TW472059B - Thienopyrimidines, preparation process thereof, and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
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Description
472059 五'發明說明（1) 本發明係關於式I之化合物及彼等之生理上可接受之鹽 R3
N 、X
其中 R1 ' R2 R1 與 R2 R3 、R4 於每種案例中彼此分別地係Η、A或Hal ，其中自由 基R1或R2之一種永遠不等於Η， 共同地亦係具有3 - 5個碳原子之伸烷基， 於每種案例中彼此分別地係Η、A、0Α或Ha 1， R3與R4共同地亦係具有3 - 5個碳原子之伸烷基 X R5 R6 R7 A Hal m 及 η -0-CH2-CH2-、-0-CH2-0-或-0-CH2-CH2-0-， 係R5或R6，其係經由R7而單取代的， 係具有1 -1 0個碳原子之線性或分枝之伸烷基，其 中一個或兩個CH2基可係經由-CH = CH -基而取代的， 或係-C6H4 - ( CH2 ， 係具有6 - 1 2個碳原子之環烷基伸烷基， 係 C00H、C00A、C0NH2、C0NHA、C0N(A)2 或⑶， 係具有1至6個碳原子之烷基， 係 F、C 1、：B r 或 I， 係1或2 係0 2或3
第5頁 I 五、發明說明（2) ~~ '一' ~一- _ ' ' — ~ i及彼等之生理上可接受之鹽。 ! 口ilf'" / 山疋竹生物係揭示，例如，於歐洲專利2 〇 1 1 8 8或世界 曰慧財產權址織專利（w〇 )93 / 〇6丨〇4中。 ,本發明係基於尋找具有有價值之性質之新穎化合物之目 的，彳寺疋§之可係使用於藥物之製造者。 已發現’式I之化合物及彼等之鹽具有很有價值之藥理 4*之f生貝及良好之而子受性（t〇lerabiiity)。 特疋έ之’彼等顯示環單填酸烏漂吟核管（c g Μ P )填酸二 酯酶（PDE V)之特定之抑制作用。 具有c G Μ Ρ墻酸二酯酶抑制活性之奎唑咐係，例如，於醫 藥化學雜誌，（J. Med. Chem. ).36，3765 ( 1 993 )及醫藥化 學雜諸37，2106 (1994)中敘述。 式I之化合物之生物學之活性可係經由方法諸如，例 如’於世界智慧財產權組織專利9 3 / 0 6 1 0 4中敘述而測定： 丨根據本發明之化合物對於cGMP及環單磷酸腺苷（CAMP)磷酸 丨二酯酶之親和力係經由確定彼等之I G5Q值（抑制劑為了達成 |酵素活性之5 0 %抑制作用所需要之濃度）而測定。 ! 為了進行測定’可使用經由已知之方法而分離之酵素 +;(例如W · J ·湯姆生（T h 〇 m p s ο η )及其他人，生物化學 i (Biochem.) 1971 ’10 ’311)。為了進行實驗，可使用 | Μ. M.湯姆生及安普里門（App 1 eman )之一種改良之11批式"方 i 法（生物化學 1 9 7 9，18，522 8 )。 j 因此，該等化合物係適合於心臟與血管系統之障礙之處 !理’特定言之屬於心臟機能不全者，及性能力障礙（勃起
第6頁 472059 五'發明說明（3) 之機能障礙）之處理及/或治療。 經取代之吡唑并嘧啶嗣（pyrazolopyrimidin〇nes)用於 陽萎之處理之用途係’例如，於世界智慧財產權組織專利 94/28902中敘述。 尿科學雜誌（ 之方法而顯示 於兔之陰莖海線體標本中，此等化合物作為去氧腎上腺 素-引發之收縮之抑制劑係有效的。此種生物學作用可‘ 3 t u h由F •霍姆奎斯特（H 0 1 m q u i s t)及其他人於泌
Ur〇1， ） ’ 150 ， 1310-1315 (1993)中敘述 物對於性能力障Ϊ ^ ^抑制作用顯示，根據本發明之化合 可使用式I之化人物療及/或處理之功效。 活性之化合物。可°進―作為於人.類醫學及獸醫學中藥物之 活性之化合物之製造步使用彼等作為用於進一步藥物之 於是本發明係二Ϊ ί二^體。 物及關於用於製備式丨據申請專利範圍第1項之式I之化合 法，其特徵為 7之化合物、及彼等之鹽之一種方 a)式I I之一種化合物 R2
其中 R1、R2及X具有表示之专義 及L 係C1 、 Br 、 〇H 、 ^ ’ 3 2乂一種反應性錯化之〇 Η基 472059 五、發明說明（4) 係與式Π I之一種化合物反應
R4 其中 R3、R4及η具有表示之意義， 或
b)於式I之一種化合物中之一種自由基X係經由，例如，水 解一個酯基成為一個C00H基或轉化一個C00H基成為一個适 胺或成為一個氰基而轉化成為另.一種自由基X及/或經由轉 化式I之一種化合物成為一種之其之鹽類。 I . ί
上文及下文中，倘若未另外地明白地陳述，則自甴基 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、L 及 η 具有於式 I、I I 及 I I I 中表示之意義。 i I ! I A係具有卜6個碳原子之烷基。 i j i
I於以上式中，烷基較佳地係未分枝的及具有1、2、3、4、 I ί ： i 5或6個碳原子及較佳地係曱基、乙基或丙基，更較佳地異| I丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，但亦正戊
I 丨基、新戍基、異戊基或己基^
I I X係經由R7而單取代之一種R5或R6自由基。 | ： ! | R5係具有卜10個（較佳地卜8個）碳原子之一種線性或分 \ |枝之伸烧自由基，該伸烧自由基較佳地係，例如，益曱 丨 I i i基、伸乙基、伸丙基、異伸丙基、伸丁基、異伸丁基、第
第8頁 472059 五、發明說明（5) 二伸乙基、伸戊基、1 -、2 -或3 -甲基伸丁基、1 , 1 -、1，2 -i或2, 2 -二甲基伸丙基、1-乙基伸丙基、伸己基、1-、2-、 3- 或 4-曱基伸戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2,2-、2,3 -或 3， 3-二曱基伸丁基、1-或2 -乙基伸丁基、1-乙基-1-曱基伸 丙基、1-乙基-2 -曱基伸丙基、1，1，2 -或1，2,2 -三曱基伸 丙基、線性或分枝之伸庚基、伸辛基、伸壬基或伸癸基。 此外R5係，例如，伸丁 - 2 -稀基或伸己-3 -稀基。 R6係具有6 - 1 2個碳原子之環烷基伸烷基，較佳地，例 如，環戊基亞甲基、環己基亞甲基、環己基伸乙基、環己 基伸丙基或環己基伸丁基。 自由基R1及R2之一種較佳地係Η，而另一種較佳地係丙基 或丁基，但特別較佳地乙基或甲基。此外，R1與R2亦共同 較佳地係彳申丙基、伸丁基或伸戊基。 j H a 1較佳地係F、C 1或B r，但亦I。 自由基R3及R4可係相同或相異的及較佳地係於苯基之3-ί或4 -位置中。彼等，例如，於每種案例中彼此分別地係 丨Η、烧基、F、C 1、B r或I ，或共同地係伸烧基，諸如，例 !如，伸丙基、伸丁基或伸戊基，此外，伸乙基氧基、亞曱 丨基二氧基或伸乙基二氧基。較佳地，彼等於每種案例中亦 I係烷氧基，諸如，例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基： | I 自由基R7較佳地係，例如，C00H、C00CH3、COOC2H5、 | | conh2、con(ch3)2、conhch3 或CN 。 \ 所有之出現多次之自由基可係相同或相異的，即係彼此
I |分別的，此應用於整個發明。
第9頁 472059 五 '發明說明（6) 於是，本發明特定言之係關於式I之化合物，其中至少 —種之提及之自由基具有一種之以上表示之較佳意義。某 些較佳族群之化合物可係由下列次式（s U b f 〇 r m u 1 a e ) I a至 Id表示，其等對應於式I及其中未更詳細地指定之自由基 具有於式I中表示之意義，但其中 於la中X係R5或Rs，其係經由c〇〇H或C00A而取代； 於I b中R1、R2於每種案例中彼此分別地係η、A或H a 1，其中 至少一種之自由基R1及R2永遠不等於Η， R3與R4共同地係具有3 - 5個碳原子之伸烷基、
