KR20030059351A - 티에노피리미딘 및 항혈전제, 칼슘 길항제,프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여이루어지는 약제학적 조성물 - Google Patents

티에노피리미딘 및 항혈전제, 칼슘 길항제,프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여이루어지는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심, 우심부전, 죽상경화증, 축소된 심혈관 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성대장증후군, 종양, 신부전증, 간경변의 치료용 및 여성 성장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, n 및 X는 특허청구범위 제 1항에서 정의한 바와 같다)
및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및
a) 하나 이상의 항혈전제 또는
b) 하나 이상의 칼슘 길항제 또는
c) 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.

Description

티에노피리미딘 및 항혈전제, 칼슘 길항제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING THIENOPYRIMIDINES AND ANTITHROMBOTICS, CALCIUM ANTAGONISTS, PROSTAGLANDINS OR PROSTAGLANDIN DERIVATIVES}
제 2 활성 성분과 함께 다른 포스포디에스테라제 V (PDE V) 저해제로 구성된 약제학적 조성물은 WO 00/15639에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 WO 99/28325에 기재되어 있다. 피리미딘 유도체는 예를 들어, EP 201 188 및 WO 93/06104에 개시되어 있다. 다른 PDE-V 저해제의 용도는 예를 들어, WO 94/28902에 기재되어 있다.
칼슘 길항제(= 칼슘 채널 차단제)와 함께 다른 포스포디에스테라제 V (PDE V) 저해제로 구성된 약제학적 조성물은 WO 00/15639에 기재되어 있다.
프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체와 함께 다른 포스포디에스테라제 V (PDE V) 저해제로 구성된 약제학적 조성물은 WO 00/15639 및 WO 0015228에 기재되어 있다.
프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체와 조합된 (다른) 포스포디에스테라제 Ⅳ 또는 V 저해제의 발기부전의 국소적 치료를 위한 용도는 WO 9921558에기재되어 있다.
문헌(R.T. Schermuly et al. inthe American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,160, 1500-6 (1999))은 전신성 PDE 저해제, 바람직하게는 이중-선택성 PDE Ⅲ/Ⅳ 저해제를 갖는 에어로졸 형태로 된 프로스타글란딘 I2(PGI2)의 낮은 투여량에서의 급성 및 만성 폐고혈압에 대한 치료적 잠재성을 기재한다.
문헌{In Pneurologie(54, Suppl. 1, S42, 2000), R. Schermuly et al.}은 실험적 폐고혈압에서 프로스타사이클린-유도 혈관긴장저하에 대한 PDE-V 저해의 영향을 기재하고 있다.
본 발명은 신규한 약제를 동일한 목적에 사용될 수 있는 공지된 약제보다 우수한 특성을 갖는 약제학적 제제의 형태로 제공하고자 하는 목적을 가졌다.
이 목적은 신규한 제제의 발견으로 달성되었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며 내성이 우수하다. 특히, 이들은 cGMP 포스포디에스테라제 (PDE V)의 특이적 저해를 나타낸다.
cGMP 포스포디에스테라제-저해 활성을 갖는 퀴나졸린은 예를 들어, 문헌{J. Med. Chem.36, 3765 (1993) and ibid.37, 2106 (1994)}에 기재되어 있다.
화학식 I의 생물학적 활성은 예를 들어, WO 93/06104에 기재된 바와 같은 방법으로 확인될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 cGMP 및 cAMP 포스포디에스테라제에 대한 친화도는 이의 IC50값(효소 활성의 50% 저해를 달성하는데 필요한 상기 저해제의 농도)을 측정함으로써 확인된다. 공지된 방법에 의해 분리된 효소를 사용하여 확인할 수 있다(예를 들어, W.J. Thompson et al., Biochem. 1971,10, 311). 문헌{W.J. Thompson and M.M. Appleman (Biochem. 1979,18, 5228)}의 변형된 배치(batch)법을 사용하여 실험할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관계 질환, 특히 심부전의 치료, 및 임포텐스(발기부전)의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
임포텐스의 치료를 위한 치환된 피라졸로피리미디논의 용도가 예를 들어, WO 94/28902에 기재되어 있다.
상기 화합물은 래빗의 해면체 표본에서 페닐에프린-유도 수축의 저해제로서 효과적이다. 이러한 생물학적 작용은 예를 들어, 문헌{F. Holmquist et al. in J. Urol.,150, 1310-1315 (1993)}에 기재된 방법에 의해 입증될 수 있다. 수축의 저해는 본 발명에 따른 화합물의 임포텐스의 치료법 및/또는 치료에 대한 유효성을 입증한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능, 특히 폐고혈압에 대한 효능은 문헌(E. Braunwald in Heart Disease 5thedition, WB Saunders Company, 1997, Chapter 6: Cardiac Catheterisation, 177-200)에 기재된 바와 입증될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 포스포디에스테라제 V 저해제 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 항혈전제를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하나 이상의 화학식 I의 화합물:
(상기 식에서,
R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
R1및 R2는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,
R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal이고,
R3및 R4는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-이고,
X는 각각 R7에 의해 일치환되는 R5또는 R6이고,
R5는 하나 또는 두 개의 CH2기가 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이거나 -C6H4-(CH2)m-이고,
R6는 탄소수 6 내지 12의 사이클로알킬알킬렌이고,
R7은 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN이고,
A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다)
및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및
a) 하나 이상의 항혈전제 또는
b) 하나 이상의 칼슘 길항제 또는
c) 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심, 우심부전, 죽상경화증, 축소된 심혈관 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성대장증후군, 종양, 신부전증, 간경변의 치료용 및 여성 성장애의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 인간 및 동물의 의학에서 약제 활성 성분으로 사용될수 있다. 이는 또한 추가 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간생성물로 사용될 수도 있다.
특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염은,
a) 화학식 Ⅱ의 화합물:
(상기 식에서,
R1, R2및 X는 상기 정의한 바와 같고,
L은 Cl, Br, OH, SCH3또는 반응성 에스테르화 OH기이다)
을 화학식 Ⅲ의 화합물:
(상기 식에서,
R3및 R4및 n은 상기 정의한 바와 같다)
과 반응시키거나
b) 예를 들어, 에스테르기를 COOH기로 가수분해하거나 COOH기를 아미드 또는 시아노기로 전환함으로써, 화학식 I의 화합물에 있는 라디칼 X를 다른 라디칼 X로 전환시키거나
및/또는 화학식 I의 화합물을 이이 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 모든 광학적 활성 형태(입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 및 수화물 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 용매화물이라는 용어는, 이의 상호 인력으로 인해 형성된 화학식 I의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 용매화물은 모노하이드레이트 또는 디하이드레이트 또는 알콕사이드이다.
상기 및 하기에서, 별도의 언급이 없을 경우, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, L 및 n은 화학식 I, Ⅱ 및 Ⅲ에서 정의한 바와 같다.
A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.
상기 화학식에서, 알킬은 바람직하게 직쇄이며 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 가지며 바람직하게 메틸, 에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실이다.
X는 R7에 의해 일치환되는 R5또는 R6라디칼이다.
R5는 알킬렌 라디칼이 바람직하게, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2차-부틸렌, 펜틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 헥실렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌인, 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이다. R5는 또한, 예를 들어, 부트-2-에닐렌 또는 헥스-3-에닐렌이다.
R6은 탄소수 6 내지 12인 사이클로알킬알킬렌, 바람직하게, 예를 들어, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실에틸렌, 사이클로헥실프로필렌 또는 사이클로헥실부틸렌이다.
라디칼 R1및 R2중에서, 하나는 바람직하게 H이고, 다른 하나는 바람직하게 프로필 또는 부틸, 특히 바람직하게는 에틸 또는 메틸이다. 또한, R1및 R2는 함께 바람직하게 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌이기도 하다.
Hal은 바람직하게 F, Cl 또는 Br, 또한 I이다.
라디칼 R3및 R4는 동일하거나 서로 다르며 바람직하게 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 존재한다. 이들은 예를 들어, 각 경우에 서로 독립적으로, H, 알킬, OH, F, Cl, Br 또는 I이거나 함께 예를 들어, 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌과 같은 알킬렌, 또한 에틸렌옥시, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 이들은 또한 바람직하게 각 경우에, 예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시와 같은 알콕시이다.
라디칼 R7은 바람직하게, 예를 들어, COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3또는 CN이다.
