DD245666A1 - Verfahren zur herstellung von 4-aminosubstituierten thieno 2,3-d-pyrimidin-2-ylessigsaeureestern - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-aminosubstituierten Thieno(2,3-d)pyrimidin-2-ylessigsaeureestern der allgemeinen Formel I, worinR1, R2 H, Alkyl, Polymethylen, PhenylR3 AlkylR4 H, AlkylenR5 Aryl, Alkylenbedeuten.Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 3,4-Dihydro-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-ylessigsaeureestern der allgemeinen Formel II, worinR1, R2 H, Alkyl, Polymethylen, PhenylR3 Alkylbedeuten,4-aminosubstituierte Thieno(2,3-d)pyrimidin-2-ylessigsaeureester darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung der 3,4-Dihydro-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-ylessigsaeureester der allgemeinen Formel II mit Phosphoroxidchlorid, wobei die dabei anfallenden 4-Chlorthieno(2,3-d)-pyrimidin-2-ylessigsaeureesterder allgemeinen Formel III anschliessend mit primaeren oder secundaeren Aminen in einem protischen organischen Loesungsmittel in der Siedehitze zu den Endprodukten umgesetzt werden.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 4-amino-substituierten Thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureestern der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethylen, Phenyl
R3 = Alkyl
R4 = H,Alkylen
R5 = Aryl,Alkylen
bedeuten
Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben. Damit wird erstmals am Thieno[2,3-d]pyrimidin sowohl ein Amino- als auch ein Essigsäureestersubstituent gebunden sein, (vergleiche: 4-aminosubstituierte Thieno/2,3-d/pyrimidin-2 tow. -6-ylcarbonsäureester, WP C 07 D 272506/0 und WP C D 272507/7)
Ziel der Erfindung ist eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht zugängliche 4-aminosubstituierte Thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 4-amino-substituierten Thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureestem der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethylen, Phenyl
R3 = Alkyl
R< =H,Alkylen
R5 = Aryl,Alkylen
bedeuten.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 3,4-Dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester der allgemeinen Formel II, worin R1,R2 = H,Alkyl, Polymethylen, Phenyl
R3 = Alkyl
bedeuten,
mit Phosphoroxidchlorid in die 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethylen, Phenyl
R3 = Alkyl
bedeuten,
überführt werden und diese anschließend mit einem primären oder sekundären Amin in einem protischen organischen Lösungsmittel in der Siedehitze zu den 4-aminosubstituierten Thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureestem der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, umgesetzt werden. Die Aufarbeitung der Zwischen- und Endprodukte erfolgt in an sich bekannter Weise.
Πιο FrfinHiinn or\ll narhctohonH an ·τ\Λΐοΐ Poicnialan orläntor+u/orHon1
4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester (Formel III) Allgemeine Vorschrift:
0,01 mol der 3,4-Dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl-essigsäureester werden mit 2,3ml Ν,Ν-Dimethylanilin und 10ml Phosphoroxidchlorid 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird nicht umgesetztes POCI3 im Vakuum abdestilliert und der Rückstand vorsichtig auf Eis gegossen. Nach Neutralisation mit Sodalösung saugt man ab und extrahiert erschöpfend mit heißem Benzin. Die Benzinphase wird filtriert und auf Vs des ursprünglichen Volumens eingeengt. Die dabei anfallenden Produkte sind dürinschichtchromatographisch einheitlich. Nach dieser allgemeinen Vorschrift werden die in Tabelle I zusammengefaßten Verbindungen hergestellt:
Tabelle I | R2 | R3 | Summenformel | Molmasse | Ausbeute (%) | Schmelzpunkt (0C) |
R1 | CH3 | C2H5 | C12H13CIN2O2S | 284,8 | 44 | 57-61 |
CH3 | CH3 | C13H13CIN2O2S | 296,8 | 41 | 92-94 | |
-(CH2I4- | C2H5 | C14H15CIN2O2S | 310,8 | 62 | 57-60 | |
-(CH2J4- | H | CH3 | C15H11CIN2O2S | 318,8 | 15 | 12V125 |
C6H5 | H | C2H5 | C16H13CIN2O2S | 332,8 | 56 | 78-81 |
C6H5 | ||||||
4-Aminothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester (Formel I)
Allgemeine Vorschrift:
0,005mol 4-Chiorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester werden mit 0,011 mol primärem aromatischem und sekundärem aliphatischem Amin in 8ml Ethanol unter Rückfluß gekocht. Nach dünnschichtchromatographischer Bestimmung des Reaktionsendes kristallisieren beim Abkühlen die Endprodukte aus. Nach Absaugen werden die Kristalle mit warmem Wasser gewaschen und aus dem R3 entsprechenden (Allgemeine Formel I) Alkohol umkristallisiert.
