SK7772000A3 - Thienopyrimidine derivative, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition containing same - Google Patents
Thienopyrimidine derivative, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition containing same Download PDFInfo
- Publication number
- SK7772000A3 SK7772000A3 SK777-2000A SK7772000A SK7772000A3 SK 7772000 A3 SK7772000 A3 SK 7772000A3 SK 7772000 A SK7772000 A SK 7772000A SK 7772000 A3 SK7772000 A3 SK 7772000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pyrimidin
- chloro
- acid
- benzothieno
- methoxybenzylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 COOA Chemical group 0.000 claims description 129
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IUEZNVXQJJMXHB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 IUEZNVXQJJMXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAYPBSUFZUDVCB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(C)S2 IAYPBSUFZUDVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYHXQKPRNCIMHW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 PYHXQKPRNCIMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVKAATVWGBPOCV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(C)S2 IVKAATVWGBPOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFVAZPMINKWODA-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 RFVAZPMINKWODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- CZUVEOGVLQIXMO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexylidene]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)=CC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 CZUVEOGVLQIXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYUPWDYILLXCBH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=C(CCCC(=O)O)N=C1S2 LYUPWDYILLXCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWRPZZKSUQYFQF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCC(O)=O)=N2)C)=C1 MWRPZZKSUQYFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGJAHBNONYXIQS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCCC(O)=O)=N2)C)=C1 OGJAHBNONYXIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQPWMZYGLYAPAX-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=C(CCCCCCC(=O)O)N=C1S2 CQPWMZYGLYAPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 abstract 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 abstract 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 87
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 20
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 20
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N Methyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOEFGZBWKWMLJX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=C(CCC(=O)O)N=C1S2 KOEFGZBWKWMLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYTRSBKGPIDYHI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SC(CC)=CC2=C1Cl IYTRSBKGPIDYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNEBWENPZIGRQK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SC(C)=CC2=C1Cl NNEBWENPZIGRQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHGMVOXYHYZDTQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=C(CCCCC(=O)O)N=C1S2 UHGMVOXYHYZDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- XCCLUBXUFWORLI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propanoate Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(Cl)N=C(CCC(=O)OC)N=C1S2 XCCLUBXUFWORLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004818 1-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004837 1-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- WYOLDVOOOYZSJM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C1SC(N)=C2C(O)=O WYOLDVOOOYZSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXTQANLYJPBPNP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C2C(C)=C(C)SC2=N1 XXTQANLYJPBPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEICADMQIPUWHV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2SC(C)=CC2=C1 GEICADMQIPUWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOENXYPDOJTAHV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;propanoate Chemical compound NCCO.CCC(O)=O VOENXYPDOJTAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LIKWKUSYHHPFML-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=NC=CC=N1 LIKWKUSYHHPFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- PIVGULNIFSXSFD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCC(O)=O)N=C3SC(=C(C3=2)C)C)=C1 PIVGULNIFSXSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJUUZGBJCGDNL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-chlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(N=C3SC(Cl)=CC3=2)CCC(=O)O)=C1 UMJUUZGBJCGDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKZQOSGLZDDUGX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCC(O)=O)=N2)CC)=C1 KKZQOSGLZDDUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNLBIDIGZJABQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCC(O)=O)=N2)C)=C1 XQNLBIDIGZJABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVPRGZDXVHWNSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanenitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC#N)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 IVPRGZDXVHWNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQOOSBUJVKYISZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1=C(CCC(O)=O)N=C2SC(CC)=CC2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LQOOSBUJVKYISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMBPHSYWIXKKK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C=C(C)S2 OFMBPHSYWIXKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSJZWLCUXXNIHU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C=C(Cl)S2 DSJZWLCUXXNIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- YTTJUDPVAWCXGY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCCC(O)=O)N=C3SC(=C(C3=2)C)C)=C1 YTTJUDPVAWCXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADJWVSWKCLXCJG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-chlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(N=C3SC(Cl)=CC3=2)CCCC(=O)O)=C1 ADJWVSWKCLXCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHVNVUPVASEGRO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCC(O)=O)=N2)CC)=C1 HHVNVUPVASEGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCRTSGCDCPTJU-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(Cl)S2 SRCRTSGCDCPTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004840 4-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- YDWBHZVZCSACNW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCCCC(O)=O)N=C3SC(=C(C3=2)C)C)=C1 YDWBHZVZCSACNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZNIAICOOXPDT-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-chlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(N=C3SC(Cl)=CC3=2)CCCCC(=O)O)=C1 MZZNIAICOOXPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBMPHCDSBWRAR-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCCC(O)=O)=N2)CC)=C1 NIBMPHCDSBWRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVHZBPZSSNEPBI-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(benzylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCC(O)=O)N=C2SC(CC)=CC2=C1NCC1=CC=CC=C1 FVHZBPZSSNEPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGERLWWNYCYMPT-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-hydroxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C=12C=3CCCCC=3SC2=NC(CCCCC(=O)O)=NC=1NCC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 WGERLWWNYCYMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGDYANWDZANOGE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C(C)=C(C)S2 IGDYANWDZANOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEIUKLRJDDHPL-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCC(O)=O)N=C2SC(CC)=CC2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 HBEIUKLRJDDHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKYRHBZTGHAKRJ-UHFFFAOYSA-N 5-[6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(Cl)S2 KKYRHBZTGHAKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFWEJPDAVFJBL-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]hexanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 UKFWEJPDAVFJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYBVAYXQJOFPEK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC=2N=C(CCCCCCC(O)=O)N=C3SC(=C(C3=2)C)C)=C1 XYBVAYXQJOFPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIVNAWWJIZUSMV-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(CCCCCCC(O)=O)=N2)CC)=C1 HIVNAWWJIZUSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYIIUJPXFDZLK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C(C)=C(C)S2 IHYIIUJPXFDZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPZSYFAAUREHQE-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound N1=C(CCCCCCC(O)=O)N=C2SC(CC)=CC2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 IPZSYFAAUREHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZGWAXCMWLUURN-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(C)S2 RZGWAXCMWLUURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMIRUCHRBBYVHZ-UHFFFAOYSA-N 7-[6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C=C(Cl)S2 QMIRUCHRBBYVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OOYGEKGYMMCFFE-UHFFFAOYSA-N C(O)CN.C(C1=CC=CC=C1)NC=1C2=C(N=C(N1)CCCC(=O)O)SC(=C2)C Chemical compound C(O)CN.C(C1=CC=CC=C1)NC=1C2=C(N=C(N1)CCCC(=O)O)SC(=C2)C OOYGEKGYMMCFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFRPXLXBAPYOKX-UHFFFAOYSA-N C(O)CN.ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)CCCCC(=O)O)SC2=C3CCCC2)C=CC1Cl Chemical compound C(O)CN.ClC=1C=C(CNC=2C3=C(N=C(N2)CCCCC(=O)O)SC2=C3CCCC2)C=CC1Cl JFRPXLXBAPYOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPVCCTGHTKAVID-UHFFFAOYSA-N C1OC=2C=C(CNC=3C4=C(N=C(N3)CCCCC(=O)OC)SC(=C4C)C)C=CC2O1.ClC=1C2=C(N=C(N1)CCCCC(=O)OC)SC(=C2C)C Chemical compound C1OC=2C=C(CNC=3C4=C(N=C(N3)CCCCC(=O)OC)SC(=C4C)C)C=CC2O1.ClC=1C2=C(N=C(N1)CCCCC(=O)OC)SC(=C2C)C DPVCCTGHTKAVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJAZMTMBHYNXFM-UHFFFAOYSA-N CC(CC1=NC(SC(C)=C2C)=C2C(Cl)=N1)C(O)=O Chemical compound CC(CC1=NC(SC(C)=C2C)=C2C(Cl)=N1)C(O)=O JJAZMTMBHYNXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJNKFOYRCAZQJ-UHFFFAOYSA-N N-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 YTJNKFOYRCAZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CCQULDDTNJZCBY-UHFFFAOYSA-N butanoate;2-hydroxyethylazanium Chemical compound [NH3+]CCO.CCCC([O-])=O CCQULDDTNJZCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WEYWIILSTGIGEI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(4-chloro-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyclohexylidene]acetate Chemical compound N1=C2SC(CC)=CC2=C(Cl)N=C1C1CCC(=CC(=O)OC)CC1 WEYWIILSTGIGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyanopropanoate Chemical compound COC(=O)CCC#N BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZZPZAFCBNZLMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pentanoate Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(Cl)N=C(CCCCC(=O)OC)N=C1S2 VZZPZAFCBNZLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGPLCBIPUVHOFO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pentanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC1=NC(Cl)=C2C=C(C)SC2=N1 NGPLCBIPUVHOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFAZJWWUQDPAHW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoate Chemical compound N1=C(CCCCC(=O)OC)N=C2SC(CC)=CC2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 KFAZJWWUQDPAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUOZGYFMFNNEOX-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4,6-dichlorothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=NC(Cl)=C2C=C(Cl)SC2=N1 XUOZGYFMFNNEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMTZMHPIDIFRE-UHFFFAOYSA-N n-chloro-1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CNCl)C=C1 RHMTZMHPIDIFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu tienopyrimidínu všeobecného vzorca I
(I) kde znamená
R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo Hal, a
Ί 9 jeden zo symbolov Rx a R má vždy iný význam ako atóm vodíka a
R1 a R2 tiež spolu dohromady znamenajú alkylénovú skupinu s až 5 atómami uhlíka,
R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA alebo Hal,
R3 a R4 tiež spolu dohromady znamenajú alkylénovú skupinu s až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, alebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinu R5 alebo R6 substituovanú skupinou R7,
R5 alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka s lineárnym alebo s rozvetveným reťazcom, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené skupinou -CH=CH- alebo znamená skupinu -C6H4-(CH2)m-,
R6 cykloalkylalkylénovú skupinu s 6 až 12 atómami uhlíka,
R7 Skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m číslo 1 alebo 2 a n číslo 0, 1, 2 alebo 3 a a jeho fyziologicky prijatelné soli.
Doterajší stav techniky
Deriváty pyrimidínu sú známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo EP 201188 alebo zo svetového patentového spisu číslo WO 93/06104.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny, ktoré by sa mohli použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že hore uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti.
Osobitne vykazujú špecifickú inhibícii cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazolíny vykazujúce aktivitu brzdiacu cGMP-fosfodiesterázu sú v literatúre opísané (napríklad J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993 a tiež 37, str. 2106, 1994).
Biologická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže doložiť spôsobmi, ktoré sú opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104. Afinita zlúčenín podlá vynálezu pre cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu sa posudzuje pod ich zistené hodnoty IC^q (koncentrácia inhibítoru potrebná na dosiahnutie 50% inhibície enzymatickej aktivity).
Na stanovenie sa používajú známymi spôsobmi izolované enzýmy (napríklad W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Na vykonávanie testov sa môže používať modifikovaný pretržitý spôsob (batoh spôsob), ktorý opísal W.J. Thompson a M.M. Appelman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Zlúčeniny sú vhodné na ošetrovanie chorôb srdcového krvného obehu, najmä na ošetrovanie nedostatočnosti srdca a na ošetrovanie a/alebo terapiu porúch potencie (erekčná dysfunkcia).
