JP2004516269A - チエノピリミジンおよび抗血栓剤、カルシウム拮抗剤、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含有する医薬製剤 - Google Patents
チエノピリミジンおよび抗血栓剤、カルシウム拮抗剤、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含有する医薬製剤 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式I(式中、R1、R2、R3、R4、nおよびXは、請求項1で示される意味の通りである)で表される少なくとも1つの化合物およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに
a) 少なくとも1種の抗血栓剤、または
b) 少なくとも1種のカルシウム拮抗剤、または
c) 少なくとも1種のプロスタグランジン若しくはプロスタグランジン誘導体を含む医薬製剤であって、
アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心、右心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための、および雌性の性的障害の処置のための、医薬の製造のための前記製剤に関する。
【化1】
a) 少なくとも1種の抗血栓剤、または
b) 少なくとも1種のカルシウム拮抗剤、または
c) 少なくとも1種のプロスタグランジン若しくはプロスタグランジン誘導体を含む医薬製剤であって、
アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心、右心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための、および雌性の性的障害の処置のための、医薬の製造のための前記製剤に関する。
【化1】
Description
【0001】
本発明は、少なくとも1種のホスホジエステラーゼV阻害剤および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種の抗血栓剤を含む医薬製剤に関する。
【0002】
本発明は、特に、医薬製剤であって、式I
【化4】
式中、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは、常に≠Hであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4は、それぞれ、互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R3およびR4は、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
【0003】
Xは、R7で単置換されているR5またはR6であり、
R5は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンであり、ここで、1つ若しくは2つのCH2基は、−CH=CH−基で置換されていてもよく、または−C6H4−(CH2)m−であり、
R6は、6〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
R7は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2またはCNであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
【0004】
mは、1または2であり、および
nは、0、1、2または3である、
で表される少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物、並びに
a) 少なくとも1種の抗血栓剤、または
b) 少なくとも1種のカルシウム拮抗剤、または
c) 少なくとも1種のプロスタグランジン若しくはプロスタグランジン誘導体を含む前記医薬製剤に関する。
【0005】
本発明は、さらに、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心、右心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための、および雌性の性的障害の処置のための、医薬の調製への製剤の使用に関する。
【0006】
第二有効成分と一緒に、他のホスホジエステラーゼV(PDE V)阻害剤からなる医薬製剤は、国際公開第00/15639号公報に記載されている。
式Iで表される化合物は、国際公開第99/28325号公報に記載されている。
ピリミジン誘導体は、例えば、欧州特許第201 188号公報または国際公開第93/06104号公報に開示されている。
他のPDE−V阻害剤の使用は、例えば、国際公開第94/28902号公報に記載されている。
【0007】
ホスホジエステラーゼV(PDE V)阻害剤と一緒に、カルシウム拮抗剤(カルシウムチャネル遮断剤)からなる医薬製剤が、国際公開第00/15639号公報に記載されている。
ホスホジエステラーゼV(PDE V)阻害剤と一緒にプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体からなる医薬製剤が、国際公開第00/15639号公報 および国際公開第0015228号公報に記載されている。
【0008】
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と組み合わせた他のホスホジエステラーゼIVまたはV阻害剤の、勃起性機能障害の局所的な処置のための使用が、国際公開第9921558号公報に記載されている。
R.T. Schermuly et al. in the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 160, 1500−6 (1999)には、急性および慢性肺高血圧症のための、少用量での、浸透移行性PDE阻害剤、好ましくは、二重選択性PDEIII/IV阻害剤とともに、エアロゾル形態のプロスタグランジンI2(PGI2)の治療的な可能性が、記載されている。
【0009】
R. Schermuly et al.,Pneumologie (54, Suppl. 1, S42, 2000)には、実験的な肺高血圧におけるプロスタサイクリンに誘発された血管緊張低下へのPDE−V阻害の影響が記載されている。
【0010】
本発明は、同じ目的のために用いることができる公知の医薬よりも、良好な特性を有する医薬製剤形態の新規な医薬を提供する目的を有していた。
この目的は、新規な製剤を見出すことによって達成された。
【0011】
式Iで表される化合物およびそれらの塩が、非常に価値ある薬理学的特性を有し、十分に耐容されることが見出された。特に、それらはcGMPホスホジエステラーゼ(PDE V)の特異的な阻害を示す。
cGMPホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンは、例えばJ. Med. Chem. 36, 3765 (1993)、および同、37, 2106 (1994)に記載されている。
【0012】
式Iで表される化合物の生物活性は、例えば、国際公開第93/06104号公報に記載されている方法によって決定できる。cGMPおよびcAMPホスホジエステラーゼに対する本発明の化合物の親和性は、それらのIC50値(酵素活性の50%阻害を得るのに必要な阻害剤の濃度)を測定することによって評価される。
前記評価は、公知の方法によって単離された酵素を用いて実施できる(例えば、W. J.Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311)。
実験は、 W. J.ThompsonおよびM. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228)のバッチ変法を用いて実施できる。
【0013】
この化合物は、従って、心臓血管系の疾患、特に心不全の処置、およびインポテンツ(勃起障害)の処置および/または治療に好適である。
インポテンツの治療への置換ピラゾロピリミジノンの使用は、例えば国際公開第94/28902号公報に記載されている。
【0014】
この化合物は、ウサギの海綿体標本におけるフェニレフリン誘発収縮の阻害剤として効果的である。この生物活性は、例えばJ. Urol., 150, 1310−1315 (1993)のF. Holmquistらにより記載された方法によって例証することができる。収縮の阻害は、インポテンツの治療および/または処置に対する本発明の化合物の効果を証明する。
【0015】
本発明による医薬製剤、特に肺高血圧の処置に対する有効性は、E. Braunwald in Heart Disease 5th edition, WB Saunders Company, 1997, Chapter 6: Cardiac Catheterisation, 177−200の記載のように例証することができる。
式Iで表される化合物は、ヒト医学および獣医学における医薬有効成分として用いることができる。これらはさらに、他の医薬有効成分の調製のための中間体として用いることができる。
【0016】
請求項1に記載の式Iで表される化合物およびそれらの塩は、
a)式II
【化5】
式中、
R1、R2およびXは、上記の定義通りであり、
およびLは、Cl、Br、OH、SCH3または反応性エステル化OH基である、
で表される化合物を、式III
【0017】
【化6】
式中、
R3、R4およびnは、上記の定義通りである、
で表される化合物と反応させること、
または
b)式Iで表される化合物の基Xを、例えば、エステル基をCOOH基に加水分解するか、またはCOOH基をアミド若しくはシアノ基に転化することによって、別の基Xに転化すること、
および/または
式Iで表される化合物を、その塩の1種に転化すること、
を特徴とする方法によって、調製される。
【0018】
本発明はまた、全ての光学活性形態(立体異性体)、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに化合物の水和物および溶媒和物の使用に関する。
用語「式Iで表される化合物の溶媒和物」は、式Iで表される化合物において、不活性溶媒分子の付加物(adduction)を意味し、これは、それらの相互引力の為に形成される。溶媒和物は、例えば、一水和物若しくは二水和物またはアルコレートである。
【0019】
本明細書中、基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Lおよびnは、特に別記しない限り、式I、IIおよびIIIにおいて定義されたとおりである。
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである。
上記式において、アルキルは、好ましくは非分枝状で、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、そして好ましくはメチル、エチルまたはプロピルであり、さらにまた好ましくは、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであるが、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルでもある。
Xは、R7で単置換されている基R5またはR6である。
【0020】
R5は、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状アルキレンであり、ここでアルキレン基は、好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、ペンチレン、1−、2−または3−メチルブチレン、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピレン、1−エチルプロピレン、ヘキシレン、1−、2−、3−または4−メチルペンチレン、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチレン、1−または2−エチルブチレン、1−エチル−1−メチルプロピレン、1−エチル−2−メチルプロピレン、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピレン、直鎖または分枝状のへプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。
R5は、さらにまた、例えば、ブト−2−エニレンまたはヘクス−3−エニレンである。
【0021】
R6は、6〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは、例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
基R1およびR2のうち、一方は、好ましくはHであり、他方は、好ましくはプロピルまたはブチルであるが、特に好ましくはエチルまたはメチルである。さらにまた、R1およびR2はまた、一緒に、好ましくは、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンである。
Halは、好ましくはF、ClまたはBrであるが、Iでもある。
【0022】
基R3およびR4は、同一でもまたは異なってもよく、そして好ましくはフェニル環の3位または4位に位置する。これらは、例えば、それぞれの場合において、互いに独立して、H、OH、アルキル、F、Cl、BrもしくはI、または、一緒にアルキレン、例えば、プロピレン、ブチレンまたはペンチレン、さらにまた、エチレンオキシ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシなどである。これらはまた、好ましくは、それぞれの場合において、アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシなどである。
基R7は、好ましくは、例えば、COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3またはCNである。
【0023】
本発明全体にあてはまることであるが、1回より多く現われるすべての基は、同一でもまたは異なっていてもよく、即ち、互いに独立している。
用語「抗血栓剤」はまた、いわゆる抗凝固剤および血小板(platelet)凝集阻害剤(血小板(thromobocyte)凝集阻害剤)を包含する。
【0024】
本発明は、特に、抗血栓剤、カルシウム拮抗剤、プロスタグランジンまたはロスタグランジンおよび少なくとも1つの、前記の基の少なくとも1つが、上記の好ましい意味の1つを有する式Iで表される化合物を含む医薬製剤に関する。化合物のいくつかの好ましい基は、以下の従属式IaからIeによって表わすことができ、これらは式Iに適合し、且つより詳細に示していない基は、式Iで定義した通りであるが、式中、
【0025】
Iaにおいて、
Xは、COOHまたはCOOAで置換されたR5またはR6であり;
Ibにおいて、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の少なくとも1つは常に≠Hであり、
R3およびR4は、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xは、COOHまたはCOOAで置換されたR5またはR6であり;
【0026】
Icにおいて、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の少なくとも1つは常に≠Hであり、
R3およびR4は、それぞれ、互いに独立して、H、A、OAまたはHalであり、
R3およびR4は、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xは、COOHまたはCOOAで置換されたR5またはR6であり、
nは、1または2であり;
【0027】
Idにおいて、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは常に≠Hであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4は、それぞれ、互いに独立して、H、A、OA、OHまたはHalであり、
R3およびR4は、代替的に、一緒に、−O−CH2−O−であり、
【0028】
Xは、R7で単置換されたR5であり、
R5は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状アルキレン、または−C6H4−CH2−であり、
R7は、COOHまたはCOOAであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、1であり、および
nは、1または2であり;
【0029】
Ieにおいて、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは常に≠Hであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4は、それぞれ、互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R3およびR4は、代替的に、一緒に、−O−CH2−O−であり、
【0030】
Xは、R7で単置換されたR5であり、
R5は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状アルキレン、または−C6H4−CH2−であり、
R7は、COOHまたはCOOAであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、1であり、および
nは、1または2である。
【0031】
本発明は、好ましくは、5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに抗血栓剤を含む製剤に関する。
遊離酸の他に、エタノールアミン塩が好ましい。
【0032】
好ましい抗血栓剤は、ビタミンK拮抗剤、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、Xa因子阻害剤、VIIa因子阻害剤および他の抗血栓剤である。
好ましいビタミンK拮抗剤は、ジクマロール、フェニンジオン、ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、エチルビスクムアセテート、クロリンジオン、ジフェナジオンおよびチオクロマロールからなる群から選択される。
【0033】
好ましいヘパリン化合物は、ヘパリン、アンチトロンビンIII、ダルテパリン(dalteparin)、エノキサパリン(enoxaparin)、ナドロパリン(nadroparin)、パルナパリン(parnaparin)、レビパリン(reviparin)、ダナパロイド(danaparoid)、チンザパリン(tinzaparin)およびスロデキシドからなる群から選択される。
好ましい血小板凝集阻害剤は、ジタゾール、クロリクロメン、ピコタミド、クロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン、アセチルサルチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサレート、エポプロステノール、インドブフェン(indobufen)、イロプロスト、アブシキシマブ(abciximab)、チロフィバン(tirofiban)、アロキシプリン(aloxiprin)およびイントリフィバン(intrifiban)からなる群から選択される。
【0034】
好ましい酵素は、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリシン、ブリナーゼ、レテプラーゼおよびサルプラーゼからなる群から選択される。
好ましい抗血栓剤は、さらに、血小板凝集を阻害する血小板グリコプロテイン受容体(IIb/IIIa)拮抗剤である。好ましい化合物は、例えば、欧州特許第0 623 615 B1号公報第2頁または欧州特許第0 741 133 A2号公報、第2頁、2行目〜第4頁、56行目に記載されている。
【0035】
好ましいXaおよびVIIa因子阻害剤は、例えば、
a)式I
【化7】
式中、
R1は、−C(=NH)−NH2であり、これは、また、−COA、−CO−[C(R6)2]n−Ar、−COOA、−OH若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、または
【化8】
であり、
【0036】
R2は、H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nAまたはS(O)nArであり、
R3は、A、シクロアルキル、−[C(R6)2]nAr、−[C(R6)2]n−O−Ar、[C(R6)2]nHetまたは−C(R6)2=C(R6)2−Arであり、
R6は、H、Aまたはベンジルであり、
【0037】
Xは、存在しないか、または−CO−、−C(R6)2−、−C(R6)2−C(R6)2−、−C(R6)2−CO−、−C(R6)2−C(R6)2−CO−、−C(R6)=C(R6)−CO−、NR6CO−、−N{[C(R6)2]n−COOR6}−CO−または−C(COOR6)R6−C(R6)2−CO−であり、
Yは、−C(R6)2−、−SO2−、−CO−、−COO−または−CONR6−であり、
【0038】
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子または−CR6=CR6−基によって置換されていてもよく、および/または、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、Ar’、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONHAr’、COR6、COAr’、S(O)nAまたはS(O)nArによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0039】
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6またはS(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Hetは、単環式または二環式、飽和若しくは不飽和、複素環式の環構造であり、これは、1つ、2つ、3つ若しくは4つの同一または異なる、例えば、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含有し、および非置換であるか、またはHal、A、Ar’、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar−CONH−CH2 および/またはカルボニル酸素によって単置換または多置換されており、
【0040】
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である、
で表される化合物およびその塩であり、これは国際公開第9916751号公報に記載されており、
【0041】
b)式I
【化9】
式中、
R1は、−C(=NH)−NH2であり、これは、また、−COA、−CO−[C(R5)2]n−Ar、−COOA、−OH若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、または
【化10】
であり、
【0042】
R2は、H、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NR5COA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR5、CON(R5)2、CONHAr、COR5、COAr、S(O)nAまたはS(O)nArであり、
R3は、R5または−[C(R5)2]m−COOR5であり、
R3およびXは、一緒に、代替的に、−CO−N−であり、5員環を形成し、ここで、R3は、−C=O、およびXは、Nであり、
R4は、A、シクロアルキル、−[C(R5)2]mAr、−[C(R5)2]mHetまたは−CR5=CR5−Arであり、
R5は、H、Aまたはベンジルであり、
【0043】
Xは、O、NR5またはCH2であり、
Yは、O、NR5、N[C(R5)2]m−Ar、N[C(R5)2]m−Het、N[C(R5)2]m−COOR5、
【化11】
、N[C(R5)2]m−CON(R5)2、N[C(R5)2]m−CONR5ArまたはN[C(R5)2]m−CONAr2であり、
【0044】
Wは、結合、−SO2−、−CO−、−COO−または−CONR5−であり、Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子または−CR5=CR5−基によって置換されていてもよく、および/または1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはR1、A、Ar’、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR5、CON(R5)2、CONHAr’、COR5、COAr’、S(O)nAまたはS(O)nArによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0045】
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはR1、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR5、CON(R5)2、COR5またはS(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Hetは、単環式または二環式、飽和若しくは不飽和、複素環式の環構造であり、これは、1つ、2つ、3つ若しくは4つの同一または異なる、例えば、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含有し、および非置換であるか、またはHal、A、Ar’、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCOAr’および/またはカルボニル酸素によって単置換または多置換されており、
【0046】
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1または2である、
で表される化合物およびその塩であり、これは国際公開第9931092号公報に記載されており、
【0047】
c)式I
【化12】
式中、
R1およびR4は、それぞれ、互いに独立して−C(=NH)−NH2であり、これは、また、−COA、−CO−[C(R6)2]n−Ar、−COOA、−OH若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、またはNH−C(=NH)−NH2、−CO−N=C(NH2)2、
【化13】
であり、
【0048】
R2、R3およびR5は、それぞれ、互いに独立して、H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA、S(O)nAr、−O−[C(R6)2]m−COOR6、−[C(R6)2]p−COOR6、−O−[C(R6)2]m−CON(R6)2、−[C(R6)2]p−CON(R6)2、−O−[C(R6)2]m−CONHArまたは−[C(R6)2]p−CONHArであり、
Xは、−[C(R6)2]n−、−CR6=CR6−、−[C(R6)2]n−O−、−O−[C(R6)2]n−、−COO−、−OOC−、−CONR6−または−NR6CO−であり、
【0049】
R6は、H、Aまたはベンジルであり、
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子または−CR6=CR6−基によって置換されていてもよく、および/または1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、Ar’、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONHAr’、COR6、COAr’、S(O)nAまたはS(O)nAr’によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0050】
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6またはS(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2であり、
mは、1または2であり、
pは、1または2である、
で表される化合物およびその塩であり、これは国際公開第9957096号公報に記載されており、
【0051】
d)式I
【化14】
式中、
RおよびR1は、それぞれ、互いに独立して、H、A、−(CH2)m−R4、−(CH2)m−OAまたは−(CH2)m−Arであり、
R2は、Ar、
【化15】
であり、
R3は、Arであり、
【0052】
R4は、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2またはC(=NH)−NH2であり、
R5は、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NH2または−C(=O)−N=C(NH2)2であり、これは、非置換であるか、または−COA、−COOA、−OH若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、あるいは
【化16】
であり、
【0053】
R6は、H、AまたはNH2であり、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、またはA、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、OH、OA、Hal、CN、NO2、CF3、NH2、NHA、NA2、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジルオキシ、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NHA、−(CH2)n−NA2、−O−(CH2)n−NH2、−O−(CH2)n−NHA、−O−(CH2)n−NA2、−O−(CH2)m−O−またはR5によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0054】
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Xは、存在しないか、または1〜4個の炭素原子を有するアルキレン若しくはカルボニルであり、
Yは、存在しないか、またはNH、O若しくはSであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である、
で表される化合物およびその塩であり、これは国際公開第0012479号公報に記載されており、
【0055】
e)式I
【化17】
式中、
Rは、H、非分枝状若しくは分枝状の1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたは3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
R1は、Arであり、
R2は、Ar’であり、
R3は、H、R、R4、Hal、CN、COOH、COOAまたはCONH2であり、
【0056】
ArおよびAr’は、それぞれ、互いに独立して、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、R、OH、Hal、CN、NO2、CF3、NH2、NHR、NR2、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジルオキシ、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2、−CONHR、−CONR2、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NHR、−(CH2)n−NR2、−O−(CH2)n−NH2、−O−(CH2)n−NHR、−O−(CH2)n−NR2、R4、または一緒に、−O−(CH2)m−O−によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0057】
R4は、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NH2または−C(=O)−N=C(NH2)2であり、これは、非置換であるか、または−COR、−COOR、−OHによって若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されており、あるいは
【化18】
であり、
Aは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、1または2であり、
nは、0、1、2または3であり、
pは、0または1である、
で表される化合物およびその塩であり、これは、国際公開第0020416号公報に記載されており、
【0058】
f)式I
【化19】
式中、
Rは、H、非分枝状若しくは分枝状の1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたは3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
R1は、Arであり、
R2は、Ar’であり、
R3は、H、R、R4、Hal、CN、COOH、COOAまたはCONH2であり、
ArおよびAr’は、それぞれ、互いに独立して、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、R、OH、Hal、CN、NO2、CF3、NH2、NHR、NR2、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジルオキシ、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2、−CONHR、−CONR2、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NHR、−(CH2)n−NR2、−O−(CH2)n−NH2、−O−(CH2)n−NHR、−O−(CH2)n−NR2,R4、または一緒に、−O−(CH2)m−O−によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、あるいはNH2で置換されているイソキノリニルであり、
