KR20010032445A - 티에노피리미딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식Ⅰ의 티에노피리미딘 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다.
화학식Ⅰ
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X 및 n은 특허청구범위 제 1항과 같은 의미를 갖는다.)
상기 티에노피리미딘 및 이의 염은 포스포디에스테라아제 V-억제하여, 심혈관계 질환 치료 및 발기 부전의 치료에 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다.
(단, 상기 식에서,
R1, R2는 각기 독립적으로, H, A 또는 Hal이고, 라디칼 R1또는 R2중 어느 하나는 항상 ≠H이며,
R1및 R2는 또한 함께 탄소수가 3-5인 알킬렌이고,
R3, R4는 각기 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,
R3및 R4는 또한 함께 탄소수가 3-5인 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
X 는 R7에 의해 일치환된 R5또는 R6이고,
R5는 탄소수가 1-10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이거나(여기서, 하나 또는 두 개의 CH2기는 -CH=CH- 기로 치환될 수 있다), -C6H4-(CH2)m-이고,
R6는 탄소수가 6-12인 시클로알킬알킬렌이고,
R7는 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN이고,
A 는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m 은 1 또는 2이고,
n 은 0, 1, 2 또는 3이다.)
피리미딘 유도체는 예를 들어, EP 201 188 또는 WO 93/06104에 개시되어 있다.
본 발명은 유용한 특성을 지닌 신규 화합물, 특히 약물 제조에 사용할 수 있는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염은 우수한 내성과 함께 매우 유용한 약리학적 성질을 지닌 것으로 밝혀졌다.
특히, 이들 화합물은 특이적인 cGMP 포스포디에스테라아제(PDE V)의 억제작용을 보인다.
cGMP 포스포디에스테라아제-억제 활성을 가진 퀴나졸린이 예를 들어, J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) 및 ibid. 37, 2106 (1994)에 개시되어 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 생물학적 활성은 예를 들어, WO 93/06104에 개시된 것과 같은 방법으로 측정할 수 있다. cGMP 및 cAMP 포스포디에스테라아제에 대한 본 발명에 따른 화합물의 친화도는 이들의 IG50값(효소 활성을 50% 억제하는데 필요한 억제제의 농도)을 확인하여 측정한다.
이를 측정하기 위해서, 공지된 방법에 의해 분리된 효소를 사용할 수 있다(예를 들어, W.J.Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). 실험하기 위해서는 W.J.Thompson 및 M.M.Appleman(Biochem. 1979, 18, 5228)의 변형 "배치" 방법을 사용할 수 있다.
따라서, 상기 화합물은 심혈관계 장애, 특히 심장 기능 부전의 치료 및 포텐시(potency) 장애(발기 부전)의 치료에 적절하다.
성교 불능 치료에 대한 치환된 피라졸로피리미디논의 용도가 예를 들어, WO 94/28902에 개시되어 있다.
상기 화합물은 토끼의 해면체 제재에서 페닐레프린-유도 수축의 억제제로서 효과적이다. 예를 들어, F. Holmquist 등(J. Urol., 150, 1310-1315 (1993))이 개시한 방법으로 이 생물학적 작용을 증명할 수 있다.
수축의 억제로부터 포텐시 장애의 치료에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효능을 알 수 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은 사람 및 동물용 의약품의 약리 활성 화합물로 사용할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 다른 약제학적 활성 화합물 제조의 중간체로 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식Ⅰ의 화합물 및
a) 화학식Ⅱ의 화합물
(단, 상기 식에서,
R1, R2및 X 는 상기와 같은 의미를 가지고,
L 은 Cl, Br, OH, SCH3또는 에스테르화된 반응성 OH기이다.)
이 화학식Ⅲ의 화합물
(단, 상기 식에서,
R3, R4및 n은 상기와 같은 의미를 가진다.)
과 반응하거나,
b) 화학식Ⅰ의 화합물에서, 예를 들어, 에스테르기가 COOH기로 가수분해되거나, COOH기가 아미드 또는 시아노기로 전환되거나
및/또는 화학식Ⅰ의 화합물이 이의 염 중에 하나로 전환되는 것과 같이, 라디칼 X가 다른 라디칼 X로 전환되는 것을 특징으로 하는 청구항 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 및 하기의 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, L 및 n은 달리 명시되지 않는 한, 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ에서 정의된 의미를 갖는다.
A 는 탄소수가 1-6인 알킬이다.