Použitie substituovaných pyrazolopyrimidínonov na ošetrovanie impotencie je opísané napríklad v svetovom patentovom spise Číslo WO 94/28902.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú účinné ako inhibítory fenylefrínom navodenej kontrakcie zajačích corpus cavernosum preparátov. Toto biologické pôsobenie je možné doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísal F. Holmquist a kol. (J. Urol., 150, str. 1310 až 1315, 1993). Inhibícia kontrakcie dokladá účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri terapii a/alebo ošetrovaní porúch potencie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako účinné látky liečiv v humánnej a vo veterinárnej medicíne.
Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších farmaceutický účinných látok.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, spočíva podlá vynálezu v tom, že
a) sa zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) kde R1, R2 a X majú hore uvedený význam a L znamená atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) kde R3, R4 a n majú hore uvedený význam, alebo
b) sa v zlúčenine všeobecného vzorca I mení skupina symbolu X na inú skupinu symbolu X tým, že sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH- alebo sa skupina COOH- mení na amidovú skupinu alebo na kyanoskupinu a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoju sol.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, L a n vo všeobecných vzorcoch I, II a III majú vždy dfalej uvedený význam, pokial to nie je výslovne uvedené inak.
Vo všeobecnom vzorci I znamená symbol A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s výhodou s nerozvetveným reťazcom, ktorá má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, a s výhodou znamená skupinu metylovú etylovú alebo propylovú, dalej s výhodou skupinu izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú, terc.-butylovú, avšak tiež skupinu n-pentylovú, neopentylovú, izopentylovú alebo hexylovú skupinu.
Symbol X znamená skupinu R^ alebo R® substituovanú skupinou R7.
Symbol R5 znamená alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka s lineárnym alebo s rozvetveným reťazcom, s výhodou s 1 až 8 atómami uhlíka, ako sú s výhodou skupina metylénová, etylénová, propylénová, izopropylénová, butylénová, izobutylénová, sek.-butylénová, pentylénová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylénová,
1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylénová, 1-etylpropylénová, hexylénová, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylénová, 1,1-, 1,2-,
1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylénová, 1- alebo 2-etylbutylénová, 1-etyl-l-metylpropylénová, l-etyl-2-metylpropylénová, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylénová, lineárna alebo rozvetvená skupina heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová. Symbol R5 znamená ďalej napríklad skupinu but-2enylénovú alebo hex-3-enylénovú.
Symbol R® znamená cykloalkylalkylénovú skupinu s 6 až 12 atómami uhlíka, ako je s výhodou napríklad skupina cyklopentylmetylénová, cyklohexylmetylénová, cyklohexyletylénová, cyklohexylpropylénová a cyklohexylbutylénová skupina.
Zo symbolov R·1· a R'2 znamená jeden s výhodou atóm vodíka a druhý s výhodou skupinu propylovú alebo butylovú, najmä s výhodou však skupinu etylovú alebo metylovú. Ďalej znamenajú R1 a R2 tiež spolu dohromady skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú.
Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu avšak tiež atóm jódu.
Symboly R3 a R4 znamenajú vždy rovnakú alebo odlišnú skupinu s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového jadra. Znamenajú napríklad od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo tiež spolu dohromady alkylénovú skupinu, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, ďalej etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. S výhodou znamenajú tiež alkoxyskupinu napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.
Symbol R7 znamená s výhodou napríklad skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2 CONCH3 alebo CN.
Pokiaí sa niektorý symbol vyskytuje vo všeobecnom vzorci niekoíkokrát, má taký symbol od seba nezávisle rovnaký alebo odlišný význam.
Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Id, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci la) X skupinou COOH alebo COOA substituovanú skupinu
R5 alebo R6;
lb) R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo Hal, pričom jeden zo symbolov R1 a R2 má vždy iný výΊ znám ako atóm vodíka a
R3 a R4 spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, alebo —o—ch2—ch2—o— a
X skupinou COOH alebo COOA substituovanú skupinu R5 alebo R6;
lc) R3· a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo Hal, pričom jeden zo symbolov R1 a R2 má vždy iný význam ako atóm vodíka a
R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA alebo Hal alebo,
R3 a R4 spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, alebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinou COOH alebo COOA substituovanú skupinu R5 alebo R6 a n číslo 1 alebo 2;
ld) R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo Hal, pričom jeden zo symbolov a R2 má vždy iný význam ako atóm vodíka alebo
R1 a R2 spolu dohromady tiež alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,
R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA alebo Hal alebo
R3 a R4 spolu dohromady tiež skupinu -O-CH2-O-,
X skupinou R? substituovanú skupinu R^,
R5 alkylénovú skupinu sa 1 až 10 atómami uhlíka s lineárnym alebo s rozvetveným reťazcom alebo skupinu
-c6h4-ch2-,
R7 COOH alebo COOA,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m číslo 1 a n číslo 1 alebo 2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
V zlúčeninách všeobecného vzorca II a III majú R1, R2, r3, r4, X a n hore uvedený význam, najmä hore uvedený výhodný význam.
