허용가능한 무수물, 약학적으로 허용가능한 에난티오머, 약학적으로 허용가능한 결정다형체, 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 약학적으로 허용가능한 토토머 및/또는 약학적으로 허용가능한 복합체를 포함한다.

본 발명의 조성물은 예를 들어 젖산을 라세믹 젖산, D(-) 젖산, 또는 L(+) 젖산, 또는 자유 산 형태들 중 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 자유산 혹은 염 형태들 중 하나의 수화물 또는 용매화물의 형태로 포함할 수 있다. 적용가능한 경우 동일한 원칙이 예를 들어, 구연산, 푸마르산, 타르타르산, 말산, 및 아세트산과 같은 다른 산에도 적용된다.

바람직하게는, 젖산은 총 조성물의 약 1 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

용어 "시클로피록스(Ciclopirox)"는 "시클로피록스" 자체뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 광범위한 의미로 사용된다. 적절한 약학적으로 허용가능한 유도체는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 약학적으로 허용가능한 수화물, 약학적으로 허용가능한 이성체, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 약학적으로 허용가능한 무수물, 약학적으로 허용가능한 에난티오머, 약학적으로 허용가능한 결정다형체, 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 약학적으로 허용가능한 토토머 및/또는 약학적으로 허용가능한 복합체를 포함한다.

용어 "약학적으로 허용가능한 유도체(pharmaceutically acceptable derivative)"는 활성 모이어티와 비교할 때 동등한 혹은 거의 등등한 생리학적 기능을 갖는 약학적으로 활성의 화합물을 의미한다. 여기에서 사용될 때, 용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 임의의 약학적으로 허용가능한 에테르, 에난티오머, 디아스테레오머를 포함하는 입체이성체 또는 입체이성체적으로 풍부화되거나 혹은 라세믹 혼합물을 포함하며, 또한 수용자에게 투여될 때 이러한 화합물 또는 이의 항바이러스적으로 활성인 대사체 혹은 잔기(residue)를 (직접적으로 혹은 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 포함한다.

테노포비어 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 약학적으로 허용가능한 염의 예는 알칼리 금속(예를 들어, 소듐), 알칼리 토금속(예를 들어 마그네슘), 암몬늄 및 NX₄+ (여기서 X는 C₁-C₄ 알킬이다)와 같은 적절한 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 수소 원자 또는 아미노 기의 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 벤조산, 젖산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산(isethionic acid), 락토비온산(lactobionic acid) 및 숙신산과 같은 유기 카르복실산의 염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산의 염; 및 염산, 황산, 인산, 설팜산과 같은 무기산염을 포함한다. 히드록시 기의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 Na+ 및 NX₄+ (여기서 X는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬기로부터 선택된다)와 같은 적절한 양이온과 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.

치료적 사용을 위하여, 활성 성분들의 염은 약학적으로 허용가능하며, 즉 이들은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 염이 된다. 그러나, 생리학적으로 허용되지 않는 산 또는 염기의 염이 또한, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도되거나 혹은 그렇지 않거나, 모든 염은 본 발명의 범위에 있다.

여기에서 사용되는 용어 "프로드럭(prodrug)"은 생물학적 시스템에 투여될 때 자발적인 화학반응(들), 효소-촉매된 화학반응(들), 및/또는 대사적 화학반응(들)의 결과, 약물 성분 즉 활성 성분을 생성하는 임의의 화합물을 말한다.

"프로드럭 모이어티(Prodrug moiety)"는 가수분해, 효소적 절단 혹은 다른 방법에 의해 대사과정에서 전신적으로 세포내에서 활성의 저해 화합물로부터 분리되는 불안정한(labile) 관능기를 말한다. 프로드럭 모이어티는 용해도, 흡수 및 친유성을 증진하는데 기여할 수 있으며, 결과적으로 약물 수송, 생체이용율 및 효능을 증진시킨다. "프로드럭"은 따라서 치료학적으로 활성의 화합물의 공유결합적으로 변형된 유사체이다.

테노포비어는 이의 프로드럭 형태 즉, PMEA [9-(2-포스포닐메톡시에틸)-아데닌)] 또는 PMPA [(1R)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)-아데닌] 또는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트 중 어느 하나로 투여될 때 매우 효과적이다.

바람직한 일 태양예에서, 테노포비어는 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트의 형태이다.

바람직하게는, 테노포비어는 총 조성물의 약 1 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

시클로피록스는 시클로피록스 올아민으로 지칭되는 시클로피록스의 에탄올아민염의 형태로 바람직하게 제공된다. 따라서, 본 발명에 따른 바람직한 국소 약학 조성물은 시클로피록스 올아민 형태의 시클로피록스를 포함한다.

바람직하게는, 시클로피록스는 총 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 국소 약학 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 젖산 및 선택적으로 시클로피록스 올아민을 포함한다.