상기 식에서, 알킬은 분지되지 않은 것이 바람직하고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로서, 메틸, 에틸 또는 프로필이 바람직하고, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸 뿐만 아니라 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실 또한 바람직하다.
X 는 R7에 의해 일치환된 R5또는 R6라디칼이다.
R5는 탄소수가 1-10, 바람직하게는 1-8인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼이고, 알킬렌 라디칼은 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2차-부틸렌, 펜틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 헥실렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌이다. 또한, R5는 예를 들어, 부트-2-에닐렌 또는 헥스-3-에닐렌이다.
R6는 탄소수가 6-12인 시클로알킬알킬렌이며, 바람직하게는 예를 들어, 시클로펜틸메틸렌, 시클로헥실메틸렌, 시클로헥실에틸렌, 시클로헥실프로필렌 또는 시클로헥실부틸렌이다.
라디칼 R1및 R2중에서, 하나는 H가 바람직하고, 다른 하나는 프로필 또는 부틸도 바람직하지만, 에틸 또는 메틸이 특히 바람직하다. 또한, R1및 R2가 함께 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌인 것도 바람직하다.
Hal 은 F, Cl 또는 Br 뿐만 아니라 I도 바람직하다.
라디칼 R3및 R4는 같거나 다를 수 있으며, 바람직하게는 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 존재한다. 이들은 예를 들어, 각기 독립적으로 H, 알킬, F, Cl, Br 또는 I이거나, 함께 예를 들어, 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌, 또한 에틸렌옥시, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시와 같은 알킬렌이다. 또한, 이들은 각기 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시와 같은 알콕시인 것이 바람직하다.
라디칼 R7은 예를 들어, COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3또는 CN인 것이 바람직하다.
1회 이상 언급되는 모든 라디칼은 같거나 다를 수 있다는, 즉 상호 독립적이라는 규칙은 본 발명의 전반에 적용된다.
따라서, 본 발명은 특히 언급된 라디칼 중 하나 이상이 바람직한 것으로 상기 언급된 하나 이상의 의미를 가지는 화학식Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 화합물의 그룹은, 화학식Ⅰ에 대응하는 하기 식 Ia 내지 Id로 나타낼 수 있으며, 여기에서 상세히 언급되지 않는 라디칼은 화학식Ⅰ에서의 의미를 가지고,
Ia에서,
X 는 COOH 또는 COOA로 치환된 R5또는 R6이고,
Ib에서,
R1, R2는 각기 독립적으로 H, A 또는 Hal이며, 라디칼 R1및 R2중에 하나 이상은 항상 ≠H이고,
R3및 R4는 함께 탄소수가 3-5인 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O이고,
X 는 COOH 또는 COOA로 치환된 R5또는 R6이고;
Ic에서,
R1, R2는 각기 독립적으로 H, A 또는 Hal이며, 라디칼 R1및 R2중에 하나 이상은 항상 ≠H이고,
R3, R4는 각기 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,
R3및 R4는 함께 탄소수가 3-5인 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O이고,
X 는 COOH 또는 COOA로 치환된 R5또는 R6이고,
n 은 1 또는 2이고,
Id에서,
R1, R2는 각기 독립적으로 H, A 또는 Hal이며, 라디칼 R1및 R2중에 하나는 항상 ≠H이고,
R1및 R2는 또한 함께 탄소수가 3 내지 5인 알킬렌이고,
R3, R4는 각기 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,
R3및 R4는 함께 -O-CH2-O-이고,
X 는 R7로 일치환된 R5이고,
R5는 탄소수가 1-10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이거나, -C6H4-CH2-이고,
R7은 COOH 또는 COOA이고,
A 는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m 은 1이고,
n 은 1 또는 2이다.
이와 달리, 화학식Ⅰ의 화합물 및 또한 이의 제조에 사용되는 출발 물질은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart과 같은 표준 작업서)에 개시된 공지된 방법에 따라, 언급된 반응에 적당한 공지된 반응 조건 하에서 제조할 수 있다. 또한, 본 명세서에 상세히 언급되지 않은 공지된 변형 방법을 사용할 수 있다.
화학식Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물에서, R1, R2, R3, R4, X 및 n은 상기 언급된 특히, 상기 바람직한 의미를 갖는다.
만일 L이 에스테르화된 반응성 OH기라면, 이는 탄소수가 1-6인 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수가 6-10인 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시, 또한 2-나프탈렌술포닐옥시))가 바람직하다.
화학식Ⅰ의 화합물은 바람직하게는 화학식Ⅱ의 화합물과 화학식Ⅲ의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다.