Pokial znamená L reaktívne obmenenú esterifikovanú hydroxylovú skupinu, je to s výhodou alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (s výhodou metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (s výhodou fenylsulf ony loxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina, ďalej tiež
2-naftalénsulfonyloxyskupina).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa môžu s výhodou získať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Je však tiež možné reakciu vykonávať postupne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú spravidla známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu napríklad pripravovať reakciou s oxychloridom fosforečným zo zlúčenín, ktoré sú vybudované z tiofénových derivátov a z esterov alkylénkarboxylových kyselín substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II sa zlúčeninami všeobecného vzorca III sa vykonáva v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote približne -20 až približne 150C, s výhodou pri teplote 20 až 100°C.
Priaznivé môže byť tiež pridanie činidla viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo cézia, alebo organickej zásady, ako je trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín, alebo použitie nadbytku amínovej zložky.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhlovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhíovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; voda alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Je tiež možné v zlúčenine všeobecného vzorca I meniť skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X tým, že sa napríklad esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH-. Esterová skupina sa môže zmydelňovať napríklad roztokom hydroxidu sodného alebo draselného vo vode, v systému voda-tetrahydrofurán alebo voda-dioxán pri teplote 0 až 100“C. Karboxylové kyseliny sa môžu napríklad tionylchloridom meniť na zodpovedajúce chloridy karboxylovej kyseliny, ktoré sa môžu meniť na amidy karboxylovej kyseliny. Odštiepením vody známym spôsobom sa z týchto amidov získajú karbonitrily.
Kyselina všeobecného vzorca I sa môže zásadou meniť na príslušnú adičnú sol so zásadou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä zásady, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Kyselina všeobecného vzorca I sa mení zásadou (ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan sodný alebo draselný) na zodpovedajúcu kovovú sol, najmä na sol s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúcu amóniovú sol. Pre takú reakciu prichádzajú do úvahy tiež organické zásady, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli, napríklad etanolamín.
Naopak sa zásada všeobecného vzorca I môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahu najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekolkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijatelných solí ako liečiv na brzdenie fosfodiesterázy V.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelnú sol.
Tieto prostriedky podía vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateIných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu podávať na liečbu chorôb, pri ktorých vedie zvýšenie hladiny cGMP (cykloguanozínmonofosfátu) k brzdeniu alebo k zníženiu zápalov a k uvolneniu svalového napätia. Osobitne sa zlúčeniny podlá vynálezu používajú na ošetrovanie chorôb srdcového obehu a na ošetrovanie a/alebo na terapiu porúch potencie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia, ktoré sa lieči. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, avšak žiadnym spôsobom neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Hmotová spektrometria (MS): El (elektrónový náraz-ionizácia)M+ FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)+
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Mieša sa 1,9 g metylesteru 3-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propiónovej kyseliny [získatelnej cyklizáciou metylesteru 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylesterom 3-kyanpropiónovej kyseliny a následnou chloráciou systémom oxychlorid fosforečný/dimetylamín] a 2,3 g chlór-4-metoxybenzylamínu (A) v 20 ml N-metylpyrolidónu počas piatich hodín pri teplote 110’C. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa 2,6 g metylesteru 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny v podobe bezfarbého oleja.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 3-(4-chlór-5,6-cyklopenteno-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny, s metylesterom 3-(4-chlór-5,6-cyklohepeteno-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny, s metylesterom 3-(4-chlór-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidín-2yl)propiónovej kyseliny metylester 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny, s metylesterom 3-(4-chlór-5,6-dimetyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5,6-dimetyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny, s metylesterom 3-(4-chlór-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidín-2yl)propiónovej kyseliny metylester 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny, s metylesterom 3-(4,6-dichlórtieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny, s metylesterom 3-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzotieno[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl)octovej kyseliny metylester 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]octovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 3-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzotieno[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny, s metylesterom 3-(4-chlór-5,6-cyklopenteno-[l]-benzotieno[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6cyklopenteno- [ 1 ] -benzotieno- [ 2,3-d ] -pyrimidin-2-yl ] propiónovej kyseliny, s metylesterom 3-(4-chlór-5,6,-cyklohepteno-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,cyklohepteno- [ 1 ] -benzotieno- [2,3-d] -pyr imidin-2-yl ] propiónovej kyseliny, s metylesterom 3-(4-chlór-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidín-
2-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny, s metylesterom 3-(4-chlór-5,6-dimetyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1)propiónovej kyseliny metylester 3- [ 4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno- [ 2,3-d] -pyrimidin-2-yl ]propiónovej kyseliny, s metylesterom 3-(4-chlór-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidín-
2-yl)-propiónovej kyseliny metylester 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno-[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny, s metylesterom 3-(4,6-dichlórtieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)propiónovej kyseliny metylester 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpropiónovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 4-(4-chlór-5,6,7,8-terahydro-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny metylester 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro- [ 1 ] -benzotieno- [ 2,3-d ] -pyrimidin-2-yl ]maslove j kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlór-5,6-cyklopenteno-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny metylester 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno- [ 1 ] -benzotieno- [2,3-d] -pyrimidin-2-yl ]maslove j kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlór-5,6-cyklohepteno-[l]-benzotieno[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny metylester 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno- [ 1 ] -benzotieno- [ 2,3-d ] -pyrimidin-2-yl ] maslové j kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlór-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidín-
2-yl]maslovej kyseliny metylester 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlór-5,6-dimetyltieno-[2,3-d]-pyrimidín-
2-yl]maslovej kyseliny metylester 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlór-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidín-