【0059】
R4は、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NH2または−C(=O)−N=C(NH2)2であり、これは、非置換であるか、または−COR、−COOR、−OHによって、若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されており、あるいは
【化20】
であり、
Aは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、1または2であり、
nは、0または1である、
で表される化合物およびその塩であり、これは、国際公開第0040583号公報に記載されており、
【0060】
g)式I
【化21】
式中、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、A、シクロアルキル−[C(R7R7’)]n−またはAr−[C(R7R7’)]n−であり、
【0061】
R3およびR4は、それぞれ、互いに独立して、H、Ar、HetまたはR5であり、ここで、2つの基の少なくとも1つは、R5であり、
R5は、−C(=NH)−NH2で置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これはまた、−COA、Ar−[C(R7R7’)]n−CO−、COOA、OHまたは慣用のアミノ保護基、−NH−C(=NH)−NH2、−CO−N=C(NH2)2、
【化22】
によって、単置換されていてもよく、および随意的に、さらに、A、Ar’、Het、OR6、NR6R6’、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CO−NR6R6’、COR7、CO−Ar’、SO2NR6R6’、S(O)nAr’またはS(O)nAによって単置換または二置換されていてもよく、
【0062】
R6およびR6’は、それぞれ、互いに独立して、H、A、CR7R7’−Ar’またはCR7R7’−Hetであり、
R7およびR7’は、それぞれ、互いに独立して、HまたはAであり、
XおよびYは、それぞれ、互いに独立して、(CR7R7’)nであり、
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子および/または−CH=CH−基によって置換されていてもよく、および/または、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、またはA、Ar’、Het、OR6、NR6R6’、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CO−NR6R6’、CON6Ar’、COR7、COAr’、SO2NR6R6’、S(O)nAr’またはS(O)nAによって単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0063】
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OR7、NR7R7’、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CO−NR7R7’、COR7、SO2NR7R7’またはS(O)nAによって単置換、二置換若しくは三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和若しくは芳香族複素環基であり、これは、非置換であるか、またはA、OR7、NR7R7’、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CO−NR7R7’、COR7、SO2NR7R7’、S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、これは、国際公開第0051989号公報に記載されており、
【0064】
h)式I
【化23】
式中、
Rは、−CO−N=C(NH2)2、−NH−C(=NH)−NH2または−C(=NH)−NH2であり、これは、また、OH、−OCOOA、−OCOO(CH2)nNAA’、−COO(CH2)nNAA’、−OCOO(CH2)m−Het、−COO(CH2)m−Het、−CO−CAA’−R3、−COO−CAA’−R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’または慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、あるいは
【化24】
であり、
【0065】
R1は、1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、OまたはS原子で置換されていてもよく、またはAr、Ar’若しくはXであり、
R2は、S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CNまたはOAによって、単置換されているフェニルであり、
R3は、−C(Hal)3、−O(C=O)Aまたは
【化25】
であり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OA、NAA’、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pAまたはS(O)pNAA’によって単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ar’は、−(CH2)n−Arであり、
【0066】
AおよびA’は、それぞれ、互いに独立して、Hまたは1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはAによって置換されていてもよく、
Xは、−(CH2)n−Yであり、
Yは、COOAまたは
【化26】
であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、0または1であり、
nは、1、2、3、4、5または6であり、
pは、0、1または2である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0067】
i)式I
【化27】
式中、
Rは、−CO−N=C(NH2)2、−NH−C(=NH)−NH2または−C(=NH)−NH2であり、これは、また、OH、−OCOOA、−OCOO(CH2)nNAA’、−COO(CH2)nNAA’、−OCOO(CH2)m−Het、−COO(CH2)m−Het、−CO−CAA’−R3、−COO−CAA’−R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’または慣用のアミノ保護基によって、単置換されていてもよく、あるいは
【化28】
であり、
【0068】
R1は、1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、OまたはS原子で置換されていてもよく、またはAr、Ar’若しくはXであり、
R2は、S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CNまたはOAによって単置換されているフェニルであり、
R3は、−C(Hal)3、−O(C=O)Aまたは
【化29】
であり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OA、NAA’、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pAまたはS(O)pNAA’によって単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ar’は、−(CH2)n−Arであり、
AおよびA’は、それぞれ、互いに独立して、Hまたは1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
【0069】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはAによって置換されていてもよく、
Xは、−(CH2)n−Yであり、
Yは、COOAまたは
【化30】
であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、0または1であり、
nは、1、2、3、4、5または6であり、
pは、0、1または2である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0070】
j)式I
【化31】
式中、
R1は、H、Cl、F、OH、OA、O−(CH2)n−Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH−(CH2)n−Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(=NH)SA、C(=NH)NH2、C(=NH−OH)−NH2、C(=NH−O−COA)−NH2、C(=NH−O−COAr)−NH2、C(=NH−O−COHet)−NH2、C(=NH)−OA、C(=NH)NHNH2、C(=NH)NHNHA、C(=NH)NH−COOA、C(=NH)NH−COA、C(=NH)NH−COO−(CH2)m−Ar、C(=NH)NH−COO−(CH2)m−Het、NH−C(=NH)NH2、NH−C(=NH)NH−COOA、NHC(=NH)NH−COO−(CH2)m−Ar、
【化32】
であり、
R2、R2’およびR2’’は、それぞれ、互いに独立して、H、A、CF3、Cl、F、COA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、OH、OA、OCF3、NO2、SO2A、SO2NH2またはSO2NHAであり、
【0071】
R3およびR4は、共に、(CH2)p、CO(CH2)p、COO(CH2)n、COOCH(A)−、COOCH(Ar)−、CONH(CH2)n、CH2CH(OR7)−(CH2)n−、CH2−O−(CH2)n、CH2−S−(CH2)n、CA2−O−(CH2)n、CA2−S−(CH2)n、CHAr−S−(CH2)n、(CH2)2NHCH2または(CH2)2−N(R8)−CH2であり、
R5、R5’、R5’’、R5’’’およびR5’’’’は、それぞれ、互いに独立して、(CH2)n−COOH、(CH2)n−COO−(CH2)n−Ar、Ar、PyまたはR2であり、
R6は、OH、AまたはArであり、
R7は、H、A、ArまたはHetであり、
R8は、H、(CH2)n−COOH、(CH2)m−COOA、(CH2)m−COO−(CH2)n−Ar、(CH2)m−COO−(CH2)n−Het、(CH2)m−CONH2、(CH2)m−CONHA、(CH2)m−CONA2、A、COA、SO2AまたはSO3Hであり、
【0072】
R9は、H、Aまたはベンジルであり、
Uは、COまたはCH2であり、
Vは、NHまたはCOであり、
Wは、存在しないか、またはCOであり、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、存在しないか、またはCH2、COまたはSO2であり、
Aは、1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子、−CH=CH−または−C≡C−によって置換されていてもよく、および/または、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
【0073】
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO−(CH2)m−Ar’、COO−(CH2)m−Het、CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr’、CHO、COA、COAr’、CH2Ar’、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCHO、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNHCOOA、(CH2)mNHCOO−(CH2)mAr’、(CH2)mNHCOO−(CH2)mHet、NO2、CN、CSNH2、C(=NH)SA、C(=NH)OA、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、C(=NH)NHCOOAまたはC(=NH)NHCOOAr’によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OR9、N(R9)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR9、CON(R9)2、COR9またはS(O)2Aによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0074】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはA、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2−(CH2)m−Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO−(CH2)m−Ar’、CONH2、CONHA、COA、COAr’、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C(=NH)SA、C(=NH)OA、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、C(=NH)NHCOOA、C(=NH)COOAr’および/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、三置換または四置換されており、
【0075】
Pyは、2−、3−または4−ピリジルであり、これは、非置換であるか、またはA、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、NO2、NH2、NHAまたはNA2によって、単置換若しくは多置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
pは、2、3または4である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0076】
k)式I
【化33】
式中、
R1は、H、Cl、F、OH、OA、O−(CH2)n−Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH−(CH2)n−Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(=NH)SA、C(=NH)NH2、C(=NH−OH)−NH2、C(=NH−O−COA)−NH2、C(=NH−O−COAr)−NH2、C(=NH−O−COHet)−NH2、C(=NH)−OA、C(=NH)NHNH2、C(=NH)NHNHA、C(=NH)NH−COOA、C(=NH)NH−COA、C(=NH)NH−COO−(CH2)m−Ar、C(=NH)NH−COO−(CH2)m−Het、NH−C(=NH)NH2、NH−C(=NH)NH−COOA、NHC(=NH)NH−COO−(CH2)m−Ar、
【0077】
【化34】
であり、
R2、R2’およびR2’’は、それぞれ、互いに独立して、H、A、CF3、Cl、F、COA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、OH、OA、OCF3、NO2、SO2A、SO2NH2、SO2NHAまたはSO2NA2であり、
【0078】
R3は、A、(CH2)n−Arまたは(CH2)n−Hetであり、
R4は、Aであり、
R3およびR4は、代替的に、一緒に、(CH2)p、(CH2)n−N(R8)−(CH2)2、(CH2)2−CH(NH2)−(CH2)2−、(CH2)2−CH(NH−COOA)−(CH2)2−、(CH2)2−CH(NH−CH2−COOA)−(CH2)2−、(CH2)2−CH[NH−CH(A)−COOA]−(CH2)2−、(CH2)2−O−(CH2)2、(CH2)2−S(O)m−(CH2)2または
【化35】
であり、
R5、R5’、R5’’、R5’’’およびR5’’’’は、それぞれ、互いに独立して、(CH2)n−COOH、(CH2)n−COOA、(CH2)n−COO−(CH2)m−Ar、(CH2)n−COO−(CH2)m−Het、Ar、PyまたはR2であり、
【0079】
R6は、OH、AまたはArであり、
R7、R7’、R7’’およびR7’’’は、それぞれ、互いに独立して、H、Hal、OH、OA、COOH、COOA、COO(CH2)mAr、CONH2、CONHAまたはCONA2であり、
R8は、H、A、COA、COOA、(CH2)n−COOH、(CH2)m−COOA、COO−(CH2)m−Ar、COO−(CH2)m−Het、(CH2)n−COO−(CH2)m−Ar、(CH2)n−COO−(CH2)m−Het、(CH2)m−CONH2、(CH2)m−CONHA、(CH2)m−CONA2、SO2AまたはSO3Hであり、
【0080】
R9は、H、Aまたはベンジルであり、
Uは、COまたはCH2であり、
Vは、NHまたはCOであり、
Wは、存在しないか、またはCOであり、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、存在しないか、またはCH2、CO若しくはSO2であり、
Aは、1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子、−CH=CH−または−C≡C−によって置換されていてもよく、および/または1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
【0081】
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO−(CH2)m−Ar’、COO−(CH2)m−Het、CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr’、CHO、COA、COAr’、CH2Ar’、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCHO、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNHCOOA、(CH2)mNHCOO−(CH2)mAr’、(CH2)mNHCOO−(CH2)mHet、NO2、CN、CSNH2、C(=NH)SA、C(=NH)OA、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、C(=NH)NHCOOAまたはC(=NH)NHCOOAr’によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0082】
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OR9、N(R9)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR9、CON(R9)2、COR9またはS(O)2Aによって単置換、二置換若しくは三置換されており、
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはA、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2−(CH2)m−Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO−(CH2)m−Ar’、CONH2、CONHA、COA、COAr’、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C(=NH)SA、C(=NH)OA、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、C(=NH)NHCOOA、C(=NH)COOAr’および/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、三置換若しくは四置換されており、
【0083】
Pyは、2−、3−または4−ピリジルであり、これは、非置換であるか、またはA、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、NO2、NH2、NHAまたはNA2によって、単置換若しくは多置換されており、
HalはF、Cl、BrまたはIであり、
nは、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
pは、2、3、4または5である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0084】
I)式I
【化36】
式中、
Rは、CN、CH2NH2、−NH−C(=NH)−NH2、−CO−N=C(NH2)2、−C(=NH)−NH2であり、これは、また、Ar’、OH、O−COA、O−COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、−COO(CH2)nNA2、OCOO(CH2)mHet、COO−(CH2)m−Het、CO−C(A)2−R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’または慣用のアミノ保護基によって、単置換されていてもよく、あるいは、
【化37】
であり、
【0085】
R1は、R4、Ar、Ar’またはXであり、
R2は、SA、SOA、SO2A、SONHA、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CNまたはOAによって単置換されているフェニルであり、R3は、CHal3、OCOAまたは
【化38】
であり、
R4は、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子、および/または−CH=CH−または−C≡C−によって置換されていてもよく、および/または、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Aは、Hまたは1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、
A’は、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA’、OH、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA’またはSO2NA’2によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0086】
Ar’は、(CH2)n−Arであり、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはA’、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CN、Hal、NHCOA’、NHSO2A’、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、COA、SO2NH2、SA’、SOA’、SO2A’および/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、
Xは、(CH2)nYであり、
Yは、COOAまたは
【化39】
であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、1、2、3、4、5または6であり、
mは、0または1である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0087】
m)式I
【化40】
式中、
Rは、CH2NH2、−CO−N=C(NH2)2、−NH−C(=NH)−NH2または−C(=NH)−NH2であり、これは、また、OH、−OCOOA、−OCOO(CH2)nNAA’、−COO(CH2)nNAA’、−OCOO(CH2)m−Het、−COO(CH2)m−Het、−CO−CAA’−R3、−COO−CAA’−R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’または慣用アミノ保護基によって、単置換されていてもよく、あるいは、
【化41】
であり、
【0088】
R1は、1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、OまたはS原子によって置換されていてもよく、あるいはAr、Ar’またはXであり、
R2は、S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CNまたはOAによって、単置換されているフェニルであり、
R3は、−C(Hal)3、−O(C=O)Aまたは
【化42】
であり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OA、NAA’、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pAまたはS(O)pNAA’によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ar’は、−(CH2)n−Arであり、
【0089】
Aは、Hまたは1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状若しくは環状アルキルであり、
A’は、1〜10個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、
これは、非置換であるか、またはAによって置換されていてもよく、
Xは、−(CH2)n−Yであり、
Yは、COOAまたは
【化43】
であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、0または1であり、
nは、1、2、3、4、5または6であり、
pは、0、1または2である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0090】
n)式I
【化44】
式中:
R1は、フェニルまたはナフチルであり、これは、−C(=NH)NH2によって置換されており、これは、また、−COA、−CO−[ C(R6)2]−Ar’、−COOA、−OHによって、または慣用のアミノ保護基、−NHC(=NH)−NH2、
【化45】
によって、単置換されていてもよく、および随意的に、−A、−OR5、−N(R5)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR5COA、−NR5COAr’、−NR5SO2A、−NR5SO2Ar’、−COOR5、−CON(R5)2、−CONR5Ar’、−COR6、−COAr’またはS(O)nAによって置換されていてもよく;
R2は、−N(R5)2、−NR5COA、−NR5COArまたは−NR5COOR5であり;
【0091】
R3およびR4は、互いに独立して、−H、−A、−OR5、−N(R5)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR5COA,−NR5COAr’、−NR5SO2A、−NR5SO2Ar’、−COOR5、−CON(R5)2、−CONR5Ar’、−COR6、−COAr’、−S(O)Ar’またはS(O)nAであり;
R5は、H、−A、−C(R6R7)Ar’または−C(R6R7)Hetであり;
R6およびR7は、互いに独立して、−H、−Aまたは−(CH2)l−Ar’であり;
R8は、HまたはAであり;
Xは、−O−、−NR5−、−CONR5−、−N(SO2Ar)−または−N(SO2Het)−であり;
Wは、−(CR6R7)n−、−OCR6R7−、1,3−フェニレン、1,3−フェニレン−C(R6)2−、1,4−フェニレンまたは1,4−フェニレン−C(R6)2−であり;
Vは、−(C(R6)2)m−であり;
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つ以上のCH2基は、O若しくはS原子または−CH=CH−基によって置換されていてもよく、および、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく;
【0092】
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、または−A、−Ar’、−Het、−OR5、−N(R5)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR5COA、−NR5COAr、−NR5SO2A、−NR5SO2Ar’、−COOR5、−CON(R5)2、−CONR5Ar’、−COR6、−COArまたは−S(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、または−A、−OR6、−N(R6)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR6COA、−NR6SO2A、−COOR6、−CON(R6)2、−COR6、−SO2NR6または−S(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0093】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、または−A、−OR6、−N(R6)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR6COA、−NR6SO2A、−COOR6、−CON(R6)2、−COR6、−SO2NR6、−S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換若しくは三置換されていてもよく;
Halは、−F、−Cl、−Brまたは−Iであり;
lは、0、1、2、3、4または5であり;
mは、0または1であり;
nは、0、1または2である;
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0094】
o)式I
【化46】
式中、
R1は、−C(=NH)NH2によって置換されているフェニルまたはナフチルであり、これは、また、−COA、−CO−[C(R7)2]n−Ar’、−COOA、−OHによって、または慣用の保護基、−NHC(=NH)−NH2、−CON=C(NH2)2、
【化47】
によって単置換されていてもよく、および随意的に、−A、−OR5、−N(R5)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR5COA、−NR5COAr’、−NR5SO2A、−NR5SO2Ar’、−COOR5、−CON(R5)2、−COR7、−COAr’またはS(O)nAによって置換されていてもよく;
R2は、−S(O)nA、−CF3、−COOR7または−OAであり;
【0095】
R3およびR4は、互いに独立して、−H、−A、−OR5、−N(R5)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR5COA、−NR5COAr’、−NR5SO2A、−NR5SO2Ar’、−COOR5、−CON(R5)2、−CONR5Ar’、−COR7、−COAr’または−S(O)nAであり;
R5およびR6は、互いに独立して、−H、−A、−[C(R7R8)]nAr’または−[C(R7R8)]nHetであり;
R7およびR8は、互いに独立して、−Hまたは−Aであり;
Wは、−[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6)]l−または−OC(R5R6)CONR5[C(R5R6)]l−であり;
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つ以上のCH2基は、O若しくはS原子または−CH=CH−基によって置換されていてもよく、および、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく;
【0096】
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、または−A、−Ar’、−Het、−OR5、−N(R5)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR5COA、−NR5COAr、−NR5SO2A、−NR5SO2Ar’、−COOR5、−CON(R5)2、−CONR5Ar’、−COR7、−COAr’、−SO2NR5、−S(O)nAr’または−S(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており;
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、または−A、−OR7、−N(R7)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR7COA、−NR7SO2A、−COOR7、−CON(R7)2、−COR7、−SO2NR7または−S(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており;
【0097】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、または−A、−OR7、−N(R7)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR7COA、−NR7SO2A、−COOR7、−CON(R7)2、−COR7、−SO2NR7、−S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、若しくは三置換されており;