필요시, 출발 물질을 즉석에서(in situ) 제조하여, 반응 혼합물로부터 분리하지 않고, 즉시 더욱 반응시켜 화학식Ⅰ의 화합물을 제조할 수 있다.
다른 한편으로 반응을 단계별로 진행시킬 수 있다.
일반적으로, 화학식Ⅱ 및 Ⅲ의 출발 화합물이 공지되어 있다. 공지되어 있지 않다면, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식Ⅱ의 화합물은 예를 들면, 티오펜 유도체 및 CN-치환 알킬렌카르복시산 에스테르로부터 합성된 화합물의 POCl3와의 반응으로 얻을 수 있다(Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).
화학식Ⅱ의 화합물과 화학식Ⅲ의 화합물의 반응은 상세하게는, 불활성 용매의 존재 또는 부재하에서, 약 -20 내지 약 150°, 바람직하게는 20 내지 100°의 온도에서 수행된다.
산결합제, 예를 들어, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘의 다른 약산염의 첨가, 또는 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린, 또는 과량의 아민 성분의 첨가가 유리할 수 있다.
적절한 불활성 용매는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화 탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄 등의 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올 등의 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림) 등의 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온 등의 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸포름아미드(DMF) 등의 아미드; 아세토니트릴 등의 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO) 등의 술폭사이드; 니트로메탄 또는 니트로벤젠 등의 니트로 화합물; 에틸 아세테이트 등의 에스테르 또는 상기 용매의 혼합물이다.
또한, 화학식Ⅰ의 화합물에서, 예를 들어, 에스테르 또는 시아노기를 COOH기로 가수분해시킴으로써, 라디칼 X를 다른 라디칼 X로 전환시킬 수 있다.
에스테르기는 예를 들어, 0 내지 100°의 온도에서, 물, 물-THF 또는 물-디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여 가수분해될 수 있다.
카르복시산은 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용하여, 대응하는 카르보닐 클로라이드로 전환시킬 수 있으며, 이는 카르복사미드로 전환시킬 수 있다. 카르보니트릴은 공지된 방법으로 물을 제거함으로써 이로부터 얻는다.
화학식Ⅰ의 산은 염기로 처리하여, 예를 들어, 당량의 산 및 염기를 에탄올 등의 불활성 용매하에서 반응시킨 후 증발시켜, 대응 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응에 가능한 염기는 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 염기이다.
따라서, 화학식Ⅰ의 산은 염기(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 수산화물 또는 탄산염)를 사용하여 대응하는 금속염 특히, 알칼리금속 또는 알칼리토금속염으로 전환시킬 수 있으며, 또는 대응하는 암모늄염으로 전환시킬 수 있다.
또한 이 반응에 가능한 염기는 특히, 에탄올아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 유기 염기이다.
다른 한편으로, 화학식Ⅰ의 염기는 산으로 처리하여, 예를 들어, 당량의 염기 및 산을 에탄올과 같은 불활성 용매하에서 반응시킨 후, 증발시켜 대응 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 사용할 수 있는 산은 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 따라서, 예를 들어, 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 오르토인산 등의 인산, 술팜산 등의 무기산을 사용할 수 있고, 또한 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 일- 또는 다염기성 카르복시산, 술폰산 또는 황산과 같은 유기산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 라우릴황산 등을 사용할 수 있다. 피크르산염과 같은 생리학적으로 허용불가능한 산에 대한 염은 화학식Ⅰ의 화합물을 분리 및/또는 정제하는데 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 특히, 비화학적 방법을 통해 약제 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다. 이런 경우, 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께, 적당한 경우, 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 조합하여, 적절한 제형으로 만들 수 있다.
또한, 본 발명은 포스포디에스테라제 V 억제제로서의 화학식Ⅰ의 의약품(medicament) 및 생리학적으로 허용하능한 이의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제에 관한 것이다.
이러한 제제는 사람 또는 동물용 의약의 약제로서 사용될 수 있다. 바람직한 부형제는, 내용(예를 들어, 경구 투여) 또는 비경구 투여 또는 국부 적용에 적합하고, 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질로서 예를 들어, 물, 식물성 기름, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 전분 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 바셀린을 부형제로 사용할 수 있다. 특히, 경구 투여용으로는 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 쥬스 또는 드롭제가 사용되고, 직장 투여용으로는 좌제, 비경구 투여용으로는 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 액제, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 사용되며, 국소투여용으로는 연고, 크림 또는 산제가 사용된다. 또한, 신규 화합물을 동결 건조하여, 얻어진 동결 건조물을 예를 들어, 주사용 제제 제조에 사용할 수 있다. 이들 제제는 멸균될 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정제 및/또는 침윤제, 유화제, 삼투압 조절 염, 완충 물질, 착색제, 향미제 및/또는 예를 들어, 하나 이상의 비타민과 같은 하나 이상의 다른 활성 성분과 같은 보조제를 함유할 수 있다.