2-yl]maslovej kyseliny metylester 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovéj kyseliny, s metylesterom 4-(4,6-chlór-6-chlórtieno-[2,3-d]-pyrimidín-
2-yl]maslovej kyseliny metylester 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 4-(4-chlór-5,6,7,8-terahydro-[l]-benzotieno[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny metylester 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d J-pyrimidin-2-ylJmaslovej kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlór-5,6-cyklopenteno-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJmaslovej kyseliny metylester 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJmaslovej kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlór-5,6-cyklohepteno-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny metylester 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJmaslovej kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlór-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidín-
2-ylJmaslovej kyseliny metylester 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJmaslovej kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlór-5,6-dimetyltieno-[2,3-d]-pyrimidín-
2-ylJmaslovej kyseliny metylester 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJmaslovej kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlór-6-etyltieno-[2,3-dJ-pyrimidín-
2-ylJmaslovej kyseliny metylester 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny, s metylesterom 4-(4,6-dichlórtieno-[2,3-dJ-pyrimidín2-ylJmaslovej kyseliny metylester 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d J-pyrimidin-2-y1J maslovej kyse1iny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 5-(4-chlór-5,6,7,8-terahydro-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]valérovej kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlór-5,6-cyklopenteno-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]Valérovej kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlór-5,6-cyklohepteno-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlór-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidín2-yl]Valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlór-5,6-dimetyltieno-[2,3-d]-pyrimidín2-y1]Valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlór-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidín2-yl]valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny, s metylesterom 5-(4,6-dichlórtieno-[2,3-d]-pyrimidín2-yl]valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 5-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlór-5,6,-cyklopenteno-[l]-benzotieno[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl)valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6cyklopenteno-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlór-5,6,-cyklohepteno-[l]-benzotieno[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl)valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6 cyklohepteno-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlór-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidín2-yl)valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlór-5,6-dimetyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]Valérovej kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlór-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidín2-yl)valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno-[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny, s metylesterom 5-(4,6-dichlórtieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 7-(4-chlór-5,6,7,8-terahydro-[l]-benzotieno[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro- [ 1 ] -benzotieno- [ 2,3-d ] -pyrimidin-2-yl ] -heptánovej kyseliny, s metylesterom 7-(4-chlór-5,6-cyklopenteno-[l]-benzotieno[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[l]-benzotieno-[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl] heptánovej kyseliny, s metylesterom 7-(4-chlór-5,6-cyklohepteno-[l]-benzotieno[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno- [ 1 ] -benzotieno- [ 2,3-d ] -pyr imidin-2-yl ] heptánovej kyseliny, s metylesterom 7-(4-chlór-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidín2-yl]heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno-[ 2,3-d] -pyrimidin-2-yl ]heptánovej kyseliny, s metylesterom 7-(4-chlór-5,6-dimetyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny, s metylesterom 7-(4-chlór-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidín2-yl]heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny, s metylesterom 7-(4,6-dichlórtieno-[2,3-d]-pyrimidín2-yl]heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 7-(4-chlór-5,6,7,8-terahydro-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro-[l]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny, s metylesterom 7-(4-chlór-5,6-cyklopenteno-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno- [ 1 ] -benzotieno- [ 2,3-d] -pyrimidin-2-yl ] heptánove j kyseliny, s metylesterom 7-(4-chlór-5,6-cyklohepteno-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzotieno-[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl] heptánove j kyseliny, s metylesterom 7-(4-chlór-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny, s metylesterom 7-(4-chlór-5,6-dimetyltieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]heptánovej kyseliny metylester 7-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]heptánovej kyseliny, s metylesterom 7-(4-chlór-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidin2-y1]heptánovej kyseliny metylester 7-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]heptánovej kyseliny, s metylesterom 7-(4,6-dichlórtieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]heptánovej kyseliny metylester 7-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 2-(4-(4-chlór-5,6,7,8-terahydro-[l]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]octovej kyseliny metylester 2-(4-(4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyklohexyl-l-yloctovej kyseliny, s metylesterom 2-[4-(4-chlór-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl)cyklohexyl-l-yl]octovej kyseliny metylester 2-(4-(4-(3-chlôr-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 2-[4-(4-chlór-5,6,7,8-terahydro-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]octovej kyseliny metylester 2-{4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro-[l]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl1-yl}octovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou benzylamínu s metylesterom 3-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny metylester 3-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzotieno[ 2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny metylester 4-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJmaslovej kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzotieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny metylester 5-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlór-6-metyltieno-[2,3-d]-pyrimidín2-yl]maslovej kyseliny metylester 4-[4-benzylamino-6-metyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1]maslovéj kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlór-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidín2-yl]Valérovej kyseliny metylester 5-[4-benzylamino-6-etyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]valérovej kyseliny.
Príklad 2
Rozpustí sa 2,2 g metylesteru 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny v 20 ml etylénglykolmono metyleteru a po pridaní 10 ml 32% roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas piatich hodín pri teplote 110C. Po pridaní 20% kyseliny chlorovodíkovej sa zmes extrahuje dichlórmetánom. Prísadou petroléteru sa získa 2,0 g 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 229C. Vyzrážané kryštály sa rozpustia v 30 ml izopropanolu a nechajú sa reagovať s 0,5 g etanolamínu. Po vykryštalizovaní sa získa
1,35 g etanolamínovej soli 3—£4—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-
5,6,7-8-tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpropiónovej kyseliny s teplotou topenia 135°C.