본 발명에 따른 다른 특히 바람직한 국소 약학 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트 및 젖산 및 선택적으로 시클로피록스 올아민을 포함한다.

바람직하게는, 상기 각 경우에서, 시클로피록스 올아민이 상기 국소 약학 조성물에 존재한다.

바람직한 태양에서, 본 발명의 국소 약학 조성물은 질 적용(vaginal application)에 적합한 투여형태로 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 젖산 및 선택적으로 시클로피록스 올아민을 포함할 수 있다.

다른 태양에서, 본 발명에 따른 국소 약학 조성물은 질 적용에 적합한 투여형태로 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트 및 젖산 및 선택적으로 시클로피록스 올아민을 포함할 수 있다.

테노포비어 및 젖산 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 본 발명의 국소 약학 조성물은 겔, 정제, 캡슐제, 페서리(pessaries), 탐폰(tampons), 크림, 페이스트(pastes), 젤리, 정제, 폼(foams), 필름, 링(rings), 임플란트(implants), 스프레이 등과 같은 질 적용에 적합한 투여형태일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명에 따른 국소 약학 조성물은 질 겔(vaginal gel)의 형태일 수 있다.

테노포비어 및 젖산 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 본 발명의 국소 약학 조성물은 제어 방출 제제, 지연 방출 제제, 지속 방출 제제, 박동성(pulsatile) 방출 제제, 및 혼합 즉시 방출 및 제어 방출 제제 등의 형태일 수 있다. 상기 조성물은 적용 부위에서 유효 농도를 야기하는 비율로 상기 활성 성분(들)을 방출하도록 제제화된다.

바람직하게는 질 겔 형태의 국소 약학 조성물의 일반적인 바람직한 측면은 안전성(예를 들어, 동일몰의(isosmolar) 수성 겔), 효능, 안정성, 환자 수용가능성을 포함한다. 더욱 구체적인 제제 측면은 최적의 체류 시간(retention time), 적절한 약물 확산, 및 표적화된 약물 수송을 포함한다.

본 발명에 따른 국소 약학 조성물은 바람직하게는 질 적용 또는 직장 적용에 적합한 투여형태이다. 따라서, 예를 들어 상기 국소 약학 조성물은 질 겔(varginal gel) 또는 직장 겔(rectal gel)의 형태로 제공될 수 있다.

본 발명에 따른 국소 약학 조성물은 그러나 당업자가 원하는 경우 예를 들어 겔, 정제, 캡슐, 페서리, 탐폰, 크림, 페이스트, 젤리, 폼, 필름, 링, 스프레이, 좌제, 관장제, 연고제, 용액 또는 현탁액의 형태로 제공될 수 있다.

상기 조성물의 pH는 당업자의 요구에 따라 변경될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명에 따른 국소 약학 조성물은 바람직하게는 3.0 내지 4.5의 pH를 갖는다.

본 발명의 국소 약학 조성물은, 원할 경우, 프로테아제 저해제, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 뉴클레오티드 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오티드 역전사효소 저해제 및 인테그라아제 저해제로부터 선택된 적어도 1종의 항레트로바이러스제를 추가로 포함할 수 있다. 당업자는 사용될 수 있는 적절한 항레트로바이러스제를 잘 알게될 것이다.

질 겔 형태의 본 발명에 따른 국소 약학 조성물은 사용하기 쉽고, 신중하고, 환자에게 고통이 없고, 비용 효율적이고 또한 지속적인 투여에 대하여 안전하다. 질 겔 형태의 본 발명에 따른 국소 약학 조성물은 또한 인체 기능 및 일상 생활에 최소한의 간섭으로, 자가-투여를 가능하게 한다.

겔의 레올로지 특성(rheological properties)은 피임 성공에 있어서 큰 영향을 미친다. 적용된 제품의 점조성(consistency)이 증가함에 따라, 정자 이동에 대하여 더욱 점착성이고 또한 더욱 저항성이 되어 결과적으로 수정(fertilization) 부위에 도달하는 정자의 능력을 감소시킴으로써, 이의 효능 또한 증가시킬 수 있다.

본 발명의 일 태양에 따라, 질 겔 형태의 국소 약학 조성물은 국소 적용에 기인하여 높은 효능을 확보한다.

본 발명에 따른 질 겔은 인 시츄로(in situ) 체류 시간의 증가 가능성을 가지며, 따라서 적용의 횟수를 감소시킨다. 이상적으로는, 상기 제제는 생물학적 표면에서 유지되고, 약물은 흡수 막(absorptive membrane) 가까이로 방출되어, 결과적으로 생체이용율을 증진시킨다.

본 발명의 국소 약학 조성물은 윤활 성질을 가지며, 따라서 성교 과정에서 편리할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 의해 제공되는 윤활의 정도는 이의 수용가능성 및 사용의 중요한 결정요소이다.

본 발명에 따라, 질 겔 형태의 국소 약학 조성물은 환자 복약순응도를 확보하도록 적절한 윤활을 제공한다.