Halは、−F、−Cl、−Brまたは−Iであり;
lは、0または1であり;
mは、1または2であり;
nは、0、1または2である;
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0098】
p)式I
【化48】
式中、
R1は、H、Cl、F、OH、OA、O−(CH2)n−Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH−(CH2)n−Ar、CN、CONH2、CSNH2、C[NH]SA、C[NH]NH2、C[NH]NHA、C[NH]NOH、C[NH]NOA、C[NH]NOCOA、C[NH]NOCOAr、C[NH]OA、C[NH]NHNH2、C[NH]NHNHA、C[NH]NHCOOA、C[NH]NHCOA、C[NH]NHCOO−(CH2)m−Ar、C[NH]NHCOO−(CH2)m−Het、NHC[NH]NH2、NHC[NH]NHCOOA、NHC[NH]NHCOO−(CH2)m−ArまたはQ1であり、
R2は、Hまたは1つ若しくは2つ以上のA、CF3、Br、Cl、F、COA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NHSO2A、OH、OA、OCF3、NO2、SO2A、SO2NH2またはSO2NHAであり、
【0099】
R3はH、COH、COA、COCF3、COOAまたはSO2Aであり、
R4は、H、A、−(CH2)n−Ar、−(CH2)n−Het、−(CH2)m−COOR7、−(CH2)m−CONHR7、−(CH2)n−S(O)mA、−(CH2)o−NH2、−(CH2)−、−(CH2)o−NHCOA、−(CH2)o−NHAr、−(CH2)o−NHC[NH]NH2、−(CH2)o−(C[A]OH)−A、−(CH2)o−OH、−(CH2)o−OA、−(CH2)o−OAr、−(CH2)o−OHet、−(CH2)o−OCOOA、−(CH2)o−OCOA、−(CH2)o−OCOAr、ArまたはHetであり、
R5は、−(CH2)n−COOH、−(CH2)n−COOA、−(CH2)n−COO(CH2)nAr、Ar、PyまたはR2であり、
【0100】
R6は、OH、AまたはArであり、
R7は、H、A、ArまたはHetであり、
Uは、COまたはCH2であり、
Vは、NH、COまたはOであり、
Wは、結合か、またはCOであり、
Xは、CHまたはNであり、
Yは結合か、またはCH2、CO若しくはSO2であり、
nは、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
oは、1、2、3、4または5であり、
pは、2、3または4であり、
【0101】
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり(直鎖、分枝状または環状)、ここで、1つまたは2つ以上のCH2基は、O若しくはS原子または−CH=CH−若しくは−C≡C−によって置換されていてもよく、および、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、CF3、Hal、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO−(CH2)m−Ar、COO−(CH2)m−Het、CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr、COA、COAr、CH2Ar、−(CH2)m−NH2、−(CH2)m−NHA、−(CH2)m−NA2、−(CH2)m−NHCHO、−(CH2)m−NHCOA、−(CH2)m−NHCOOA、−(CH2)m−NHCOO−(CH2)mAr、−(CH2)m−NHCOO−(CH2)m−Het、−(CH2)m−Hal、−(CH2)m−Het、NO2、CN、CSNH2、C[NH]SA、C[NH]OA、C[NH]NH2、C[NH]NHOH、C[NH]NHCOOAまたはC[NH]NHCOOArによって、単置換、二置換若しくは三置換されており;
【0102】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはA、CF3、Hal、OH、OA、SO2A、SO2−(CH2)m−Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO−[CH2]m−Ar、CONH2、CONHA、COA、COAr、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C[NH]SA、C[NH]OA、C[NH]NH2、C[NH]NHOH、C[NH]NHCOOA、C[NH]NHCOOArおよび/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、三置換若しくは四置換されていてもよく;
【0103】
Pyは、2−、3−および/または4−ピリジルであり、これは、非置換であるか、またはA、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、NO2、NH2、NHAまたはNA2によって、単置換または多置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0104】
q)式I
【化49】
式中、
R1は、−(CH2)n−NH2、−CON=C(NH2)2、−NHC(=NH)−NH2または−C(=NH)−NH2であり、これは、また、−OH、−OCOOA、−OCOO(CH2)nN(A)2、−OCOO(CH2)m−Het、−CO−C(A)2−R5、−COOA、−COSA、−COOAr、−COOAr’によって、または
【化50】
によって、単置換されていてもよく、
R2は、HまたはCOOAであり、
R3は、1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、1つまたは2つ以上のCH2基は、OまたはS原子によって置換されていてもよく、あるいはAr、Ar’、XまたはHalであり、
【0105】
R4は、S(O)kA、S(O)kNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CNまたはOAによって単置換されているフェニルであり、
R5は、CHal5、−O(C=O)Aまたは
【化51】
であり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、S(O)nA、S(O)nNH2、S(O)nNHAまたはS(O)nNA2によって、単置換、二置換若しくは三置換されており;
Ar’は、−(CH2)n−Arであり、
【0106】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはAによって置換されていてもよく、
Aは、Hまたは1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
Xは、−(CH2)n−Yであり、
Yは、COOAまたは
【化52】
であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、1、2、3、4、5または6であり、
mは、0または1であり、
kは、0、1または2であり、
lは、0、1、2、3または4である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0107】
r)式I
【化53】
式中、
−D=E−は、−N=C(NH2)−または−C(NH2)=N−であり、
R1およびR2は、互いに独立して、H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONR6Ar’、COR7、COAr’またはS(O)nAであり、
R3は、SO2(NR6)2、S(O)nA、CF3、COOR6、OAまたはCNであり、
R4およびR5は、互いに独立して、H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONR6Ar’、COR7、COAr’またはS(O)nAであり、
R6は、H、A、[C(R7)2]nAr’または[C(R7)2]nHetであり、
R7は、HまたはAであり、
Wは、CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]l−、−NR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]l−、−[C(R6)2]mCONR6[C(R6)2]l−または−OC(R6)2CONR6[C(R6)2]l−であり、
【0108】
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つ以上のCH2基は、O若しくはS原子または−CH=CH−によって置換されていてもよく、および、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、Ar’、Het、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONR6Ar’、COR7、COAr’、SO2NR6 、S(O)nAr’またはS(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OR7、N(R7)2、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CON(R7)2、COR7、SO2NR7またはS(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0109】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはA、OR7、N(R7)2、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CON(R7)2、COR7、SO2NR7、S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2であり、
mは、1または2であり、
lは、0または1である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0110】
s)式I
【化54】
式中、
Dは、フェニルまたはピリジルであり、これは、非置換であるか、またはHal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2またはCON(R2)2によって、単置換または多置換されており、
R1は、H、Ar、Het、シクロアルキルまたはAであり、これは、OR2、SR2、N(R2)2、Ar、Het、シクロアルキル、CN、COOR2またはCON(R2)2によって、置換されていてもよく、
R2は、HまたはAであり、
Eは、フェニレンであり、これは、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2またはCON(R2)2によって、単置換または多置換されていてもよく、あるいはピペリジン−1,4−ジイルでありり、
Wは、Ar、HetまたはN(R2)2であり、およびE=ピペリジン−1,4−ジイルの場合は、代替的に、R2またはシクロアルキルであり、
Xは、NHまたはOであり、
【0111】
Aは、1〜10個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、1つまたは2つ以上のCH2基は、O若しくはS原子によっておよび/または−CH=CH−によって置換されていてもよく、および/または、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニルであり、これは、非置換であるか、または、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3HまたはS(O)mAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0112】
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはHal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3HまたはS(O)mAおよび/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、三置換若しくは四置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0または1であり、
mは、0、1または2であり、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【0113】
他の好ましいXa因子阻害剤は、例えば、以下の文献に記載されている化合物である:
a)国際公開第97/30971号公報、第4頁、5行目〜第13頁、19行目;
b)欧州特許第0 921 116 A1号公報、第2頁、1行目〜51行目;
c)欧州特許第0 540 051 B1号公報、第2頁、41行目〜第3頁、14行目;
d)欧州特許第0 798 295 A1号公報、第69頁、10行目〜第71頁、53行目;
【0114】
他の好ましい化合物は、デフィブロタイド(defibrotide)、デシルジン(desirudin)およびレピルジン(lepirudin)からなる群から選択される。
本発明は、好ましくは、5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物および少なくとも1種のカルシウム拮抗剤を含む製剤に関する。
遊離酸の他に、エタノールアミン塩も好ましい。
【0115】
好ましいのは、選択的および非選択的なカルシウム拮抗剤からなる群から選択されるカルシウム拮抗剤である。
好ましいのは、ジヒドロピリジン誘導体、フェニルアルキルアミン誘導体、ベンゾチアゼピン誘導体および他の選択的なカルシウム拮抗剤からなる群から選択される選択的なカルシウム拮抗剤である。
【0116】
ジヒドロピリジン誘導体は、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン(lacidipine)、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン(barnidipine)およびレルカニジピン(lercanidipine)からなる群から選択される。
フェニルアルキルアミン誘導体は、好ましくは、ベラパミルおよびガロパミルからなる群から選択される。
【0117】
ベンゾチアゼピン誘導体は、好ましくは、ジルチアゼムである。
他の選択的なカルシウム拮抗剤は、好ましくは、ミベフラジル(mibefradil)である。
非選択的なカルシウム拮抗剤は、好ましくは、フェンジリン(fendiline)、ベプリジル、リドフラジンおよびペルヘキシリンからなる群から選択される。
【0118】
本発明は、好ましくは、5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物および少なくとも1種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む製剤に関する。
遊離酸の他に、エタノールアミン塩も好ましい。
【0119】
好ましいのは、PGE0、PGA1、PGB1、PGF1 a 、PGA2、PGB2、19−ヒドロキシ−PGA1、19−ヒドロキシ−PGB1、19−ヒドロキシ−PGA2、19−ヒドロキシ−PGB2、PGE3、PGF3 a 、アルプロスタジル(PGE1)、ジノプロスト(PGF2)、ジノプロストン(PGE2)、エポプロステノールナトリウム(PGI2;プロスタサイクリンナトリウム)、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、カルボプロストトロメタミン(carboprost thromethamin)、ジノプロストトロメタミン(dinoprost thromethamin)、リポプロスト、メテノプロストおよびチアプロストからなる群から選択されるプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体である。
【0120】
特に好ましいのは、アルプロスタジル(PGE1)、ジノプロスト(PGF2)、ジノプロストン(PGE2)、エポプロステノールナトリウム(PGI2;プロスタサイクリンナトリウム)、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト、メテノプロストおよびチアプロストからなる群から選択されるプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体である。
特に好ましいのは、PGE1またはプロスタサイクリンであり、特に、プロスタサイクリンである。
【0121】
式Iで表される化合物およびまたそれらの調製のための出発物質は、他に、文献(例えばHouben−Weyl,Methoden der Organischen Chemie[有機化学の方法],Georg−Thieme−Verlag,Stuttgartなどの標準的な著作)に記載されているようなそれ自体公知の方法によって、正確には、上記反応に適切な公知の反応条件下で調製される。自体公知で、ここでは一層詳しく述べられていない変法もまた、ここで利用可能である。
【0122】
式IIまたはIIIで表される化合物において、R1、R2、R3、R4、Xおよびnは、前述の意味、特に前述の好ましい意味を有する。
Lが反応性エステル化OH基である場合には、これは好ましくは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ)または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルスルホニルオキシまたはp−トリルスルホニルオキシ、さらにまた2−ナフタレンスルホニルオキシ)である。
【0123】
式Iで表される化合物は好ましくは、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と反応させて得ることができる。
所望により、前記出発物質はまた、それらを反応混合物から単離することなく、代わりに直ちに式Iで表される化合物にさらに転化することにより、その場で生成することができる。
一方、反応を段階的に実施することが可能である。
【0124】
式IIおよび式IIIで表される出発化合物は一般的に知られている。これらが知られていなくても、これらは自体公知の方法で調製できる。式IIの化合物は、例えばチオフェン誘導体およびCN置換アルキレンカルボン酸エステル(Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988))から生成される化合物から、POCl3との反応によって得ることができる。
【0125】
具体的には、式IIで表される化合物と式IIIで表される化合物との反応は、不活性溶媒の存在下または非存在下において、約−20°〜約150°、好ましくは20°〜100°の温度で実施される。
酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、またはカルシウムの別の弱酸塩の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジン、またはキノリンなどの有機塩基、または過剰なアミン成分の添加は好適であり得る。
【0126】
適切な不活性溶媒の例は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル;
【0127】
エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトンまたはブタノンなどのケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、または上記溶媒の混合物である。
【0128】
さらに、式Iで表される化合物において、基Xを他の基Xへ、例えばエステル基またはシアノ基を加水分解し、COOH基を得ることによって変換することが可能である。
エステル基は、例えば水、水/THF、または水/ジオキサン中、0°〜100°の温度で、NaOHまたはKOHを用いて鹸化できる。
カルボン酸を、例えば塩化チオニルを用いて対応するカルボニルクロライドへ変換でき、そしてこれらをカルボキサミドへ変換できる。公知の方法でこれらから水を除去することにより、カルボニトリルが得られる。
【0129】
式Iで表される酸は、塩基を用いて、例えばエタノ−ルなどの不活性溶媒中での当量の酸と塩基の反応と、その後の留去によって関連する酸付加塩へ変換できる。この反応に適した塩基は、特に、生理学的に許容し得る塩を与えるものである。
従って、式Iで表される酸は、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩へ変換できる。
この反応にまた好適なのは、特に有機塩基であって、例えば、エタノールアミンなどの生理学的に許容し得る塩を与えるものである。
【0130】
一方、式Iで表される塩基は、酸を用いて、例えばエタノールなどの不活性溶媒中での当量の酸と塩基の反応と、その後の留去によって関連する酸付加塩へ変換できる。この反応に適した酸は、特に、生理学的に許容し得る酸を与えるものである。従って、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸またはスルファミン酸、
【0131】
さらにまた有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族または複素環式の一塩基性カルボン酸または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、並びにラウリル硫酸を用いることが可能である。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Iで表される化合物の単離および/または精製のために用いることができる。
【0132】
本発明は、さらに、医薬製剤であって、少なくとも1つの式Iで表される化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩の1つおよび少なくとも1種の抗血栓剤、カルシウム拮抗剤またはプロスタグランジン若しくはプロスタグランジン誘導体並びに1種または2種以上の賦形剤または助剤を含む、前記医薬製剤に関する。
医薬製剤は、特に非化学的方法によって調製される。有効成分は、ここで、少なくとも1種の固体、液体および/もしくは半液体賦形剤または助剤とともに、好適な投薬形態に変換される。
【0133】
これらの製剤は、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、経腸(例えば経口)、非経腸または局所投与に適し、この新規な化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に好適なのは座剤であり、非経口投与に好適なのは、液剤、好ましくは油性または水性液剤、さらにまた懸濁剤、乳剤またはインプラントであり、そして局所投与に好適なのは軟膏、クリームまたは散剤である。
【0134】
新規化合物はまた、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥体は、例えば注射製剤の製造に使用することもできる。表記の製剤は、滅菌することができ、および/または助剤、例えば滑沢剤、保存料、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、着色剤、調味剤、および多数のさらなる有効成分、例えば1または2以上のビタミンを含むことができる。それらは、さらに、鼻内噴霧剤として投与することができる。
【0135】
一般的に、この物質は、好ましくは、投薬単位あたり約1〜500mg、特に5〜100mgの用量で投与される。1日の用量は、好ましくは体重1kgあたり約0.02〜10mgである。しかし、各々の患者に対する具体的な用量は、種々の因子、例えば用いる特定の化合物の有効性、年齢、体重、健康の全般的状態、性別、食事、投与の時間と経路、排泄速度、医薬の組み合わせおよび治療が適用される個々の疾病の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【0136】
従って、本発明はまた、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心、右心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための、および雌性の性的障害の処置のための、医薬の調製への上記医薬製剤の使用に関する。
【0137】
本発明は、特に、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心および/または右心不全の処置のための医薬の調製への、本発明による製剤の使用に関する。
新規な医薬製剤の成分は、好ましくは、組み合わせて投与する。しかし、それらは、また、単独に、同時にまたは連続して投与することもできる。
【0138】
本発明は、また、
(a)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
(b)抗血栓剤の有効量
の別個のパック(separate packs)からなるセット(キット)に関する。
【0139】
該セットは、適切な容器、例えば、箱、個々の瓶、バッグ、アンプルを含む。該セットは、例えば、それぞれが、溶解形態または凍結乾燥形態の5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩および抗血栓剤の有効量を含有する別個のアンプルを含み得る。
【0140】
本発明は、また、
(a)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
(b)カルシウム拮抗剤の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
【0141】
該セットは、例えば、それぞれが、溶解形態または凍結乾燥形態の5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩およびカルシウム拮抗剤の有効量を含有する別個のアンプルを含み得る。
【0142】
本発明は、また、
(a)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
(b)プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
【0143】
該セットは、例えば、それぞれが、溶解形態または凍結乾燥形態の5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩およびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体の有効量を含有する別個のアンプルを含み得る。
【0144】
本発明は、さらに、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心および/または右心不全の処置のための医薬の調製への5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩の使用に関する。
【0145】
本発明は、さらに、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心および/または右心不全の経口処置のための医薬の調製への、少なくとも1種のホスホジエステラーゼV阻害剤および少なくとも1種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む医薬製剤の使用に関する。
【0146】
本明細書中、すべての温度は℃で与えられる。以下の例において、「慣用の精製(work−up)」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じて、最終生成物の組成により、pHを2〜10にセットし、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして留去し、そして生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび/または結晶化により精製することを意味する。
質量分析(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
【0147】
例1
20mlのN−メチルピロリドン中の1.9gのメチル3−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネート(メチル2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−3−カルボキシレートのメチル3−シアノ−プロピオネートによる環化、それに引き続くオキシ塩化リン/ジメチルアミンを用いた塩素化により得られる)および2.3gの3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン(「A」)を、110°で5時間攪拌した。溶媒を除去し、混合物を慣用の精製に供し、無色の油分として2.6gのメチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートを得た。
【0148】
「A」の、
メチル3−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
【0149】
メチル3−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
【0150】
メチル3−(4,6−ジクロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル2−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アセテートとの同様の反応により、メチル2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]アセテートが得られる。
【0151】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル3−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
【0152】
メチル3−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
【0153】
メチル3−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4,6−ジクロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られる。
【0154】
「A」の、
メチル4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
【0155】
メチル4−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
【0156】
メチル4−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4,6−クロロ−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られる。
【0157】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
【0158】
メチル4−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
【0159】
メチル4−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4,6−ジクロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られる。
【0160】
「A」の、
メチル5−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
【0161】
メチル5−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ、
メチル5−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
【0162】
メチル5−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4,6−ジクロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られる。
【0163】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと、
メチル5−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
【0164】
メチル5−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
【0165】
メチル5−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4,6−ジクロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られる。
【0166】
「A」の、
メチル7−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
【0167】
メチル7−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
【0168】
メチル7−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られる。
【0169】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル7−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
【0170】
メチル7−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
【0171】