-0-CH2-CH2-、-〇-CH2-0-或-0-CH2-CH2-0， X 係R5或R6，其係經由C00H或C00A而取代； 於I c中R1、R2於每種案例中彼此分別地係η、A或H a 1，其中 至少一種之自由基R1及R2永遠不等於Η， R3、R4於每種案例中彼此分別地係Η、A、0Α或Ha 1， R3與R4共同地係具有3 - 5個碳原子之伸烷基、 -0-CH2-CH2-、-〇-CH2-〇-或-〇-CH2-CH2-〇， X 係R5或，其係經由C00H或C00A而取代， N 係I或2，
於I d中R1、R2於每種案例中彼此分別地係η、A或H a 1 ，其中 自由基R1及R2之一種永遠不等於Η， R1與R2共同地亦係具有3 - 5個碳原子之伸烷基， R3、R4於每種案例中彼此分別地係Η、A、0 Α或H a 1 ， R3與R4共同地亦係-〇-ch2-〇-， X 係R3，其係經由R'而單取代的，
第10頁 472059 五、發明說明（7) R5 係具有卜1 0個碳原子之線性或分枝之伸烷 基、或 係-C6H4-CH2-， R7 係 C00H 或 C00A， A 係具有1至6個碳原子之烷基，
Ha 1 係F、C1、B r 或 I， m 係1及 η 係1或2。
式1之化合物及亦用於彼等之製備之開始物質係經由就 本身而論已知之方法而於其他方式製備，諸如於文獻中敘 述者（例如，於諸如霍本-魏爾（Houben - Weyl)，有機化學 之方；^：(Methoden der organischen Chemie)，喬治—喜米 出版社（Georg-Thieme-Verlag)，司徒加（Stuttgart)之標 準作業中），即於已知並且適合於提及之反應之反應條件 下。亦可使用就本身而論已知之此種案例之變形中，其於 本文中不更詳細地述及。 於式I I或II I之化合物中，R1、R2、R3、R4、X及η具有表 示之意義，特定言之表示之較佳之意義。
丨 倘若L係一種反應性經§旨化之0 Η基，此較佳地係具有1 - 6 個碳原子之烷基磺醯基氧基（較佳地曱基磺醯基氧基）或具 有6 - 1 0個碳原子之芳基磺醯基氧基（較佳地苯基-或對甲苯 基石黃趨基氧基’此外亦2 -奈項酿基氧基）。 式I之化合物較佳地可係經由用式I I I之化合物反應式I I 之化合物而獲得。
第11頁 472059 五、發明說明（8) 倘若需要，開始之物質亦可係於當場生成，以使彼等不 自反應混合物分離，但立刻進一步反應以產生式I之化合 物。在另一方面，逐步地進行反應係可能的。 通常，式I I及I I I之開始化合物係已知的。倘若彼等不 是已知的，則彼等可係經由就本身而論已知之方法而製 備。式I I之化合物可係，例如，經由自噻吩衍生物與C N -經取代烯烴酸酸酯合成之化合物之與P0C 13之反應而獲得 (歐洲醫藥化學雜誌·（ E u r . J. M e d · C h e m ) 2 3，4 5 3 (1988))。
詳細地，式I I之化合物與式I I I之化合物之反應係於一 種惰性溶劑之存在或不存在下於約-2 0與約1 5 0 °C之間（較 佳地於2 0與1 0 0 °C之間）之溫度下進行。 一種鍵結酸之藥劑（例如一種鹼金屬或鹼土金屬氫氧化 物、碳酸璧或碳酸氫鹽或驗金屬或絵：土金屬之一種弱酸之 另一種鹽，較佳地奸、鈉或妈者）之加成作用、或一種有 機鹼諸如三乙胺、二乙.胺、啦咬或奎咐或過量之胺成分之 加成作用，可係有利的。
適合之惰性溶劑係，例如，烴諸如己烷、石油醚、苯、 甲苯或二曱苯；氯化烴諸如三氣乙烯、1，2 -二氣乙烷、四 氯化碳_、氣仿或二氣曱炫；醇諸如曱醇、乙醇、異丙醇、 正丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚諸如乙醚、異丙醚、四氫 呋喃（THF)或二吗烷，乙二醇醚諸如乙二醇單曱基醚或單 乙基醚（曱基乙二醇或乙基乙二醇）、乙二醇二曱基醚（雙 (2-甲氧乙）醒）；酮諸如丙酮或丁酮；酲胺諸如乙醯胺、二
第12頁 472059 丨五 '發明說明（9) i甲基乙醒胺、Ν-甲基吡咯啶酮或二甲基曱醯胺（DMF );腈諸 i如乙睛；亞硕諸如二甲基亞( D M S 0 );確基化合物諸如頌基 i !甲烷或硝基苯；酯諸如乙酸乙酯或提及之溶劑之混合物。 i 於式I之一種化合物中，將一種自由基X轉化成為另一種 自由基X，例如經由水解一個酯基或一個氰基成為一個 C 0 0 Η，亦係可能的。S旨基可係，例如，使用於水中之N a 0 Η 或KOH、水-THF或水-二吗烷於〇 °C與100 °C之間之溫度而水 解。羧酸可係，例如，使用氯化亞硫醯基而轉化成為對應 之氣化羰基及彼等可係轉化成為羧酸醯胺 丨（c a r b ο X a m i d e s )。睛係經由以一種已知之方法自此等化合 物消除水而自此等化合物獲得。 式I之一種酸可係使用一種絵：，例如經由於一種惰性溶 劑諸如乙醇中當量數量之酸與給之反應及其後之蒸發作罔 而轉化成為相關之酸加成鹽。用於此種反應之可能之鹼係 產生生理上可接受之鹽者。因此式I之酸可係使用一種鹼 | (例如鈉或鉀氫氧化物或碳酸鹽）而轉化成為對應之金屬皇
!(特定言之鹼金屬或鹼土金屬鹽）、或成為對應之銨望。罔 ! ! 丨於此種反應之可能之鹼，特定言之，亦係產生生理上可接丨 ^ I i受之鹽之有機验，諸如，例如，乙醇胺。 ί I ; ： 在另一方面，式I之一種給可係使用一種酸，例如經由 丨 I ! ;於一種惰性溶劑諸如乙醇中當量數量之驗與酸之反/¾及其丨 I · I後之蒸發作用而轉化成為相關之酸加成鹽。用於此種反應 丨之可能之酸特定言之係產生生理上可接受之鹽者。因此可丨 j : 丨使用無機酸，例如疏酸、確酸、氫ii酸（諸如氫氯酸或氫
第13頁 472059 五、發明說明（ίο) 漠酸）、碟酸諸如正鱗酸、胺項酸，此外有機酸，特定言 之，脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環之單或多鹼式羧 酸、項酸或硫酸，例如曱酸、乙酸、丙酸、三曱基乙酸、 二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、反丁烯二酸、順 丁烯二酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄糖 酸、抗壞血酸、於驗酸、異於驗酸、甲烧-或乙烧續酸 、 乙烷二磺酸、2 -羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、著 單-及《二磺酸、月桂基硫酸。可使用具有生理上不能接 受之酸之鹽（例如苦味酸鹽）以用於式I之化合物之分離及/
或純化。 此外，本發明係關於式I之化.合物及/或彼等之生理上可 接受之鹽用於藥物之製劑之製造，特定言之以一種非化學 之方式，之用途。於此種案例中，彼等可係與至少一種固 體、液體及/或半液體之賦形劑或助劑共同及，倘若適 合，與一種或一種以上另外之活性化合物組合而形成一種 ί適合之劑量形式。 | 本發明亦係關於式ί之化合物及彼等之生理上可接受之 鹽作為ί粦酸二g旨酶V抑制劑之藥物。
此外，本發明係關係包含至少一種式I之化合物及/或一 丨種其之生理上可接受之鹽之藥物之製劑。 ! 可使用此等製劑作為於人類醫學及獸醫學中之藥物。可 i |能之賦形劑係適合於經腸（例如口服）或不經腸之施3或局 |部施周並且不與新穎之化合物反應之有機或無機物質，侶 I如水、植物油、醇、伸烧基二醇、聚乙二醇、甘洁三乙