화학식Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염은, cGMP(cyclic guanosine monophosphate)의 증가가 염증 및 근육 이완을 억제하거나 방지하는 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 특히, 심혈관계 질환의 치료 및/또는 포텐시 장애 치료에 사용될 수 있다.
이런 경우, 일반적으로 물질은 복용량 단위 당 바람직하게는 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg의 양이 투여된다. 매일 투여량은 약 0.02 내지 10mg/체중kg가 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 치료함에 있어서, 모든 인자, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 및 배설 속도, 약제학적 배합 및 치료할 각 장애의 경중 정도에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 및 하기의 모든 온도는 ℃를 나타낸다. 하기 실시예에서, "통상의 반응마무리(customary working up)"란: 필요시 물을 첨가하고, 필요시, 혼합물을 최종생성물의 조성에 따라 pH 2 내지 10로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리해내고, 황산 나트륨상에서 건조 및 증발시키고, 잔사를 실리카겔상의 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의하여 정제하는 것을 의미한다.
질량 분석(MS) : EI (electron impact ionization) M+
FAB (fast atom bombardment) (M+H)+
실시예 1
1.9g의 메틸 3-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피온산염[메틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르복실레이트를 메틸 3-시아노프로피온산염으로 결정화하고, 이어서 인 산염화물/디메틸아민으로 염소처리하여 얻을 수 있음] 및 2.3g의 3-클로로-4-메톡시벤질아민("A")을 20ml의 N-메틸피롤리돈에 넣고, 110°에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 통상의 반응 마무리를 하였다. 무색 오일인 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트 2.6g을 얻었다.
유사하게, 다음 전자의 화합물과 "A"를 반응시켜 후자의 화합물을 각각 얻었다:
메틸 3-(4-클로로-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노-[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트;
메틸 3-(4-클로로-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노-[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트;
메틸 3-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트;
메틸 3-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트;
메틸 3-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트;
메틸 3-(4,6-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트;
메틸 2-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세테이트,
메틸 2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세테이트.
유사하게, 다음 전자의 화합물과 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 반응시켜 후자의 화합물을 각각 얻었다:
메틸 3-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트;
메틸 3-(4-클로로-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노-[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트;
메틸 3-(4-클로로-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노-[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트;
메틸 3-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트;
메틸 3-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]피리미딘 -2-일]프로피오네이트;
메틸 3-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트;
메틸 3-(4,6-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3,-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트.
유사하게, 다음 전자의 화합물과 "A"를 반응시켜 후자의 화합물을 각각 얻었다:
메틸 4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트;
메틸 4-(4-클로로-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노-[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트;
메틸 4-(4-클로로-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트;
메틸 4-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트;
메틸 4-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘 -2-일]부티레이트;
메틸 4-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트;
메틸 4-(4,6-클로로-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트;
유사하게, 다음 전자의 화합물과 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 반응시켜 후자의 화합물을 각각 얻었다:
메틸 4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트;
메틸 4-(4-클로로-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트;
메틸 4-(4-클로로-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트;
메틸 4-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트;
메틸 4-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트;
메틸 4-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트;
메틸 4-(4,6-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티레이트.
유사하게, 다음 전자의 화합물과 "A"를 반응시켜 후자의 화합물을 각각 얻었다:
메틸 5-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노-[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트;
메틸 5-(4-클로로-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트;
메틸 5-(4-클로로-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트;
메틸 5-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트;
메틸 5-(4-클로로-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘 -2-일]발레르에이트;
메틸 5-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트;
메틸 5-(4,6-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트.
유사하게, 다음 전자의 화합물과 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 반응시켜 후자의 화합물을 각각 얻었다:
메틸 5-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트;
메틸 5-(4-클로로-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트;
메틸 5-(4-클로로-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트;
메틸 5-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트;
메틸 5-(4-클로로-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트;
메틸 5-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트;
메틸 5-(4,6-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트.