メチル7−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4,6−ジクロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られる。
【0172】
「A」の、
メチル2−[4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル−1−イル]アセテートとの同様の反応により、メチル2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]−シクロヘキシル−1−イル}アセテートが得られ;
メチル2−[4−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル−1−イル]アセテートとの同様の反応により、メチル2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]−シクロヘキシル−1−イル}アセテートが得られる。
【0173】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル2−[4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル−1−イル]アセテートとの同様の反応により、メチル2−{4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]−シクロヘキシル−1−イル}アセテートが得られる。
【0174】
ベンジルアミンの、
メチル3−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−(4ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−(4ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートが得られ;
【0175】
メチル5−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−(4ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4ベンジルアミノ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル5−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4ベンジルアミノ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られる。
【0176】
例2
2.2gのメチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートを、20mlのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、10mlの32%NaOHを添加し、混合物を110°で5時間攪拌した。20%HClを添加した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。石油エーテルの添加により、2.0gの3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸、融点229°を得る。
析出した結晶を30mlのイソプロパノールに溶解し、そして0.5gのエタノールアミンを添加した。結晶化により、1.35gの3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸エタノールアミン塩、融点135°を得る。
【0177】
例1で列挙したエステルの類似の反応により、以下のカルボン酸が得られる;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
【0178】
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酢酸エタノールアミン塩、融点126°;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
【0179】
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
【0180】
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
【0181】
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸エタノールアミン塩、融点142°;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸エタノールアミン塩、融点170°;
【0182】
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸エタノールアミン塩、融点114°;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
【0183】
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸エタノールアミン塩、融点170°;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
【0184】
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸、融点165°、エタノールアミン塩、融点112°;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩、融点156°;
【0185】
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩、融点156°;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
【0186】
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩、融点167°;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
【0187】
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸エタノールアミン塩、融点130°;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
【0188】
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
【0189】
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸エタノールアミン塩、融点137°;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
【0190】
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
【0191】
2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]シクロヘキシル}酢酸;
2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]シクロヘキシル}酢酸;
2−{4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]シクロヘキシル}酢酸;
3−(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオン酸エタノールアミン塩、融点126°;
【0192】
4−(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)酪酸エタノールアミン塩、融点133°;
5−(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)吉草酸エタノールアミン塩、融点135°;
4−[4−ベンジルアミノ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸エタノールアミン塩、融点165°;
5−[4−ベンジルアミノ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩、融点162°。
【0193】
例3
1当量の3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸および1.2当量の塩化チオニルを、ジクロロメタン中で2時間攪拌した。溶媒を除去し、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオニルクロライドを得る。
生成物をアンモニア水中に移し、混合物を1時間攪拌し、そして慣用の精製に供し、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオンアミドを得る。
【0194】
例4
1当量のDMFおよび1当量の塩化オキサリルを、アセトニトリルに0°で溶解した。次いで、1当量の3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]−プロピオンアミドを添加した。混合物をさらに1時間攪拌した。慣用の精製により、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオニトリルを得る。
【0195】
例5
以下の化合物は、例1および2と同様にして得られる。
6−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘキサン酸、融点165°;
2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸エタノールアミン塩、融点150°;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]−2,2−ジメチル酪酸エタノールアミン塩、融点130°;
【0196】
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]−2,2−ジメチル酪酸エタノールアミン塩、融点126°;
5−[4−(3−クロロ−4−ヒドロキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸、融点179°;
5−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩、融点136°;
【0197】
5−[4−(3−クロロ−4−イソプロピルオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩、融点118°;
2−[4−(4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−フェニル]酢酸エタノールアミン塩、融点119°;
2−[4−(4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−フェニル]酢酸、融点214。
【0198】
下記の例は、医薬製剤に関するものである。
例A:注射バイアル
3lの2回蒸留水中の、式Iの有効成分100g、抗血栓剤100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を、2N塩酸によりpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5mgの有効成分を含有する。
【0199】
例B:座剤
式Iの有効成分20g、抗血栓剤20g、大豆レシチン100gおよびココアバター1400gの混合物を溶解させ、型にながして放冷する。各座剤は、20mgの有効成分を含有する。
【0200】
例C:溶液
940mlの2回蒸留水中の、式Iの有効成分1g、抗血栓剤1g、9.38gのNaH2PO4.2H2O、28.48gのNa2HPO4.12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液を1lとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。
【0201】
例D:軟膏
式Iの有効成分500mgおよび抗血栓剤500mgを、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
【0202】
例E:錠剤
式Iの有効成分1kg、抗血栓剤1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、従来の方法で圧縮して、各錠剤が10mgの有効成分を含有するような錠剤を得る。
【0203】
例F:被覆錠剤
例Eと同様にして打錠し、次いで、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび色素の被覆によって従来の方法で被覆する。
【0204】
例G:カプセル
式Iの有効成分2kgおよび抗血栓剤2kgを、各カプセルが、有効成分20mgを含有するように、従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【0205】
例H:アンプル
60lの2回蒸留水に溶解した式Iの有効成分1kgおよび抗血栓剤1kgの溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、10mgの有効成分を含有する。
【0206】
例I:吸入スプレー剤
式Iの有効成分14gおよび抗血栓剤14gを、10lの等張NaCl溶液に溶解させ、この溶液を、商業的に入手可能なポンプ機能を有するスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの1回の噴射(約0.1ml)は約0.14mgの用量に相当する。
【0207】
例A’:注射バイアル
3lの2回蒸留水中の、式Iの有効成分100g、カルシウム拮抗剤100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を、2N塩酸によりpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5mgの有効成分を含有する。
【0208】
例B’:座剤
式Iの有効成分20g、カルシウム拮抗剤20g、大豆レシチン100gおよびココアバター1400gの混合物を溶解させ、型にながして放冷する。各座剤は、20mgの有効成分を含有する。
【0209】
例C’:溶液
940mlの2回蒸留水中の、1gの式Iの有効成分、カルシウム拮抗剤1g、9.38gのNaH2PO4.2H2O、28.48gのNa2HPO4.12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液を1lとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。
【0210】
例D’:軟膏
式Iの有効成分500mgおよびカルシウム拮抗剤500mgを、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
【0211】
例E’:錠剤
式Iの有効成分1kg、カルシウム拮抗剤1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、従来の方法で圧縮して、各錠剤が10mgの有効成分を含有するような錠剤を得る。
【0212】
例F’:被覆錠剤
例Eと同様にして打錠し、次いで、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび色素の被覆によって従来の方法で被覆する。
【0213】
例G’:カプセル
式Iの有効成分2kgおよびカルシウム拮抗剤2kgを、各カプセルが、有効成分20mgを含有するように、従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【0214】
例H’:アンプル
60lの2回蒸留水に溶解した式Iの有効成分1kgおよびカルシウム拮抗剤1kgの溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、10mgの有効成分を含有する。
【0215】
例I’:吸入スプレー剤
式Iの有効成分14gおよびカルシウム拮抗剤14gを、10lの等張NaCl溶液に溶解させ、この溶液を、商業的に入手可能なポンプ機能を有するスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの1回の噴射(約0.1ml)は約0.14mgの用量に相当する。
【0216】
例A’’:注射バイアル
3lの2回蒸留水中の、式Iの有効成分100g、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を、2N塩酸によりpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5mgの有効成分を含有する。
【0217】
例B’’:座剤
式Iの有効成分20g、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体20g、大豆レシチン100gおよびココアバター1400gの混合物を溶解させ、型にながして放冷する。各座剤は、20mgの有効成分を含有する。
【0218】
例C’’:溶液
940mlの2回蒸留水中の、1gの式Iの有効成分、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体1g、9.38gのNaH2PO4.2H2O、28.48gのNa2HPO4.12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液を1lとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。
【0219】
例D’’:軟膏
式Iの有効成分500mgおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体500mgを、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
【0220】
例E’’:錠剤
式Iの有効成分1kg、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、従来の方法で圧縮して、各錠剤が10mgの有効成分を含有するような錠剤を得る。
【0221】
例F’’:被覆錠剤
例Eと同様にして打錠し、次いで、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび色素の被覆によって従来の方法で被覆する。
【0222】
例G’’:カプセル
式Iの有効成分2kgおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体2kgを、各カプセルが、有効成分20mgを含有するように、従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【0223】
例H’’:アンプル
60lの2回蒸留水に溶解した式Iの有効成分1kgおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体1kgの溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、10mgの有効成分を含有する。
【0224】
例I’’:吸入スプレー剤
式Iの有効成分14gおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体14gを、10lの等張NaCl溶液に溶解させ、この溶液を、商業的に入手可能なポンプ機能を有するスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの1回の噴射(約0.1ml)は約0.14mgの用量に相当する。
本発明は、少なくとも1種のホスホジエステラーゼV阻害剤および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種の抗血栓剤を含む医薬製剤に関する。
【0002】
本発明は、特に、医薬製剤であって、式I
【化4】
式中、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは、常に≠Hであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4は、それぞれ、互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R3およびR4は、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
【0003】
Xは、R7で単置換されているR5またはR6であり、
R5は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンであり、ここで、1つ若しくは2つのCH2基は、−CH=CH−基で置換されていてもよく、または−C6H4−(CH2)m−であり、
R6は、6〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
R7は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2またはCNであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
【0004】
mは、1または2であり、および
nは、0、1、2または3である、
で表される少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物、並びに
a) 少なくとも1種の抗血栓剤、または
b) 少なくとも1種のカルシウム拮抗剤、または
c) 少なくとも1種のプロスタグランジン若しくはプロスタグランジン誘導体を含む前記医薬製剤に関する。
【0005】
本発明は、さらに、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心、右心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための、および雌性の性的障害の処置のための、医薬の調製への製剤の使用に関する。
【0006】
第二有効成分と一緒に、他のホスホジエステラーゼV(PDE V)阻害剤からなる医薬製剤は、国際公開第00/15639号公報に記載されている。
式Iで表される化合物は、国際公開第99/28325号公報に記載されている。
ピリミジン誘導体は、例えば、欧州特許第201 188号公報または国際公開第93/06104号公報に開示されている。
他のPDE−V阻害剤の使用は、例えば、国際公開第94/28902号公報に記載されている。
【0007】
ホスホジエステラーゼV(PDE V)阻害剤と一緒に、カルシウム拮抗剤(カルシウムチャネル遮断剤)からなる医薬製剤が、国際公開第00/15639号公報に記載されている。
ホスホジエステラーゼV(PDE V)阻害剤と一緒にプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体からなる医薬製剤が、国際公開第00/15639号公報 および国際公開第0015228号公報に記載されている。
【0008】
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と組み合わせた他のホスホジエステラーゼIVまたはV阻害剤の、勃起性機能障害の局所的な処置のための使用が、国際公開第9921558号公報に記載されている。
R.T. Schermuly et al. in the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 160, 1500−6 (1999)には、急性および慢性肺高血圧症のための、少用量での、浸透移行性PDE阻害剤、好ましくは、二重選択性PDEIII/IV阻害剤とともに、エアロゾル形態のプロスタグランジンI2(PGI2)の治療的な可能性が、記載されている。
【0009】
R. Schermuly et al.,Pneumologie (54, Suppl. 1, S42, 2000)には、実験的な肺高血圧におけるプロスタサイクリンに誘発された血管緊張低下へのPDE−V阻害の影響が記載されている。
【0010】
本発明は、同じ目的のために用いることができる公知の医薬よりも、良好な特性を有する医薬製剤形態の新規な医薬を提供する目的を有していた。
この目的は、新規な製剤を見出すことによって達成された。
【0011】
式Iで表される化合物およびそれらの塩が、非常に価値ある薬理学的特性を有し、十分に耐容されることが見出された。特に、それらはcGMPホスホジエステラーゼ(PDE V)の特異的な阻害を示す。
cGMPホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンは、例えばJ. Med. Chem. 36, 3765 (1993)、および同、37, 2106 (1994)に記載されている。
【0012】
式Iで表される化合物の生物活性は、例えば、国際公開第93/06104号公報に記載されている方法によって決定できる。cGMPおよびcAMPホスホジエステラーゼに対する本発明の化合物の親和性は、それらのIC50値(酵素活性の50%阻害を得るのに必要な阻害剤の濃度)を測定することによって評価される。
前記評価は、公知の方法によって単離された酵素を用いて実施できる(例えば、W. J.Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311)。
実験は、 W. J.ThompsonおよびM. M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228)のバッチ変法を用いて実施できる。
【0013】
この化合物は、従って、心臓血管系の疾患、特に心不全の処置、およびインポテンツ(勃起障害)の処置および/または治療に好適である。
インポテンツの治療への置換ピラゾロピリミジノンの使用は、例えば国際公開第94/28902号公報に記載されている。
【0014】
この化合物は、ウサギの海綿体標本におけるフェニレフリン誘発収縮の阻害剤として効果的である。この生物活性は、例えばJ. Urol., 150, 1310−1315 (1993)のF. Holmquistらにより記載された方法によって例証することができる。収縮の阻害は、インポテンツの治療および/または処置に対する本発明の化合物の効果を証明する。
【0015】
本発明による医薬製剤、特に肺高血圧の処置に対する有効性は、E. Braunwald in Heart Disease 5th edition, WB Saunders Company, 1997, Chapter 6: Cardiac Catheterisation, 177−200の記載のように例証することができる。
式Iで表される化合物は、ヒト医学および獣医学における医薬有効成分として用いることができる。これらはさらに、他の医薬有効成分の調製のための中間体として用いることができる。
【0016】
請求項1に記載の式Iで表される化合物およびそれらの塩は、
a)式II
【化5】
式中、
R1、R2およびXは、上記の定義通りであり、
およびLは、Cl、Br、OH、SCH3または反応性エステル化OH基である、
で表される化合物を、式III
【0017】
【化6】
式中、
R3、R4およびnは、上記の定義通りである、
で表される化合物と反応させること、
または
b)式Iで表される化合物の基Xを、例えば、エステル基をCOOH基に加水分解するか、またはCOOH基をアミド若しくはシアノ基に転化することによって、別の基Xに転化すること、
および/または
式Iで表される化合物を、その塩の1種に転化すること、
を特徴とする方法によって、調製される。
【0018】
本発明はまた、全ての光学活性形態(立体異性体)、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに化合物の水和物および溶媒和物の使用に関する。
用語「式Iで表される化合物の溶媒和物」は、式Iで表される化合物において、不活性溶媒分子の付加物(adduction)を意味し、これは、それらの相互引力の為に形成される。溶媒和物は、例えば、一水和物若しくは二水和物またはアルコレートである。
【0019】
本明細書中、基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Lおよびnは、特に別記しない限り、式I、IIおよびIIIにおいて定義されたとおりである。
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルである。
上記式において、アルキルは、好ましくは非分枝状で、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、そして好ましくはメチル、エチルまたはプロピルであり、さらにまた好ましくは、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであるが、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルでもある。
Xは、R7で単置換されている基R5またはR6である。
【0020】
R5は、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状アルキレンであり、ここでアルキレン基は、好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、ペンチレン、1−、2−または3−メチルブチレン、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピレン、1−エチルプロピレン、ヘキシレン、1−、2−、3−または4−メチルペンチレン、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチレン、1−または2−エチルブチレン、1−エチル−1−メチルプロピレン、1−エチル−2−メチルプロピレン、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピレン、直鎖または分枝状のへプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。
R5は、さらにまた、例えば、ブト−2−エニレンまたはヘクス−3−エニレンである。
【0021】
R6は、6〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは、例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
基R1およびR2のうち、一方は、好ましくはHであり、他方は、好ましくはプロピルまたはブチルであるが、特に好ましくはエチルまたはメチルである。さらにまた、R1およびR2はまた、一緒に、好ましくは、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンである。
Halは、好ましくはF、ClまたはBrであるが、Iでもある。
【0022】
基R3およびR4は、同一でもまたは異なってもよく、そして好ましくはフェニル環の3位または4位に位置する。これらは、例えば、それぞれの場合において、互いに独立して、H、OH、アルキル、F、Cl、BrもしくはI、または、一緒にアルキレン、例えば、プロピレン、ブチレンまたはペンチレン、さらにまた、エチレンオキシ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシなどである。これらはまた、好ましくは、それぞれの場合において、アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシなどである。
基R7は、好ましくは、例えば、COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3またはCNである。
【0023】
本発明全体にあてはまることであるが、1回より多く現われるすべての基は、同一でもまたは異なっていてもよく、即ち、互いに独立している。
用語「抗血栓剤」はまた、いわゆる抗凝固剤および血小板(platelet)凝集阻害剤(血小板(thromobocyte)凝集阻害剤)を包含する。
【0024】
本発明は、特に、抗血栓剤、カルシウム拮抗剤、プロスタグランジンまたはロスタグランジンおよび少なくとも1つの、前記の基の少なくとも1つが、上記の好ましい意味の1つを有する式Iで表される化合物を含む医薬製剤に関する。化合物のいくつかの好ましい基は、以下の従属式IaからIeによって表わすことができ、これらは式Iに適合し、且つより詳細に示していない基は、式Iで定義した通りであるが、式中、
【0025】
Iaにおいて、
Xは、COOHまたはCOOAで置換されたR5またはR6であり;
Ibにおいて、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の少なくとも1つは常に≠Hであり、
R3およびR4は、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xは、COOHまたはCOOAで置換されたR5またはR6であり;
【0026】
Icにおいて、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の少なくとも1つは常に≠Hであり、
R3およびR4は、それぞれ、互いに独立して、H、A、OAまたはHalであり、
R3およびR4は、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xは、COOHまたはCOOAで置換されたR5またはR6であり、
nは、1または2であり;
【0027】
Idにおいて、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは常に≠Hであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4は、それぞれ、互いに独立して、H、A、OA、OHまたはHalであり、
R3およびR4は、代替的に、一緒に、−O−CH2−O−であり、
【0028】
Xは、R7で単置換されたR5であり、