第14頁 472059 丨五、發明說明（11) 酸酯、明膠、碳水化合物諸如乳糖或澱粉、硬脂酸鎂、滑 |石、石油凝膠。使用片劑、丸劑、經塗佈之片劑、膠囊、 粉末、粒劑、糖漿、汁液或滴劑，特定言之用於口服之施 用；栓劑係使用於直腸之施用；溶液（較佳地油狀或水性溶 液）、此外懸浮液、乳液或植入物係使用於不經腸之施用； 及藥膏、乳霜或粉末係使用於局部之施用。亦可冷凍乾燥 新穎之化合物及使用獲得之冷凍乾燥產物 (1 y 〇 p h i 1 i z a t e s )，例如，用於注射製劑之製造中。表示 !之製劑可係經殺菌的及/或可包含輔助劑諸如潤滑劑、防 I腐劑、安定劑及/或潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓之 鹽、缓衝物質、著色劑、香料及/或一種或一種以上其他 活性化合物，例如一種或一種以上維生素。 式I之化合物及彼等之生理上可接受之鹽可係使罔於疾 病之控制中，其中於cGMP(環單磷酸烏漂呤核百）之增加導 !致炎症之抑制或避免及肌肉鬆弛。可使用根據本發明之化 |合物，特定言之，於心贜與血管之系統之疾病之處理中及 I用於性能力障礙之處理及治療。 I 於此種案例中，通常物質較佳地係以於約1與5 0 0毫克之 丨間（特足言之於5與1 0 0宅克之間）每窝彳量皁位之劑量施用= ί每日劑量較佳地係於約0.02與10毫克/公斤體重之間。然 丨而，對於每位病患之特定之劑量係視所有之種類之因素而 |定，例如視使用之特定化合物之功效、年齡、體重、健康 !之一般情況、性別、飲食、用藥之時間及途徑、及#泄速
I |率（e X c r e 11 ο n r a t e )、治療施用之個別之障礙之藥物組合
第15頁 472059 五、發明說明（12) 及嚴重性而定。口服之闬藥係較佳的。 上文及下文中，所有之溫度係以°c表示。於下列實例 中，"習用之作業"意表：視最後產物之組成而定，倘若需 要，將水加入，倘若需要，將混合物調節至於2與1 0之間 之pH及用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離出有機相，於硫 酸鈉之上乾燥及蒸發，及殘餘物係經由於矽凝膠上之色層 ! 分析法及/或經由結晶作用而純化。 質譜（M S ) : E I (電子碰撞游離）M+ FAB(快速之原子撞擊）（M + H) + 實例1 將於20毫升之N-甲基吡咯啶酮中之1.9克之3-(4-氯 -5，6, 7,8 -四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2 -基）丙酸曱 酯[經由2 -胺基-4, 5, 6, 7 -四氫苯并噻吩-3-曱酸曱酯與3-氰基丙酸曱酯之環化作用及其後與氧氣化磷/二甲胺之氯 化作用而可獲得的]及2. 3克之3-氯-4-曱氧基味基胺（"A") 丨於110°C攪拌歷時5小時。移除溶劑及以習用之方式作業。丨 丨獲得2.6克之3-[4-(3-氣-4-曱氧基_基胺基）-5,6,7,8-四| I氫[1]苯并瞳吩并[2,3-<1]°密咬-2-基]丙酸甲醋如一種無色| 丨之油。 ： ! 下列係經由"Απ與另一種化合物之反應而類似地獲得： i
i I I與3-(4 -氣-5, 6 -環戊烯橋[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-丨
: I 丨基）丙酸甲酯之反應而獲得 i ! 3-[4-(3 -氣-4 -曱氧基$基胺基）-5, 6-環戊烯橋[1]苯并i
! 1 I I噻吩并[2，3 - d ]嘧啶-2 -基]丙酸曱酯； 1
； I
苐16頁 472059 五、發明說明（13) 與3-(4 -氯-5,6 -環戊烯橋[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）丙酸甲酯之反應而獲得 3-[4-（3 -氣-4 -甲氧基_基胺基）-5,6 -環戊烯橋[1]苯并 噻吩并[2，3 - d ]嘧啶-2 -基]丙酸甲酯； 與3 —(4 -氯—6—曱基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 —基）丙酸曱酯之 反應而獲得 3-[4-（3 -氯-4 -甲氧基年基胺基）-6-曱基噻吩并[2, 3-d] °密咬-2 -基]丙酸甲自旨；
與3 -（4 -氣-5，6 -二曱基瞳吩并[2, 3-d] °密咬-2-基）丙酸曱 §旨之反應而獲得 3-[ 4-(3 -氣-4 -曱氧基#基胺.·基）-5, 6-二曱基噻吩并[2, 3-d] σ密咬-2 -基]丙酸曱§旨； 與3-(4 -氣-6 -乙基瞳岭并[2，3-d] σ密咬-2-基）丙酸曱龍之 反應而獲得 3-[4-(3 -氯-4 -甲氧基1基胺基）-6-乙基嘻吩并[2，3-d] ! σ密咬-2 -基]丙酸甲龍； 與3-(4,6 -二氯噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基）丙酸曱酯之反應 而獲得
I
| 3 - [4-(3 -氯-4 -曱氧基年基胺基）-6 -氣噻吩并[2, 3-d]嘧 咬-2 -基]丙酸曱酯； 與2-(4 -氯-5, 6, 7, 8 -四氫[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）乙酸曱酯之反應而獲得 2-[4_(3-氯-4 -甲氧基4基胺基）-5, 6，7，8 -四氫[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]乙酸甲酯。
472059 五、發明說明（14) · 下列係經由3，4-亞曱基二氧基#基胺與另一種化合物之 反應而獲得： 與3-(4 -氯-5, 6, 7, 8 -四氫[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）丙酸甲酯之反應而獲得 3-[4-(3,4-亞甲基二氧基#基胺基）-5,6,7,8-四氫[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]丙酸曱酯； 與3-(4-氯-5, 6 -環戊烯橋[1 ]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）丙酸曱酯之反應而獲得 3 - [4-(3 ,4 -亞甲基二氧基#基胺基）-5,6-環戊烯橋[1] 苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]丙酸曱酯； 與3-(4 -氯-5, 6 -環庚烯橋[1 ]苯..并曈吩并[2, 3-d ]嘧啶-2-基）丙酸曱酯之反應而獲得 3-[4-(3, 4 -亞甲基二氧基#基胺基）-5, 6 -環庚烯橋[1 ] 苯并噻吩并[2, 3-d ]嘧啶-2-基]丙酸曱酯； 與3 -（4 一氣一6 -曱基噻吩并[2, 3 -d]嗔咬一 2 —基）丙酸甲酯之 反應而獲得 3 - [4-(3,4 -亞曱基二氧基#基胺基6-甲基噻吩并-[2，3-d] °密咬-2-基]丙酸曱g旨； 與3 -（4 -氣-5, 6 -二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2 -基）丙酸甲 酯之反應而獲得 3 - [ 4 -（ 3，4 -亞曱基二氧基1基胺基）-5，6 -二甲基噻吩并 -[2，3-d] °密咬-2-基]丙酸曱龍； 與3-(4-氣-6—乙基噻吩并[2, 3-d]嘧咬—2 -基）丙酸曱酯之 反應而獲得