테노포비어 및 젖산 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물은 본 발명에 따른 질 겔 조성물을 제제화하기 위하여 사용될 수 있는 적절한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물이 일반적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하게 되는 것이 이해될 것이다. 상기 국소 약학 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 첨가제는 겔화제, 킬레이트화제, 보존제, 생부착제 또는 중합체, 점도 변형제 또는 조절제, 보습제/완화제, 계면활성제, pH 조절제, 용매/공-용매, 및 침투압 조절제(tonicity modifiers) 또는 삼투제(osmolar agents)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 국소 약학 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 겔화제는 잔탄 검, 소듐 알지네이트(Manugel DMB), Carbopol^® ETD 2020, 폴리카르보필(polycarbophil), 폴리사카라이드, 천연 검, 아카시아, 트라가칸스, 전분, 카르복시 메틸 셀룰로오즈, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(Methocel K4 M)와 같은 셀룰로오즈 유도체, 메타크릴레이트 중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 벤토나이트, 알긴산, 카보머, 에틸 셀룰로오즈, 젤라틴, 구아 검, 히드록시 에틸 셀룰로오즈, 히드록시 프로필 셀룰로오즈, 히드록시에틸 메틸셀룰로오즈, 글리세릴 베헤네이트, 조류 추출물(algae extracts), 검(gums), 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴록사머, 펙틴, 가수분해 단백질, 펜단트(pendant) 카르복실산 기를 포함하는 중합체 또는 이들의 에스테르, 디카르복실산 기의 펜단트 안히드리드를 포함하는 중합체 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드에 기초한 블록 공중합체 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직하게는, 상기 1종 이상의 겔화제는 총 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

상기 국소 약학 조성물에서 사용될 수 있는 킬레이트화제는 디소듐 에데테이트, 농축(condensed) 인산나트륨, 디에틸렌트리아민 펜타-아세트산 등 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직하게는, 상기 킬레이트화제는 총 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

상기 국소 약학 조성물에서 사용될 수 있는 보존제는 히드록시벤조에이트류(메틸 파라벤, 프로필 파라벤과 같은 파라벤), 벤질 알코올, 벤조산, 클로르페네신, 소르빈산, 페녹시에탄올 등 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직하게는, 1종 이상의 보존제는 총 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

상기 국소 약학 조성물에서 사용될 수 있는 생부착제(bioadhesives) 또는 중합체는 히드록시에틸 셀룰로오즈, 젤라틴, 카보폴, 폴리카르보필, 가교된 폴리메타크릴산, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리사카라이드 히알루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 알지네이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 전분 등 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

적절한 보습제(humectants) 및/또는 완화제(emollients)는 매끈함과 윤활성을 제공하며, 따라서 상기 국소 약학 조성물의 충진 및 분배(dispensing)를 촉진한다.

상기 국소 약학 조성물에서 사용될 수 있는 완화제는 글리콜과 같은 다가 알코올, 및 폴리사카라이드, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 디글리세린, 소르비톨, 말비톨, 트레할로오즈, 라피노오즈, 자일리톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리글리세린, 콜레스테롤, 스쿠알린, 지방산, 옥틸도데칸올, 미리스틸 알코올, 우레아, 라놀린, 젖산, 이소프로필 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 및 이소프로필 라우레이트과 같은 에스테르 등 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직하게는, 상기 완화제는 총 조성물의 약 2 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

점도 변형제(modifiers) 또는 조절제(regulators)는 겔의 형성을 개선한다. 상기 국소 약학 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 점도 변형제 또는 조절제는 폴리올레핀, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리알파올레핀, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 여기서의 상기 물질들의 말레니화(maleneated) 유도체, 폴리이소부틸렌, 말레익 안히드리드 및 이들의 디엔(diene) 유도체, 폴리메타크릴레이트, 말레익 안히드리드-스티렌 공중합체 및 에스테르 및 이들의 디엔 유도체, 스티렌-부타디엔의 수소화 공중합체, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 폴리이소부텐, 수소화 스티렌-이소프렌 중합체, 수소화 이소프렌 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리알킬 스티렌, 알케닐 아릴 컨쥬게이티드 디엔 공중합체(alkenyl aryl conjugated diene copolymers), 폴리올레핀, 말레익 안히드리드-스티렌 공중합체의 에스테르, 말레익 안히드리드와 아민의 반응 생성물로 관능화된(functionalized) 에틸렌-프로필렌 공중합체, 아민으로 관능화된 폴리메타크릴레이트, 아민과 반응시킨 스티렌-말레익 안히드리드 공중합체, 폴리메타크릴레이트 중합체, 에스테르화 중합체, 비닐 방향족 단량체와 불포화 카르복실산의 에스테르화 중합체 또는 이의 유도체, 올레핀 공중합체, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 폴리이소부틸렌 등 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

생리학적 유체(physiological fluids)의 삼투질농도(osmolarity)(mosm)를 맞추기 위한 적절한 침투압 조절제(tonicity modifiers) 또는 삼투제(osmolar agents)는 글리세린, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 수크로오즈, 락토오즈, 푸럭토오즈, 말토오즈, 덱스트로오즈, 무수 덱스트로오즈, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 등 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

적절한 양쪽성, 비-이온성, 양이온성 또는 음이온성 계면활성제가 본 발명의 국소 약학 조성물에 함유될 수 있다.