전체 발명에 대해, 1회 이상 나오는 모든 라디칼은 동일하거나 서로 다를 수 있으며, 즉, 서로 독립적이다.
항혈전제라는 용어는 소위 항응고제 및 혈소판 응집 저해제(혈전구 응집 저해제)를 포함한다.
본 발명은 특히 항혈전제, 칼슘 길항제 또는 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체 및 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 제시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화합물의 바람직한 기들은 하기의 부분화학식 Ia 내지 If로 표현될 수 있으며, 이는 화학식 I과 일치하고 보다 상세히 명시되지 않은 라디칼들은 화학식 I에서 정의한 바와 같지만,
Ia에서,
X는 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R5또는 R6이고;
Ib에서,
R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
R3및 R4는 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
X는 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R5또는 R6이고;
Ic에서,
R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OA 또는 Hal이고,
R3및 R4는 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
X는 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R5또는 R6이고,
n은 1 또는 2이고;
Id에서,
R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
R1및 R2는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,
R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OA 또는 Hal이고,
R3및 R4는 함께 선택적으로 -O-CH2-O-이고,
X는 R7에 의해 일치환되는 R5이고,
R5는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 -C6H4-CH2-이고,
R7은 COOH 또는 COOA이고,
A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 1이고,
n은 1 또는 2이고;
Ie에서,
R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
R1및 R2는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,
R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OA 또는 Hal이고,
R3및 R4는 함께 선택적으로 -O-CH2-O-이고,
X는 R7에 의해 일치환되는 R5이고,
R5는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 -C6H4-CH2-이고,
R7은 COOH 또는 COOA이고,
A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 1이고,
n은 1 또는 2이다.
본 발명은 바람직하게 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 항혈전제를 포함하여 이루어지는 조성물에 관한 것이다. 유리 산 뿐만 아니라, 에탄올아민 염도 바람직하다.
바람직한 항혈전제는 비타민 K 길항제, 헤파린 화합물, 혈전구 응집 저해제, 효소, 인자 Xa 저해제, 인자 Ⅶa 저해제 및 다른 항혈전제이다.
바람직한 비타민 K 길항제는 디쿠마롤, 페닌디온, 와르파린, 펜프로쿠몬, 아세노쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 클로린디온, 디페나디온 및 티오클로마롤로구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 헤파린 화합물은 헤파린, 항혈전 Ⅲ, 달테파린, 에녹사파린, 나드로파린, 파르나파린, 레비파린, 다나파로이드, 틴자파린 및 술로덱사이드로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 혈전구 응집 저해제는 디타졸, 클로리크로멘, 피코타미드, 클로피도그렐, 티클로피딘, 아세틸살리실산, 디피리다몰, 칼슘 카르바살레이트, 에포프로스테놀, 인도부펜, 일로프로스트, 아브식시마브, 티로피반, 알록시프린 및 인트리피반으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 효소는 스트렙토키나제, 알테플라제, 아니스트렙플라제, 유로키나제, 피브리놀리신, 브리나제, 레테플라제 및 새러플라제(saruplase)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 항혈전제는 또한, 혈소판 응집을 저해하는 혈소판 당단백질 수용체 (Ⅱb/Ⅲa) 길항제이다. 바람직한 화합물은 예를 들어, EP 0 623 615 B1(2페이지) 또는 EP 0 741 133 A2(2페이지, 2행 내지 4페이지 56행)에 기재되어 있다.
바람직한 인자 Xa 및 Ⅶa 저해제는, 예를 들어,
a) WO 9916751에 기재되어 있는 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1은 -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수 있는 -C(=NH)-NH2이거나,
또는
이고,
R2는 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA 또는 S(O)nAr이고,
R3는 A, 사이클로알킬, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]n-O-Ar, -[C(R6)2]nHet 또는 -C(R6)2=C(R6)2-Ar이고,
R6는 H, A 또는 벤질이고,
X는 부재하거나 -CO-, -C(R6)2-, -C(R6)2-C(R6)2-, -C(R6)2-CO-, -C(R6)2-C(R6)2-CO-, -C(R6)=C(R6)-CO-, NR6CO-, -N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO- 또는 -C(COOR6)R6-C(R6)2-CO-이고,
Y는 -C(R6)2-, -SO2-, -CO-, -COO- 또는 -CONR6-이고,
A는 하나 또는 두개의 CH2기가 O 또는 S 원자 또는 -CR6=CR6-기에 의해 대체될 수 있거나 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 20의 알킬이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나 A, Ar', OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 각각 치환되지 않거나 A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6또는 S(O)nA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Het는 질소, 산소 및 황과 같은 하나, 두개, 세개 또는 네개의 동일하거나서로 다른 헤테로원자를 포함하고, 치환되지 않거나 Hal, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2, NO2, Ar-CONH-CH2및/또는 카르보닐 산소에 의해 일치환 또는 다치환되는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리계이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 0, 1 또는 2이다)
및 이의 염,
b) WO 9931092에 기재된 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
R1은 -COA, -CO-[C(R5)2]m-Ar, -COOA, -OH 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2이거나,
또는
이고,
R2는 H, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NR5COA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR5, CON(R5)2, CONHAr, COR5, COAr, S(O)nA 또는 S(O)nAr이고,
R3는 R5또는 -[C(R5)2]m-COOR5이고,
R3및 X는 함께 선택적으로 5-원 고리를 형성하는, R3가 -C=O이고 X가 N인 -CO-N-이고,
R4는 A, 사이클로알킬, -[C(R5)2]mAr, -[C(R5)2]mHet 또는 -CR5=CR5-Ar이고,
R5는 H, A 또는 벤질이고,
X는 O, NR5또는 CH2이고,
Y는 O, NR5, N[C(R5)2]m-Ar, -N[C(R5)2]m-Het, N[C(R5)2]m-COOR5,,,, N[C(R5)2]m-CON(R5)2, N[C(R5)2]m-CONR5Ar 또는 N[C(R5)2]m-CONAr2이고,
W는 결합, -SO2-, -CO-, -COO- 또는 -CONR5-이고,
A는 하나 또는 두개의 CH2기가 O 또는 S 원자 또는 -CR5=CR5-기에 의해 대체될 수 있거나 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 20의 알킬이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나 R1, A, Ar', OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR5, CON(R5)2, CONHAr', COR5, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 각각 치환되지 않거나 R1, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR5, CON(R5)2, COR5또는 S(O)nA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Het는 질소, 산소 및 황과 같은 하나, 두개, 세개 또는 네개의 동일하거나 서로 다른 헤테로원자를 포함하고, 치환되지 않거나 Hal, A, Ar', OR5, COOR5, CN, N(R5)2, NO2, NHCOA, NHCOAr' 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일치환 또는 다치환되는, 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리계이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
n은 0, 1 또는 2이다)
및 이의 염,
c) WO 9957096에 기재되어 있는 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1및 R4는 각각, 서로 독립적으로, -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2이거나, NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
또는
이고,
R2, R3및 R5는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal,NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA, S(O)nAr, -O-[C(R6)2]m-COOR6, -[C(R6)2]p-COOR6, -O-[C(R6)2]m-CON(R6)2, -[C(R6)2]p-CON(R6)2, -O-[C(R6)2]m-CONHAr 또는 -[C(R6)2]p-CONHAr이고,
X는 -[C(R6)2]n-, -CR6=CR6-, -[C(R6)2]n-O-, -O-[C(R6)2]n-, -COO-, -OOC-, -CONR6- 또는 -NR6CO-이고,
R6는 H, A 또는 벤질이고,
A는 하나 또는 두개의 CH2기가 O 또는 S 원자 또는 -CR6=CR6-기에 의해 대체될 수 있거나 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 20의 알킬이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나 A, Ar', OR6, OAr', N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(O)nA 또는 S(O)nAr'에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 각각 치환되지 않거나 A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6,CON(R6)2, COR6또는 S(O)nA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이고,
p는 1 또는 2이다)
및 이의 염,
d) WO 0012479에 기재되어 있는 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R 및 R1은 각각, 서로 독립적으로, H, A, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OA, -(CH2)m-Ar이고,
R2는 Ar,또는이고,
R3는 Ar이고,
R4는 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2또는 C(=NH)-NH2이고,
R5는 각각 치환되지 않거나, -COA, -COOA, -OH 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환되는 -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2또는 -C(=O)-N=C(NH2)2이거나,
또는이고,
R6는 H, A 또는 NH2이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나 A, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 벤질옥시, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -O-(CH2)m-O- 또는 R5에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
X는 부재하거나 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 또는 카르보닐이고,
Y는 부재하거나 NH, O 또는 S이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다)
및 이의 염,
e) WO 0020416에 기재된 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R은 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고,
R1은 Ar이고,
R2는 Ar'이고,
R3는 H, R, R4, Hal, CN, COOH, COOA 또는 CONH2이고,
Ar 및 Ar'은 각각, 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 R, OH, Hal, CN, NO2,CF3, NH2, NHR, NR2, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 벤질옥시, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -O-(CH2)n-NH2, -O-(CH2)n-NHR, -O-(CH2)n-NR2, R4에 의해 또는 함께 -O-(CH2)m-O-에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
R4는 각각 치환되지 않거나, -COR, -COOR, -OH 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환되는 -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2또는 -C(=O)-N=C(NH2)2이거나,
