DD245666A1 - Verfahren zur herstellung von 4-aminosubstituierten thieno 2,3-d-pyrimidin-2-ylessigsaeureestern - Google Patents

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pyrimidin
general formula
alkyl
amino
substituted thieno
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Ralf Boehm
Gunter Laban
Dieter Lohmann
Reinhard Pech
Thomas Eisenaecher
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Univ Halle Wittenberg
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-aminosubstituierten Thieno(2,3-d)pyrimidin-2-ylessigsaeureestern der allgemeinen Formel I, worinR1, R2 H, Alkyl, Polymethylen, PhenylR3 AlkylR4 H, AlkylenR5 Aryl, Alkylenbedeuten.Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 3,4-Dihydro-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-ylessigsaeureestern der allgemeinen Formel II, worinR1, R2 H, Alkyl, Polymethylen, PhenylR3 Alkylbedeuten,4-aminosubstituierte Thieno(2,3-d)pyrimidin-2-ylessigsaeureester darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung der 3,4-Dihydro-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-ylessigsaeureester der allgemeinen Formel II mit Phosphoroxidchlorid, wobei die dabei anfallenden 4-Chlorthieno(2,3-d)-pyrimidin-2-ylessigsaeureesterder allgemeinen Formel III anschliessend mit primaeren oder secundaeren Aminen in einem protischen organischen Loesungsmittel in der Siedehitze zu den Endprodukten umgesetzt werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 4-amino-substituierten Thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureestern der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethylen, Phenyl
R3 = Alkyl
R4 = H,Alkylen
R5 = Aryl,Alkylen
bedeuten
Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben. Damit wird erstmals am Thieno[2,3-d]pyrimidin sowohl ein Amino- als auch ein Essigsäureestersubstituent gebunden sein, (vergleiche: 4-aminosubstituierte Thieno/2,3-d/pyrimidin-2 tow. -6-ylcarbonsäureester, WP C 07 D 272506/0 und WP C D 272507/7)
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht zugängliche 4-aminosubstituierte Thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.
Darstellung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 4-amino-substituierten Thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureestem der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethylen, Phenyl
R3 = Alkyl
R< =H,Alkylen
R5 = Aryl,Alkylen
bedeuten.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 3,4-Dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester der allgemeinen Formel II, worin R1,R2 = H,Alkyl, Polymethylen, Phenyl
R3 = Alkyl
bedeuten,
mit Phosphoroxidchlorid in die 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethylen, Phenyl
R3 = Alkyl
bedeuten,
überführt werden und diese anschließend mit einem primären oder sekundären Amin in einem protischen organischen Lösungsmittel in der Siedehitze zu den 4-aminosubstituierten Thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureestem der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, umgesetzt werden. Die Aufarbeitung der Zwischen- und Endprodukte erfolgt in an sich bekannter Weise.
Ausführungsbeispiele
Πιο FrfinHiinn or\ll narhctohonH an ·τ\Λΐοΐ Poicnialan orläntor+u/orHon1
Beispiel 1
4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester (Formel III) Allgemeine Vorschrift:
0,01 mol der 3,4-Dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl-essigsäureester werden mit 2,3ml Ν,Ν-Dimethylanilin und 10ml Phosphoroxidchlorid 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird nicht umgesetztes POCI3 im Vakuum abdestilliert und der Rückstand vorsichtig auf Eis gegossen. Nach Neutralisation mit Sodalösung saugt man ab und extrahiert erschöpfend mit heißem Benzin. Die Benzinphase wird filtriert und auf Vs des ursprünglichen Volumens eingeengt. Die dabei anfallenden Produkte sind dürinschichtchromatographisch einheitlich. Nach dieser allgemeinen Vorschrift werden die in Tabelle I zusammengefaßten Verbindungen hergestellt:
Tabelle I R2 R3 Summenformel Molmasse Ausbeute (%) Schmelzpunkt (0C)
R1 CH3 C2H5 C12H13CIN2O2S 284,8 44 57-61
CH3 CH3 C13H13CIN2O2S 296,8 41 92-94
-(CH2I4- C2H5 C14H15CIN2O2S 310,8 62 57-60
-(CH2J4- H CH3 C15H11CIN2O2S 318,8 15 12V125
C6H5 H C2H5 C16H13CIN2O2S 332,8 56 78-81
C6H5
Beispiel 2
4-Aminothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester (Formel I)
Allgemeine Vorschrift:
0,005mol 4-Chiorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester werden mit 0,011 mol primärem aromatischem und sekundärem aliphatischem Amin in 8ml Ethanol unter Rückfluß gekocht. Nach dünnschichtchromatographischer Bestimmung des Reaktionsendes kristallisieren beim Abkühlen die Endprodukte aus. Nach Absaugen werden die Kristalle mit warmem Wasser gewaschen und aus dem R3 entsprechenden (Allgemeine Formel I) Alkohol umkristallisiert.