R5は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状アルキレン、または−C6H4−CH2−であり、
R7は、COOHまたはCOOAであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、1であり、および
nは、1または2であり;
【0029】
Ieにおいて、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは常に≠Hであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4は、それぞれ、互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R3およびR4は、代替的に、一緒に、−O−CH2−O−であり、
【0030】
Xは、R7で単置換されたR5であり、
R5は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状アルキレン、または−C6H4−CH2−であり、
R7は、COOHまたはCOOAであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、1であり、および
nは、1または2である。
【0031】
本発明は、好ましくは、5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに抗血栓剤を含む製剤に関する。
遊離酸の他に、エタノールアミン塩が好ましい。
【0032】
好ましい抗血栓剤は、ビタミンK拮抗剤、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、Xa因子阻害剤、VIIa因子阻害剤および他の抗血栓剤である。
好ましいビタミンK拮抗剤は、ジクマロール、フェニンジオン、ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、エチルビスクムアセテート、クロリンジオン、ジフェナジオンおよびチオクロマロールからなる群から選択される。
【0033】
好ましいヘパリン化合物は、ヘパリン、アンチトロンビンIII、ダルテパリン(dalteparin)、エノキサパリン(enoxaparin)、ナドロパリン(nadroparin)、パルナパリン(parnaparin)、レビパリン(reviparin)、ダナパロイド(danaparoid)、チンザパリン(tinzaparin)およびスロデキシドからなる群から選択される。
好ましい血小板凝集阻害剤は、ジタゾール、クロリクロメン、ピコタミド、クロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン、アセチルサルチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサレート、エポプロステノール、インドブフェン(indobufen)、イロプロスト、アブシキシマブ(abciximab)、チロフィバン(tirofiban)、アロキシプリン(aloxiprin)およびイントリフィバン(intrifiban)からなる群から選択される。
【0034】
好ましい酵素は、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリシン、ブリナーゼ、レテプラーゼおよびサルプラーゼからなる群から選択される。
好ましい抗血栓剤は、さらに、血小板凝集を阻害する血小板グリコプロテイン受容体(IIb/IIIa)拮抗剤である。好ましい化合物は、例えば、欧州特許第0 623 615 B1号公報第2頁または欧州特許第0 741 133 A2号公報、第2頁、2行目〜第4頁、56行目に記載されている。
【0035】
好ましいXaおよびVIIa因子阻害剤は、例えば、
a)式I
【化7】
式中、
R1は、−C(=NH)−NH2であり、これは、また、−COA、−CO−[C(R6)2]n−Ar、−COOA、−OH若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、または
【化8】
であり、
【0036】
R2は、H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nAまたはS(O)nArであり、
R3は、A、シクロアルキル、−[C(R6)2]nAr、−[C(R6)2]n−O−Ar、[C(R6)2]nHetまたは−C(R6)2=C(R6)2−Arであり、
R6は、H、Aまたはベンジルであり、
【0037】
Xは、存在しないか、または−CO−、−C(R6)2−、−C(R6)2−C(R6)2−、−C(R6)2−CO−、−C(R6)2−C(R6)2−CO−、−C(R6)=C(R6)−CO−、NR6CO−、−N{[C(R6)2]n−COOR6}−CO−または−C(COOR6)R6−C(R6)2−CO−であり、
Yは、−C(R6)2−、−SO2−、−CO−、−COO−または−CONR6−であり、
【0038】
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子または−CR6=CR6−基によって置換されていてもよく、および/または、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、Ar’、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONHAr’、COR6、COAr’、S(O)nAまたはS(O)nArによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0039】
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6またはS(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Hetは、単環式または二環式、飽和若しくは不飽和、複素環式の環構造であり、これは、1つ、2つ、3つ若しくは4つの同一または異なる、例えば、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含有し、および非置換であるか、またはHal、A、Ar’、COOR6、CN、N(R6)2、NO2、Ar−CONH−CH2 および/またはカルボニル酸素によって単置換または多置換されており、
【0040】
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である、
で表される化合物およびその塩であり、これは国際公開第9916751号公報に記載されており、
【0041】
b)式I
【化9】
式中、
R1は、−C(=NH)−NH2であり、これは、また、−COA、−CO−[C(R5)2]n−Ar、−COOA、−OH若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、または
【化10】
であり、
【0042】
R2は、H、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NR5COA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR5、CON(R5)2、CONHAr、COR5、COAr、S(O)nAまたはS(O)nArであり、
R3は、R5または−[C(R5)2]m−COOR5であり、
R3およびXは、一緒に、代替的に、−CO−N−であり、5員環を形成し、ここで、R3は、−C=O、およびXは、Nであり、
R4は、A、シクロアルキル、−[C(R5)2]mAr、−[C(R5)2]mHetまたは−CR5=CR5−Arであり、
R5は、H、Aまたはベンジルであり、
【0043】
Xは、O、NR5またはCH2であり、
Yは、O、NR5、N[C(R5)2]m−Ar、N[C(R5)2]m−Het、N[C(R5)2]m−COOR5、
【化11】
、N[C(R5)2]m−CON(R5)2、N[C(R5)2]m−CONR5ArまたはN[C(R5)2]m−CONAr2であり、
【0044】
Wは、結合、−SO2−、−CO−、−COO−または−CONR5−であり、Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子または−CR5=CR5−基によって置換されていてもよく、および/または1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはR1、A、Ar’、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR5、CON(R5)2、CONHAr’、COR5、COAr’、S(O)nAまたはS(O)nArによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0045】
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはR1、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR5、CON(R5)2、COR5またはS(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Hetは、単環式または二環式、飽和若しくは不飽和、複素環式の環構造であり、これは、1つ、2つ、3つ若しくは4つの同一または異なる、例えば、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含有し、および非置換であるか、またはHal、A、Ar’、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCOAr’および/またはカルボニル酸素によって単置換または多置換されており、
【0046】
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1または2である、
で表される化合物およびその塩であり、これは国際公開第9931092号公報に記載されており、
【0047】
c)式I
【化12】
式中、
R1およびR4は、それぞれ、互いに独立して−C(=NH)−NH2であり、これは、また、−COA、−CO−[C(R6)2]n−Ar、−COOA、−OH若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、またはNH−C(=NH)−NH2、−CO−N=C(NH2)2、
【化13】
であり、
【0048】
R2、R3およびR5は、それぞれ、互いに独立して、H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA、S(O)nAr、−O−[C(R6)2]m−COOR6、−[C(R6)2]p−COOR6、−O−[C(R6)2]m−CON(R6)2、−[C(R6)2]p−CON(R6)2、−O−[C(R6)2]m−CONHArまたは−[C(R6)2]p−CONHArであり、
Xは、−[C(R6)2]n−、−CR6=CR6−、−[C(R6)2]n−O−、−O−[C(R6)2]n−、−COO−、−OOC−、−CONR6−または−NR6CO−であり、
【0049】
R6は、H、Aまたはベンジルであり、
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子または−CR6=CR6−基によって置換されていてもよく、および/または1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、Ar’、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONHAr’、COR6、COAr’、S(O)nAまたはS(O)nAr’によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0050】
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6またはS(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2であり、
mは、1または2であり、
pは、1または2である、
で表される化合物およびその塩であり、これは国際公開第9957096号公報に記載されており、
【0051】
d)式I
【化14】
式中、
RおよびR1は、それぞれ、互いに独立して、H、A、−(CH2)m−R4、−(CH2)m−OAまたは−(CH2)m−Arであり、
R2は、Ar、
【化15】
であり、
R3は、Arであり、
【0052】
R4は、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2またはC(=NH)−NH2であり、
R5は、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NH2または−C(=O)−N=C(NH2)2であり、これは、非置換であるか、または−COA、−COOA、−OH若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、あるいは
【化16】
であり、
【0053】
R6は、H、AまたはNH2であり、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、またはA、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、OH、OA、Hal、CN、NO2、CF3、NH2、NHA、NA2、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジルオキシ、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NHA、−(CH2)n−NA2、−O−(CH2)n−NH2、−O−(CH2)n−NHA、−O−(CH2)n−NA2、−O−(CH2)m−O−またはR5によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0054】
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Xは、存在しないか、または1〜4個の炭素原子を有するアルキレン若しくはカルボニルであり、
Yは、存在しないか、またはNH、O若しくはSであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、2または3である、
で表される化合物およびその塩であり、これは国際公開第0012479号公報に記載されており、
【0055】
e)式I
【化17】
式中、
Rは、H、非分枝状若しくは分枝状の1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたは3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
R1は、Arであり、
R2は、Ar’であり、
R3は、H、R、R4、Hal、CN、COOH、COOAまたはCONH2であり、
【0056】
ArおよびAr’は、それぞれ、互いに独立して、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、R、OH、Hal、CN、NO2、CF3、NH2、NHR、NR2、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジルオキシ、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2、−CONHR、−CONR2、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NHR、−(CH2)n−NR2、−O−(CH2)n−NH2、−O−(CH2)n−NHR、−O−(CH2)n−NR2、R4、または一緒に、−O−(CH2)m−O−によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0057】
R4は、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NH2または−C(=O)−N=C(NH2)2であり、これは、非置換であるか、または−COR、−COOR、−OHによって若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されており、あるいは
【化18】
であり、
Aは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、1または2であり、
nは、0、1、2または3であり、
pは、0または1である、
で表される化合物およびその塩であり、これは、国際公開第0020416号公報に記載されており、
【0058】
f)式I
【化19】
式中、
Rは、H、非分枝状若しくは分枝状の1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたは3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
R1は、Arであり、
R2は、Ar’であり、
R3は、H、R、R4、Hal、CN、COOH、COOAまたはCONH2であり、
ArおよびAr’は、それぞれ、互いに独立して、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、R、OH、Hal、CN、NO2、CF3、NH2、NHR、NR2、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジルオキシ、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2、−CONHR、−CONR2、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NHR、−(CH2)n−NR2、−O−(CH2)n−NH2、−O−(CH2)n−NHR、−O−(CH2)n−NR2,R4、または一緒に、−O−(CH2)m−O−によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、あるいはNH2で置換されているイソキノリニルであり、
【0059】
R4は、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NH2または−C(=O)−N=C(NH2)2であり、これは、非置換であるか、または−COR、−COOR、−OHによって、若しくは慣用のアミノ保護基によって単置換されており、あるいは
【化20】
であり、
Aは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、1または2であり、
nは、0または1である、
で表される化合物およびその塩であり、これは、国際公開第0040583号公報に記載されており、
【0060】
g)式I
【化21】
式中、
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、A、シクロアルキル−[C(R7R7’)]n−またはAr−[C(R7R7’)]n−であり、
【0061】
R3およびR4は、それぞれ、互いに独立して、H、Ar、HetまたはR5であり、ここで、2つの基の少なくとも1つは、R5であり、
R5は、−C(=NH)−NH2で置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これはまた、−COA、Ar−[C(R7R7’)]n−CO−、COOA、OHまたは慣用のアミノ保護基、−NH−C(=NH)−NH2、−CO−N=C(NH2)2、
【化22】
によって、単置換されていてもよく、および随意的に、さらに、A、Ar’、Het、OR6、NR6R6’、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CO−NR6R6’、COR7、CO−Ar’、SO2NR6R6’、S(O)nAr’またはS(O)nAによって単置換または二置換されていてもよく、
【0062】
R6およびR6’は、それぞれ、互いに独立して、H、A、CR7R7’−Ar’またはCR7R7’−Hetであり、
R7およびR7’は、それぞれ、互いに独立して、HまたはAであり、
XおよびYは、それぞれ、互いに独立して、(CR7R7’)nであり、
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子および/または−CH=CH−基によって置換されていてもよく、および/または、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これは、非置換であるか、またはA、Ar’、Het、OR6、NR6R6’、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CO−NR6R6’、CON6Ar’、COR7、COAr’、SO2NR6R6’、S(O)nAr’またはS(O)nAによって単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0063】
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OR7、NR7R7’、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CO−NR7R7’、COR7、SO2NR7R7’またはS(O)nAによって単置換、二置換若しくは三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和若しくは芳香族複素環基であり、これは、非置換であるか、またはA、OR7、NR7R7’、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CO−NR7R7’、COR7、SO2NR7R7’、S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、これは、国際公開第0051989号公報に記載されており、
【0064】
h)式I
【化23】
式中、
Rは、−CO−N=C(NH2)2、−NH−C(=NH)−NH2または−C(=NH)−NH2であり、これは、また、OH、−OCOOA、−OCOO(CH2)nNAA’、−COO(CH2)nNAA’、−OCOO(CH2)m−Het、−COO(CH2)m−Het、−CO−CAA’−R3、−COO−CAA’−R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’または慣用のアミノ保護基によって単置換されていてもよく、あるいは
【化24】
であり、
【0065】
R1は、1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、OまたはS原子で置換されていてもよく、またはAr、Ar’若しくはXであり、
R2は、S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CNまたはOAによって、単置換されているフェニルであり、
R3は、−C(Hal)3、−O(C=O)Aまたは
【化25】
であり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OA、NAA’、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pAまたはS(O)pNAA’によって単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ar’は、−(CH2)n−Arであり、
【0066】
AおよびA’は、それぞれ、互いに独立して、Hまたは1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはAによって置換されていてもよく、
Xは、−(CH2)n−Yであり、
Yは、COOAまたは
【化26】
であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、0または1であり、
nは、1、2、3、4、5または6であり、
pは、0、1または2である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0067】
i)式I
【化27】
式中、
Rは、−CO−N=C(NH2)2、−NH−C(=NH)−NH2または−C(=NH)−NH2であり、これは、また、OH、−OCOOA、−OCOO(CH2)nNAA’、−COO(CH2)nNAA’、−OCOO(CH2)m−Het、−COO(CH2)m−Het、−CO−CAA’−R3、−COO−CAA’−R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’または慣用のアミノ保護基によって、単置換されていてもよく、あるいは
【化28】
であり、
【0068】
R1は、1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、OまたはS原子で置換されていてもよく、またはAr、Ar’若しくはXであり、
R2は、S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CNまたはOAによって単置換されているフェニルであり、
R3は、−C(Hal)3、−O(C=O)Aまたは
【化29】
であり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OA、NAA’、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pAまたはS(O)pNAA’によって単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ar’は、−(CH2)n−Arであり、
AおよびA’は、それぞれ、互いに独立して、Hまたは1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
【0069】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはAによって置換されていてもよく、
Xは、−(CH2)n−Yであり、
Yは、COOAまたは
【化30】
であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、0または1であり、
nは、1、2、3、4、5または6であり、
pは、0、1または2である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0070】
j)式I
【化31】
式中、
R1は、H、Cl、F、OH、OA、O−(CH2)n−Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH−(CH2)n−Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(=NH)SA、C(=NH)NH2、C(=NH−OH)−NH2、C(=NH−O−COA)−NH2、C(=NH−O−COAr)−NH2、C(=NH−O−COHet)−NH2、C(=NH)−OA、C(=NH)NHNH2、C(=NH)NHNHA、C(=NH)NH−COOA、C(=NH)NH−COA、C(=NH)NH−COO−(CH2)m−Ar、C(=NH)NH−COO−(CH2)m−Het、NH−C(=NH)NH2、NH−C(=NH)NH−COOA、NHC(=NH)NH−COO−(CH2)m−Ar、
【化32】
であり、
R2、R2’およびR2’’は、それぞれ、互いに独立して、H、A、CF3、Cl、F、COA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、OH、OA、OCF3、NO2、SO2A、SO2NH2またはSO2NHAであり、
【0071】
R3およびR4は、共に、(CH2)p、CO(CH2)p、COO(CH2)n、COOCH(A)−、COOCH(Ar)−、CONH(CH2)n、CH2CH(OR7)−(CH2)n−、CH2−O−(CH2)n、CH2−S−(CH2)n、CA2−O−(CH2)n、CA2−S−(CH2)n、CHAr−S−(CH2)n、(CH2)2NHCH2または(CH2)2−N(R8)−CH2であり、
R5、R5’、R5’’、R5’’’およびR5’’’’は、それぞれ、互いに独立して、(CH2)n−COOH、(CH2)n−COO−(CH2)n−Ar、Ar、PyまたはR2であり、
R6は、OH、AまたはArであり、
R7は、H、A、ArまたはHetであり、
R8は、H、(CH2)n−COOH、(CH2)m−COOA、(CH2)m−COO−(CH2)n−Ar、(CH2)m−COO−(CH2)n−Het、(CH2)m−CONH2、(CH2)m−CONHA、(CH2)m−CONA2、A、COA、SO2AまたはSO3Hであり、
【0072】
R9は、H、Aまたはベンジルであり、
Uは、COまたはCH2であり、
Vは、NHまたはCOであり、
Wは、存在しないか、またはCOであり、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、存在しないか、またはCH2、COまたはSO2であり、
Aは、1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子、−CH=CH−または−C≡C−によって置換されていてもよく、および/または、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
【0073】
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO−(CH2)m−Ar’、COO−(CH2)m−Het、CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr’、CHO、COA、COAr’、CH2Ar’、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCHO、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNHCOOA、(CH2)mNHCOO−(CH2)mAr’、(CH2)mNHCOO−(CH2)mHet、NO2、CN、CSNH2、C(=NH)SA、C(=NH)OA、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、C(=NH)NHCOOAまたはC(=NH)NHCOOAr’によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OR9、N(R9)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR9、CON(R9)2、COR9またはS(O)2Aによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0074】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはA、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2−(CH2)m−Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO−(CH2)m−Ar’、CONH2、CONHA、COA、COAr’、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C(=NH)SA、C(=NH)OA、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、C(=NH)NHCOOA、C(=NH)COOAr’および/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、三置換または四置換されており、
【0075】
Pyは、2−、3−または4−ピリジルであり、これは、非置換であるか、またはA、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、NO2、NH2、NHAまたはNA2によって、単置換若しくは多置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
pは、2、3または4である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0076】
k)式I
【化33】
式中、
R1は、H、Cl、F、OH、OA、O−(CH2)n−Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH−(CH2)n−Ar、CN、CONH2、CSNH2、C(=NH)SA、C(=NH)NH2、C(=NH−OH)−NH2、C(=NH−O−COA)−NH2、C(=NH−O−COAr)−NH2、C(=NH−O−COHet)−NH2、C(=NH)−OA、C(=NH)NHNH2、C(=NH)NHNHA、C(=NH)NH−COOA、C(=NH)NH−COA、C(=NH)NH−COO−(CH2)m−Ar、C(=NH)NH−COO−(CH2)m−Het、NH−C(=NH)NH2、NH−C(=NH)NH−COOA、NHC(=NH)NH−COO−(CH2)m−Ar、
【0077】
【化34】
であり、
R2、R2’およびR2’’は、それぞれ、互いに独立して、H、A、CF3、Cl、F、COA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、OH、OA、OCF3、NO2、SO2A、SO2NH2、SO2NHAまたはSO2NA2であり、
【0078】
R3は、A、(CH2)n−Arまたは(CH2)n−Hetであり、
R4は、Aであり、
R3およびR4は、代替的に、一緒に、(CH2)p、(CH2)n−N(R8)−(CH2)2、(CH2)2−CH(NH2)−(CH2)2−、(CH2)2−CH(NH−COOA)−(CH2)2−、(CH2)2−CH(NH−CH2−COOA)−(CH2)2−、(CH2)2−CH[NH−CH(A)−COOA]−(CH2)2−、(CH2)2−O−(CH2)2、(CH2)2−S(O)m−(CH2)2または
【化35】
であり、