In den nachfolgenden Tabellen II, IM und IV werden die nach dieser allgemeinen Vorschrift hergestellten Verbindungen zusammengefaßt:
Tabelle Il 4-Arylarnino-5,6-tetramethylenthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester
R3
Summenformel Molmasse Ausbeute (%) Schmelzpunkt (0°C)
H | C2H5 | C20H21N3O2S | 367,4 | 71 | 110-112 |
o-CH3 | C2H5 | C21H23N3O2S | 381,5 | 21 | 129-133 |
m-CH3 | C2H5 | C21H23N3O2S | 381,5 | 46 | 131-133 |
P-CH3 | C2H5 | C21H23N3O2S | 318,5 | 52 | 135-137 |
p-F | C2H5 | C20H20FN3O2S | 383,5 | 26 | 125-127 |
m-CI, p-F | C2H5 | C20H19CIFN3O2S | 419,9 | 50 | 132-135 |
o-CI | C2H5 | C20H20CIN3O2S | 401,9 | 35 | 148-151 |
m-CI | C2H5 | C20H20CIN3O2S | 401,9 | 48 | 137-139 |
p-CI | C2H5 | C20H20CIN3O2S | 401,9 | 39 | 142-144 |
o-OCH3 | C2H5 | C21H23N3O3S | 397,5 | 55 | 154-156 |
m-0CH3 | C2H5 | C21H23N3O3S | 397,5 | 64 | 119-121 |
P-OCH3 | C2H5 | C21H23N3O3S | 397,5 | 53 | 147-149 |
P-CO2C2H6 | C2H5 | C23H25N3O4S | 439,5 | 55 | 147-150 |
o-CO2H | C2H5 | C21H21N3O4S | 411,5 | 29 | 208-210 |
H | CH3 | C19H19N3O2S | 353,4 | 5 | 107-110 |
m-CI, p-F | CH3 | C19H17CIFN3O2S | 405,9 | 91 | 178-182 |
m-CI | CH3 | C19H13CIN3O2S | 387,9 | 36 | 138-141 |
Tabelle III 4-Arylamino-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureethylester
KgH6
R6 | Summenformel | Molmasse | Ausbeute (%) | Schmelzpunkt (0C) |
H | C18H19N3O2S | 341,4 | 37 | 145-147 |
o-CH3 | C18H21N3O2S | 355,5 | 9 | 148-155 |
m-CHg | C19H21N3O2S | 355,5 | 35 | 119-121 |
P-CH3 | C19H21N3O2S | 355,5 | 37 | 113-117 |
p-F | C18H18FN3O2S | 359,4 | 63 | 129-132 |
m-CI, p-F | C18H17CIFN3O2S | 393,9, | 39 | 120-122 |
m-CI | C18H18CIN3O2S | 375,8 | 19 | 149-151 |
p-CI | C18H18CIN3O2S | 395,8 | 13 | 150-152 |
0-OCH3 | C19H21N3SO3S | 371,5 | 46 | 150-153 |
m-0CH3 | C19H21N3SO3S | 371,5 | 22 | 127-129 |
P-OCH3 | C19H21N3SO3S | 371,5 | 5 | 111-113 |
P-CO2C2H5 | C21H23N3O4S | 413,5 | 49 | 138-140 |
0-CO2H | C19H19N3O4S | 385,4 | 5 | 237-240 |
Tabelle IV 4-Arylamino-5-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester
Summenformel Molmasse Ausbeute (%) Schmelzpunkt (0C)
H | CH3 | C21H17N3O2S | 387,4 |
H | C2H5 | C22H19N3O2S | 375,4 |
0-CH3 | C2H5 | C23H21N3O2S | 403,5 |
m-CH3 | C2H5 | C23H21N3O2S | 403,5 |
P-CH3 | C2H5 | C23H21N3O2S | 403,5 |
p-F | C2H5 | C22H18FN3O2S | 407,5 |
m-CI, p-F | C2H5 | C22H17CIFN3O2S | 441,9 |
m-CI | C2H5 | C22H18CIN3O2S | 423,9 |
p-CI | C2H5 | C22H18CIN3O2S | 423,9 |
0-OCH3 | C2H5 | C23H21N3O3S | 419,5 |
P-OCH3 | C2H5 | C23H21N3O3S | 419,5 |
P-CO2C2H5 | C2H5 | C25H23N3O4S | 461,5 |
Q-CO2H | C2H5 | C32H19N3O4S | 433,5 |
6 74
54 41 42 43 25 13 13 47 22
94-96 107-109 158-161
71-73 114-118 100-102 118-120
94-96
88-90 132-135 125-127 115-117 271-274
In analoger Weise wird dargestellt:
4-Morpholino-5,6-tetramethylenthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureethylester, Ci8H23N3O3S, (361,5) Schmelzpunkt: 112-114°C, Ausbeute: 18%