第18頁 472059 五、發明說明（15) 3-[4 -（3，4 -亞甲基二氧基f基胺基）- 6-乙基瞳吩并 [2，3-d] σ密咬-2 -基]丙酸甲g旨； 與3-(4,6 -二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基）丙酸曱酯之反應 而獲得 3- [4-（3,4 -亞甲基二氧基今基胺基）-6 -氣噻吩并 [2，3-d]11密咬-2 -基]丙酸曱醋。 下列係經由"A π與另一種化合物之反應而類似地獲得： 與4-(4 -氣-5, 6, 7, 8 -四氫[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）丁酸曱酯之反應而獲得 4- [4-(3 -氯-4 -甲氧基#基胺基）-5，6，7，8 -四氫[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]丁酸甲酯； 與4-(4 -氣-5 ,6 -環戊烯橋[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）丁酸曱酯之反應而獲得 4_[4-(3-氣-4-曱氧基_基胺基）-5，6 -環戊稀橋[1]苯并 噻吩并[2 , 3 - d ]嘧啶-2 -基]丁酸甲酯； 與4-(4 -氯-5, 6 -環庚烯橋[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）丁酸曱酯之反應而獲得 4 - [ 4 - ( 3 -氯-4 -曱氧基_基胺基）-5，6 -環庚烯橋[1 ]苯并 噻吩并[2，3 - d ] σ密咬- 2 -基]丁酸甲酷； ! 與4 — (4 —氯一6_曱基瞳喻并[2，3 — d] 口密咬-2-基）丁酸曱§旨之 | 反應而獲得 丨 i 4 - [ 4 - ( 3 -氣-4 -曱氧基$基胺基）-6 -曱基_吩并 丨 [2，3 - d ]嘧啶-2 -基]丁酸甲酯； i 與4-(4 -氣-5, 6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2 -基）丁酸曱 ，1
第19頁 472059 五、發明說明（16) §旨之反應而獲得 4 - [4 -（3 -氣-4-甲氧基^基胺基）-5, 6 -二曱基噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯； 與4-(4 -氣-6 -乙基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）丁酸甲酯之 反應而獲得 4-[4-(3 -氯-4 -甲氧基1基胺基6-乙基噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯； 與4-（4,6 -氯-6-氯噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基）丁酸甲酯之 反應而獲得 4-[ 4-(3 -氣-4 -甲氧基#基胺基6 -氣噻吩并[2, 3-d]嘧 啶- 2 -基]丁酸曱酯。 .. 下列係經由3，4 -亞曱基二氧基1基胺與另一種化合物之 反應而類似地獲得：_ 與4-(4 -氯-5, 6, 7, 8 -四氫[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）丁酸曱酯之反應而獲得 4 - [ 4 - ( 3，4 -亞甲基二氧基年基胺基）-5，6，7，8 -四氫[1 ] 苯并噻吩并[2，3 - d ]嘧啶-2 -基]丁酸曱酯； 與4-(4-氣-5, 6 -環戊烯橋[1 ]苯并噻吩并[2, 3-d ]嘧啶-2-基）丁酸曱酯之反應而獲得 4-[4-(3,4 -亞曱基二氧基1基胺基）-5，6 -環戍烯橋[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]丁酸甲酯； 與4-(4 -氣-5，6 -環庚烯橋[1 ]苯并噻吩并[2, 3-d ]嘧啶-2-基）丁酸曱酯之反應而獲得 4-[4-(3,4-亞甲基二氧基#基胺基）-5,6-環庚烯橋[1]
第20頁 472059 五、發明說明（17) 苯并噻吩并[2，3 - d ]嘧啶- 2 -基]丁酸曱酯； 與4 — (4 一氣一6 —甲基瞳吩并[2,3 — d]嘴咬一2 —基）丁酸甲§旨之 反應而獲得 4-[4-(3,4 -亞曱基二氧基1基胺基）- 6-甲基噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-2 -基]丁酸甲酯； 與4-(4 -氣-5, 6 -二曱基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基）丁酸曱 S旨之反應而獲付 4-[4 -（3 ,4 -亞甲基二氧基#基胺基）-5,6 -二曱基噻吩并 [2，3 - d ]嘧啶- 2 -基]丁酸曱酯；
與4-(4 -氣-6-乙基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）丁酸甲酯之 反應而獲得 .. 4-[4-(3,4 -亞曱基二氧基_基胺基）- 6-乙基噻吩并[2, 3 - d ]嘧啶-2 -基]丁酸曱酯； 與4-(4,6 -二氣噻吩并[2,3-d]嘧啶-2 -基）丁酸曱酯之反應 而獲得 4-[4-(3,4-亞曱基二氧基斗基胺基）-6-氣噻吩并 [2，3 - d ]嘧啶- 2 -基]丁酸曱酯。 下列係經由"A"與另一種化合物之反應而類似地獲得：
與5-(4 -氣-5, 6, 7, 8 -四氫[1]苯并噻吩并-[2, 3-d]嘧啶-2-基）戊酸甲酯之反應而獲得 5_[4-(3 -氣-4 -甲氧基_基胺基）-5,6,7,8 -四氫[1]苯并 噻吩并[2，3 - d ] σ密咬-2 -基]戊酸曱酷； 與5-(4 -氣-5, 6 -環庚烯橋[1 ]苯并噻吩并[2, 3-d ]嘧啶-2-基）戊酸曱酯之反應而獲得
第21頁 472059 五、發明說明（18) 5 - [4 -（3 -氯-4 -曱氧基1基胺基）-5，6-環庚稀橋[1]苯并 噻吩并[2，3-d] °密咬-2-基]戊酸甲酯； 與5-(4 -氯-5,6 -環庚烯橋[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）戊酸曱酯之反應而獲得 5 - [4 -（3-氣-4 -甲氧基1基胺基）-5，6 -環庚稀橋[1]苯并 噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基].戊酸甲酯； 與5-（4 -氯-6曱基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基）戊酸曱酯之反 應而獲得 .5 - [4 —(3_氣_4 —曱氧基_基胺基）—6—甲基噻吩并 [2，3-d] σ密咬-2-基]戊酸曱g旨； 與5-(4 -氣-5, 6 -二曱基噻吩并-[2, 3 -d]-2-基）戊酸曱酯之 反應而獲得 5-[4-(3 -氣-4-曱氧基1基胺基5, 6 -二曱基噻吩并 [2，3 - d] σ密咬-2 -基]戊酸曱酯； 與5-(4 -氣—6-乙基噻吩并[2, 3-d] 口密咬一2 -基）戊酸甲酯之 反應而獲得 5 — [4-(3—氣一4 —甲氧基^基月安基）一6-乙基噻吩并 [2，3 - d ] °密咬-2 -基]戊酸曱醋； 與5-(4,6 -二氣噻吩并[2，3-d] σ密咬-2-基）戊酸甲酯之反應 而獲得 5-[ 43 -氯-4 -甲氧基#基胺基6-氯噻吩并[2, 3-d] α密咬-2 -基]戊酸曱酯。 下列係經由3, 4 -亞曱基二氧基_基胺與另一種化合物之 反應而類似地獲得
第22頁 472059 五、發明說明（19) 與5-(4 -氯-5, 6, 7, 8 -四氫[1 ]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）戊酸甲酯之反應而獲得 5-[4-(3,4-亞曱基二氧基_基胺基）-5,6,7,8-四氫[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]戊酸曱酯； 與5-(4 -氣-5, 6 -環戊烯橋[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）戊酸曱酯之反應而獲得 5-[4-(3,4 -亞曱基二氧基_基胺基）-5, 6-環戊烯橋[1 ] 苯并噻吩并[2，. 3-d]嘧啶-2 -基]戊酸曱酯； 與5-(4 -氯-5, 6 -環庚烯橋[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）戊酸曱酯之反應而獲得 5-[4-(3, 4 -亞曱基二氧基_基胺基）-5,6_環庚烯橋[1] 苯并噻吩并[2, 3 - d]°密咬-2-基]戊酸甲醋； 與5-(4 -氯-6 -甲基瞳吩并[2, 3-d] α密咬-2 -基）戊酸曱錯之 反應而獲得 5-[4-(3,4 -亞曱基二氧基#基胺基）-6 -曱基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯； 與5-(4 -氯-5, 6 -二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2 -基）戊酸甲 §旨之反應而獲得 5-[4-(3，4 -亞曱基二氧基’基胺基）_5，6_二甲基嘻吩开 [2,3-d]嘧啶-2 -基]戊酸甲酯； 與5-(4_氯-6 -乙基瞎吩并[2, 3-d]。密咬-2-基）戊酸甲醋之 反應而獲得 乙基噻吩并 5 - [ 4 -（ 3，4 -亞曱基二氧基1基胺基）-6 3-d]嘧啶-2-基]戊酸曱酯；