본 발명에 따라, 계면활성제는 코코넛 지방산 디에탄올아미드, 폴리소르베이트, 소듐 도데실 설페이트(소듐 라우릴 설페이트), 라우릴 디메틸 아민 옥사이드, 도큐세이트 소듐, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드(CTAB), 폴리에톡실화 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 옥톡시놀(Octoxynol), N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드(N,N-dimethyldodecylamine-N-oxide), 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드(Hexadecyltrimethylammonium bromide), 폴리옥실 10 라우릴 에테르(Polyoxyl 10 lauryl ether), 브리즈(Brij), 담즙산염(소듐 데옥시콜레이트, 소듐 콜레이트), 폴리옥실 피마자유(Polyoxyl castor oil), 노닐페놀 에톡실레이트(Nonylphenol ethoxylate), 사이클로덱스트린(Cyclodextrins), 레시틴, 메틸벤제토늄 클로라이드(methylbenzethonium chloride), 카르복실레이트(carboxylates), 설포네이트(Sulphonates), 페트롤리움 설포네이트(Petroleum sulphonates), 알킬벤젠설포네이트(alkylbenzenesulphonates), 나프탈렌설포네이트(Naphthalenesulphonates), 올레핀 설포네이트(Olefin sulphonates), 알킬 설페이트(Alkyl sulphates), 설페이트(Sulphates), 설페이트화 천연 오일 및 지방(Sulphated natural oils & fats), 설페이트화 에스테르(Sulphated esters), 설페이트화 알칸올아미드(Sulphated alkanolamides), 에톡실화 및 설페이트화 알킬페놀(Alkylphenols ethoxylated & sulphated), 에톡실화 지방족 알코올(Ethoxylated aliphatic alcohol), 폴리옥시에틸렌 계면활성제(polyoxyethylene surfactants), 카르복실 에스테르(carboxylic esters), 폴리에틸렌 글리콜 에스테르(Polyethylene glycol esters), 안히드로소르비톨 에스테르(Anhydrosorbitol ester) 및 이의 에톡실화 유도체, 지방산의 글리콜 에스테르(Glycol esters of fatty acids), 카르복실 아미드(carboxylic amides), 모노알칸올아민 농축물(Monoalkanolamine condensates), 폴리옥시에틸렌 지방산 아미드(Polyoxyethylene fatty acid amides), 4급 암모늄염(Quaternary ammonium salts), 아미드 결합을 갖는 아민(Amines with amide linkages), 폴리옥시에틸렌 알킬 및 알리시클릭 아민(Polyoxyethylene alkyl & alicyclic amines), N,N,N,N 테트라키스 치환된 에틸렌디아민(N,N,N,N tetrakis substituted ethylenediamines), 2-알킬 1-히드록시에틸 2-이미다졸린(2-alkyl 1-hydroxyethyl 2-imidazolines), N-코코 3-아미노프로피온산/소듐염(N-coco 3-aminopropionic acid/ sodium salt), N-탈로우 3-이미노디프로피오네이트 디소듐염(N-tallow 3-iminodipropionate disodium salt), N-카르복시메틸 n 디메틸 n-9 옥타데세닐 암모늄 히드록사이드(N-carboxymethyl n dimethyl n-9 octadecenyl ammonium hydroxide), n-코코아미드에틸 n-히드록시에틸글라이신 소듐염(n-cocoamidethyl n-hydroxyethylglycine sodium salt) 등 또는 이들의 조합 중 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직하게는, 1종 이상의 계면활성제는 총 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

상기 국소 약학 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 pH 조절제 또는 완충제는 염산, 아세트산, 구연산, 타르타르산, 프로피온산, 수산화나트륨, 인산나트륨, 암모니아 용액, 트리에탄올아민, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 등 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직하게는, 1종 이상의 완충제는 총 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

상기 국소 약학 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 용매/공용매, 가용화제 또는 비히클은 물, 글리세린, 코코넛 지방산 디에탄올아미드, 중쇄 및/또는 장쇄 지방산 또는 글리세라이드, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 재구성 트리글리세라이드(structured triglycerides), 대두 오일, 피넛 오일, 옥수수 오일, 옥수수 오일 모노글리세라이드, 옥수수 오일 디글리세라이드, 옥수수 오일 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 카프릴로카프릴 마크로글리세라이드, 카프로일 90(caproyl 90), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 피마자유, 면실유, 올리브유, 홍화유(safflower oil), 페퍼민트 오일, 코코넛 오일, 팜씨유(palm seed oil), 밀납(beeswax), 올레산, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부탄올, 아세톤, 메틸이소부틸 케톤, 메틸에틸 케톤 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직하게는, 상기 1종 이상의 용매는 총 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

상기 국소 약학 조성물은 질 적용에 적합한 조성물 뿐만 아니라 직장(rectal) 및 경피(transdermal) 적용에 적합한 조성물을 본 발명의 범위하에서 포함한다.