R5、R5’、R5’’、R5’’’およびR5’’’’は、それぞれ、互いに独立して、(CH2)n−COOH、(CH2)n−COOA、(CH2)n−COO−(CH2)m−Ar、(CH2)n−COO−(CH2)m−Het、Ar、PyまたはR2であり、
【0079】
R6は、OH、AまたはArであり、
R7、R7’、R7’’およびR7’’’は、それぞれ、互いに独立して、H、Hal、OH、OA、COOH、COOA、COO(CH2)mAr、CONH2、CONHAまたはCONA2であり、
R8は、H、A、COA、COOA、(CH2)n−COOH、(CH2)m−COOA、COO−(CH2)m−Ar、COO−(CH2)m−Het、(CH2)n−COO−(CH2)m−Ar、(CH2)n−COO−(CH2)m−Het、(CH2)m−CONH2、(CH2)m−CONHA、(CH2)m−CONA2、SO2AまたはSO3Hであり、
【0080】
R9は、H、Aまたはベンジルであり、
Uは、COまたはCH2であり、
Vは、NHまたはCOであり、
Wは、存在しないか、またはCOであり、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、存在しないか、またはCH2、CO若しくはSO2であり、
Aは、1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子、−CH=CH−または−C≡C−によって置換されていてもよく、および/または1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
【0081】
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO−(CH2)m−Ar’、COO−(CH2)m−Het、CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr’、CHO、COA、COAr’、CH2Ar’、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCHO、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNHCOOA、(CH2)mNHCOO−(CH2)mAr’、(CH2)mNHCOO−(CH2)mHet、NO2、CN、CSNH2、C(=NH)SA、C(=NH)OA、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、C(=NH)NHCOOAまたはC(=NH)NHCOOAr’によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0082】
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OR9、N(R9)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR9、CON(R9)2、COR9またはS(O)2Aによって単置換、二置換若しくは三置換されており、
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはA、CF3、Hal、OH、OA、OCF3、SO2A、SO2−(CH2)m−Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO−(CH2)m−Ar’、CONH2、CONHA、COA、COAr’、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C(=NH)SA、C(=NH)OA、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、C(=NH)NHCOOA、C(=NH)COOAr’および/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、三置換若しくは四置換されており、
【0083】
Pyは、2−、3−または4−ピリジルであり、これは、非置換であるか、またはA、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、NO2、NH2、NHAまたはNA2によって、単置換若しくは多置換されており、
HalはF、Cl、BrまたはIであり、
nは、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
pは、2、3、4または5である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0084】
I)式I
【化36】
式中、
Rは、CN、CH2NH2、−NH−C(=NH)−NH2、−CO−N=C(NH2)2、−C(=NH)−NH2であり、これは、また、Ar’、OH、O−COA、O−COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、−COO(CH2)nNA2、OCOO(CH2)mHet、COO−(CH2)m−Het、CO−C(A)2−R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’または慣用のアミノ保護基によって、単置換されていてもよく、あるいは、
【化37】
であり、
【0085】
R1は、R4、Ar、Ar’またはXであり、
R2は、SA、SOA、SO2A、SONHA、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CNまたはOAによって単置換されているフェニルであり、R3は、CHal3、OCOAまたは
【化38】
であり、
R4は、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O若しくはS原子、および/または−CH=CH−または−C≡C−によって置換されていてもよく、および/または、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Aは、Hまたは1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、
A’は、1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA’、OH、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA’またはSO2NA’2によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0086】
Ar’は、(CH2)n−Arであり、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはA’、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CN、Hal、NHCOA’、NHSO2A’、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、COA、SO2NH2、SA’、SOA’、SO2A’および/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、
Xは、(CH2)nYであり、
Yは、COOAまたは
【化39】
であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、1、2、3、4、5または6であり、
mは、0または1である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0087】
m)式I
【化40】
式中、
Rは、CH2NH2、−CO−N=C(NH2)2、−NH−C(=NH)−NH2または−C(=NH)−NH2であり、これは、また、OH、−OCOOA、−OCOO(CH2)nNAA’、−COO(CH2)nNAA’、−OCOO(CH2)m−Het、−COO(CH2)m−Het、−CO−CAA’−R3、−COO−CAA’−R3、COOA、COSA、COOAr、COOAr’または慣用アミノ保護基によって、単置換されていてもよく、あるいは、
【化41】
であり、
【0088】
R1は、1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、OまたはS原子によって置換されていてもよく、あるいはAr、Ar’またはXであり、
R2は、S(O)pA、S(O)pNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CNまたはOAによって、単置換されているフェニルであり、
R3は、−C(Hal)3、−O(C=O)Aまたは
【化42】
であり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OA、NAA’、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONAA’、S(O)pAまたはS(O)pNAA’によって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ar’は、−(CH2)n−Arであり、
【0089】
Aは、Hまたは1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状若しくは環状アルキルであり、
A’は、1〜10個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、
これは、非置換であるか、またはAによって置換されていてもよく、
Xは、−(CH2)n−Yであり、
Yは、COOAまたは
【化43】
であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、0または1であり、
nは、1、2、3、4、5または6であり、
pは、0、1または2である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0090】
n)式I
【化44】
式中:
R1は、フェニルまたはナフチルであり、これは、−C(=NH)NH2によって置換されており、これは、また、−COA、−CO−[ C(R6)2]−Ar’、−COOA、−OHによって、または慣用のアミノ保護基、−NHC(=NH)−NH2、
【化45】
によって、単置換されていてもよく、および随意的に、−A、−OR5、−N(R5)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR5COA、−NR5COAr’、−NR5SO2A、−NR5SO2Ar’、−COOR5、−CON(R5)2、−CONR5Ar’、−COR6、−COAr’またはS(O)nAによって置換されていてもよく;
R2は、−N(R5)2、−NR5COA、−NR5COArまたは−NR5COOR5であり;
【0091】
R3およびR4は、互いに独立して、−H、−A、−OR5、−N(R5)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR5COA,−NR5COAr’、−NR5SO2A、−NR5SO2Ar’、−COOR5、−CON(R5)2、−CONR5Ar’、−COR6、−COAr’、−S(O)Ar’またはS(O)nAであり;
R5は、H、−A、−C(R6R7)Ar’または−C(R6R7)Hetであり;
R6およびR7は、互いに独立して、−H、−Aまたは−(CH2)l−Ar’であり;
R8は、HまたはAであり;
Xは、−O−、−NR5−、−CONR5−、−N(SO2Ar)−または−N(SO2Het)−であり;
Wは、−(CR6R7)n−、−OCR6R7−、1,3−フェニレン、1,3−フェニレン−C(R6)2−、1,4−フェニレンまたは1,4−フェニレン−C(R6)2−であり;
Vは、−(C(R6)2)m−であり;
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つ以上のCH2基は、O若しくはS原子または−CH=CH−基によって置換されていてもよく、および、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく;
【0092】
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、または−A、−Ar’、−Het、−OR5、−N(R5)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR5COA、−NR5COAr、−NR5SO2A、−NR5SO2Ar’、−COOR5、−CON(R5)2、−CONR5Ar’、−COR6、−COArまたは−S(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、または−A、−OR6、−N(R6)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR6COA、−NR6SO2A、−COOR6、−CON(R6)2、−COR6、−SO2NR6または−S(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0093】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、または−A、−OR6、−N(R6)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR6COA、−NR6SO2A、−COOR6、−CON(R6)2、−COR6、−SO2NR6、−S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換若しくは三置換されていてもよく;
Halは、−F、−Cl、−Brまたは−Iであり;
lは、0、1、2、3、4または5であり;
mは、0または1であり;
nは、0、1または2である;
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0094】
o)式I
【化46】
式中、
R1は、−C(=NH)NH2によって置換されているフェニルまたはナフチルであり、これは、また、−COA、−CO−[C(R7)2]n−Ar’、−COOA、−OHによって、または慣用の保護基、−NHC(=NH)−NH2、−CON=C(NH2)2、
【化47】
によって単置換されていてもよく、および随意的に、−A、−OR5、−N(R5)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR5COA、−NR5COAr’、−NR5SO2A、−NR5SO2Ar’、−COOR5、−CON(R5)2、−COR7、−COAr’またはS(O)nAによって置換されていてもよく;
R2は、−S(O)nA、−CF3、−COOR7または−OAであり;
【0095】
R3およびR4は、互いに独立して、−H、−A、−OR5、−N(R5)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR5COA、−NR5COAr’、−NR5SO2A、−NR5SO2Ar’、−COOR5、−CON(R5)2、−CONR5Ar’、−COR7、−COAr’または−S(O)nAであり;
R5およびR6は、互いに独立して、−H、−A、−[C(R7R8)]nAr’または−[C(R7R8)]nHetであり;
R7およびR8は、互いに独立して、−Hまたは−Aであり;
Wは、−[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6)]l−または−OC(R5R6)CONR5[C(R5R6)]l−であり;
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つ以上のCH2基は、O若しくはS原子または−CH=CH−基によって置換されていてもよく、および、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく;
【0096】
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、または−A、−Ar’、−Het、−OR5、−N(R5)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR5COA、−NR5COAr、−NR5SO2A、−NR5SO2Ar’、−COOR5、−CON(R5)2、−CONR5Ar’、−COR7、−COAr’、−SO2NR5、−S(O)nAr’または−S(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており;
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、または−A、−OR7、−N(R7)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR7COA、−NR7SO2A、−COOR7、−CON(R7)2、−COR7、−SO2NR7または−S(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており;
【0097】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、または−A、−OR7、−N(R7)2、−NO2、−CN、−Hal、−NR7COA、−NR7SO2A、−COOR7、−CON(R7)2、−COR7、−SO2NR7、−S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、若しくは三置換されており;
Halは、−F、−Cl、−Brまたは−Iであり;
lは、0または1であり;
mは、1または2であり;
nは、0、1または2である;
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0098】
p)式I
【化48】
式中、
R1は、H、Cl、F、OH、OA、O−(CH2)n−Ar、NH2、NHCOA、NHCOOA、NH−(CH2)n−Ar、CN、CONH2、CSNH2、C[NH]SA、C[NH]NH2、C[NH]NHA、C[NH]NOH、C[NH]NOA、C[NH]NOCOA、C[NH]NOCOAr、C[NH]OA、C[NH]NHNH2、C[NH]NHNHA、C[NH]NHCOOA、C[NH]NHCOA、C[NH]NHCOO−(CH2)m−Ar、C[NH]NHCOO−(CH2)m−Het、NHC[NH]NH2、NHC[NH]NHCOOA、NHC[NH]NHCOO−(CH2)m−ArまたはQ1であり、
R2は、Hまたは1つ若しくは2つ以上のA、CF3、Br、Cl、F、COA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、CH2NH2、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NHSO2A、OH、OA、OCF3、NO2、SO2A、SO2NH2またはSO2NHAであり、
【0099】
R3はH、COH、COA、COCF3、COOAまたはSO2Aであり、
R4は、H、A、−(CH2)n−Ar、−(CH2)n−Het、−(CH2)m−COOR7、−(CH2)m−CONHR7、−(CH2)n−S(O)mA、−(CH2)o−NH2、−(CH2)−、−(CH2)o−NHCOA、−(CH2)o−NHAr、−(CH2)o−NHC[NH]NH2、−(CH2)o−(C[A]OH)−A、−(CH2)o−OH、−(CH2)o−OA、−(CH2)o−OAr、−(CH2)o−OHet、−(CH2)o−OCOOA、−(CH2)o−OCOA、−(CH2)o−OCOAr、ArまたはHetであり、
R5は、−(CH2)n−COOH、−(CH2)n−COOA、−(CH2)n−COO(CH2)nAr、Ar、PyまたはR2であり、
【0100】
R6は、OH、AまたはArであり、
R7は、H、A、ArまたはHetであり、
Uは、COまたはCH2であり、
Vは、NH、COまたはOであり、
Wは、結合か、またはCOであり、
Xは、CHまたはNであり、
Yは結合か、またはCH2、CO若しくはSO2であり、
nは、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
oは、1、2、3、4または5であり、
pは、2、3または4であり、
【0101】
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり(直鎖、分枝状または環状)、ここで、1つまたは2つ以上のCH2基は、O若しくはS原子または−CH=CH−若しくは−C≡C−によって置換されていてもよく、および、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、CF3、Hal、OA、OCF3、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO−(CH2)m−Ar、COO−(CH2)m−Het、CONH2、CONHA、CONA2、CONHAr、COA、COAr、CH2Ar、−(CH2)m−NH2、−(CH2)m−NHA、−(CH2)m−NA2、−(CH2)m−NHCHO、−(CH2)m−NHCOA、−(CH2)m−NHCOOA、−(CH2)m−NHCOO−(CH2)mAr、−(CH2)m−NHCOO−(CH2)m−Het、−(CH2)m−Hal、−(CH2)m−Het、NO2、CN、CSNH2、C[NH]SA、C[NH]OA、C[NH]NH2、C[NH]NHOH、C[NH]NHCOOAまたはC[NH]NHCOOArによって、単置換、二置換若しくは三置換されており;
【0102】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはA、CF3、Hal、OH、OA、SO2A、SO2−(CH2)m−Ar、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NH2、NHA、NA2、NHCHO、NHCOA、NHCOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、COOH、COOA、COO−[CH2]m−Ar、CONH2、CONHA、COA、COAr、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、NO2、CN、CSNH2、C[NH]SA、C[NH]OA、C[NH]NH2、C[NH]NHOH、C[NH]NHCOOA、C[NH]NHCOOArおよび/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、三置換若しくは四置換されていてもよく;
【0103】
Pyは、2−、3−および/または4−ピリジルであり、これは、非置換であるか、またはA、Hal、CN、CONH2、CONHA、COOH、COOA、CH2NH2、CH2NHA、CH2NHCHO、CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2OH、CH2OA、CH2OAr、CH2OCOA、NO2、NH2、NHAまたはNA2によって、単置換または多置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0104】
q)式I
【化49】
式中、
R1は、−(CH2)n−NH2、−CON=C(NH2)2、−NHC(=NH)−NH2または−C(=NH)−NH2であり、これは、また、−OH、−OCOOA、−OCOO(CH2)nN(A)2、−OCOO(CH2)m−Het、−CO−C(A)2−R5、−COOA、−COSA、−COOAr、−COOAr’によって、または
【化50】
によって、単置換されていてもよく、
R2は、HまたはCOOAであり、
R3は、1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、1つまたは2つ以上のCH2基は、OまたはS原子によって置換されていてもよく、あるいはAr、Ar’、XまたはHalであり、
【0105】
R4は、S(O)kA、S(O)kNHA、CF3、COOA、CH2NHA、CNまたはOAによって単置換されているフェニルであり、
R5は、CHal5、−O(C=O)Aまたは
【化51】
であり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、S(O)nA、S(O)nNH2、S(O)nNHAまたはS(O)nNA2によって、単置換、二置換若しくは三置換されており;
Ar’は、−(CH2)n−Arであり、
【0106】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはAによって置換されていてもよく、
Aは、Hまたは1〜20個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、
Xは、−(CH2)n−Yであり、
Yは、COOAまたは
【化52】
であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、1、2、3、4、5または6であり、
mは、0または1であり、
kは、0、1または2であり、
lは、0、1、2、3または4である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0107】
r)式I
【化53】
式中、
−D=E−は、−N=C(NH2)−または−C(NH2)=N−であり、
R1およびR2は、互いに独立して、H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONR6Ar’、COR7、COAr’またはS(O)nAであり、
R3は、SO2(NR6)2、S(O)nA、CF3、COOR6、OAまたはCNであり、
R4およびR5は、互いに独立して、H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONR6Ar’、COR7、COAr’またはS(O)nAであり、
R6は、H、A、[C(R7)2]nAr’または[C(R7)2]nHetであり、
R7は、HまたはAであり、
Wは、CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]l−、−NR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]l−、−[C(R6)2]mCONR6[C(R6)2]l−または−OC(R6)2CONR6[C(R6)2]l−であり、
【0108】
Aは、1〜20個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、1つまたは2つ以上のCH2基は、O若しくはS原子または−CH=CH−によって置換されていてもよく、および、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、Ar’、Het、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NR6COA、NR6COAr’、NR6SO2A、NR6SO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONR6Ar’、COR7、COAr’、SO2NR6 、S(O)nAr’またはS(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
Ar’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはA、OR7、N(R7)2、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CON(R7)2、COR7、SO2NR7またはS(O)nAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0109】
Hetは、NまたはCを介して結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはA、OR7、N(R7)2、NO2、CN、Hal、NR7COA、NR7SO2A、COOR7、CON(R7)2、COR7、SO2NR7、S(O)nAおよび/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換若しくは三置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2であり、
mは、1または2であり、
lは、0または1である、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物であり、
【0110】
s)式I
【化54】
式中、
Dは、フェニルまたはピリジルであり、これは、非置換であるか、またはHal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2またはCON(R2)2によって、単置換または多置換されており、
R1は、H、Ar、Het、シクロアルキルまたはAであり、これは、OR2、SR2、N(R2)2、Ar、Het、シクロアルキル、CN、COOR2またはCON(R2)2によって、置換されていてもよく、
R2は、HまたはAであり、
Eは、フェニレンであり、これは、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2またはCON(R2)2によって、単置換または多置換されていてもよく、あるいはピペリジン−1,4−ジイルでありり、
Wは、Ar、HetまたはN(R2)2であり、およびE=ピペリジン−1,4−ジイルの場合は、代替的に、R2またはシクロアルキルであり、
Xは、NHまたはOであり、
【0111】
Aは、1〜10個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、1つまたは2つ以上のCH2基は、O若しくはS原子によっておよび/または−CH=CH−によって置換されていてもよく、および/または、さらに、1〜7個のH原子は、Fによって置換されていてもよく、
Arは、フェニルであり、これは、非置換であるか、または、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3HまたはS(O)mAによって、単置換、二置換若しくは三置換されており、
【0112】
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはHal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2、SO3HまたはS(O)mAおよび/またはカルボニル酸素によって、単置換、二置換、三置換若しくは四置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0または1であり、
mは、0、1または2であり、
で表される化合物およびそれらの薬学的に耐容される塩および溶媒和物である。
【0113】
他の好ましいXa因子阻害剤は、例えば、以下の文献に記載されている化合物である:
a)国際公開第97/30971号公報、第4頁、5行目〜第13頁、19行目;
b)欧州特許第0 921 116 A1号公報、第2頁、1行目〜51行目;
c)欧州特許第0 540 051 B1号公報、第2頁、41行目〜第3頁、14行目;
d)欧州特許第0 798 295 A1号公報、第69頁、10行目〜第71頁、53行目;
【0114】
他の好ましい化合物は、デフィブロタイド(defibrotide)、デシルジン(desirudin)およびレピルジン(lepirudin)からなる群から選択される。
本発明は、好ましくは、5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物および少なくとも1種のカルシウム拮抗剤を含む製剤に関する。
遊離酸の他に、エタノールアミン塩も好ましい。
【0115】
好ましいのは、選択的および非選択的なカルシウム拮抗剤からなる群から選択されるカルシウム拮抗剤である。
好ましいのは、ジヒドロピリジン誘導体、フェニルアルキルアミン誘導体、ベンゾチアゼピン誘導体および他の選択的なカルシウム拮抗剤からなる群から選択される選択的なカルシウム拮抗剤である。
【0116】
ジヒドロピリジン誘導体は、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン(lacidipine)、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン(barnidipine)およびレルカニジピン(lercanidipine)からなる群から選択される。
フェニルアルキルアミン誘導体は、好ましくは、ベラパミルおよびガロパミルからなる群から選択される。
【0117】
ベンゾチアゼピン誘導体は、好ましくは、ジルチアゼムである。
他の選択的なカルシウム拮抗剤は、好ましくは、ミベフラジル(mibefradil)である。
非選択的なカルシウム拮抗剤は、好ましくは、フェンジリン(fendiline)、ベプリジル、リドフラジンおよびペルヘキシリンからなる群から選択される。
【0118】
本発明は、好ましくは、5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸およびその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物および少なくとも1種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む製剤に関する。
遊離酸の他に、エタノールアミン塩も好ましい。
【0119】
好ましいのは、PGE0、PGA1、PGB1、PGF1 a 、PGA2、PGB2、19−ヒドロキシ−PGA1、19−ヒドロキシ−PGB1、19−ヒドロキシ−PGA2、19−ヒドロキシ−PGB2、PGE3、PGF3 a 、アルプロスタジル(PGE1)、ジノプロスト(PGF2)、ジノプロストン(PGE2)、エポプロステノールナトリウム(PGI2;プロスタサイクリンナトリウム)、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、カルボプロストトロメタミン(carboprost thromethamin)、ジノプロストトロメタミン(dinoprost thromethamin)、リポプロスト、メテノプロストおよびチアプロストからなる群から選択されるプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体である。