또는이고,
A는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
p는 0 또는 1이다)
및 이의 염,
f) WO 0040583에 기재된 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R은 H, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고,
R1은 Ar이고,
R2는 Ar'이고,
R3는 H, R, R4, Hal, CN, COOH, COOA 또는 CONH2이고,
Ar 및 Ar'은 각각, 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 R, OH, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHR, NR2, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 벤질옥시, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -O-(CH2)n-NH2-, -O-(CH2)n-NHR, -O-(CH2)n-NR2, R4에 의해 또는 함께 -O-(CH2)m-O-에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
R4는 각각 치환되지 않거나, -COR, -COOR, -OH 또는 통상의 아미노-보호기에의해 일치환되는 -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2또는 -C(=O)-N=C(NH2)2이거나,
또는이고,
A는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0 또는 1이다)
및 이의 염,
g) WO 0051989에 기재된 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, H, A, 사이클로알킬-[C(R7R7')]n- 또는 Ar-[C(R7R7')]n-이고,
R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, 두 개의 라디칼 중 하나 이상이 R5인, H, Ar, Het 또는 R5이고,
R5는 각각 -C(=NH)-NH2에 의해 치환되고, -COA, Ar-[C(R7R7')]n-CO-, COOA, OH 또는 통상의 아미노-보호기, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,또는에 의해 일치환될 수도 있고 또한 선택적으로 A, Ar', Het, OR6, NR6R6', NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CO-NR6R6', COR7, CO-Ar', SO2NR6R6', S(O)nAr' 또는 S(O)nA에 의해 추가적으로 일치환 또는 이치환될 수도 있는, 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
R6및 R6'는 각각, 서로 독립적으로, H, A, CR7R7'-Ar' 또는 CR7R7'-Het이고,
R7및 R7'는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A이고,
X 및 Y는 각각, 서로 독립적으로, C(R7R7')n이고,
A는 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있거나 또한 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수도 있는, 탄소수 1 내지 20의 알킬이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나, A, Ar', Het, OR6, NR6R6', NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CO-NR6R6', CONR6Ar', COR7, COAr', SO2NR6R6', S(O)nAr' 또는 S(O)nA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
Ar'은 각각 A, OR7, NR7R7', NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, SO2NR7R7', S(O)nA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Het는 A, OR7, NR7R7', NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, SO2NR7R7', S(O)nA 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 0, 1 또는 2이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
h) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R은 OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2또는 -C(=NH)-NH2이거나,
또는이고,
R1은 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해 대체될 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, Ar, Ar' 또는 X이고,
R2는 S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,
R3는 -C(Hal)3, -O(C=O)A 또는이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나, A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA 또는 S(O)pNAA'에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸이고,
Ar'은 -(CH2)n-Ar이고,
A 및 A'은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고,
Het는 치환되지 않거나 A에 의해 치환될 수 있는, N 또는 C를 통해 결합된 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고,
X는 -(CH2)n-Y이고,
Y는 COOA 또는이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 0 또는 1이고,
n은 0, 1, 3, 4, 5 또는 6이고,
p는 0, 1 또는 2이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
i) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R은 OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는 -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2또는 -C(=NH)-NH2이거나,
또는이고,
R1은 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해 대체될 수 있는, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, Ar, Ar' 또는 X이고,
R2는 S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,
R3는 -C(Hal)3, -O(C=O)A 또는이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나, A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA 또는 S(O)pNAA'에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 -(CH2)n-Ar이고,
A 및 A'은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고,
Het는 치환되지 않거나 A에 의해 치환될 수 있는, N 또는 C를 통해 결합된 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고,
X는 -(CH2)n-Y이고,
Y는 COOA 또는이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 0 또는 1이고,
n은 0, 1, 3, 4, 5 또는 6이고,
p는 0, 1 또는 2이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
j) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1은 H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)nAr, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH-O-COHet)-NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
또는이고,
R2, R2'및 R2"은 각각, 서로 독립적으로, H, A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2또는 SO2NHA이고,
R3및 R4는 함께 (CH2)p, CO(CH2)p, COO(CH2)n, COOCH(A)-, COOCH(Ar)-, CONH(CH2)n, CH2CH(OR7)-(CH2)n-, CH2-O-(CH2)n-, CH2-S-(CH2)n-, CA2-O-(CH2)n-, CA2-S-(CH2)n-, CHAr-S-(CH2)n-, (CH2)2NHCH2또는 (CH2)2-N(R8)-CH2이고,
R5, R5', R5", R5'"및 R5""은 각각, 서로 독립적으로, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COO-(CH2)n-Ar, Ar, Py 또는 R2이고,
R6는 OH, A 또는 Ar이고,
R7은 H, A, Ar 또는 Het이고,
R8은 H, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, (CH2)m-COO-(CH2)n-Ar, (CH2)m-COO-(CH2)n-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, A, COA, SO2A 또는 SO3H이고,
R9은 H, A 또는 벤질이고,
U는 CO 또는 CH2이고,
V는 NH 또는 CO이고,
W는 부재하거나 CO이고,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 부재하거나 CH2, CO 또는 SO2이고,
A는 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 원자, -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 대체될 수 있거나 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나, A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA,(CH2)mNHCOOA, (CH2)mNHCOO-(CH2)mAr', (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA 또는 C(=NH)NHCOOAr'에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 각각 치환되지 않거나 A, OR9, N(R9)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR9, CON(R9)2, COR9또는 S(O)2A에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Het는 치환되지 않거나 A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2-(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되는, N 또는 C를 통해 결합된 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Py는 각각 치환되지 않거나 A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2,NHA 또는 NA2에 의해 일치환 또는 다치환되는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
p는 2, 3 또는 4이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
k) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1은 H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)nAr, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-O-COA)-NH2, C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH-O-COHet)-NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
또는이고,
R2, R2'및 R2"은 각각, 서로 독립적으로, H, A, CF3, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2, SO2NHA 또는 SO2NA2이고,
R3는 A, (CH2)n-Ar 또는 (CH2)n-Het이고,
R4는 A이고,
R3및 R4는 함께 선택적으로 (CH2)p, (CH2)n-N(R8)-(CH2)2, (CH2)2-CH(NH2)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-COOA)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-CH2-COOA)-(CH2)2-, (CH2)2-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH2)2-, (CH2)2-O-(CH2)2, (CH2)2-S(O)m-(CH2)2또는이고,
R5, R5', R5", R5'"및 R5""은 각각, 서로 독립적으로, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOA, (CH2)n-COO-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m-Het, Ar, Py 또는 R2이고,
R6는 OH, A 또는 Ar이고,
R7, R7', R7"및 R7'"은 각각, 서로 독립적으로, H, Hal, OH, OA, COOH, COOA, COO(CH2)mAr, CONH2, CONHA 또는 CONA2이고,
R8은 H, A, COA, COOA, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA, COO-(CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het, (CH2)n-COO-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, SO2A 또는 SO3H이고,
R9은 H, A 또는 벤질이고,
U는 CO 또는 CH2이고,
V는 NH 또는 CO이고,
W는 부재하거나 CO이고,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 부재하거나 CH2, CO 또는 SO2이고,