직장 사용을 위한 제제는 적절한 기재를 사용하여 좌제, 체류 관장제(retention enemas), 연고, 크림, 용액, 정제, 에어로졸, 젤리, 현탁액, 겔 또는 폼(foams)으로서 제공될 수 있으며, 또한 패치로서 경피로 제공될 수 있다.

본 발명에 있어서, 용어 '국소(topical)'는 피부뿐만 아니라 인체 강(body cavities)에 적용하는 것을 포함한다는 것이 이해되어야 한다.

따라서, 테노포비어 및 젖산 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 본 발명의 국소 약학 조성물은 항문 또는 질과 같은 인체 강에 적용된다. 특히 바람직한 구현예에서, 상기 국소 약학 조성물은 질에 적용된다.

테노포비어 및 젖산 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 본 발명의 국소 약학 조성물은 피임을 촉진하고, 레트로바이러스 감염의 전염을 방지하고, 또한 질 성교 과정에서의 세균성 질염의 치료를 위하여 질에 국소적으로 적용하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 피임을 촉진하고, 레트로바이러스 감염을 방지하고, 또한 세균성 질염의 예방 또는 치료에 사용하기 위하여 제공된다.

전형적으로, 상기 국소 적용은 질 성교의 시작 전에 수행되며, 적절하게는 질 성교 시작 전 0 내지 60 분, 바람직하게는 0 내지 5 분 전에 수행된다.

본 발명에 있어서, pH는 적절하게는 3.0 내지 4.5 사이에서 유지된다. 바람직하게는, 상기 국소 약학 조성물의 pH는 3.8 내지 4.2 ± 0.2 사이이다.

본 발명의 국소 약학 조성물은 또한 감미제, 방향제 및 상기 조성물의 심미성(aesthetic appeal)을 개선할 수 있는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 태양에서, 상기 국소 약학 조성물은 또한 나노에멀젼의 형태일 수 있다. 나노에멀젼은 50 내지 1000 nm 범위의 평균 액적 직경(droplet diameter) 및 100 내지 500 nm 사이의 액적 크기(droplet size)를 갖는 에멀젼이다. 입자들은 유중수 및 수중유 형태로 존재할 수 있다. 나노에멀젼은 고압균질화, 상전이 온도 기술(phase inversion temperature technique) 및 미세유동화(microfluidization)와 같은 제조방법에 의해 얻어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 나노에멀젼은 오일, 유화제, 항산화제, 침투압 변형제, pH 조절제 및 보존제와 같은 나노에멀젼을 제제화하기 위하여 사용될 수 있는 적절한 첨가제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 태양에서, 상기 국소 약학 조성물은 또한 나노현탁액의 형태일 수 있다. 나노현탁액은 수성 비히클 중의 매우 미세한 콜로이드성의 이상의(biphasic) 분산된 고체 약물 입자이며, 크기는 1 ㎛ 이하이다.

본 발명의 다른 태양에서, 상기 국소 약학 조성물은 또한 고체 지질 나노입자의 형태일 수 있다.

본 발명의 다른 태양에서, 상기 국소 약학 조성물은 또한 마이셀을 포함할 수 있다. 마이셀은 액체 콜로이드에 분산된 계면활성제 분자의 집합물(aggregate)이다. 계면활성제가 CMC(임계 마이셀 농도)를 초과하여 존재할 때, 이들은 통상 (사용된 용매 중에서) 불용성인 화합물을 용해시키는 유화제로서 작용할 수 있다.

본 발명의 다른 태양에서, 상기 국소 약학 조성물은 또한 활성 모이어티가 질 또는 항문 성교와 같은 성교에 반응하여 방출되는 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 성교의 기계적 작용에 의해 파괴되는 비히클 또는 리포좀 중에 상기 조성물을 함유할 수 있다. 리포좀은 미세 소낭(microscopic vesicles)이며, 리포좀의 주요 성분과 천연 막의 유사성 때문에, 상기 미세 소낭 내에 다양한 약물이 혼입되어 비-독성의 생분해성 제제를 형성할 수 있다. 리포좀은 높은 세포 투과, 대식세포-풍부 조직의 효율적인 표적지향 및 약물동태학에 있어서의 현저한 개선을 제공한다. 본 발명에 따른 국소 약학 조성물은 감염된 세포에 대한 활성 성분의 개선된 수송을 제공하며 또한 이러한 조성물과 연관된 독성 효과를 감소시킴으로써, 약물의 개선된 효능 및 안전성을 나타내어 피임을 촉진하고, 레트로바이러스 감염의 전염을 방지하고, 또한 세균성 질염을 치료한다.