유사하게, 다음 전자의 화합물과 "A"를 반응시켜 후자의 화합물을 각각 얻었다:
메틸 7-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트;
메틸 7-(4-클로로-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트;
메틸 7-(4-클로로-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트;
메틸 7-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트;
메틸 7-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘 -2-일]헵타노에이트;
메틸 7-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트;
메틸 7-(4-클로로-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트.
유사하게, 다음 전자의 화합물과 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 반응시켜 후자의 화합물을 각각 얻었다:
메틸 7-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트;
메틸 7-(4-클로로-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트;
메틸 7-(4-클로로-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트;
메틸 7-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르에이트;
메틸 7-(4-클로로-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트;
메틸 7-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트;
메틸 7-(4,6-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵타노에이트,
메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵타노에이트.
유사하게, 다음 전자의 화합물과 "A"를 반응시켜 후자의 화합물을 각각 얻었다:
메틸 2-[4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)시클로헥스-1-일]아세테이트,
메틸 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥스-1-일}아세테이트;
메틸 2-[4-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)시클로헥스-1-일]아세테이트,
메틸 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥스-1-일}아세테이트.
유사하게, 다음 전자의 화합물과 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 반응시켜 후자의 화합물을 얻었다:
메틸 2-[4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)시클로헥스-1-일]아세테이트,
메틸 2-{4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥스-1-일}아세테이트.
유사하게, 다음 전자의 화합물과 벤질아민을 반응시켜 후자의 화합물을 각각 얻었다:
메틸 3-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트,
메틸 3-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피오네이트;
메틸 4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트;
메틸 5-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트;
메틸 4-(4-클로로-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트,
메틸 4-(4-벤질아미노-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티레이트;
메틸 5-(4-클로로-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트,
메틸 5-(4-벤질아미노-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르에이트.
실시예 2
메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오네이트의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르에 용해하고, 10ml의 32% NaOH 용액을 첨가한 후, 혼합물을 110°에서 5시간 동안 교반하였다. 20% HCl을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 상기 혼합물을 추출하였다. 석유 에테르를 첨가하여, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산(m.p. 229°) 2.0g을 얻었다.
침전된 결정을 30ml의 이소프로판올에 용해하고, 0.5g의 에탄올아민으로 처리하였다. 결정화한 후, 1.35g의 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산, 에탄올아민염(m.p.135°)을 얻었다.
유사하게, 하기 카르복시산을 실시예 1에 기록한 에스테르로부터 얻었다:
3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;
2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트산, 에탄올아민염, m.p. 126°;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민염, m.p. 142°;
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민염, m.p. 170°;
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민염, m.p. 114°;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민염, m.p. 170°;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-시클로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, m.p. 165°; 에탄올아민염, m.p. 112°;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3-클로로4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민염, m.p. 156°;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민염, m.p. 156°;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민염, m.p. 167°;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산, 에탄올아민염, m.p. 130°;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산, 에탄올아민염, m.p. 137°;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로펜테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-시클로헵테노[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;
2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥실}아세트산;
2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥실}아세트산;
2-{4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥실}아세트산;
3-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산, 에탄올아민염, m.p. 126°;
4-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민염, m.p. 133°;
4-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민염, m.p. 133°;
5-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민염, m.p. 135°;
4-[4-벤질아미노-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민염, m.p. 165°;
5-[4-벤질아미노-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민염, m.p. 162°.
실시예 3
1당량의 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산 및 1.2당량의 티오닐 클로라이드를 디클로로메탄에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오닐 클로라이드를 얻었다.
이를 암모니아수로 옮기고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 통상의 반응 마무리하여, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온아미드를 얻었다.
실시예 4
1당량의 DMF 및 1당량의 옥살일 클로라이드를 0°에서 아세토니트릴에 용해하였다. 그리고 나서, 1당량의 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온아미드를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 마무리하여, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오니트릴을 얻었다.
실시예 5
실시예 1 및 2와 유사하게 하기 화합물을 얻었다:
6-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헥산산, m.p. 165°;
2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산, 에탄올아민염, m.p. 150°;
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-디메틸부티르산, 에탄올아민염, m.p. 130°;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-디메틸부티르산, 에탄올아민염, m.p. 126°;
5-[4-(3-클로로-4-히드록시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, m.p. 179°;
5-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민염, m.p. 136°;
5-[4-(3-클로로-4-이소프로필옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민염, m.p. 118°;
2-[4-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)페닐]아세트산, 에탄올아민염, m.p. 119°;
2-[4-(4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)페닐]아세트산, m.p. 214°.