Obdobne sa získajú z esterov uvedených v príklade 1 nasledujúce karboxylové kyseliny:
3- [ 4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[1] — benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónová kyselina,
3- [ 4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[ 1J benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpropiónová kyselina,
3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno-[2,3-dJpyrimidin-2-ylJpropiónová kyselina,
3- [ 4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-metyltieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-y1Jpropiónová kyselina,
3- [ 4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno-[2,3-d Jpyrimidin-2-ylJpropiónová kyselina,
3- [ 4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d Jpyrimidin-2-y1Jpropiónová kyselina, etanolamínová sol 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-
5,6,7,8-tetrahydro-[1J-benzotieno-[2,3-d J-pyrimidin-2-ylJoctovej kyseliny, s teplotou topenia 126“C,
3- [ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1] — benzotieno-[ 2,3-d J-pyrimidin-2-yl Jpropiónová kyselina,
3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino )-5,6, -cyklopenteno- [ 1J benzotieno- [ 2,3-d] -pyrimidin-2-yl Jpropiónová kyselina,
3- [ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino )-5,6, -cyklohepteno- [ 1J benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónová kyselina,
3- [ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino) -6-metyltieno- [ 2,3-d ] pyrimidin-2-ylJpropiónová kyselina,
3- [ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino) -5,6-dimetyltieno- [2,3-dJ-pyrimidin-2-ylJpropiónová kyselina,
3-[ 4-( 3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno-[2,3-dJpyrimidin-2-ylJpropiónová kyselina,
3- [ 4 - (3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d J pyrimidin-2-ylJpropiónová kyselina,
- [ 4 - (3-chlór-4-metoxybenzylamino )-5,6,7,8-tetrahydro- [ 1J benzotieno-[2,3-dJ-pyrimidin-2-yl]-maslová kyselina,
4- [ 4- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5,6-cyklopenteno- [ 1J benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJmaslová kyselina,
4- [ 4- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5,6-cyklohepteno- [ 1J benzotieno-[ 2,3-dJ-pyrimidin-2-yl Jmaslová kyselina, etanolamínová soí 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6mety ltieno-[ 2,3-d J-pyrimidin-2-yl J maslovej kyseliny, s teplotou topenia 142’C,
4- [ 4- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5,6-metyltieno[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJmaslová kyselina, etanolamínová sol 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6etyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny, s teplotou topenia 170*C,
4- [ 4- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -6-chlórtieno- [ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová kyselina, etanolamínová sol 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-
5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny, s teplotou topenia 114C
4- [ 4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslová kyselina,
4- [ 4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslová kyselina, etanolamínová sol 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6metyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny, s teplotou topenia 170’C,
4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-y1Jmaslová kyselina,
4- [ 4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno- [2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová kyselina,
4- [ 4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová kyselina,
5- [ 4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ] benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérová kyselina, s teplotou topenia 165’C, etanolamínová sol s teplotou topenia 112’C,
5- [ 4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérová kyselina,
5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[1]— benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérová kyselina, etanolamínová sol 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6metyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny, s teplotou topenia 156°C,
5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérová kyselina, etanolamínová sol 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6etyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny, s teplotou topenia 156’C,
5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová kyselina,
5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérová kyselina,
5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérová kyselina,
5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérová kyselina, etanolamínová sol 5-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6metyltieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny, s teplotou topenia 167°C,
5-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérová kyselina,
5-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová kyseliny,
5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-valérová kyselina, etanolamínová sol 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-
5.6.7.8- tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny, s teplotou topenia 130”C,
7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[ 1 ] benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina,
7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]heptánová kyselina,
7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptánová kyselina,
7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina,
7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina,
7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina.
etanolamínová sol 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-
5.6.7.8- tetrahydro-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny, s teplotou topenia 137’C,
7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno-[11— benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánová kyseliny,
7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklohepteno-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina
7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1]valérová kyselina,
7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina,
7-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptánová kyselina,
7-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina,
2-(4-(4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl)octová kyselina,
2-(4-(4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno-[2,3-d ] pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
2-(4-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina, etanolamínová sol 3-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny, s teplotou topenia 126“C, etanolamínová sol 4-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny, s teplotou topenia 133’C, etanolamínová sol 5-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny s teplotou topenia 135’C, etanolamínová sol 4-[4-benzylamino)-6-metyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny, s teplotou topenia 165’C, etanolamínová sol 5-[4-benzylamino-6-etyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny, s teplotou topenia 162’C.
Príklad 3
Ekvivalent 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro-[1J-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidín-2-yl]-propiónovej kyseliny a 1,2 ekvivalentu tionylchloridu sa mieša počas dvoch hodín v dichlórmetáne, rozpúšťadlo sa odstráni a tak sa získa chlorid 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]-benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propiónovej kyseliny. Zmes sa prenesie do vodného amoniaku a mieša sa počas jednej hodiny a po obvyklom spracovaní sa získa amid 3—[4—(3-chlór-
4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny.
Príklad 4
Rozpustí sa 1 ekvivalent dimetylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu pri teplote O’C v acetonitrile. Pridá sa amid
3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny. Zmes sa mieša počas ďalšej jednej hodiny. Po obvyklom spracovaní sa získa 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]-benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónitril.
Príklad 5
Obdobne ako podlá príkladu 1 a 2 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
6-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1]hexánová kyse1ina s teplotou topenia 165’C, etanolamínová sol 2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-
5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 150C, etanolamínová sol 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro- [ 1 ] -benzotieno- [ 2,3-d ] pyrimidin-2-yl ] -2,2-dimetylmaslovej kyseliny s teplotou topenia 130C, etanolamínová sol 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-
5.6.7.8- tetrahydro- [ 1 ] -benzotieno- [ 2,3-d ] pyrimidin-2-yl ] -
2,2-dimetylmaslovej kyseliny s teplotou topenia 126°C,
5- [ 4 - (3-chlór-4-hydroxybenzylamino )-5,6,7,8-tetrahydro- [ 1 ] benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérová kyselina s teplotou topenia 179C, etanolamínová sol 5-[4-(3,4-dichlobenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro- [ 1 ] -benzotieno- [ 2,3-d ] pyrimidin- 2-y 1 ] Valérovej kyseliny s teplotou topenia 136·C, etanolamínová sol 5-[4-(3-chlór-4-izopropyloxybenzylamino)-
5.6.7.8- tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny s teplotou topenia 118’C, etanolamínová sol 2-[4-(4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-
5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctovej kyseliny s teplotou topenia 119’C,
2-[4-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1] — benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina s teplotou topenia 214’C.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky.