본 발명의 일 구현예에 따라, 상기 국소 약학 조성물은 활성 성분들을 나노크기 범위로 포함할 수 있다.

나노크기화는 입자의 표면적 노출을 증가시키며, 이는 용출율의 증가로 이어진다. 본 발명의 나노입자는 분쇄, 침전, 균질화, 분무-동결건조, 초임계 유체 기술, PRINT(비-젖음 주형에서의 입자 복제(Particle replication in non-wetting templates)), 모세 에어로졸 발생기(capillary aerosol generator), 초음파(ultrasonication) 및 분무 건조와 같은 방법에 의해 얻을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 구현예에 따라, 질 겔 형태의 국소 약학 조성물은 또한 항레트로바이러스 계열의 1종 이상의 추가의 활성 성분과 함께 사용될 수 있다. 이러한 항레트로바이러스제는 프로테아제 저해제, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 뉴클레오티드 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및 인테그라아제 저해제의 하기 계열 중 하나에 속할 수 있다.

본 발명에 따른 국소 약학 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 프로테아제 저해제(protease inhibitors, PIs)는 사퀴나비르(saquinavir); 리토나비르(ritonavir); 넬피나비르(nelfinavir); 암프레나비르(amprenavir); 로피나비르(lopinavir), 인디나비르(indinavir); 넬피나비르(nelfinavir); 아타자나비르(atazanavir); 라시나비르(lasinavir); 팔리나비르(palinavir); 티르프라나비르(tirpranavir); 포삼프레나비르(fosamprenavir); 다루나비르(darunavir); 티프라나비르(tipranavir); N-시클로알킬글라이신(N-cycloalkylglycines), α-히드록시아릴부탄아미드(α-hydroxyarylbutanamides); α-히드록시-γ-[[(카르복실릭- 혹은 헤테로시클릭-치환된)아미노)카르보닐]알칸아미드 유도체(α-hydroxy-γ-[[(carbocyclic- or heterocyclic-substituted)amino)carbonyl]alkanamide derivatives); γ-히드록시-2-(플루오로알킬아미노카르보닐)-1-피페라진펜탄아미드(γ-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides); 디히드로피론 유도체(dihydropyrone derivatives) 및 α- 및 β-아미노산 히드록시에틸아미노 설폰아미드(α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides); 및 N-아미노산 치환된 L-라이신 유도체(N-aminoacid substituted L-lysine derivatives)를 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 뉴클레오시드 역전사효소 저해제(nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs)는 지도부딘(Zidovudine); 디다노신(didanosine); 스타부딘(stavudine); 라미부딘(lamivudine); 아바카비르(abacavir); 아데포비르(adefovir); 로부카비르(lobucavir); 엔테카비르(entecavir); 아프리시타빈(apricitabine); 엠트리시타빈(emtricitabine); 잘시타빈(zalcitabine); 덱셀부시타빈(dexelvucitabine); 알로부딘(alovudine); 암독소비르(amdoxovir); 엘부시타빈(elvucitabine); 포스파지드(phosphazid); 라시비르(racivi?); 스탐피딘(stampidine); β-L-FD4(또한 β-L-D4C 및 β-L-2',3'-디클레옥시-5-플루오로-시티덴(β-L-2',3'-dicleoxy-5-fluoro-cytidene)으로도 명명됨); DAPD, 퓨린 뉴클레오시드, (-)-β-D-2,6-디아미노-퓨린 디옥솔란((-)-β-D-2,6-diamino-purine dioxolane); 및 로데노신(lodenosine)(FddA), 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-β-D-트레오-펜토푸라노실)아데닌)(9-(2,3-dideoxy-2-fluoro-β-D-threo-pentofuranosyl)adenine)을 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 뉴클레오티드 역전사효소 저해제(nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NtRTIs)는 아데포비르(adefovir)를 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 비-뉴클레오티드 역전사효소 저해제(non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)는 네비라핀(nevirapine), 릴피비린(rilpivirine), 델라비리딘(delaviridine), 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 푸로피리딘-티오피리미드(furopyridine-thiopyrimide); 카프라비린(capravirine); 5-(3,5-디클로로페닐)-티오-4-이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카르보네이트(5-(3,5-dichlorophenyl)-thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-ylmethyl carbonate); 에미비린(emivirine) (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온)(1-(ethoxy-methyl)-5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)-(2,4(1H,3H)-pyrimidinedione); (+)-칼라놀리드 A 및 B((+)-calanolide A and B), 쿠마린 유도체(coumarin derivatives); 다피비린(dapivirine); 4-{4-[4-((E)-2-시아노-비닐)-2,6-디메틸-페닐아미노]-피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴(4-{4-[4-((E)-2-cyano-vinyl)-2,6-dimethyl-phenylamino]-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile); 12-에틸-8-[2-(1-히드록시-퀴놀린-4-일옥시)-에틸]-5-메틸-11,12-디히드로-5H-1,5,10,12-테트라아자-디벤조[a,e]시클로옥텐-6-온(12-ethyl-8-[2-(1-hydroxy-quinolin-4-yloxy)-ethyl]-5-methyl-11,12-dihydro-5H-1,5,10,12-tetraaza-dibenzo[a,e]cycloocten-6-one); 7-브로모-3-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a][1,3,5]트리아진-2-티온(7-bromo-3-[2-(2,5-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-pyrido[1,2-a][1,3,5]triazine-2-thione) 및 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(2-티오펜-2-일-에틸)-티오우레아(1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-thiophen-2-yl-ethyl)-thiourea)를 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 인테그라아제 저해제(integrase inhibitors)는 랄테그라비르(raltegravir), 엘비테그라비르(elvitegravir)를 포함할 수 있다.