lt
-.1 -,2
' X j j^O-Lj* 1^i
I?-
ox'insl X"
O1 -,2 _ „
j-.-op23 = H, AlIr
ρ"ι α -,-!-rl
iJ -1J
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-aminosubstituierten Thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylessigsäureestern der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 = H,Alkyl, Polymethylen, PhenylR3 = AlkylR4 = H.AIkylenrs =Aryl,Alkylenbedeuten,gekennzeichnet dadurch, daß 3,4-Dihydro-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylessigsäureester der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethylen, PhenylR3 = Alkylbedeuten, mit Phosphoroxidchlorid in die 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, überführt und diese anschließend mit einem primären oder sekundären Amin in einem protischen organischen Lösungsmittel in der Siedehitze zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Hierzu eine Seite Formeln.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DD28082185A DD245666A1 (de) | 1985-09-20 | 1985-09-20 | Verfahren zur herstellung von 4-aminosubstituierten thieno 2,3-d-pyrimidin-2-ylessigsaeureestern |
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DD28082185A DD245666A1 (de) | 1985-09-20 | 1985-09-20 | Verfahren zur herstellung von 4-aminosubstituierten thieno 2,3-d-pyrimidin-2-ylessigsaeureestern |
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DD (1) | DD245666A1 (de) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999028325A1 (de) * | 1997-11-28 | 1999-06-10 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
WO2009104026A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Vichem Chemie Kutató Kft | Tricyclic benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine-4-yl-amin derivatives, their salts, process for producing the compounds and their pharmaceutical use |
AU2013202368B2 (en) * | 2012-01-25 | 2016-06-16 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity modulating compounds |
US9981981B2 (en) | 2010-07-23 | 2018-05-29 | President And Fellows Of Harvard College | Tricyclic proteasome activity enhancing compounds |
-
1985
- 1985-09-20 DD DD28082185A patent/DD245666A1/de not_active IP Right Cessation
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US8802849B2 (en) | 2008-02-19 | 2014-08-12 | Vichem Chemie Kutató Kft. | Tricyclic benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine-4-yl-amin derivatives, their salts, process for producing the compounds and their pharmaceutical use |
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AU2013202368B2 (en) * | 2012-01-25 | 2016-06-16 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity modulating compounds |
US9399647B2 (en) | 2012-01-25 | 2016-07-26 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity modulating compounds |
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