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa na staví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztoku je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinné látky.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na vstrekovanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý nástrek (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná vvužitelnosť
Derivát tienopyrimidínu a jeho farmaceutický prijatelné soli na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb kardiovaskulárneho systému a porúch potencie.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát tienopyrimidínu všeobecného vzorca I (I) kde znamenáR1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo Hal, a ί n jeden zo symbolov R a R má vždy iný význam ako atóm vodíka aR1 a R2 tiež spolu dohromady znamenajú alkylénovú skupinu s3 až 5 atómami uhlíka,R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA alebo Hal,R3 a R4 tiež spolu dohromady znamenajú alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, alebo -O-CH2-CH2-O-,X skupinu R5 alebo R6 substituovanú skupinou R7,R5 alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka s lineárnym alebo s rozvetveným reťazcom, pričom jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené skupinou -CH=CH- alebo znamená skupinu -CgH4-(CH2)m-,R6 cykloalkylalkylénovú skupinu s 6 až 12 atómami uhlíka,R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m číslo 1 alebo 2 a n číslo 0, 1, 2 alebo 3 a a jeho fyziologicky prijatelné soli.
- 2. Derivát tienopyrimidínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1, ktorým jea)
- 3- [ 4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová kyselina,b) 4 - [ 4 - (3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová kyselina,c) 7- [ 4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina,d) 7-[ 4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ] benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina,e) 5-[ 4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová kyselina,f) 5- [ 4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová kyselina,g) 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová kyselina,h) 4-[ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová kyselina,i) 2- {4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro- [ 1 ]-benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,k) 5- [ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová kyselina a jeho fyziologicky prijatelné soli.• 3. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, podlá nároku 1 * a jej farmaceutický prijatelných solí, vyznačujúci sa t ý m, žea) sa zlúčenina (II) kde R1, R2 a X majú hore uvedený význam a L znamená atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III (III) kde R3, R4 a n majú hore uvedený význam, alebob) sa v zlúčenine všeobecného vzorca I mení skupina symbolu X na inú skupinu symbolu X tým, že sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH- alebo sa skupina COOHmení na amidovú skupinu alebo na kyanoskupinu a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoju sol.
- 4. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa spracováva zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
- 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a/alebo jej fyziologicky prijateľnú sol.
- 6. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a ich fyziologicky vhodné soli na ošetrovanie obehových ochorení srdca a na ošetrovanie a/alebo terapiu porúch potencie.
- 7. Liečivá podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a ich fyziologicky prijateľné soli ako látky brzdiace fosfodiesterázu V.
- 8. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky prijateľných solí na výrobu liečiv.
- 9. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky prijateľných solí na liečbu chorôb.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752952A DE19752952A1 (de) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Thienopyrimidine |
| PCT/EP1998/007436 WO1999028325A1 (de) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | Thienopyrimidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7772000A3 true SK7772000A3 (en) | 2000-12-11 |
Family
ID=7850200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK777-2000A SK7772000A3 (en) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | Thienopyrimidine derivative, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition containing same |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6420368B1 (sk) |
| EP (1) | EP1036078B1 (sk) |
| JP (1) | JP4314341B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010032445A (sk) |
| CN (1) | CN1138780C (sk) |
| AR (1) | AR010962A1 (sk) |
| AT (1) | ATE361926T1 (sk) |
| AU (1) | AU742433B2 (sk) |
| BR (1) | BR9815409A (sk) |
| CA (1) | CA2311922C (sk) |
| CO (1) | CO4980884A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ291068B6 (sk) |
| DE (2) | DE19752952A1 (sk) |
| ES (1) | ES2285796T3 (sk) |
| HK (1) | HK1038924A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0100488A3 (sk) |
| ID (1) | ID24571A (sk) |
| NO (1) | NO20002702L (sk) |
| PL (1) | PL341156A1 (sk) |
| RU (1) | RU2217431C2 (sk) |
| SK (1) | SK7772000A3 (sk) |
| TW (1) | TW472059B (sk) |
| WO (1) | WO1999028325A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9810845B (sk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19819023A1 (de) | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| EP1323719A1 (en) * | 1999-03-30 | 2003-07-02 | Nippon Soda Co., Ltd. | Thienopyrimidine compounds and salts thereof and process for the preparation of the same |
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| CA2407031A1 (en) | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Lilly Icos Llc | Use of cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease |
| DE10031584A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| DE10031585A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
| DE10042997A1 (de) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| CN1458933A (zh) * | 2000-09-29 | 2003-11-26 | 日本曹达株式会社 | 噻吩并嘧啶化合物及其盐以及其制备方法 |