본 발명의 항레트로바이러스제는 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염 또는 에스테르의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염은 하기 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레이트(maleate), 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트(picrate), 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트(undecanoate). 또한, 염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 제(agents)로 4급화(quaternized) 될 수 있다.

본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 질 겔 형태의 국소 약학 조성물의 제조방법을 제공한다:

a) 비히클, pH 조절제, 킬레이트화제, 및 겔화제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제와 함께 테노포비어 및 적어도 1종의 항균제를 포함하는 약물 상(drug phase)을 제조하는 단계,

b) 시클로피록스, 1종 이상의 비히클, 보존제를 포함하는 용액을 제조하는 단계,

c) 단계 b)의 시클로피록스 용액을 단계 a)의 약물 상에 분산시켜 겔을 형성하는 단계.

본 발명은 또한 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물을 적용하는 것에 의한 피임 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물을 적용하는 것에 의한, 레트로바이러스 감염의 전염 방지 방법 및 세균성 질염의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물의 피임제로서의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 레트로바이러스 감염의 전염 방지 및 세균성 질염의 치료를 위한, 테노포비어 및 적어도 1종 이상의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물의 용도를 제공한다.

하기 실시예는 본 발명의 설명만을 목적으로 한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.

실시예 1

유기 상의 제조:

1. 글리세린을 가열하였다.

2. 상기 가열된 글리세린에 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 첨가하고 용해시켰다.

3. 단계 2에서 얻어진 용액을 냉각하였다.

4. 단계 3에서 얻어진 용액에 히드록시 에틸셀룰로오즈를 첨가하고 분산시켜 짙은 분산액(thick dispersion)을 얻었다.

약물 상의 제조:

1. 디소듐 에데테이트를 물에 용해시켰다.

2. 단계 1에서 얻어진 용액에 젖산을 첨가하고 용해시켰다.

3. 단계 2에서 얻어진 용액에 테노포비어를 분산시켰다.

4. 테노포비어 용액이 얻어질 때까지 수산화나트륨 및 염산을 사용하여 pH를 3.8 - 4.5로 조절하였다.

겔의 제조:

1. 지속적으로 교반하면서 약물 상을 상기 유기 상에 첨가하여 겔을 얻었다.

실시예 2

유기 상의 제조:

1. 글리세린을 가열하였다.

2. 상기 가열된 글리세린에 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 첨가하고 용해시켰다.

3. 단계 2에서 얻어진 용액을 냉각하였다.

4. 단계 3에서 얻어진 용액에 폴리카르보필을 첨가하고 분산시켜 짙은 분산액을 얻었다.

약물 상의 제조:

1. 디소듐 에데테이트를 물에 용해시켰다.

2. 단계 1에서 얻어진 용액에 젖산을 첨가하고 용해시켰다.

3. 단계 2에서 얻어진 용액에 테노포비어를 분산시켰다.

4. 테노포비어 용액이 얻어질 때까지 수산화나트륨 및 염산을 사용하여 pH를 3.8 - 4.5로 조절하였다.

겔의 제조:

1. 지속적으로 교반하면서 약물 상을 상기 유기 상에 첨가하여 겔을 얻었다.

실시예 3

테노포비어 약물 상의 제조

1) 디소듐 에데테이트를 정제수에 용해시켰다.

2) 단계 (1)에서 얻어진 용액에 구연산, 젖산 및 테노포비어를 첨가하였다.

3) 단계 (2)에서 얻어진 용액에 염산을 첨가하여 테노포비어를 용해시켰다.

4) 단계 (3)에서 얻어진 용액의 pH를 수산화나트륨 용액으로 조절하였다.

5) 단계 (4)에서 얻어진 용액에 잔탄 검을 첨가하여 덩어리가 없는 겔(lump free gel)을 형성시켰다.