In den nachfolgenden Tabellen II, IM und IV werden die nach dieser allgemeinen Vorschrift hergestellten Verbindungen zusammengefaßt:
Tabelle Il 4-Arylarnino-5,6-tetramethylenthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester
R3
Summenformel Molmasse Ausbeute (%) Schmelzpunkt (0°C)
H C2H5 C20H21N3O2S 367,4 71 110-112
o-CH3 C2H5 C21H23N3O2S 381,5 21 129-133
m-CH3 C2H5 C21H23N3O2S 381,5 46 131-133
P-CH3 C2H5 C21H23N3O2S 318,5 52 135-137
p-F C2H5 C20H20FN3O2S 383,5 26 125-127
m-CI, p-F C2H5 C20H19CIFN3O2S 419,9 50 132-135
o-CI C2H5 C20H20CIN3O2S 401,9 35 148-151
m-CI C2H5 C20H20CIN3O2S 401,9 48 137-139
p-CI C2H5 C20H20CIN3O2S 401,9 39 142-144
o-OCH3 C2H5 C21H23N3O3S 397,5 55 154-156
m-0CH3 C2H5 C21H23N3O3S 397,5 64 119-121
P-OCH3 C2H5 C21H23N3O3S 397,5 53 147-149
P-CO2C2H6 C2H5 C23H25N3O4S 439,5 55 147-150
o-CO2H C2H5 C21H21N3O4S 411,5 29 208-210
H CH3 C19H19N3O2S 353,4 5 107-110
m-CI, p-F CH3 C19H17CIFN3O2S 405,9 91 178-182
m-CI CH3 C19H13CIN3O2S 387,9 36 138-141
Tabelle III 4-Arylamino-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureethylester
KgH6
R6 Summenformel Molmasse Ausbeute (%) Schmelzpunkt (0C)
H C18H19N3O2S 341,4 37 145-147
o-CH3 C18H21N3O2S 355,5 9 148-155
m-CHg C19H21N3O2S 355,5 35 119-121
P-CH3 C19H21N3O2S 355,5 37 113-117
p-F C18H18FN3O2S 359,4 63 129-132
m-CI, p-F C18H17CIFN3O2S 393,9, 39 120-122
m-CI C18H18CIN3O2S 375,8 19 149-151
p-CI C18H18CIN3O2S 395,8 13 150-152
0-OCH3 C19H21N3SO3S 371,5 46 150-153
m-0CH3 C19H21N3SO3S 371,5 22 127-129
P-OCH3 C19H21N3SO3S 371,5 5 111-113
P-CO2C2H5 C21H23N3O4S 413,5 49 138-140
0-CO2H C19H19N3O4S 385,4 5 237-240
Tabelle IV 4-Arylamino-5-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester
Summenformel Molmasse Ausbeute (%) Schmelzpunkt (0C)
H CH3 C21H17N3O2S 387,4
H C2H5 C22H19N3O2S 375,4
0-CH3 C2H5 C23H21N3O2S 403,5
m-CH3 C2H5 C23H21N3O2S 403,5
P-CH3 C2H5 C23H21N3O2S 403,5
p-F C2H5 C22H18FN3O2S 407,5
m-CI, p-F C2H5 C22H17CIFN3O2S 441,9
m-CI C2H5 C22H18CIN3O2S 423,9
p-CI C2H5 C22H18CIN3O2S 423,9
0-OCH3 C2H5 C23H21N3O3S 419,5
P-OCH3 C2H5 C23H21N3O3S 419,5
P-CO2C2H5 C2H5 C25H23N3O4S 461,5
Q-CO2H C2H5 C32H19N3O4S 433,5
6 74
54 41 42 43 25 13 13 47 22
94-96 107-109 158-161
71-73 114-118 100-102 118-120
94-96
88-90 132-135 125-127 115-117 271-274
In analoger Weise wird dargestellt:
4-Morpholino-5,6-tetramethylenthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureethylester, Ci8H23N3O3S, (361,5) Schmelzpunkt: 112-114°C, Ausbeute: 18%
lt
-.1 -,2
' X j j^O-Lj* 1^i
I?-
ox'insl X"
O1 -,2 _ „
j-.-op23 = H, AlIr
ρ"ι α -,-!-rl
iJ -1J

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 4-aminosubstituierten Thieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylessigsäureestern der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 = H,Alkyl, Polymethylen, Phenyl
    R3 = Alkyl
    R4 = H.AIkylen
    rs =Aryl,Alkylen
    bedeuten,
    gekennzeichnet dadurch, daß 3,4-Dihydro-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylessigsäureester der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 = H, Alkyl, Polymethylen, Phenyl
    R3 = Alkyl
    bedeuten, mit Phosphoroxidchlorid in die 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylessigsäureester der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, überführt und diese anschließend mit einem primären oder sekundären Amin in einem protischen organischen Lösungsmittel in der Siedehitze zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Hierzu eine Seite Formeln.
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