第23頁 472059 I五、發明說明（20) 與5-(4,6 -二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-2 -基）戊酸甲酯之反應 而獲得 5-[4-(3,4 -亞甲基二氧基_基胺基）-6 -氯噻吩并 [2，3-d] σ密咬-2-基]戊酸曱g旨。 下列係經由"A"與另一種化合物之反應而類似地獲得： 與7-(4-氣-5,6,7,8_四氫[1]苯并噻吩并[2,3-0]嘧啶-2-基）庚酸曱酯之反應而獲得 7-[4-(3-氯-4-甲氧基_、基胺基）-5,6,7,8-四氫[1]苯并 |噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯； 與7-(4 -氯-5, 6 -環戊烯橋[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）庚酸甲酯之反應而獲得 .. | 7_[4-(3 -氣-4 -曱氧基今基胺基）-5,6 -環戊稀橋[1]苯弁 I噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；
I I與7-(4 -氣-5,6 -環庚烯橋[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-丨基）庚酸甲酯之反應而獲得 : 7_[4-（3 -氣-4-曱氧基1基胺基）-5,6 -環庚稀橋[1]苯弁 噻吩并[2 , 3 - d ] °密咬- 2 -基]庚酸曱酯； | ! !與7-(4 -氯-6 -甲基噻吩并[2,3 - d]嘧啶-2 -基）庚酸曱酯之 | | ： 丨反應而獲得 丨 ! 7-[4-（3-氣-4-曱氧基彳基胺基）-6-曱基噻吩并 丨 丨[2, 3-d]嘧啶-2-基]庚酸曱酯； I與7-(4-氣-5, 6 -二甲基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基）庚酸曱 !顏之反應而獲得 !
丨 W I 丨 了-㈧-㈠-氣-‘-曱氧基巧：基胺基卜亏^-二曱基噻吩并 丨
第24頁 472059 五、發明說明（21) [2，3-d] °密咬-2-基]庚酸曱酯； 與7-(4 -氯-6-乙基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）庚酸曱酯之 反應而獲得 了―[4 —(3-氣—4_曱氧基作基胺基）一6-乙基噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯； 與7-(4 -氯-氯噻吩并[2，3-d] °密咬-2 -基）庚酸甲§旨之反 應而獲付 7-[4-(3 -氣-4 -曱氧基4基胺基）- 6 -氣噻吩并[2,3-d] °密咬-2 -基]庚酸曱i旨。 下列係經由3，4 -亞曱基二氧基1基胺與另一種化合物之 反應而類似地獲得： 與7-(4 -氣-5, 6, 7, 8 -四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）庚酸曱酯之反應而獲得 了-[4-(3, 4 -亞曱基二氧基1基胺基）-5, 6, 7, 8 -四氫[1 ] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]庚酸曱酯； 與7-(4 -氣-5, 6 -環戊烯橋[1]苯并_吩并[2,3-d]嘧啶_2_ 基）庚酸曱酯之反應而獲得 7 - [ 4 -（ 3，4 -亞曱基二氧基#基胺基）- 5，6 -環庚烯橋[1 ] 笨并噻吩并[2，3 - d ]嘧啶-2 -基]庚酸甲酯； 與7-(4-氣-5, 6 -環庚烯橋[1 ]苯并噻吩并[2, 3-d ]嘧啶-2-基）庚酸甲酯之反應而獲得 7-[4-（3，4 -亞曱基二氧基1基胺基）-5，6 -環庚稀橋[1] 笨并噻吩并[2，3 - d ]嘧啶-2 -基]庚酸甲酯； 與7-(4 -氣-6-曱基噻吩并[2，3_d] u密咬-2-基）庚致曱龍之
第25頁 472059 五、發明說明（22) 反應而獲得 7-[4-（3, 4 -亞甲基二氧基_基胺基）-6_甲基噻吩并[2， 3-d]嘴咬-2 -基]戊酸甲S旨； 與7-(4 -氯-5 ,6-二曱基噻吩并[2, 3-d]’嘧啶-2 -基）庚酸曱 酷之反應而獲得 7-[4 -（3 ,4 -亞曱基二氧基1基胺基）-5，6 -二曱基瞳吩并 [2，3-d] σ密咬-2 -基]庚酸曱酯； 與7-(4 -氯-6-乙基噻吩并[2，3_d] °密咬-2-基）庚酸曱§旨之 反應而獲得 7 - [4 -（3 ,4 -亞曱基二氧基1基胺基）-6 -乙基嘻吩并[2， ^ 3 - d ] σ密咬-2 -基]庚酸甲§旨； .· 與7-(4,6 -二氯噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）庚酸曱酯之反應 而獲得 7- [4-（3, 4 -亞曱基二氧基斤基胺基）-6 -氣噻吩并 [2，3 - d ]嘧啶-2 -基]庚酸曱酯。 下列係經由"A"與另一種化合物之反應而類似地獲得： 與2-[4-(4 -氣-5, 6, 7,8 -四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶 i -2 -基）環己烯-1-基]乙酸曱酯之反應而獲得 丨 2-{4-[4-（3 -氯-4-曱氧基斗基胺基）-5,6,7,8-四氫[1] |φ i笨并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]環己烯-1-基}乙酸曱酯； |與2-[4-(4 -氣-6 -乙基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基）環己烯 | -1 -基]乙酸甲酯之反應而獲得 2-丨4-[4-(3 -氯-4-曱氧基#基胺基）-6 -乙基_吩并[2, 3 - d ]嘧啶- 2 -基]環己烯-1 -基}乙酸甲酯。 ΐ
第26頁 472059 i五、發明說明（23) ! 下列係經由3 ,4-亞甲基二氧基#基胺與另一種化合物之 |反應而類似地獲得： 與2-[4-(4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-4]嘧啶 - 2 -基）環己烯-1 -基]乙酸曱酯之反應而獲得 2- {4 - [4-(3,4 -亞曱基二氧基#基胺基）-5, 6, 7, 8 -四氫 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]環己烯-1-基丨乙酸曱 §1 ° 下列係經由_胺與另一種化合物之反應而類似地獲得： i與3-(4 -氣-5, 6, 7,8 -四氫[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-i基）丙酸甲酯之反應而獲得 _ ! 3-(4-今基胺基-5, 6, 7, 8-四氫[1 ]苯并噻吩并[2, 3-d] 「 ί ；α密淀-2 -基）丙酸甲S旨； I與4-(4 -氯-5, 6, 7, 8 -四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-|基）丁酸甲酯之反應而獲得 1 4-(4-4基胺基-5, 6, 7, 8-四氫π ]苯并噻吩并[2, 3-d] i ί 丨嘧啶-2 -基）丁酸曱酯； i與5-(4-氣-5, 6, 7, 8 -四氫[1 ]苯并噻吩并[2, 3-d ]嘧啶-2- | ： ! 丨基）戊酸甲酯之反應而獲得 i