A는 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 원자, -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해대체될 수 있거나 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나, A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA, (CH2)mNHCOO-(CH2)mAr', (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA 또는 C(=NH)NHCOOAr'에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 각각 치환되지 않거나 A, OR9, N(R9)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR9, CON(R9)2, COR9또는 S(O)2A에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Het는 치환되지 않거나 A, CF3, Hal, OH, OA, OCF3, SO2A, SO2-(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2,C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되는, N 또는 C를 통해 결합된 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Py는 각각 치환되지 않거나 A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA 또는 NA2에 의해 일치환 또는 다치환되는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
p는 2, 3, 4 또는 5이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
l) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R은 Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, -COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는, CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2이거나,
또는이고,
R1은 R4, Ar, Ar' 또는 X이고,
R2는 SA, SOA, SO2A, SONHA, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,
R3는 CHal3, OCOA 또는이고,
R4는 하나 또는 두개의 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있거나 및/또는 또한 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 20의 알킬이고,
A는 H 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬이고,
A'은 탄소수 1 내지 10의 알킬이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나, A', OH, OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA' 또는 SO2NA'2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 (CH2)n-Ar이고,
Het는 치환되지 않거나 A', OA', NH2, NHA', NA'2, NO2, CN, Hal, NHCOA', NHSO2A', COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, COA, SO2NH2, SA', SOA', SO2A' 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고,
X는 -(CH2)n-Y이고,
Y는 COOA 또는이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
m은 0 또는 1이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
m) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R은 OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO-(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' 또는 통상의 아미노-보호기에 의해 일치환될 수도 있는, CH2NH2, -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2또는 -C(=NH)-NH2이거나,
또는이고,
R1은 하나 또는 두개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, Ar, Ar' 또는 X이고,
R2는 S(O)pA, S(O)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,
R3는 -C(Hal)3, -O(C=O)A 또는이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나, A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA 또는 S(O)pNAA'에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 -(CH2)n-Ar이고,
A는 H 또는 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고,
A'은 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고,
Het는 치환되지 않거나 A에 의해 치환될 수 있는, N 또는 C를 통해 결합된, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고,
X는 -(CH2)n-Y이고,
Y는 COOA 또는이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 0 또는 1이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
p는 0, 1 또는 2이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
n) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1은 각각 -C(=NH)NH2에 의해 치환되고, -COA, -CO-[C(R6)2-Ar', -COOA, -OH 또는 통상의 아미노-보호기, -NHC(=NH)-NH2,
또는
또는에 의해 일치환될 수도 있으며, 선택적으로 -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr' 또는 S(O)nA에 의해 치환될 수 있는, 페닐 또는 나프틸이고;
R2는 -N(R5)2, -NR5COA, -NR5COAr 또는 -NR5COOR5이고;
R3및 R4는 서로 독립적으로, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', -S(O)Ar' 또는 S(O)nA이고;
R5-는 H, -A, -C(R6R7)Ar' 또는 -C(R6R7)Het이고;
R6및 R7은 서로 독립적으로, -H, -A 또는 -(CH2)l-Ar'이고;
R8은 H 또는 A이고;
X는 -O-, -NR5-, -CONR5-, -N(SO2Ar)- 또는 -N(SO2Het)-이고;
W는 -(CR6R7)n-, -OCR6R7-, 1,3-페닐렌, 1,3-페닐렌-C(R6)2-, 1,4-페닐렌 또는 1,4-페닐렌-C(R6)2-이고;
V는 -(C(R6)2)m-이고;
A는 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 원자 또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있고 또한 1 내지 7 개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 20의 알킬이고;
Ar은 각각 치환되지 않거나, -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr' 또는 S(O)nA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 각각 치환되지 않거나, -A, -OR6, -N(R6)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6또는 -S(O)nA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Het는 치환되지 않거나 -A, -OR6, -N(R6)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6, -S(O)nA 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, N 또는 C를 통해 결합된 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고;
Hal은 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
l은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
o) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1은 각각 -C(=NH)NH2에 의해 치환되고, -COA, -CO-[C(R7)2]n-Ar', -COOA, -OH 또는 통상의 아미노-보호기, -NHC(=NH)-NH2, -C0N=C(NH2)2,
또는,
에 의해 일치환될 수도 있으며 선택적으로 -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -COR7, -COAr' 또는 S(O)nA에 의해 치환될 수 있는, 페닐 또는 나프틸이고;
R2는 -S(O)nA, -CF3, -COOR7또는 -OA이고;
R3및 R4는 서로 독립적으로, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr' 또는 S(O)nA이고;
R5및 R6는 서로 독립적으로, -H, -A, -[C(R7R8)]nAr' 또는 -[C(R7R8)]nHet이고;
R7및 R8은 서로 독립적으로, -H 또는 -A이고;
W는 -[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6)]l- 또는 -OC(R5R6)CONR5[C(R5R6)]l-이고;
A는 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 원자 또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있고 또한 1 내지 7 개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 20의 알킬이고;
Ar은 각각 치환되지 않거나, -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -SO2NR5, -S(O)nAr' 또는 -S(O)nA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 각각 치환되지 않거나, -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7또는 -S(O)nA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Het는 치환되지 않거나 -A, -OR7, -N(R7)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7, S(O)nA 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, N 또는 C를 통해 결합된 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고;
Hal은 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
l은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
p) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Q1=
(상기 식에서,
R1은 H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]NH2, C[NH]NHA, C[NH]NOH, C[NH]NOA, C[NH]NOCOA, C[NH]NOCOAr, C[NH]OA, C[NH]NHNH2, C[NH]NHNHA, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOA, C[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar, C[NH]NHCOO-(CH2)m-Het, NHC[NH]NH2, NHC[NH]NHCOOA, NHC[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar 또는 Q1이고,
R2는 H 또는 하나 이상의 A, CF3, Br, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NHSO2A, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2또는 SO2NHA이고,
R3는 H, COH, COA, COCF3, COOA 또는 SO2A이고,
R4는 H, A, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-Het, -(CH2)m-COOR7, -(CH2)m-CONHR7, -(CH2)n-S(O)mA, -(CH2)o-NH2, -(CH2)o-NHCOOA, -(CH2)o-NHCOA, -(CH2)o-NHAr, -(CH2)o-NHC[NH]NH2, -(CH2)o-(C[A]OH)-A, -(CH2)o-OH, -(CH2)o-OA, -(CH2)o-OAr, -(CH2)o-OHet, -(CH2)o-OCOOA, -(CH2)o-OCOA, -(CH2)o-OCOAr, Ar 또는 Het이고,
R5는 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOA, -(CH2)n-COO(CH2)nAr, Ar, Py 또는 R2이고,
R6는 OH, A 또는 Ar이고,
R7은 H, A, Ar 또는 Het이고,
U는 CO 또는 CH2이고,
V는 NH, CO 또는 O이고,
W는 결합 또는 CO이고,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 결합 또는 CH2, CO 또는 SO2이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
o는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
p는 2, 3 또는 4이고,
A는 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 원자 또는 -CH=CH- 또는 -C≡C-기에 의해 대체될 수 있고 또한 1 내지 7 개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 20의 알킬이고;
Ar은 각각 치환되지 않거나, A, CF3, Hal, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, COA, COAr, CH2Ar, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHA, -(CH2)m-NA2, -(CH2)m-NHCHO, -(CH2)m-NHCOA, -(CH2)m-NHCOOA, -(CH2)m-NHCOO-(CH2)mAr, -(CH2)m-NHCOO-(CH2)m-Het, -(CH2)m-Hal, -(CH2)m-Het, NO2, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA 또는 C[NH]NHCOOAr에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Het는 치환되지 않거나 A, CF3, Hal, OH, OA, SO2A, SO2-(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-[CH2]m-Ar, CONH2, CONHA, COA, COAr, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환될 수 있는, N 또는 C를 통해 결합된 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Py는 치환되지 않거나 A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA 또는 NA2에 의해 일치환 또는 다치환된 2-, 3- 및/또는 4-피리딜이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
q) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1은 -OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nN(A)2, -OCOO(CH2)m-Het, -CO-C(A)2-R5, -COOA, -COSA, -COOAr, -COOAr' 또는또는에 의해 일치환될 수도 있는 -(CH2)n-NH2, -CON=C(NH2)2, -NHC(=NH)-NH2또는 -C(=NH)-NH2이고,
R2는 H 또는 COOA이고,
R3는 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 원자에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이거나, Ar, Ar', X 또는 Hal이고,
R4는 S(O)kA, S(O)kNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN 또는 OA에 의해 일치환되는 페닐이고,
R5는 -CHal3, -O(C=0)A 또는이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, S(O)nA, S(O)nNH2, S(O)nNHA 또는 S(O)nNA2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 -(CH2)n-Ar이고,
Het는 치환되지 않거나 A에 의해 치환될 수 있는, N 또는 C를 통해 결합된 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고,
A는 H 또는 탄소수 1 내지 20의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬이고,
X는 -(CH2)n-Y이고,
Y는 COOA,이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
m은 0 또는 1이고,
k는 0, 1 또는 2이고,
l은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
r) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
-D=E-는 -N=C(NH2)- 또는 -C(NH2)=N-이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로, H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA,NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr' 또는 S(O)nA이고,
R3는 SO2N(R6)2, S(O)nA, CF3, COOR6, OA 또는 CN이고,
R4및 R5는 서로 독립적으로, H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr' 또는 S(O)nA이고,
R6는 H, A, [C(R7)2]nAr' 또는 [C(R7)2]nHet이고,
R7은 H 또는 A이고,
W는 CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]l-, -NR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]l-, -[C(R6)2]mCONR6[C(R6)2]l- 또는 -OC(R6)2CONR6[C(R6)2]l-이고,
A는 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 원자 또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있으며 또한 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 20의 알킬이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나 A, Ar', Het, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NR6COA,NR6COAr', NR6SO2A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', SO2NR6, S(O)nAr' 또는 S(O)nA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Ar'은 각각 치환되지 않거나 A, OR7, N(R7)2, NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CON(R7)2, COR7, SO2NR7또는 S(O)nA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,
Het는 치환되지 않거나 A, OR7, N(R7)2, NO2, CN, Hal, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CON(R7)2, COR7, SO2NR7또는 S(O)nA 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, N 또는 C를 통해 결합된 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 1 또는 2이고,
l은 0 또는 1이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
s) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
D는 각각 치환되지 않거나 Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2또는 CON(R2)2에 의해 일치환 또는 다치환되는 페닐 또는 피리딜이고,
R1은 OR2, SR2, N(R2)2, Ar, Het, 사이클로알킬, CN, COOR2또는 CON(R2)2에 의해 치환될 수 있는 H, Ar, Het, 사이클로알킬 또는 A이고,
R2는 H 또는 A이고,
E는 Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2또는 CON(R2)2에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐렌이거나 피페리딘-1,4-디일이고,
W는 Ar, Het 또는 N(R2)2이며, E가 피페리딘-1,4-디일인 경우, 선택적으로 R2또는 사이클로알킬이고,
X는 NH 또는 O이고,
A는 하나 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있으며 또한 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나 A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2또는 CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2NR2, SO3H 또는 S(O)mA에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐이고,
Het는 치환되지 않거나 Hal, A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2NR7, SO3H 또는 S(O)mA 및/또는 카르보닐 산소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 0 또는 1이고,
m은 0, 1 또는 2이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.
다른 바람직한 Xa 저해제는, 예를 들어, 하기의 문헌에 기재된 화합물이다:
a) WO 97/30971, 4페이지, 5행, 13페이지, 19행;
b) EP 0 921 116 A1, 2페이지, 1행 내지 51행;
c) EP 0 540 051 B1, 2페이지, 41행 내지 3페이지, 14행;
d) EP 0 798 295 A1, 69페이지, 10행 내지 71페이지, 53행.
다른 바람직한 화합물들은 데피브로티드(defibrotide), 데시루딘(desirudin) 및 레피루딘(leirudin)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 바람직하게 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 칼슘 길항제를 포함하여 이루어지는 조성물에 관한 것이다. 유리 산 뿐만 아니라, 에탄올아민 염도 바람직하다.
선택적 및 비-선택적 칼슘 길항제로 구성된 그룹으로부터 선택된 칼슘 길항제가 바람직하다.
디하이드로피리딘 유도체, 페닐알킬아민 유도체, 벤조티아제핀 유도체 및 다른 선택적 칼슘 길항제로 구성된 그룹으로부터 선택된 선택적 칼슘 길항제가 바람직하다.
디하이드로피리딘 유도체는 바람직하게 아몰디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 라시디핀, 니발디핀, 마니디핀, 바르니디핀 및 레르카니디핀으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
페닐알킬아민 유도체는 바람직하게 베라파밀 및 갈로파밀로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
벤조티아제핀 유도체는 바람직하게 딜티아젬이다.
다른 선택적 칼슘 길항제는 바람직하게 미베프라딜이다.
비-선택적 칼슘 길항제는 바람직하게 펜딜린, 베프리딜, 리도플라진 및 페르헥실린으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 바람직하게 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 조성물에 관한 것이다. 유리산 뿐만 아니라, 에탄올아민 염도 바람직하다.
PGE0, PGA1, PGB1, PGF1α, PGA2, PGB2, 19-하이드록시-PGA1, 19-하이드록시-PGB1, 19-하이드록시-PGA2, 19-하이드록시-PGB2, PGE3, PGF3α, 알프로스타딜(PGE1), 디노프로스트(PGF2), 디노프로스톤(PGE2), 나트륨에포프로스테놀(PGI2; 나트륨프로스타사이클린), 게메프로스트, 일로프로스트, 라타노프로스트, 미소프로스톨, 술프로스톤, 카르보프로스트 트로메타민, 디노프로스트 트로메타민, 리포프로스트, 메테노프로스트 및 티아프로스트로 구성된 그룹으로부터 선택된 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체가 바람직하다.
알프로스타딜(PGE1), 디노프로스트(PGF2), 디노프로스톤(PGE2), 나트륨에포프로스테놀(PGI2; 나트륨프로스타사이클린), 게메프로스트, 일로프로스트, 라타노프로스트, 미소프로스톨, 술프로스톤, 카르보프로스트 트로메타민, 디노프로스트 트로메타민, 리포프로스트, 메테노프로스트 및 티아프로스트로 구성된 그룹으로부터 선택된 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체가 특히 바람직하다.
PGE1또는 프로스타사이클린, 특히 바람직하게는 프로스타사이클린이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물과 그의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에서 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.
화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물에서, R1, R2, R3, R4, X 및 n은 제시된 의미, 특히 제시된 바람직한 의미를 가진다.
L이 반응성 에스테르화 OH기인 경우, 이는 바람직하게 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시(바람직하게 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시, 또한 2-나프탈렌술포닐옥시)이다.
화학식 I의 화합물은, 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시킴으로써 바람직하게 얻어질 수 있다.
바람직하다면, 상기 출발물질은 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 I의 화합물로 즉시 전환되도록 하기 위해 그 자리에서 형성될 수 있다.반면에, 순차적 반응을 수행할 수도 있다.
화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물의 출발 물질은 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않을 경우, 그 자체로 공지된 방법에 의해 이들을 제조할 수 있다. 화학식 Ⅱ의 화합물은, POCl3와 반응시킴으로써, 예를 들어, 티오펜 유도체 및 CN-치환된 알킬렌카르복실산 에스테르로 형성된 대응하는 하이드록시피리미딘(Eur. J. Med. Chem.23, 453 (1988))으로부터 제조될 수 있다.
상세하게는, 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에, 약 -20 내지 150°, 바람직하게는 20 내지 100°의 온도에서, 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시킨다.
산-결합제, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘의 약산의 다른 염의 첨가, 또는 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린 또는 과량의 아민 성분의 첨가가 유리할 수 있다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
또한 예를 들어, 에스테르 또는 시아노기를 가수소분해하여 COOH기를 생성함으로써, 화학식 I의 화합물에 있는 라디칼 X를 다른 라디칼 X로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 0 내지 100°의 온도에서, 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여, 에스테르기를 비누화할 수 있다. 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용하여 카르복실산을 대응하는 카르복실산 클로라이드로 전환할 수 있으며, 이를 카르복사미드로 전환시킬 수 있다. 공지된 방법으로 물을 제거하여 카르보니트릴을 얻는다.
예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 산과 염기를 반응시킨 후 증발시킴으로써, 염기를 사용하여 화학식 I의 산을 관련 산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 적합한 염기는 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 염기이다.
따라서, 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여, 화학식 I의 산을 대응하는 금속염, 특히 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염, 또는 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다. 또한 특히, 예를 들어, 에탄올아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 유기 염기가 이 반응에적합하다.
반면에, 화학식 I의 염기는, 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련 산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 및 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 및 하나 이상의 항혈전제, 칼슘 길항제 또는 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지고, 하나 이상의 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약제학적 제제는 특히, 비화학적 방법으로 제조된다. 본 발명에서 상기 활성 성분은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 적합한투여 형태로 전환된다.