| DE10058663A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
| CA2431074A1 (en) * | 2000-12-19 | 2002-06-27 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Pharmaceutical formulation comprising thienopyrimidines and antithrombotics, calcium antagonists, prostaglandins or prostaglandin derivatives (1) |
| DE10064994A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-07-04 | Merck Patent Gmbh | Sulfamidothienopyrimidine |
| DE10103647A1 (de) * | 2001-01-27 | 2002-08-01 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates |
| PL362408A1 (en) * | 2001-01-31 | 2004-11-02 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates |
| CN100343258C (zh) * | 2001-04-30 | 2007-10-17 | 美国拜尔公司 | 新的4－氨基－5,6－取代的噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物 |
| DE10148883A1 (de) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
| WO2003035653A1 (fr) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Nippon Soda Co.,Ltd. | Compose pyridothienopyrimidine et son sel |
| RS20050810A (en) | 2003-04-29 | 2007-08-03 | Pfizer Inc., | 5,7-diaminopyrazolo(4,3-d)pyrimidines useful in the treatment of hypertension |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| DE602005011784D1 (de) | 2004-04-07 | 2009-01-29 | Pfizer | Pyrazoloä4,3-düpyrimidine |
| GB0420719D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| ES2259891B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| ES2259892B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| EP2734530A1 (en) | 2011-07-19 | 2014-05-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CN109297923A (zh) * | 2018-09-19 | 2019-02-01 | 南通出入境检验检疫局检验检疫综合技术中心 | 纺织品中微量含氟整理剂的测定方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE245666C (sk) | ||||
| DD245666A1 (de) * | 1985-09-20 | 1987-05-13 | Univ Halle Wittenberg | Verfahren zur herstellung von 4-aminosubstituierten thieno 2,3-d-pyrimidin-2-ylessigsaeureestern |
| GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| DE19644228A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
-
1997
- 1997-11-28 DE DE19752952A patent/DE19752952A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-19 RU RU2000116899/04A patent/RU2217431C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 CZ CZ20001962A patent/CZ291068B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 HU HU0100488A patent/HUP0100488A3/hu unknown
- 1998-11-19 BR BR9815409-5A patent/BR9815409A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 KR KR1020007005686A patent/KR20010032445A/ko active IP Right Grant
- 1998-11-19 AU AU19625/99A patent/AU742433B2/en not_active Ceased
- 1998-11-19 CA CA002311922A patent/CA2311922C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 SK SK777-2000A patent/SK7772000A3/sk unknown
- 1998-11-19 WO PCT/EP1998/007436 patent/WO1999028325A1/de active IP Right Grant
- 1998-11-19 ES ES98964411T patent/ES2285796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 EP EP98964411A patent/EP1036078B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 AT AT98964411T patent/ATE361926T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 PL PL98341156A patent/PL341156A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 CN CNB988113767A patent/CN1138780C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 ID IDW20000942A patent/ID24571A/id unknown
- 1998-11-19 DE DE59814003T patent/DE59814003D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 JP JP2000523217A patent/JP4314341B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 US US09/555,210 patent/US6420368B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-26 TW TW087119650A patent/TW472059B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-26 ZA ZA9810845A patent/ZA9810845B/xx unknown
- 1998-11-27 CO CO98070308A patent/CO4980884A1/es unknown
- 1998-11-27 AR ARP980106028A patent/AR010962A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-05-26 NO NO20002702A patent/NO20002702L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-25 HK HK02100600.0A patent/HK1038924A1/zh unknown
- 2002-05-16 US US10/146,028 patent/US6495554B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL341156A1 (en) | 2001-03-26 |
| JP2001525325A (ja) | 2001-12-11 |
| HK1038924A1 (zh) | 2002-04-04 |
| US6420368B1 (en) | 2002-07-16 |
| EP1036078B1 (de) | 2007-05-09 |
| CN1138780C (zh) | 2004-02-18 |
| CA2311922A1 (en) | 1999-06-10 |
| ATE361926T1 (de) | 2007-06-15 |
| HUP0100488A2 (hu) | 2001-09-28 |
| BR9815409A (pt) | 2000-10-24 |
| NO20002702D0 (no) | 2000-05-26 |
| AU1962599A (en) | 1999-06-16 |
| US6495554B2 (en) | 2002-12-17 |
| CZ20001962A3 (cs) | 2002-01-16 |
| EP1036078A1 (de) | 2000-09-20 |
| CN1306534A (zh) | 2001-08-01 |
| US20020132818A1 (en) | 2002-09-19 |
| CZ291068B6 (cs) | 2002-12-11 |
| HUP0100488A3 (en) | 2003-03-28 |
| DE19752952A1 (de) | 1999-06-02 |
| ID24571A (id) | 2000-07-27 |
| AU742433B2 (en) | 2002-01-03 |
| WO1999028325A1 (de) | 1999-06-10 |
| JP4314341B2 (ja) | 2009-08-12 |
| ES2285796T3 (es) | 2007-11-16 |
| KR20010032445A (ko) | 2001-04-25 |
| DE59814003D1 (en) | 2007-06-21 |
| CO4980884A1 (es) | 2000-11-27 |
| NO20002702L (no) | 2000-05-26 |
| RU2217431C2 (ru) | 2003-11-27 |
| AR010962A1 (es) | 2000-07-12 |
| CA2311922C (en) | 2009-09-29 |
| TW472059B (en) | 2002-01-11 |
| ZA9810845B (en) | 1999-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK7772000A3 (en) | Thienopyrimidine derivative, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| US20040034040A1 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| AU773878B2 (en) | Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines | |
| SK15972000A3 (sk) | Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| AU767273B2 (en) | Thienopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors | |
| US20040077664A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates | |
| SK7592003A3 (en) | Use of pyrazolo[4,3-D]pyrimidines | |
| US20040023991A1 (en) | Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines | |
| JP4927299B2 (ja) | チエノピリミジン | |
| SK3322002A3 (en) | Use of thienopyrimidines |