! I 5-(4-4基胺基-5, 6, 7, 8-四氫[1 ]苯并噻吩并[2, 3-d] 丨σ密咬-2 ~基）戊酸曱醋； ! I與4-(4 -氯-6 -曱基噻吩并[2, 3- d]嘧啶-2 -基）丁酸曱酯之 i 丨反應而獲得 丨 ! ! ! 4-(4-不基胺基-6-曱基_吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基）丁酸| 丨曱酯； i
第27頁 472059 五、發明說明（24) 與5-(4 -氯-6 -乙基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基）戊酸甲酯之 反應而獲得 5-(4-巧基胺基-6-乙基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基）戊酸 曱S旨。 實例2 將2.2克之3-[4-(3 -氣-4-曱氧基_基胺基）-5, 6, 7, 8 -四 氫[1]苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2 -基）丙酸曱酯溶解於20毫 升之乙二醇單曱基醚中及，於將1 0毫升之32% NaOH溶液加 入之後，於1 10 °攪拌混合物歷時5小時。於將20% HC1加 入之後，將其用二氣曱烷萃取。經由將石油醚加入而生成 2.0克之3-[4-（3-氯-4-曱氧基^：基胺基）-5,6,7,8-四氫 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]丙酸，熔點2 2 9。。將 沈積之晶體溶解於3 0毫升之異丙醇中及用0. 5克之乙醇胺 處理。於結晶之後，獲得1.3 5'克之3-[4-(3_氯-4-曱氧基 基胺基）-5, 6, 7, 8-四氫[1 ]笨并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基: 丙酸，乙醇胺鹽，熔點1 3 5 ° 。 以下之羧酸係自於實例1下表列之酯類似地獲得： 3 - [ 4 -（ 3 -氣-4 -曱氧基彳基胺基）-5，6 -環戊烯橋[1]苯共 噻吩并[2，3 - d ]嘧啶-2 -基]丙酸； 3-[4-（3 -氣-4 -曱氧基_基胺基）-5, 6 -環庚烯橋[1]苯共 噻吩并[2，3 - d ]嘧啶-2 -基]丙酸； 3 - [ 4 - ( 3 -氣-4 -曱氧基#基胺基）-6 -曱基噻吩并[2，3 - d : 嗔σ定-2 -基]丙酸； 3 - [ 4 - ( 3 -氣- 4 -曱氧基#基胺基）-5，6 -曱基噻吩并
第28頁 472059 五、發明說明（25) [2, 3_d]嘲咬-2-基]丙酸； 3-[4-(3 -氣-4 -曱氧基^基胺基）-6 -乙基噻吩并[2, 3-d] σ密咬-2-基]丙酸； 3-[4-(3 -氯-4 -甲氧基^基胺基）-6 -氯噻吩并[2, 3-d]嘧 咬-2 -基]丙酸； 2- [4-(3 -氣-4 -曱氧基1基胺基）-5,6，7，8 -四氯[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]乙酸，乙醇胺鹽，熔點126 °C; 3- [4-(3,4-亞曱基二氧基4、基胺基）-5,6,7,8-四氫[1] 苯并噻吩并[2, 3-d ]嘧啶-2-基]丙酸； 3-[4 -（3 ,4 -亞甲基二氧基1基胺基）- 5 ,6 -環戊稀橋[1] 苯并噻吩并[2, 3-d ]嘧啶-2-基]..丙酸； 3-[4-(3,4 -亞甲基二氧基1基胺基）-5,6 -環庚稀橋[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]丙酸； 3- [4-(3，4 -亞曱基二氧基_基胺基）- 6 -曱基瞳吩并 i [2，3-(1]响咬-2 -基]丙酸； 丨 3-[4-（3，4 -亞甲基二氧基基胺基）- 5，6-二曱基瞳吩弁 | [2，3-d]°密咬-2-基]丙酸； 丨 3-[4-（3，4_亞曱基二氧基’基胺基）-6-乙基嘻吩并 ί [2，3-d] α密咬-2 -基]丙酸； | 3-[4-(3,4 -亞曱基二氧基畔基胺基）-6 -氣噻吩并 i [2,3-(1]°密咬-2 -基]丙酸； | 4-[4-(3-氯-4-甲氧基1基胺基）-5，6，7，8-四氫[1]苯弁 噻吩并[2，3 - d ]嘧啶-2 -基]丁酸； 4- [4-(3-氣-4 -曱氧基^基胺基）-5, 6 -環戊烯橋[1 ]苯共
第29頁 472059 五、發明說明（26) 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]丁酸； 4 - [4-(3 -氯-4 -曱氧基1基胺基）-5，6 -環庚稀橋[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]丁酸； 4-[4-（3 -氯-4 -甲氧基_基胺基）-6-甲基噻吩并[2, 3 -d] 嘧啶-2 -基]丁酸，乙醇胺鹽，熔點1 42 ° ; 4-[4-(3 -氯-4 -曱氧基1基胺基）-5,6-曱基噻吩并 [2, 3-d ]嘧啶-2-基]丁酸； 4-[4-(3 -氯-4-曱氧基1基胺基）-6-乙基噻吩并[2, 3-d] 嘧啶-2 -基]丁酸，乙醇胺鹽，熔點1 70 ° ;
4-[4-(3 -氯-4 -甲氧基1基胺基）-6 -氣噻吩并[2, 3-d]嘧 咬- 2 -基]丁酸； .. 4-[4-(3，4 -亞甲基二氧基1基胺基）-5,6，7，8 -四氫[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺鹽，熔點 114° ; 4-[4-(3, 4 -亞曱基二氧基1基胺基）_5，6 -環戊稀橋[1] 笨并噻吩并[2, 3-d ]嘧啶-2-基]· 丁酸； 4-[4-(3，4 -亞甲基二氧基基胺基）-5，6 -環庚稀橋[1 ] 苯并噻吩并[2, 3-d ]嘧啶-2-基]丁酸；
4 - [ 4 - ( 3，4 -亞曱基二氧基#基胺基）-6 -曱基噻吩并 [2，3 - d ]嘧啶-2 -基]丁酸，乙醇胺鹽，熔點170。； 4 - [ 4 - ( 3，4 -亞甲基二氧基#基胺基）-5，6 -二曱基噻吩并 [2，3 - d ]嘧啶-2 -基]丁酸； 4 - [ 4 - ( 3，4 -亞曱基二氧基巧:基胺基）-6 -乙基_吩并 [2，3 - d ]嘧啶-2 -基]丁酸；
第30頁 472059 五、發明說明（27) 4 - [ 4 - ( 3，4 -亞甲基二氧基_基胺基）- 6 -氯噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-2-基]丁酸； | 5-[4-(3 -氣-4 -曱氧基1基胺基）-5，6，7，8 -四氫[1]苯并 瞳吩并[2,3-密咬-2-基]戊酸，炫點165;乙醇胺鹽，炼 點 1 1 2 ° ; 5-[4-(3-氣-4 -甲氧基1基胺基）-5,6 -環戊稀橋[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]戊酸； 5-[4-(3 -氣-4 -甲氧基$基胺基）-5, 6 -環庚烯橋[1 ]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]戊酸； 5-[4-（ 3 -氣-4 -甲氧基$基胺基）-6 -甲基噻吩并[2, 3-d] σ密咬- 2 -基]戊酸，乙醇胺鹽，炼點1 5 6 ° ; 5-[4-（3_氣-4 -曱氧基1基胺基）-5, 6 -二曱基噻吩并[2， 3 - d ]嘧啶-2 -基]戊酸； 5_[4-(3-氣-4 -曱氧基1基胺基）-6-乙基噻吩并[2,3-d] 1 丨°密咬-2 -基]戊酸，乙醇胺鹽，熔點1 5 6。； i I 5-[4-(3 -氣-4 -曱氧基1基胺基）-6 -氣噻吩并[2, 3-d]嘧| 卜咬-2-基]戍酸； i | 5-[4-(3，4_亞曱基二氧基1基胺基）-5，6，7，8_四氫[1]; I苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]戊酸; :