이러한 제제는 인간 또는 동물의 의약에서 약제로 사용될 수 있다. 적합한 부형제는, 장내(예를 들어, 경구적), 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고, 예를 들어, 물, 식물성 기름, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하고, 좌약이 직장 투여에 적합하며, 용액, 바람직하게 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소 투여에 적합하다. 신규 화합물은 동결건조될 수 있고, 예를 들어 생성된 동결건조물을 사용하여 주사제를 제조할 수 있다. 상기 제제는 멸균처리되고 및/또는 윤활제, 방부제, 멸균제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제 및 향미제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 다수의 추가 활성 물질과 같은 보조제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 비강 스프레이로 투여될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 물질은, 바람직하게 투여용량 단위 당 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 10 mg이다. 그러나, 각각의 환자에 대한 특정한 투여량은, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설 속도, 약제 조합 및 상기 치료법이 적용되는특이질환의 심각도와 같은 다양한 요인에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심, 우심부전, 죽상경화증, 축소된 심혈관 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성대장증후군, 종양, 신부전증, 간경변의 치료용 및 여성 성장애의 치료용 약제의 제조를 위해 기재된 약제학적 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.
상기의 신규한 약제학적 제제의 조성물은 바람직하게 조합 투여된다. 그러나, 이들은 동시에 또는 연속적으로 개별 투여될 수도 있다.
본 발명은 또한
(a) 유효량의 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염,
및
(b) 유효량의 항혈전제
의 개별 포장으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.
상기 세트는, 박스, 개별 병, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 이 세트는, 각각 예를 들어, 유효량의 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, 및 유효량의 항혈전제를 용해되거나 동결건조된 형태로 함유하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한
(a) 유효량의 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염,
및
(b) 유효량의 칼슘 길항제
의 개별 포장으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.
상기 세트는, 박스, 개별 병, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 이 세트는, 각각 예를 들어, 유효량의 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, 및 유효량의 칼슘 길항제를 용해되거나 동결건조된 형태로 함유하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한
(a) 유효량의 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염,
및
(b) 유효량의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체
의 개별 포장으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.
상기 세트는, 박스, 개별 병, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 이 세트는, 각각 예를 들어, 유효량의 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, 및 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 용해되거나 동결건조된 형태로 함유하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 치료용 약제의 제조를 위한, 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 경구 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 포스포디에스테라제 V 저해제 및 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 약제학적 제제의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, "통상의 반응 마무리"는, 필요하다면 물을 첨가하고, 필요하다면 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다.
질량 분광 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
FAB(고속 원자 충격) (M+H)+
실시예 1
N-메틸피롤리돈 20 ㎖ 중의 메틸 3-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트[메틸 3-시아노프로피오네이트를 사용하여 메틸 2-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로벤조티오펜-3-카르복실레이트의 고리화하고 황을 사용하여 탈수소화하고 옥시 염화인/디메틸아민을 사용하여 염소화함으로써 얻을 수 있음] 1.9 g 및 3-클로로-4-메톡시벤질아민("A") 2.3 g을 110°에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 상기 혼합물을 통상의 반응마무리 하여, 무색 오일로서 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트 2.6 g을 얻는다.
유사하게 "A"를
메틸 3-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;
메틸 3-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;
메틸 3-(4-클로로-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;
메틸 3-(4-클로로-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;
메틸 3-(4-클로로-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;
메틸 3-(4,6-디클로로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;
메틸 2-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)아세테이트와 반응시켜 메틸 2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]아세테이트를 얻는다.
유사하게 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을
메틸 3-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;
메틸 3-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;
메틸 3-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;
메틸 3-(4-클로로-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;
메틸 3-(4-클로로-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;
메틸 3-(4-클로로-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻고;
메틸 3-(4,6-디클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트를 얻는다.
유사하게 "A"를
메틸 4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;
메틸 4-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;
메틸 4-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;
메틸 4-(4-클로로-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;
메틸 4-(4-클로로-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;
메틸 4-(4-클로로-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;
메틸 4-(4,6-클로로-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻는다.
유사하게 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을
메틸 4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;
메틸 4-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;
메틸 4-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;
메틸 4-(4-클로로-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;
메틸 4-(4-클로로-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;
메틸 4-(4-클로로-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻고;
메틸 4-(4,6-디클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티레이트를 얻는다.
유사하게 "A"를
메틸 5-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻고;
메틸 5-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻고;
메틸 5-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻고;
메틸 5-(4-클로로-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻고;
메틸 5-(4-클로로-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻고;
메틸 5-(4-클로로-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻고;
메틸 5-(4,6-디클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻는다.
유사하게 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을
메틸 5-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻고;
메틸 5-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻고;
메틸 5-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻고;
메틸 5-(4-클로로-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻고;
메틸 5-(4-클로로-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻고;
메틸 5-(4-클로로-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻고;
메틸 5-(4,6-디클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레레이트를 얻는다.
유사하게 "A"를
메틸 7-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;
메틸 7-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;
메틸 7-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;
메틸 7-(4-클로로-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;
메틸 7-(4-클로로-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;
메틸 7-(4-클로로-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;
메틸 7-(4-클로로-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻는다.
유사하게 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을
메틸 7-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;
메틸 7-(4-클로로-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;
메틸 7-(4-클로로-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;
메틸 7-(4-클로로-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;
메틸 7-(4-클로로-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;
메틸 7-(4-클로로-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻고;
메틸 7-(4,6-디클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)헵타노에이트와 반응시켜, 메틸 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노에이트를 얻는다.
유사하게 "A"를
메틸 2-[4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)사이클로헥실-1-일]아세테이트와 반응시켜 메틸 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세테이트를 얻고;
메틸 2-[4-(4-클로로-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)사이클로헥실-1-일]아세테이트와 반응시켜 메틸 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세테이트를 얻고;
유사하게 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 2-[4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)사이클로헥실-1-일]아세테이트와 반응시켜 메틸 2-{4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세테이트를 얻는다.
유사하게 벤질아민을
메틸 3-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트와 반응시켜 메틸 3-(4벤질아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피오네이트를 얻고;
메틸 4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트를 얻고;
메틸 5-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-(4-벤질아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트를 얻고;
메틸 4-(4-클로로-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트와 반응시켜 메틸 4-[4벤질아미노-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티레이트를 얻고;
메틸 5-(4-클로로-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트와 반응시켜 메틸 5-[4벤질아미노-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레레이트를 얻는다.
실시예 2
메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오네이트 2.2 g을 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 20 ㎖에 용해시키고, 32% NaOH 10 ㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 110°에서 5시간 동안 교반한다. 20% HCl을 첨가한 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 석유 에테르를 첨가하여 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산, m.p. 229° 2.0 g을 얻는다.
침전된 결정을 이소프로판올 30 ㎖에 용해시키고, 에탄올아민 0.5 g을 첨가한다. 결정화하여 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산, 에탄올아민 염, m.p. 135° 1.35 g을 얻는다.
실시예 1에 나열된 에스테르와의 유사한 반응으로 하기의 화합물을 얻는다:
3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]아세트산, 에탄올아민 염, m.p. 126°;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
3-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
4-[4-(3-클로로-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3-클로로-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민염, m.p. 142°;
4-[4-(3-클로로-메톡시벤질아미노)-5,6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민염, m.p. 170°;
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민 염, m.p. 114°;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민 염, m.p. 170°;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, m.p. 165°, 에탄올아민 염, m.p. 112°;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 156°;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 156°;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 167°;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산, 에탄올아민 염, m.p. 130°;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산, 에탄올아민 염, m.p. 137°;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로펜테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-사이클로헵테노-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6-디메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-클로로티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]-사이클로헥실}아세트산;
2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]-사이클로헥실}아세트산;
2-{4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]-사이클로헥실}아세트산;
3-(4벤질아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)프로피온산, 에탄올아민 염, m.p. 126°;
4-(4벤질아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)부티르산, 에탄올아민 염, m.p. 133°;
5-(4벤질아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 135°;
4-[4벤질아미노-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산, 에탄올아민 염, m.p. 165°;
5-[4벤질아미노-6-에틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 162°.
실시예 3
3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산 1당량 및 티오닐 클로라이드 1.2 당량을 디클로로메탄 중에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거하여, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오닐 클로라이드를 얻는다.