시클로피록스 올아민 용액의 제조

1) 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 정제수에 첨가하고 가열하였다.

2) 단계 (1)에서 얻어진 용액에 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 코코넛 지방산 디에탄올아미드 및 폴리소르베이트 60을 첨가하였다.

겔의 제조:

1) 지속적으로 교반하면서 약물 상을 상기 유기 상에 첨가하여 겔을 얻고, 정제수로 필요한 부피를 맞추고, pH를 결정하였다.

본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않으면서 다양한 치환 및 변경이 여기에 개시된 발명에 가해질 수 있다는 것은 당업자에게 매우 명백할 것이다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구현예 및 선택적인 특징에 의해 구체적으로 개시되었을 지라도, 여기에서 개시된 개념의 변경 및 변형이 당업자에 의해 행해질 수 있다는 것이 이해되어야 하며, 이러한 변경 및 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.

여기에서 사용된 표현(phraseology) 및 용어는 설명을 위한 것이며, 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다. 여기에서 "함유(including)" "포함(comprising)" 또는 "갖는(having)" 및 이들의 변형의 사용은, 추가의 항목들뿐만 아니라 열거되는 항목들 및 균등물을 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 관사("a," "an") 및 정관사("the")는 문맥이 명확히 달리 구술하지 않는 한 복수 참조를 포함한다는 것을 주목하여야 한다. 따라서, 예를 들어 "공용매(cosolvent)"에 대한 참조는 단일의 공용매 또는 2종 이상의 공용매의 조합 등을 말한다.

Claims (28)

1. 테노포비어 및 적어도 1종의 항균제 및 선택적으로 시클로피록스를 포함하는 국소 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 시클로피록스를 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 테노포비어, 상기 적어도 1종의 항균제 및 시클로피록스의 1종 이상이 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 복합체, 수화물, 무수물, 이성체, 에스테르, 토토머, 에난티오머, 결정다형체 또는 프로드럭을 포함하는 약학적으로 허용가능한 유도체의 형태인 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 테노포비어가 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트의 형태인 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 테노포비어가 총 조성물의 약 1 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항균제가 젖산, 구연산, 푸마르산, 타르타르산, 말산, 및 아세트산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항균제가 젖산을 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항균제가 라세믹 젖산, D(-) 젖산, 또는 L(+) 젖산 형태의 젖산을 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 젖산이 총 조성물의 약 1 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로피록스가 시클로피록스 올아민의 형태인 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로피록스 올아민이 총 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 젖산 및 선택적으로 시클로피록스 올아민을 포함하는 국소 약학 조성물.
13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트 및 젖산 및 선택적으로 시클로피록스 올아민을 포함하는 국소 약학 조성물.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 시클로피록스 올아민을 포함하는 국소 약학 조성물.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 킬레이트화제, 보존제, 생부착제, 점도 변형제, 보습제/완화제, 계면활성제, pH 조절제, 및 침투압 조절제 중 1종 이상으로터 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 국소 약학 조성물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 질 적용 또는 직장 적용에 적합한 투여형태인 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 겔, 정제, 캡슐제, 페서리, 탐폰, 임플란트, 크림, 페이스트, 젤리, 폼, 필름, 링, 스프레이, 좌제, 관장제, 연고제, 용액 또는 현탁액의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하느 국소 약학 조성물.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 나노에멀젼 또는 나노현탁액의 형태이거나 혹은 고체 지질 나노입자 또는 마이셀 형태인 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 질 겔 또는 직장 겔의 형태인 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 3.0 내지 4.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 국소 약학 조성물.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 프로테아제 저해제, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 뉴클레오티드 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오티드 역전사효소 저해제 및 인테그라아제 저해제로부터 선택된 적어도 1종의 항레트로바이러스제를 추가로 포함하는 국소 약학 조성물.
22. 하기 단계를 포함하는, 질 겔 형태의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 국소 약학 조성물의 제조방법:
    a) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 테노포비어 및 적어도 1종의 항균제를 포함하는 약물 상을 제조하는 단계,
    b) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 시클로피록스 용액을 제조하는 단계,
    c) 단계 b)의 시클로피록스 용액을 단계 a)의 약물 상에 분산시켜 겔을 형성하는 단계.
23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 국소 약학 조성물을 피임의 제공 또는 촉진을 필요로 하는 환자에게 적용하는 것을 포함하는, 피임의 제공 또는 촉진 방법.
24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 국소 약학 조성물을 레트로바이러스 감염 또는 세균 감염, 특히 세균성 질염의 치료를 필요로 하는 환자에게 적용하는 것을 포함하는, 레트로바이러스 감염 또는 세균 감염, 특히 세균성 질염의 치료방법.
25. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 국소 약학 조성물.
26. 피임제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 국소 약학 조성물.
27. 레트로바이러스 감염 또는 세균 감염, 특히 세균성 질염의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 국소 약학 조성물.
28. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 국소 약학 조성물.