! 5-[4-(3,4 -亞曱基二氧基碎·基胺基）-5,6 -環戊烯橋[1] I i苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]戊酸; ! | 5-[4-(3,4 -亞曱基二氧基1基胺基）-5, 6 -環庚烯橋[1] ! i笨并@吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]戊酸; 丨 i ' ! 5-[4-(3,4 -亞曱基二氧基#基胺基）-6 -甲基噻吩并 ' ] I ：
第31頁 472059 五、發明說明（28) [2，3-d] ϋ密咬-2 -基]戊酸；乙醇胺鹽，炼點167° ; 5 - [ 4 - ( 3，4 -亞曱基二氧基$基胺基5，6 -二曱基噻吩并 [2，3-d] °密咬-2-基]戊酸； 5-[4-(3,4 -亞甲基二氧基1基胺基）-6-乙基嘻吩并 [2，3-d] °密淀-2 -基]戊酸； 5-[4-（3,4 -亞曱基二氧基1基胺基）-6 -氯噻吩并 [2, 3-d ]嘧啶-2-基]戊酸； 7-[4-(3-氣-4-甲氧基1基胺基）-5，6, 7, 8 -四氫[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺鹽，熔點130 ° ; 7_[4 -（3 -氯-4-曱氧基彳基胺基）-5,6 -環戊烯橋[1]苯并 噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]庚酸； 7-[4-(3 -氣-4 -曱氧基^^基胺基）-5, 6 -環庚稀橋[1]苯并 _吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]庚酸； 7-[4-(3 -氣-4 -曱氧基_基胺基）-6-曱基噻吩并[2, 3-叫 i °密咬-2 -基]庚酸； i . 丨 7-[4-(3 -氯-4 -曱氧基1基胺基）-5, 6 -二甲基噻吩并[2, | 3 - d ]嘧啶-2 -基]庚酸； I 7-[4-(3 -氣-4 -曱氧基斗基胺基）-6 -乙基噻吩并[2, 3-d: | σ密咬-2 -基]庚酸； ί 7-[4-（3 -氣-4 -曱氧基^基胺基）-6 -氣噻吩并[2,3-d]嘧 I咬-2 -基]庚酸； i \ 7-[4-(3,4 -亞甲基二氧基，基胺基）-5, 6, 7,8 -四氫[1] |苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺鹽，熔點 ；1 3 7 0 ;
第32頁 472059 I五、發明說明（29) ! ?-U-(3,4 -亞甲基二氧基气：基胺基）-5, 6-環戊烯橋[1] |苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]庚酸； | 7 - [4-(3,4 -亞曱基二氧基斗基胺基）-5, 6 -環庚烯橋[1] 苯并噻吩#[2, 3-d]嘧啶-2-基]庚酸； [ 7-[4-(3,4-亞曱基二氧基1基胺基）-6-甲基噻吩并 丨[2，3-d]。密咬-2 -基]戊酸； ! 7- [4-（3,4 -亞曱基二氧基1基胺基）-5,6 -二曱基噻吩并 i [2，3-d]°密咬-2 -基]庚酸； I 7-[4-(3,4-亞曱基二氧基_基胺基）-6-乙基_吩并 丨[2, 3-d]嘧啶-2 -基]庚酸； ! 7_[4-（3,4 -亞曱基二氧基1基胺基）-6 -氣噻吩并 j ' 丨[2，3-d]°密咬-2 -基]庚酸； i 2-丨4-[4-(3 -氣-4-曱氧基1基胺基）-5,6,7，8 -四氫[1] 1苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基]環己基}乙酸； ; 2-丨4-[4-（3_氣-4-曱氧基基胺基）-6-乙基嘻吩并[2, 丨3-d]嘧啶-2-基]環己基}乙酸； 丨 2 - ·{ 4 - [ 4 -（ 3，4 -亞曱基二氧基1基胺基）-5，6，7，8 -四氫 :[1 ]苯并噻吩并[2，3 - d ]嘧啶-2 -基]環己基}乙酸； 3- [4-斗基胺基-5, 6, 7, 8-四氫[1 ]苯并噻吩并[2, 3-d] | :嘧啶-2 -基]丙酸，乙醇胺鹽，熔點126°; j 4- [ 4-开、基胺基-5, 6, 7, 8-四氫[1 ]苯并噻吩并[2，3-d] 嘧啶-2 -基]丁酸，乙醇胺鹽，烙點1 3 3 ° ; 5- [4-今基胺基-5, 6, 7, 8-四氫[1 ]苯并噻吩并[2, 3-d] |
°密咬-2 -基]戊酸，乙醇胺鹽，熔點1 3 5 ° ; I
第33頁 472059 丨五、發明說明（30) I 4-[4-畔基胺基-6-甲基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]丁 |酸，乙醇胺塱，炫點165°; 5-[4 - 1基胺基-6 -乙基噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]戊 酸，乙醇胺鹽，炫點162° ; 實例3
將1當量之3-[4-(3-氯-4-曱氧基$基胺基）-5, 6, 7, 8 -四 氫Π]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基）丙酸與1. 2當量之氯 化亞硫醯基於二氣甲烷中攪拌歷時2小時。移除溶劑及獲 得3-[4-(3 -氣-4 -甲氧基1基胺基）-5,6,7,8 -四氬[1]苯并 噻吩并[2，3 - d ] °密咬-2 -基]丙醒氣。將此種物質移轉至氨 水中，攪拌混合物歷時1小時及..，於習用之作業之後，獲 得3-[4-(3 -氯-4 -甲氧基1基胺基）-5, 6, 7, 8 -四氫[1 ]苯并 噻吩并[2，3 - d ]嘧啶-2 -基]丙醯胺。 丨實例4
I 將1當量之二甲基甲醯胺與1當量之草酲氯溶解於〇3之 I乙睛中。然後將1當量之3-[4-(3 -氣-4-曱氧基今基胺 i基）-5, 6, 7,8 -四氫[1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]丙酲 |胺加入。攪拌混合物歷時1小時。於習闬之作業之後，獲 丨得3-[4-(3 -氣-4 -曱氧基1基胺基）-5, 6, 7, 8 -四氫[1 :苯并 丨噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]丙睛。 丨實例5 , 類似於實例1及2，獲得以下之化合物。 ;6-[4-(3 -氣-4-曱氧基年基胺基）-5,6,7,8 -四氫[1]笨并噻 :吩并[2，. 3 - d ] σ密咬-2 -基]己駿，炼點1 6 5 °C ;