생성물을 암모니아 수용액에 넣고, 상기 혼합물을 한 시간 동안 교반하고 통상의 반응마무리하여, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온아미드를 얻는다.
실시예 4
0°에서 DMF 1당량 및 옥살일 클로라이드 1당량을 아세토니트릴에 용해시킨다. 그리고 나서 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온아미드 1당량을 첨가한다. 상기 혼합물을 한 시간 동안 더 교반한다. 통상의 반응마무리하여 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피오니트릴을 얻는다.
실시예 5
실시예 1 및 2와 유사하게 하기의 화합물을 얻는다:
6-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헥사노산, m.p. 165°;
2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산, 에탄올아민염, m.p. 150°;
4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]-2,2-디메틸부티르산, 에탄올아민 염, m.p. 130°;
4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]-2,2-디메틸부티르산, 에탄올아민 염, m.p. 126°;
5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, m.p. 179°;
5-[4-(3,4-디클로로벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 136°;
5-[4-(3-클로로-4-이소프로필옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, m.p. 118°;
2-[4-(4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)페닐]아세트산, 에탄올아민 염, m.p. 119°;
2-[4-(4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일)페닐]아세트산, m.p. 214.
하기의 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 ℓ 중의 화학식 I의 활성 성분 100 g, 항혈전제 100 g 및 제2인산나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알로 옮겨, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사용 바이알은 활성 성분 5 mg을 포함한다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20 g, 항혈전제 20 g과 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각각의 좌제는 활성 성분 20 mg을 포함한다.
실시예 C: 용액제
이차증류수 940 ㎖ 중에 화학식 I의 활성 성분 1 g, 항혈전제 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g, Na2HPO4ㆍ12H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 넣어 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1 ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액으로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고제
무균 조건하에서 화학식 I의 활성 성분 500 mg 및 항혈전제 500 mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1 kg, 항혈전제 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각각의 정제가 활성 성분 10 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 압축하여 정제를 얻는다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고 이어서 통상의 방법으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 염료로 코팅하여 피복시킨다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 I의 활성 성분 2 kg 및 항혈전제 2 kg을 각각의 캅셀이 활성 성분 20 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 경질젤라틴 캅셀 안으로 도입한다.
실시예 H: 앰플
이차증류수 60 ℓ 중의 화학식 I의 활성 성분 1 kg 및 항혈전제 1 kg의 용액을 멸균여과하고, 앰플 속으로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 앰플은 활성 성분 10 mg을 포함한다.
실시예 I: 흡입 스프레이
화학식 I의 활성 성분 14 g 및 항혈전제 14 g을 NaCl 등장액 10 ℓ 중에 용해시키고 펌프 메카니즘을 갖는 시판 스프레이 용기 내로 상기 용액을 옮긴다. 상기 용액을 입 또는 코 안으로 분무할 수 있다. 1회 분무(약 0.1 ㎖)는 약 0.14 mg의 투여량에 상응한다.
실시예 A': 주사용 바이알
2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 ℓ 중의 화학식 I의 활성 성분 100 g, 칼슘 길항제 100 g 및 제2인산나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알로 옮겨, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사용 바이알은 활성 성분 5 mg을 포함한다.
실시예 B': 좌제
화학식 I의 활성 성분 20 g, 칼슘 길항제 20 g과 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각각의 좌제는 활성 성분 20 mg을 포함한다.
실시예 C': 용액제
이차증류수 940 ㎖ 중에 화학식 I의 활성 성분 1 g, 칼슘 길항제 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g, Na2HPO4ㆍ12H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 넣어 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1 ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액으로 사용될 수 있다.
실시예 D': 연고제
무균 조건하에서 화학식 I의 활성 성분 500 mg 및 칼슘 길항제 500 mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.
실시예 E': 정제
화학식 I의 활성 성분 1 kg, 칼슘 길항제 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각각의 정제가 활성 성분 10 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 압축하여 정제를 얻는다.
실시예 F': 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고 이어서 통상의 방법으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 염료로 코팅하여 피복시킨다.
실시예 G': 캅셀제
화학식 I의 활성 성분 2 kg 및 칼슘 길항제 2 kg을 각각의 캅셀이 활성 성분 20 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 경질젤라틴 캅셀 안으로 도입한다.
실시예 H': 앰플
이차증류수 60 ℓ 중의 화학식 I의 활성 성분 1 kg 및 칼슘 길항제 1 kg의 용액을 멸균여과하고, 앰플 속으로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 앰플은 활성 성분 10 mg을 포함한다.
실시예 I': 흡입 스프레이
화학식 I의 활성 성분 14 g 및 칼슘 길항제 14 g을 NaCl 등장액 10 ℓ 중에 용해시키고 펌프 메카니즘을 갖는 시판 스프레이 용기 내로 상기 용액을 옮긴다. 상기 용액을 입 또는 코 안으로 분무할 수 있다. 1회 분무(약 0.1 ㎖)는 약 0.14 mg의 투여량에 대응한다.
실시예 A": 주사용 바이알
2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 ℓ 중의 화학식 I의 활성 성분 100 g, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체 100 g 및 제2인산나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알로 옮겨, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사용 바이알은 활성 성분 5 mg을 포함한다.
실시예 B": 좌제
화학식 I의 활성 성분 20 g, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체 20 g과 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각각의 좌제는 활성 성분 20 mg을 포함한다.
실시예 C": 액제
이차증류수 940 ㎖ 중에 화학식 I의 활성 성분 1 g, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g, Na2HPO4ㆍ12H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 넣어 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1 ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액으로 사용될 수 있다.
실시예 D": 연고제
무균 조건하에서 화학식 I의 활성 성분 500 mg 및 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체 500 mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.
실시예 E": 정제
화학식 I의 활성 성분 1 kg, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체 1kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각각의 정제가 활성 성분 10 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 압축하여 정제를 얻는다.
실시예 F": 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고 이어서 통상의 방법으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 염료로 코팅하여 피복시킨다.
실시예 G": 캅셀제
화학식 I의 활성 성분 2 kg 및 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체 2 kg을 각각의 캅셀이 활성 성분 20 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 경질젤라틴 캅셀 안으로 도입한다.
실시예 H": 앰플
이차증류수 60 ℓ 중의 화학식 I의 활성 성분 1 kg 및 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체 1 kg의 용액을 멸균여과하고, 앰플 속으로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 앰플은 활성 성분 10 mg을 포함한다.
실시예 I": 흡입 스프레이
화학식 I의 활성 성분 14 g 및 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체 14 g을 NaCl 등장액 10 ℓ 중에 용해시키고 펌프 메카니즘을 갖는 시판 스프레이 용기 내로 상기 용액을 옮긴다. 상기 용액을 입 또는 코 안으로 분무할 수 있다. 1회 분무(약 0.1 ㎖)는 약 0.14 mg의 투여량에 대응한다.