하기 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
화학식Ⅰ의 활성 화합물 100g과 제이인산나트륨 5g을 이차-증류수 3ℓ중에 녹인 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 충전하여 바이알에 투약하고, 멸균 조건하에서 동결건조하고, 무균밀봉하였다. 각 주사 바이알이 활성 화합물 5mg을 함유하는 주사 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식Ⅰ의 활성 화합물 20g을 콩 레시틴 100g과 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고, 냉각시켰다. 각 좌제가 활성 화합물 20mg을 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식Ⅰ의 활성 화합물 1g, NaH2PO4.2H2O 9.38g, Na2HPO4.12H2O 28.48g, 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차-증류수 940ml중에 녹여 액제를 제조하였다. 이 혼합물을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘 후, 방사선으로 멸균하였다. 이 액제는 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식Ⅰ의 활성 화합물 500g을 무균조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
화학식Ⅰ의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 1kg의 혼합물을 통상의 방법대로 압축하여, 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고 나서, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제의 제피를 사용하여, 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
화학식Ⅰ의 활성 화합물 2kg을 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 투약하여, 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하는 캅셀제를 얻었다.
실시예 H: 앰플
화학식Ⅰ의 활성 화합물 1kg을 이차-증류수 60ℓ중에 녹인 용액을 멸균-여과하고, 앰플에 투약하고, 멸균 조건하에서 동결건조하고, 무균밀봉하였다. 각 앰플이 활성 화합물 10mg을 함유하는 앰풀을 얻었다.
실시예 I: 흡입용 스프레이
화학식Ⅰ의 활성 화합물 14g을 NaCl 등장액 10ℓ에 용해시키고, 시판중인 펌프 기제가 달린 스프레이 용기에 투약하였다. 이 용액은 입 또는 코에 스프레이할 수 있다. 스프레이의 1회 방출량(약 0.1ml)은 약 0.14mg의 복용량에 해당한다.
Claims (9)
- 화학식Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염.화학식Ⅰ(단, 상기 식에서,R1, R2는 각기 독립적으로, H, A 또는 Hal이고, R1또는 R2중 하나는 항상 ≠H이며,R1및 R2는 또한 함께 탄소수가 3-5인 알킬렌이고,R3, R4는 각기 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고,R3및 R4는 또한 함께 탄소수가 3-5인 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,X 는 R7에 의해 일치환된 R5또는 R6이고,R5는 탄소수가 1-10인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이으로, 여기서, 하나 또는 두 개의 CH2기는 -CH=CH- 기로 치환될 수 있으며, 또는 -C6H4-(CH2)m-이고,R6는 탄소수가 6-12인 시클로알킬알킬렌이고,R7는 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN이고,A 는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고,Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,m 은 1 또는 2이고,n은 0, 1, 2 또는 3이다]
- 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물(a) 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;(b) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;(c) 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;(d) 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;(e) 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;(f) 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;(g) 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;(h) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산;(i) 2-{4-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]시클로헥실-1-일}아세트산;(k) 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;및 생리학적으로 허용가능한 이의 염.
- 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 염의 제조방법에 있어서,a) 화학식Ⅱ의 화합물화학식Ⅱ(단, 상기 식에서,R1, R2및 X는 상기와 같은 의미를 가지고,L은 Cl, Br, OH, SCH3또는 에스테르화된 반응성 OH기이다.)이 화학식Ⅲ의 화합물화학식Ⅲ(단, 상기 식에서,R3, R4및 n은 상기와 같은 의미를 가진다.)과 반응하거나,b) 화학식Ⅰ의 화합물에서 예를 들어, 에스테르기가 COOH기로 가수분해되거나, COOH기가 아미드 또는 시아노기로 전환되거나및/또는 화학식Ⅰ의 화합물이 이의 염 중에 하나로 전환되는 것과 같이, 라디칼 X가 다른 라디칼 X로 전환되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염 중에 하나가 하나 이상의 고체, 액체 또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께 적절한 제형으로 만들어지는 것을 특징으로 하는 약제의 제조방법.
- 제 1항에 따른 하나 이상의 화학식Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염이 함유되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 심혈관계 질환 치료 및 포텐시 장애의 치료를 위한 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염.
- 포스포디에스테라아제 V 억제제로서의 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 약제 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염.
- 의약품 제조에 사용되는 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염.
- 질병 치료에 사용되는 제 1항에 따른 화학식Ⅰ의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염.
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