第34頁 472059 五、發明說明（31) 2-[4-(3-氯-4-曱氧基1基胺基）-5, 6, 7, 8 -四氫[1]苯并_ 吩并[2,3-d]嘧啶-2 -基]丙酸，乙醇胺鹽，熔點150 °C; 4- [4-(3 -氯-4-甲氧基,基胺基）-5,6,7,8 -四氫[1]苯并噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]-2,2 -二曱基丁酸，乙醇胺鹽，熔 點 1 3 0 °C ; 4 - [4-（3,4 -亞甲基二氧基^基胺基）-5, 6, 7,8 -四氫[1]苯 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]-2, 2 -二甲基丁酸，乙醇胺. 鹽，熔點1 2 6 °C ; 5- [4-（3-氣-4-甲氧基:^基胺基）-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻 吩并[2 , 3 - d ] ϋ密咬-2 -基]戊酸，炫點1 7 9 °C ; ^ 5-[4_(3 -二氣1基胺基）-5,6,7,. 8-四氫[1]苯并噻吩并[2， 3 - d ]嘧啶- 2 -基]戊酸，乙醇胺鹽，熔點1 3 6 °C ; 5-[4-(3-氣-4-異丙基氧基_基胺基）-5,6,7,8-四氫[1]苯|. 并噻吩并[2，3 - d ]嘧啶- 2 -基]戊酸，乙醇胺鹽，熔點1 1 8 : °C ; 丨 2-[4-(4-(3-氣-4-甲氧基今基胺基）-5,6,7,8-四氫[1]苯 丨 并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基）苯基]乙酸，乙醇胺鹽，熔點 1 1 9 °C ; 2- [4-(4-（3, 4 -亞曱基二氧基_基胺基）-5, 6, 7, 8 -四氫[1 : φ 笨并噻吩并[2, 3-d ]嘧啶-2 -基）苯基]乙酸，熔點2 1 4 °C。 下列之實例係關於藥物之製劑： ： 實例A :注射管形瓶 ； j 用2 N氫氣酸調節1 0 0克之一種式I之活性化合物與5克之 |墙酸氫二納於3升之再蒸鶴水中之一種溶液至ρ Η 6 . 5，無菌 i
第35頁 472059 五、發明說明（32) 地充填，分配進入注射管形瓶中，於無菌條件下冷；東乾燥 及無菌地密封。每個注射管形瓶包含5毫克之活性化合 物。 實例B :栓劑 將2 0克之式I之活性化合物與1 Q 0克之黃豆卵鱗脂及 1，4 0 0克之可可脂之一種混合物熔融，倒入模中及容許其 冷卻。每個栓劑包含2 0毫克之活性化合物。 實例C :溶液 自於940毫升之再蒸德水中之1克之一種式I之化合物。 9. 38 克之NaH2P04. 2H20、2 8 . 48 克之Na2HP04. 1 2H20、及 0. 1 克 之氣化^^烧敍（b e n z a 1 k ο n i u m )製備一種溶液。調節混合物 至ρ Η 6 . 8，形成1升及經由照射而殺菌。此種溶液可係以眼 藥水之形式使周。 實例D :藥膏 : 於無菌之條件下，將500毫克之一種式I之活性化合物與 丨99. 5克之石油凝膠混合。 丨實例E :片劑 ; 將1公斤之式I之活性化合物、4公斤之乳糖、1.2公斤之 馬鈴薯澱粉、0.2公斤之滑石及0.1公斤之硬脂酸鈣之一種 丨混合物以一種習用之方式壓製以產生片劑，致使每個片劑 !包含1 0毫克之活性化合物。 丨實例F :經塗佈之片劑 ： 類似於實例E，壓製片劑，然後以一種習用之方式用蔗 \ 糖、馬鈴薯；殿粉、滑石、黃蓍膠及著色劑之一種塗料將其
第36頁 472059 五、發明說明（33) 等塗佈。 實例G .·膠囊 以一種習用之方式將2公斤之式I之活性化合物分配進入 硬明膠膠囊中’，致使每個膠囊包含2 0毫克之活性化合物= 實例Η :安瓿 將1公斤之式I之活性化合物於6 0升之再蒸餾水中之一種 溶液無菌過濾，分配進入安孰中，於無菌條件下冷凍乾燥 及無菌地密封。每個安訊包含1 0毫克之活性化合物。 實例I :吸入喷霧 將1 4克之式I之活性化合物溶解於1 0升之等滲壓N aC 1溶 丨丨 液中及將溶液分配進入市販之具有一種泵送機構之喷霧容 器中。可噴霧溶液進入口或鼻中。一次之噴霧（約0.1毫 升）對應於約0 · 1 4毫克之劑量。
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Claims (1)
- 472059 修正 案號 87119650 六、申請專利範圍 1 .式I之化合物及彼等之生理上可接受之鹽〇Λ 其中 R1 與 R2 R3、R4 R3 與R4 X R5 R7 A Hal in 及 η 連結一起而代表具有3 - 5個碳原子之伸烧基’ 於每種案例中彼此分別地係Η、A、0 Α或H a 1 ， 共同地亦係具有3 - 5個碳原子之伸烷基、 -0_CH2_CH2_、_0_C H2_0-或-0-CH2-CH2-0-， 係R5或R6，其係經由R7而單取代的， 係具有1 -1 0個碳原子之線性或分枝之伸烷基，其 中一個或兩個CH2基可係經由-CH = CH-而取代的， 或係-C6 H4- ( C H2)^ -， 係具有6 - 1 2個碳原子之環烷基伸烷基， 係 C00H、C00A、C0NH2 ' CONHA、C0N(A)2 或 CN， 係具有1至6個碳原子之烷基， 係 F、C 1、B r 或 I ， 係1或2 係1、2或3，O:\55\55784.ptc 第39頁 472059 案號 87119650 年\1月 日_ 六、申請專利範圍 及其生理上可接受鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之式I之化合物，其係為選自： (a)3-[4-(3 -氣—4—甲氧基苄基胺基）-5,6,7,8-四氫[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]丙酸； (1〇4-[4-(3,4-亞曱基二氧基苄基胺基）-5,6,7,8-四氫 [1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-2 -基]丁酸； (c) 7-[4-(3 ,4-亞甲基二氧基T基胺基）-5, 6, 7, 8-四氫 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]庚酸； (d) 7-[4-(3 -氯-4-甲氧基〒基胺基）-5,6,7,8-四氫[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]庚酸； (e) 5-[4-(3 -氯-4-曱氧基 T 基胺基）-5,6,7,8-四氫[1] 苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2-基]戊酸；及 (:〇2-{4-[4-(3-氣-4-曱氧基苄基胺基）-5,6,7,8-四氫 [1]苯并噻吩并[2, 3-d]嘧啶-2 -基]環己-1-基}乙酸； 或彼等之生理上可接受之鹽。 3. —種用於製備根據申請專利範圍第1項之式I之化合 物、及彼等之鹽之方法， 其特徵為 a ) 式II之一種化合物l:\55\55784.ptc 第40頁 472059 案號 87119650 十年U月 a_修正 六、申請專利範圍 其中 R1、R2及X具有表示之意義， 及L係Cl、Br、OH、SCH3或一種反應性酯化之OH基 係與式I I I之一種化合物反應R3、R4及η具有表示之意義， ill或 (b )於式I之一種化合物中之一種自由基X係經由，例 如，水解一個酯基成為一個COOH基或轉化一個COOH基成為 一個醯胺或成為一個氰基而轉化成為另一種自由基X 及/或經由轉化式I之一種化合物成為一種之其之鹽類。 4. 一種用於抑制磷酸二酯酶之醫藥組合物，其係含至少 一種根據申請專利範圍第1項之式I化合物及/或其生理上 可接受之鹽。 5 .根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係用於心 臟與血管系統之疾病之控制或用於性能力障礙之處理及/ 或治療。 6 .根據申請專利範圍第1項之式I之化合物及彼等之生理 上可接受之鹽，用於心臟與血管系統之疾病之控制及用於 性能力障礙之處理及/或治療。O:\55\55784.ptc 第41頁 472059O:\55\55784.ptc 第42頁
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