Claims (50)

  1. 하나 이상의 포스포디에스테라제 V 저해제 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 항혈전제를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
  2. 하나 이상의 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R1및 R2는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-이고,
    X는 각각 R7에 의해 일치환되는 R5또는 R6이고,
    R5는 하나 또는 두 개의 CH2기가 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이거나 -C6H4-(CH2)m-이고,
    R6는 탄소수 6 내지 12의 사이클로알킬알킬렌이고,
    R7은 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN이고,
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다)
    및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및
    a) 하나 이상의 항혈전제 또는
    b) 하나 이상의 칼슘 길항제 또는
    c) 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    X가 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R5또는 R6인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 2항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 항혈전제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 2항에 있어서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
    X는 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R5또는 R6인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 2항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 항혈전제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 2항에 있어서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OA 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
    X는 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R5또는 R6이고,
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 2항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 항혈전제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 2항에 있어서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R1및 R2는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OA 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 선택적으로 -O-CH2-O-이고,
    X는 R7에 의해 일치환되는 R5이고,
    R5는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 -C6H4-CH2-이고,
    R7은 COOH 또는 COOA이고,
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1이고,
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 2항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 항혈전제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 2항에 있어서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R1및 R2는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OA 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 선택적으로 -O-CH2-O-이고,
    X는 R7에 의해 일치환되는 R5이고,
    R5는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 -C6H4-CH2-이고,
    R7은 COOH 또는 COOA이고,
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1이고,
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 2항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 항혈전제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 2항에 있어서,
    (a) 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
    (b) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
    (c) 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
    (d) 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
    (e) 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
    (f) 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
    (g) 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
    (h) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
    (i) 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세트산;
    (k) 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산
    으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제 2항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 항혈전제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서,
    5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, 및 하나 이상의 항혈전제를포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항혈전제가 비타민 K 길항제, 헤파린 화합물, 혈전구 응집 저해제, 효소, 인자 Xa 저해제, 인자 Ⅶa 저해제 및 다른 항혈전제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 비타민 K 길항제가 디쿠마롤, 페닌디온, 와르파린, 펜프로쿠몬, 아세노쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 클로린디온, 디페나디온 및 티오클로마롤로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 10항에 있어서,
    상기 헤파린 화합물이 헤파린, 항혈전 Ⅲ, 달테파린, 에녹사파린, 나드로파린, 파르나파린, 레비파린, 다나파로이드, 틴자파린 및 술로덱시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 10항에 있어서,
    상기 혈전구 응집 저해제가 디타졸, 클로리크로멘, 피코타미드, 클로피도그렐, 티클로피딘, 아세틸살리실산, 디피리다몰, 칼슘 카르바살레이트, 에포프로스테놀, 인도부펜, 일로프로스트, 아브식시마브, 티로피반, 알록시피린 및 인트리피반으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제 10항에 있어서,
    상기 효소가 스트렙토키나제, 알테플라제, 아니스트레플라제, 유로키나제, 피브리놀리신, 브리나제, 레테플라제 및 새러플라제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 10항에 있어서,
    상기 다른 항혈전제가 데피브로티드, 데시루딘 및 레피루딘으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항혈전제가 혈소판 당단백질 수용체 (Ⅱb/Ⅲa) 길항제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제 2항에 있어서,
    하나 이상의 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R1및 R2는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
    X는 R7에 의해 일치환되는 R5또는 R6이고,
    R5는 하나 또는 두 개의 CH2기가 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이거나, -C6H4-(CH2)m-이고,
    R6는 탄소수 6 내지 12의 사이클로알킬알킬렌이고,
    R7은 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN이고,
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다)
    및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 항혈전제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제 17항에 있어서,
    X가 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R5또는 R6인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 17항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 칼슘 길항제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제 17항에 있어서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-이고,
    X는 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R5또는 R6인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 17항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 칼슘 길항제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제 17항에 있어서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OA 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
    X는 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R5또는 R6이고,
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 17항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 칼슘 길항제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제 17항에 있어서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R1및 R2는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OA 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 선택적으로 -O-CH2-O-이고,
    X는 R7에 의해 일치환되는 R5이고,
    R5는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 -C6H4-CH2-이고,
    R7은 COOH 또는 COOA이고,
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1이고,
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 17항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 칼슘 길항제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제 17항에 있어서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R1및 R2는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 선택적으로 -O-CH2-O-이고,
    X는 R7에 의해 일치환되는 R5이고,
    R5는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 -C6H4-CH2-이고,
    R7은 COOH 또는 COOA이고,
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1이고,
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 17항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 칼슘 길항제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 제 17항에 있어서,
    (a) 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
    (b) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
    (c) 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
    (d) 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
    (e) 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
    (f) 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
    (g) 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
    (h) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
    (i) 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세트산;
    (k) 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산
    으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제 17항에 따른 화학식 I의화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 칼슘 길항제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  24. 제 23항에 있어서,
    5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, 및 하나 이상의 칼슘 길항제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  25. 제 2항 및 제 17항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 칼슘 길항제가 선택적 및 비-선택적 칼슘 길항제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  26. 제 25항에 있어서,
    상기 선택적 칼슘 길항제가 디하이드로피리딘 유도체, 페닐알킬아민 유도체, 벤조티아제핀 유도체 및 다른 선택적 칼슘 길항제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  27. 제 26항에 있어서,
    상기 디하이드로피리딘 유도체가 암로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 라시디핀, 닐바디핀, 마니디핀,바르니디핀 및 레르카니디핀으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  28. 제 26항에 있어서,
    상기 페닐알킬아민 유도체가 베라파밀 및 갈로파밀로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  29. 제 26항에 있어서,
    상기 벤조티아제핀 유도체가 딜티아젬인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  30. 제 26항에 있어서,
    상기 다른 선택적 칼슘 길항제가 미베프라딜인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  31. 제 25항에 있어서,
    상기 비-선택적 칼슘 길항제가 펜딜린, 베프리딜, 리도플라진 및 페르헥실린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  32. 제 2항에 있어서,
    하나 이상의 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R1및 R2는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
    X는 R7에 의해 일치환되는 R5또는 R6이고,
    R5는 하나 또는 두 개의 CH2기가 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이거나, -C6H4-(CH2)m-이고,
    R6는 탄소수 6 내지 12의 사이클로알킬알킬렌이고,
    R7은 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2또는 CN이고,
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다)
    및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  33. 제 32항에 있어서,
    X가 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R5또는 R6인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 32항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  34. 제 32항에 있어서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H,A 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
    X는 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R5또는 R6인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 32항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  35. 제 32항에 있어서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OA 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
    X는 각각 COOH 또는 COOA에 의해 치환되는 R5또는 R6이고,
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 32항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  36. 제 32항에 있어서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R1및 R2는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OA 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 선택적으로 -O-CH2-O-이고,
    X는 R7에 의해 일치환되는 R5이고,
    R5는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 -C6H4-CH2-이고,
    R7은 COOH 또는 COOA이고,
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1이고,
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 32항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
  37. 제 32항에 있어서,
    R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, R1및 R2중 하나는 항상 H가 아닌, H, A 또는 Hal이고,
    R1및 R2는 함께 선택적으로 탄소수 3 내지 5의 알킬렌이고,
    R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA 또는 Hal이고,
    R3및 R4는 함께 선택적으로 -O-CH2-O-이고,
    X는 R7에 의해 일치환되는 R5이고,
    R5는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 -C6H4-CH2-이고,
    R7은 COOH 또는 COOA이고,
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1이고,
    n은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 제 32항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  38. 제 32항에 있어서,
    (a) 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]프로피온산;
    (b) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
    (c) 7-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
    (d) 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]헵타노산;
    (e) 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
    (f) 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산;
    (g) 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
    (h) 4-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]부티르산;
    (i) 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]사이클로헥실-1-일}아세트산;
    (k) 5-[4-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산
    으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제 32항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  39. 제 38항에 있어서,
    5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염, 및 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  40. 제 2항 및 제 32항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체가 알프로스타딜(PGE1), 디노프로스트(PGF2), 디노프로스톤(PGE2), 나트륨에포프로스테놀(PGI2; 나트륨프로스타사이클린), 게메프로스트, 일로프로스트, 라타노프로스트, 미소프로스톨, 술프로스톤, 카르보프로스트, 트로메타민, 디노프로스트 트로메타민, 리포프로스트, 메테노프로스트 및 티아프로스트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  41. 제 40항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘이 PGE1또는 프로스타사이클린인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  42. 제 40항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘이 프로스타사이클린인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  43. 제 1항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  44. 안기나, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심, 우심부전, 죽상경화증, 축소된 심혈관 상태, 말초 혈관 질환, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 과민성대장증후군, 종양, 신부전증, 간경변의 치료용 및 여성 성장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제제의 용도.
  45. 제 44항에 있어서,
    폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 치료용 약제의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 용도.
  46. (a) 유효량의 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염,
    및
    (b) 유효량의 항혈전제
    의 개별 포장으로 구성된 세트(키트).
  47. 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 치료용 약제의 제조를 위한, 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염의 용도.
  48. (a) 유효량의 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염,
    및
    (b) 유효량의 칼슘 길항제
    의 개별 포장으로 구성된 세트(키트).
  49. (a) 유효량의 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1]-벤조티에노-[2,3-d]-피리미딘-2-일]발레르산, 에탄올아민 염,
    및
    (b) 유효량의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체
    의 개별 포장으로 구성된 세트(키트).
  50. 폐고혈압, 울혈성심부전(CHF), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐성심 및/또는 우심부전의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 포스포디에스테라제 V 저해제 및 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여 이루어지는 약제학적 제제의 용도.
KR10-2003-7008155A 2000-12-19 2001-11-28 티에노피리미딘 및 항혈전제, 칼슘 길항제,프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체를 포함하여이루어지는 약제학적 조성물 KR20030059351A (ko)

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