【0120】
特に好ましいのは、アルプロスタジル(PGE1)、ジノプロスト(PGF2)、ジノプロストン(PGE2)、エポプロステノールナトリウム(PGI2;プロスタサイクリンナトリウム)、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト、メテノプロストおよびチアプロストからなる群から選択されるプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体である。
特に好ましいのは、PGE1またはプロスタサイクリンであり、特に、プロスタサイクリンである。
【0121】
式Iで表される化合物およびまたそれらの調製のための出発物質は、他に、文献(例えばHouben−Weyl,Methoden der Organischen Chemie[有機化学の方法],Georg−Thieme−Verlag,Stuttgartなどの標準的な著作)に記載されているようなそれ自体公知の方法によって、正確には、上記反応に適切な公知の反応条件下で調製される。自体公知で、ここでは一層詳しく述べられていない変法もまた、ここで利用可能である。
【0122】
式IIまたはIIIで表される化合物において、R1、R2、R3、R4、Xおよびnは、前述の意味、特に前述の好ましい意味を有する。
Lが反応性エステル化OH基である場合には、これは好ましくは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ)または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルスルホニルオキシまたはp−トリルスルホニルオキシ、さらにまた2−ナフタレンスルホニルオキシ)である。
【0123】
式Iで表される化合物は好ましくは、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と反応させて得ることができる。
所望により、前記出発物質はまた、それらを反応混合物から単離することなく、代わりに直ちに式Iで表される化合物にさらに転化することにより、その場で生成することができる。
一方、反応を段階的に実施することが可能である。
【0124】
式IIおよび式IIIで表される出発化合物は一般的に知られている。これらが知られていなくても、これらは自体公知の方法で調製できる。式IIの化合物は、例えばチオフェン誘導体およびCN置換アルキレンカルボン酸エステル(Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988))から生成される化合物から、POCl3との反応によって得ることができる。
【0125】
具体的には、式IIで表される化合物と式IIIで表される化合物との反応は、不活性溶媒の存在下または非存在下において、約−20°〜約150°、好ましくは20°〜100°の温度で実施される。
酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、またはカルシウムの別の弱酸塩の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジン、またはキノリンなどの有機塩基、または過剰なアミン成分の添加は好適であり得る。
【0126】
適切な不活性溶媒の例は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル;
【0127】
エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトンまたはブタノンなどのケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、または上記溶媒の混合物である。
【0128】
さらに、式Iで表される化合物において、基Xを他の基Xへ、例えばエステル基またはシアノ基を加水分解し、COOH基を得ることによって変換することが可能である。
エステル基は、例えば水、水/THF、または水/ジオキサン中、0°〜100°の温度で、NaOHまたはKOHを用いて鹸化できる。
カルボン酸を、例えば塩化チオニルを用いて対応するカルボニルクロライドへ変換でき、そしてこれらをカルボキサミドへ変換できる。公知の方法でこれらから水を除去することにより、カルボニトリルが得られる。
【0129】
式Iで表される酸は、塩基を用いて、例えばエタノ−ルなどの不活性溶媒中での当量の酸と塩基の反応と、その後の留去によって関連する酸付加塩へ変換できる。この反応に適した塩基は、特に、生理学的に許容し得る塩を与えるものである。
従って、式Iで表される酸は、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩へ変換できる。
この反応にまた好適なのは、特に有機塩基であって、例えば、エタノールアミンなどの生理学的に許容し得る塩を与えるものである。
【0130】
一方、式Iで表される塩基は、酸を用いて、例えばエタノールなどの不活性溶媒中での当量の酸と塩基の反応と、その後の留去によって関連する酸付加塩へ変換できる。この反応に適した酸は、特に、生理学的に許容し得る酸を与えるものである。従って、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸またはスルファミン酸、
【0131】
さらにまた有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族または複素環式の一塩基性カルボン酸または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、並びにラウリル硫酸を用いることが可能である。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Iで表される化合物の単離および/または精製のために用いることができる。
【0132】
本発明は、さらに、医薬製剤であって、少なくとも1つの式Iで表される化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩の1つおよび少なくとも1種の抗血栓剤、カルシウム拮抗剤またはプロスタグランジン若しくはプロスタグランジン誘導体並びに1種または2種以上の賦形剤または助剤を含む、前記医薬製剤に関する。
医薬製剤は、特に非化学的方法によって調製される。有効成分は、ここで、少なくとも1種の固体、液体および/もしくは半液体賦形剤または助剤とともに、好適な投薬形態に変換される。
【0133】
これらの製剤は、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、経腸(例えば経口)、非経腸または局所投与に適し、この新規な化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に好適なのは座剤であり、非経口投与に好適なのは、液剤、好ましくは油性または水性液剤、さらにまた懸濁剤、乳剤またはインプラントであり、そして局所投与に好適なのは軟膏、クリームまたは散剤である。
【0134】
新規化合物はまた、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥体は、例えば注射製剤の製造に使用することもできる。表記の製剤は、滅菌することができ、および/または助剤、例えば滑沢剤、保存料、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、着色剤、調味剤、および多数のさらなる有効成分、例えば1または2以上のビタミンを含むことができる。それらは、さらに、鼻内噴霧剤として投与することができる。
【0135】
一般的に、この物質は、好ましくは、投薬単位あたり約1〜500mg、特に5〜100mgの用量で投与される。1日の用量は、好ましくは体重1kgあたり約0.02〜10mgである。しかし、各々の患者に対する具体的な用量は、種々の因子、例えば用いる特定の化合物の有効性、年齢、体重、健康の全般的状態、性別、食事、投与の時間と経路、排泄速度、医薬の組み合わせおよび治療が適用される個々の疾病の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【0136】
従って、本発明はまた、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心、右心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための、および雌性の性的障害の処置のための、医薬の調製への上記医薬製剤の使用に関する。
【0137】
本発明は、特に、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心および/または右心不全の処置のための医薬の調製への、本発明による製剤の使用に関する。
新規な医薬製剤の成分は、好ましくは、組み合わせて投与する。しかし、それらは、また、単独に、同時にまたは連続して投与することもできる。
【0138】
本発明は、また、
(a)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
(b)抗血栓剤の有効量
の別個のパック(separate packs)からなるセット(キット)に関する。
【0139】
該セットは、適切な容器、例えば、箱、個々の瓶、バッグ、アンプルを含む。該セットは、例えば、それぞれが、溶解形態または凍結乾燥形態の5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩および抗血栓剤の有効量を含有する別個のアンプルを含み得る。
【0140】
本発明は、また、
(a)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
(b)カルシウム拮抗剤の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
【0141】
該セットは、例えば、それぞれが、溶解形態または凍結乾燥形態の5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩およびカルシウム拮抗剤の有効量を含有する別個のアンプルを含み得る。
【0142】
本発明は、また、
(a)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
(b)プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
【0143】
該セットは、例えば、それぞれが、溶解形態または凍結乾燥形態の5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩およびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体の有効量を含有する別個のアンプルを含み得る。
【0144】
本発明は、さらに、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心および/または右心不全の処置のための医薬の調製への5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩の使用に関する。
【0145】
本発明は、さらに、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心および/または右心不全の経口処置のための医薬の調製への、少なくとも1種のホスホジエステラーゼV阻害剤および少なくとも1種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む医薬製剤の使用に関する。
【0146】
本明細書中、すべての温度は℃で与えられる。以下の例において、「慣用の精製(work−up)」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じて、最終生成物の組成により、pHを2〜10にセットし、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして留去し、そして生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび/または結晶化により精製することを意味する。
質量分析(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
【0147】
例1
20mlのN−メチルピロリドン中の1.9gのメチル3−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネート(メチル2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−3−カルボキシレートのメチル3−シアノ−プロピオネートによる環化、それに引き続くオキシ塩化リン/ジメチルアミンを用いた塩素化により得られる)および2.3gの3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン(「A」)を、110°で5時間攪拌した。溶媒を除去し、混合物を慣用の精製に供し、無色の油分として2.6gのメチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートを得た。
【0148】
「A」の、
メチル3−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
【0149】
メチル3−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
【0150】
メチル3−(4,6−ジクロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル2−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)アセテートとの同様の反応により、メチル2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]アセテートが得られる。
【0151】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル3−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
【0152】
メチル3−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
【0153】
メチル3−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られ;
メチル3−(4,6−ジクロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートが得られる。
【0154】
「A」の、
メチル4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
【0155】
メチル4−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
【0156】
メチル4−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4,6−クロロ−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られる。
【0157】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
【0158】
メチル4−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
【0159】
メチル4−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル4−(4,6−ジクロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られる。
【0160】
「A」の、
メチル5−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
【0161】
メチル5−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ、
メチル5−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
【0162】
メチル5−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4,6−ジクロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られる。
【0163】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンと、
メチル5−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
【0164】
メチル5−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
【0165】
メチル5−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル5−(4,6−ジクロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られる。
【0166】
「A」の、
メチル7−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
【0167】
メチル7−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
【0168】
メチル7−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られる。
【0169】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル7−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
【0170】
メチル7−(4−クロロ−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られ;
メチル7−(4−クロロ−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
【0171】
メチル7−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られ;
メチル7−(4,6−ジクロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタノエートが得られる。
【0172】
「A」の、
メチル2−[4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル−1−イル]アセテートとの同様の反応により、メチル2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]−シクロヘキシル−1−イル}アセテートが得られ;
メチル2−[4−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル−1−イル]アセテートとの同様の反応により、メチル2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]−シクロヘキシル−1−イル}アセテートが得られる。
【0173】
3,4−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル2−[4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−シクロヘキシル−1−イル]アセテートとの同様の反応により、メチル2−{4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]−シクロヘキシル−1−イル}アセテートが得られる。
【0174】
ベンジルアミンの、
メチル3−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートとの同様の反応により、メチル3−(4ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオネートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−(4ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートが得られ;
【0175】
メチル5−(4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−(4ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートが得られ;
メチル4−(4−クロロ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)ブチレートとの同様の反応により、メチル4−[4ベンジルアミノ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ブチレートが得られ;
メチル5−(4−クロロ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)バレレートとの同様の反応により、メチル5−[4ベンジルアミノ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]バレレートが得られる。
【0176】
例2
2.2gのメチル3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオネートを、20mlのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、10mlの32%NaOHを添加し、混合物を110°で5時間攪拌した。20%HClを添加した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。石油エーテルの添加により、2.0gの3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸、融点229°を得る。
析出した結晶を30mlのイソプロパノールに溶解し、そして0.5gのエタノールアミンを添加した。結晶化により、1.35gの3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸エタノールアミン塩、融点135°を得る。
【0177】
例1で列挙したエステルの類似の反応により、以下のカルボン酸が得られる;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
【0178】
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酢酸エタノールアミン塩、融点126°;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
【0179】
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
【0180】
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
3−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
【0181】
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸エタノールアミン塩、融点142°;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸エタノールアミン塩、融点170°;
【0182】
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸エタノールアミン塩、融点114°;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
【0183】
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸エタノールアミン塩、融点170°;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
【0184】
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸、融点165°、エタノールアミン塩、融点112°;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩、融点156°;
【0185】
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩、融点156°;
5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
【0186】
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩、融点167°;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
【0187】
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸エタノールアミン塩、融点130°;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
【0188】
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
【0189】
7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸エタノールアミン塩、融点137°;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロペンテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−シクロヘプテノ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
【0190】
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6−ジメチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−クロロチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
【0191】
2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]シクロヘキシル}酢酸;
2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]シクロヘキシル}酢酸;
2−{4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]シクロヘキシル}酢酸;
3−(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)プロピオン酸エタノールアミン塩、融点126°;
【0192】
4−(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)酪酸エタノールアミン塩、融点133°;
5−(4−ベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)吉草酸エタノールアミン塩、融点135°;
4−[4−ベンジルアミノ−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸エタノールアミン塩、融点165°;
5−[4−ベンジルアミノ−6−エチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩、融点162°。
【0193】
例3
1当量の3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸および1.2当量の塩化チオニルを、ジクロロメタン中で2時間攪拌した。溶媒を除去し、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオニルクロライドを得る。
生成物をアンモニア水中に移し、混合物を1時間攪拌し、そして慣用の精製に供し、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオンアミドを得る。
【0194】
例4
1当量のDMFおよび1当量の塩化オキサリルを、アセトニトリルに0°で溶解した。次いで、1当量の3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]−プロピオンアミドを添加した。混合物をさらに1時間攪拌した。慣用の精製により、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオニトリルを得る。
【0195】
例5
以下の化合物は、例1および2と同様にして得られる。
6−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘキサン酸、融点165°;
2−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸エタノールアミン塩、融点150°;
4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]−2,2−ジメチル酪酸エタノールアミン塩、融点130°;
【0196】
4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]−2,2−ジメチル酪酸エタノールアミン塩、融点126°;
5−[4−(3−クロロ−4−ヒドロキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸、融点179°;
5−[4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩、融点136°;
【0197】
5−[4−(3−クロロ−4−イソプロピルオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩、融点118°;
2−[4−(4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−フェニル]酢酸エタノールアミン塩、融点119°;
2−[4−(4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル)−フェニル]酢酸、融点214。
【0198】
下記の例は、医薬製剤に関するものである。
例A:注射バイアル
3lの2回蒸留水中の、式Iの有効成分100g、抗血栓剤100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を、2N塩酸によりpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5mgの有効成分を含有する。
【0199】
例B:座剤
式Iの有効成分20g、抗血栓剤20g、大豆レシチン100gおよびココアバター1400gの混合物を溶解させ、型にながして放冷する。各座剤は、20mgの有効成分を含有する。
【0200】
例C:溶液
940mlの2回蒸留水中の、式Iの有効成分1g、抗血栓剤1g、9.38gのNaH2PO4.2H2O、28.48gのNa2HPO4.12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液を1lとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。
【0201】
例D:軟膏
式Iの有効成分500mgおよび抗血栓剤500mgを、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
【0202】
例E:錠剤
式Iの有効成分1kg、抗血栓剤1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、従来の方法で圧縮して、各錠剤が10mgの有効成分を含有するような錠剤を得る。
【0203】
例F:被覆錠剤
例Eと同様にして打錠し、次いで、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび色素の被覆によって従来の方法で被覆する。
【0204】
例G:カプセル
式Iの有効成分2kgおよび抗血栓剤2kgを、各カプセルが、有効成分20mgを含有するように、従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【0205】
例H:アンプル
60lの2回蒸留水に溶解した式Iの有効成分1kgおよび抗血栓剤1kgの溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、10mgの有効成分を含有する。
【0206】
例I:吸入スプレー剤
式Iの有効成分14gおよび抗血栓剤14gを、10lの等張NaCl溶液に溶解させ、この溶液を、商業的に入手可能なポンプ機能を有するスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの1回の噴射(約0.1ml)は約0.14mgの用量に相当する。
【0207】
例A’:注射バイアル
3lの2回蒸留水中の、式Iの有効成分100g、カルシウム拮抗剤100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を、2N塩酸によりpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5mgの有効成分を含有する。
【0208】
例B’:座剤
式Iの有効成分20g、カルシウム拮抗剤20g、大豆レシチン100gおよびココアバター1400gの混合物を溶解させ、型にながして放冷する。各座剤は、20mgの有効成分を含有する。
【0209】
例C’:溶液
940mlの2回蒸留水中の、1gの式Iの有効成分、カルシウム拮抗剤1g、9.38gのNaH2PO4.2H2O、28.48gのNa2HPO4.12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液を1lとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。
【0210】
例D’:軟膏
式Iの有効成分500mgおよびカルシウム拮抗剤500mgを、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
【0211】
例E’:錠剤
式Iの有効成分1kg、カルシウム拮抗剤1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、従来の方法で圧縮して、各錠剤が10mgの有効成分を含有するような錠剤を得る。
【0212】
例F’:被覆錠剤
例Eと同様にして打錠し、次いで、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび色素の被覆によって従来の方法で被覆する。
【0213】
例G’:カプセル
式Iの有効成分2kgおよびカルシウム拮抗剤2kgを、各カプセルが、有効成分20mgを含有するように、従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【0214】
例H’:アンプル
60lの2回蒸留水に溶解した式Iの有効成分1kgおよびカルシウム拮抗剤1kgの溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、10mgの有効成分を含有する。
【0215】
例I’:吸入スプレー剤
式Iの有効成分14gおよびカルシウム拮抗剤14gを、10lの等張NaCl溶液に溶解させ、この溶液を、商業的に入手可能なポンプ機能を有するスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの1回の噴射(約0.1ml)は約0.14mgの用量に相当する。
【0216】
例A’’:注射バイアル
3lの2回蒸留水中の、式Iの有効成分100g、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を、2N塩酸によりpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5mgの有効成分を含有する。
【0217】
例B’’:座剤
式Iの有効成分20g、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体20g、大豆レシチン100gおよびココアバター1400gの混合物を溶解させ、型にながして放冷する。各座剤は、20mgの有効成分を含有する。
【0218】
例C’’:溶液
940mlの2回蒸留水中の、1gの式Iの有効成分、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体1g、9.38gのNaH2PO4.2H2O、28.48gのNa2HPO4.12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液を1lとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。
【0219】
例D’’:軟膏
式Iの有効成分500mgおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体500mgを、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
【0220】
例E’’:錠剤
式Iの有効成分1kg、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、従来の方法で圧縮して、各錠剤が10mgの有効成分を含有するような錠剤を得る。
【0221】
例F’’:被覆錠剤
例Eと同様にして打錠し、次いで、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび色素の被覆によって従来の方法で被覆する。
【0222】
例G’’:カプセル
式Iの有効成分2kgおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体2kgを、各カプセルが、有効成分20mgを含有するように、従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【0223】
例H’’:アンプル
60lの2回蒸留水に溶解した式Iの有効成分1kgおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体1kgの溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、10mgの有効成分を含有する。
【0224】
例I’’:吸入スプレー剤
式Iの有効成分14gおよびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体14gを、10lの等張NaCl溶液に溶解させ、この溶液を、商業的に入手可能なポンプ機能を有するスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの1回の噴射(約0.1ml)は約0.14mgの用量に相当する。
Claims (50)
- 少なくとも1種のホスホジエステラーゼV阻害剤および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種の抗血栓剤を含む、医薬製剤。
- 医薬製剤であって、式I
R1およびR2は、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは、常に≠Hであり、
R1およびR2は、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4は、それぞれ、互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R3およびR4は、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xは、R7で単置換されているR5またはR6であり、
R5は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンであり、ここで、1つ若しくは2つのCH2基は、−CH=CH−基で置換されていてもよく、または−C6H4−(CH2)m−であり、
R6は、6〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
R7は、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2またはCNであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、1または2であり、および
nは、0、1、2または3である、
で表される少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物、並びに
a) 少なくとも1種の抗血栓剤、または
b) 少なくとも1種のカルシウム拮抗剤、または
c) 少なくとも1種のプロスタグランジン若しくはプロスタグランジン誘導体を含む、前記医薬製剤。 - 請求項2に記載の式Iにおいて、
Xが、COOHまたはCOOAによって置換されているR5またはR6である、少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種の抗血栓剤を含む、請求項2に記載の医薬製剤。 - 請求項2に記載の式Iにおいて、
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の少なくとも1つは、常に≠Hであり、
R3およびR4が、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xが、COOHまたはCOOAで単置換されているR5またはR6である、
少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種の抗血栓剤を含む、請求項2に記載の医薬製剤。 - 請求項2に記載の式Iにおいて、
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の少なくとも1つは、常に≠Hであり、
R3およびR4が、それぞれ、互いに独立して、H、A、OAまたはHalであり、
R3およびR4が、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xが、COOHまたはCOOAで置換されているR5またはR6であり、
nが、1または2である、
少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種の抗血栓剤を含む、請求項2に記載の医薬製剤。 - 請求項2に記載の式Iにおいて、
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは、常に≠Hであり、
R1およびR2が、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4が、それぞれ、互いに独立して、H、A、OAまたはHalであり、
R3およびR4が、代替的に、一緒に、−O−CH2−O−であり、
Xが、R7で単置換されているR5であり、
R5が、1〜10個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンまたは−C6H4−CH2−であり、
R7が、COOHまたはCOOAであり、
Aが、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIであり、
mが、1であり、および
nが、1または2である、
少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種の抗血栓剤を含む、請求項2に記載の医薬製剤。 - 請求項2に記載の式Iにおいて、
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは、常に≠Hであり、
R1およびR2が、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4が、それぞれ、互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R3およびR4が、代替的に、一緒に、−O−CH2−O−であり、
Xが、R7で単置換されているR5であり、
R5が、1〜10個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンまたは−C6H4−CH2−であり、
R7が、COOHまたはCOOAであり、
Aが、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIであり、
mが、1であり、および
nが、1または2である;
少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種の抗血栓剤を含む、請求項2に記載の医薬製剤。 - 請求項2に記載の式Iで表される化合物であって、
(a)3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
(b)4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
(c)7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
(d)7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
(e)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
(f)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
(g)4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
(h)4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
(i)2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸;
(k)5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
からなる群から選択される少なくとも1つの前記化合物を含む、請求項2に記載の医薬製剤。 - 5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩および少なくとも1種の抗血栓剤を少なくとも含む、請求項8に記載の医薬製剤。
- 抗血栓剤が、ビタミンK拮抗剤、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、Xa因子阻害剤、VIIa因子阻害剤および他の抗血栓剤からなる群から選択される請求項1〜9に記載の医薬製剤。
- ビタミンK拮抗剤が、ジクマロール、フェニンジオン、ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、エチルビスクムアセテート、クロリンジオン、ジフェナジオンおよびチオクロマロールからなる群から選択される請求項10に記載の医薬製剤。
- ヘパリン化合物が、ヘパリン、アンチトロンビンIII、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダナパロイド、チンザパリンおよびスロデキシドからなる群から選択される請求項10に記載の医薬製剤。
- 血小板凝集阻害剤が、ジタゾール、クロリクロメン、ピコタミド、クロピドグレル、チクロピジン、アセチルサルチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサレート、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、アブシキシマブ、チロフィバン、アロキシプリンおよびイントリフィバンからなる群から選択される請求項10に記載の医薬製剤。
- 酵素が、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリシン、ブリナーゼ、レテプラーゼおよびサルプラーゼからなる群から選択される請求項10に記載の医薬製剤。
- 他の抗血栓剤が、デフィブロタイド、デシルジンおよびレピルジンからなる群から選択される請求項10に記載の医薬製剤。
- 抗血栓剤が、血小板グリコプロテイン受容体(IIb/IIIa)拮抗剤からなる群から選択される請求項1〜9に記載の医薬製剤。
- 式I
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは、常に≠Hであり、
R1およびR2が、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4が、それぞれ、互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R3およびR4が、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xが、R7で単置換されているR5またはR6であり、
R5が、1〜10個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンであり、ここで、1つ若しくは2つのCH2基は、−CH=CH−基で置換されていてもよく、または−C6H4−(CH2)m−であり、
R6が、6〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
R7が、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2またはCNであり、
Aが、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIであり、
mが、1または2であり、および
nが、0、1、2または3である、
で表される少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項2に記載の医薬製剤。 - 請求項17に記載の式Iにおいて、
Xが、COOHまたはCOOAで置換されているR5またはR6である、少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項17に記載の医薬製剤。 - 請求項17に記載の式Iにおいて、
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の少なくとも1つは、常に≠Hであり、
R3およびR4が、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xが、COOHまたはCOOAで置換されているR5またはR6である、
少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項17に記載の医薬製剤。 - 請求項17に記載の式Iにおいて、
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の少なくとも1つは、常に≠Hであり、
R3およびR4が、それぞれ、互いに独立して、H、A、OAまたはHalであり、
R3およびR4が、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xが、COOHまたはCOOAで置換されているR5またはR6であり、
nが、1または2である、
少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項17に記載の医薬製剤。 - 請求項17に記載の式Iにおいて、
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは、常に≠Hであり、
R1およびR2が、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4が、それぞれ、互いに独立して、H、A、OAまたはHalであり、
R3およびR4が、代替的に、一緒に、−O−CH2−O−であり、
Xが、R7で単置換されているR5であり、
R5が、1〜10個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンまたは−C6H4−CH2−であり、
R7が、COOHまたはCOOAであり、
Aが、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIであり、
mが、1であり、および
nが、1または2である;
少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項17に記載の医薬製剤。 - 請求項17に記載の式Iにおいて、
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは、常に≠Hであり、
R1およびR2が、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4が、それぞれ、互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R3およびR4が、代替的に、一緒に、−O−CH2−O−であり、
Xが、R7で単置換されているR5であり、
R5が、1〜10個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンまたは−C6H4−CH2−であり、
R7が、COOHまたはCOOAであり、
Aが、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIであり、
mが、1であり、および
nが、1または2である;
少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項17に記載の医薬製剤。 - 請求項17に記載の式Iで表される化合物であって、
(a)3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
(b)4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
(c)7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
(d)7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
(e)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
(f)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
(g)4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
(h)4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
(i)2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸;
(k)5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
からなる群から選択される少なくとも1つの前記化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種のカルシウム拮抗剤を含む、請求項17に記載の医薬製剤。 - 5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩および少なくとも1種のカルシウム拮抗剤を少なくとも含む、請求項23に記載の医薬製剤。
- カルシウム拮抗剤が、選択的および非選択的なカルシウム拮抗剤からなる群から選択される請求項2および17〜24に記載の医薬製剤。
- 選択的なカルシウム拮抗剤が、ジヒドロピリジン誘導体、フェニルアルキルアミン誘導体、ベンゾチアゼピン誘導体および他の選択的なカルシウム拮抗剤からなる群から選択される請求項25に記載の医薬製剤。
- ジヒドロピリジン誘導体が、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピンおよびレルカニジピンからなる群から選択される請求項26に記載の医薬製剤。
- フェニルアルキルアミン誘導体が、ベラパミルおよびガロパミルからなる群から選択される請求項26に記載の医薬製剤。
- ベンゾチアゼピン誘導体が、ジルチアゼムである、請求項26に記載の医薬製剤。
- 他の選択的なカルシウム拮抗剤が、ミベフラジルである、請求項26に記載の医薬製剤。
- 非選択的なカルシウム拮抗剤が、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジンおよびペルヘキシリンからなる群から選択される請求項25に記載の医薬製剤。
- 式I
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは、常に≠Hであり、
R1およびR2が、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4が、それぞれ、互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R3およびR4が、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xが、R7で単置換されているR5またはR6であり、
R5が、1〜10個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンであり、ここで、1つ若しくは2つのCH2基は、−CH=CH−基で置換されていてもよく、または−C6H4−(CH2)m−であり、
R6が、6〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
R7が、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2またはCNであり、
Aが、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIであり、
mが、1または2であり、および
nが、0、1、2または3である、
で表される少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物、並びに少なくとも1種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項2に記載の医薬製剤。 - 請求項32に記載の式Iにおいて、
Xが、COOHまたはCOOAで置換されているR5またはR6である、少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項32に記載の医薬製剤。 - 請求項32に記載の式Iにおいて、
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の少なくとも1つは、常に≠Hであり、
R3およびR4が、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xが、COOHまたはCOOAで置換されているR5またはR6である、
少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項32に記載の医薬製剤。 - 請求項32に記載の式Iにおいて、
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは、常に≠Hであり、
R3およびR4が、それぞれ、互いに独立して、H、A、OAまたはHalであり、
R3およびR4が、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレン、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−であり、
Xが、COOHまたはCOOAで置換されているR5またはR6である、
nが、1または2である、
少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項32に記載の医薬製剤。 - 請求項32に記載の式Iにおいて、
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは、常に≠Hであり、
R1およびR2が、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4が、それぞれ、互いに独立して、H、A、OAまたはHalであり、
R3およびR4が、代替的に、一緒に、−O−CH2−O−であり、
Xが、R7で単置換されているR5であり、
R5が、1〜10個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンまたは−C6H4−CH2−であり、
R7が、COOHまたはCOOAであり、
Aが、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIであり、
mが、1であり、および
nが、1または2である、
少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項32に記載の医薬製剤。 - 請求項32に記載の式Iにおいて、
R1およびR2が、それぞれ、互いに独立して、H、AまたはHalであり、ここで、基R1およびR2の1つは、常に≠Hであり、
R1およびR2が、代替的に、一緒に、3〜5個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R3およびR4が、それぞれ、互いに独立して、H、A、OH、OAまたはHalであり、
R3およびR4は、代替的に、一緒に、−O−CH2−O−であり、
Xは、R7で単置換されているR5であり、
R5が、1〜10個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状のアルキレンまたは−C6H4−CH2−であり、
R7が、COOHまたはCOOAであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIであり、
mが、1であり、および
nが、1または2である、
少なくとも1つの化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項32に記載の医薬製剤。 - 請求項32に記載の式Iで表される化合物であって、
(a)3−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]プロピオン酸;
(b)4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
(c)7−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
(d)7−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]ヘプタン酸;
(e)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
(f)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
(g)4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
(h)4−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]酪酸;
(i)2−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]シクロヘキシル−1−イル}酢酸;
(k)5−[4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−6−メチルチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸;
からなる群から選択される少なくとも1つの前記化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和物並びに少なくとも1種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む、請求項32に記載の医薬製剤。 - 5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩および少なくとも1種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を少なくとも含む、請求項38に記載の医薬製剤。
- プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体が、アルプロスタジル(PGE1)、ジノプロスト(PGF2)、ジノプロストン(PGE2)、エポプロステノールナトリウム(PGI2;プロスタサイクリンナトリウム)、ゲメプロスト、イロプロスト、ラタノプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、リポプロスト、メテノプロストおよびチアプロストからなる群から選択される請求項2および32〜39に記載の医薬製剤。
- プロスタグランジンが、PGE1またはプロスタサイクリンである、請求項40に記載の医薬製剤。
- プロスタグランジンが、プロスタサイクリンである、請求項40に記載の医薬製剤。
- 1種または2種以上の賦形剤または助剤を含む、請求項1〜42のいずれかに記載の医薬製剤。
- 請求項1〜43のいずれかに記載の医薬製剤の使用であって、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心、右心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための、および雌性の性的障害の処置のための、医薬の調製への、前記使用。
- 肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心および/または右心不全の処置のための医薬の調製への、請求項44に記載の使用。
- (a)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
(b)抗血栓剤の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)。 - 5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩の使用であって、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心および/または右心不全の処置のための医薬の調製への、前記使用。
- (a)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
(b)カルシウム拮抗剤の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)。 - (a)5−[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1]−ベンゾチエノ−[2,3−d]−ピリミジン−2−イル]吉草酸エタノールアミン塩の有効量
および
(b)プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)。 - 少なくとも1種のホスホジエステラーゼV阻害剤およびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む医薬製剤の使用であって、肺高血圧、うっ血性心不全(CHF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺性心および/または右心不全の処置のための医薬の調製への、前記使用。
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