TWI330177B - Use of organic compounds for the treatment of irritable bowel syndrome - Google Patents
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Description
1330177 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明:發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明關係於一種有機化合物,且特別是指關於其作為 醫藥之用途。 本發明於一方面提供式I化合物之用途 R2 R5 Ο
該化合物係呈游離形式或醫藥上可接受之鹽的形式,該用 途係製備治療内''豳功能性運動失調的藥劑,其中: R1係苯基,該苯基未被取代或被1、2或3個取代基所取代 ,該等取代基選自於由鹵素、CrC7-烷基、三氟甲基、羥基 與CVCV燒氧基所組成之群組, R2係氫或Ci-CV烷基, R3係氫、CrC7-烷基或苯基,該苯基係未被取代或被1、2 或3個取代基所取代,該等取代基選自於由鹵素、Q-CV烷 基、三氟甲基、經基與CVCV烷氧基所組成之群組, R4係苯基,該苯基係未被取代或被1、2或3個取代基所取 代,該等取代基選自於由鹵素、Q-CV烷基、三氟曱基、羥 基與CVC7-烷氧基所組成之群組;或為莕基,1H- 4哚-3-基或 l-Ci-CV烷基-蚓哚-3-基 R5與R6每一者係個別之另一個氫或CrC7-烷基,R5或R6兩者 中至少一個是氫,並且 R7係C3-C8-環烷基、D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環庚烷- 1330177 (2) 發明說明續頁 2-酮-3-基。 另一方面,本發明提供一種治療患者(尤其是人類患者)内 臟功能性運動失調之方法,其包括投藥有效量之式I的化合 物(上文中已定義)至該患者。 先前技術 根據本發明對内臟功能性運動失調之治療,可以是徵候 性或預防性的(預防)。 根據本發明要治療的内臟功能性運動失調,包括這些那 些與以下所述有關聯者:内臟過敏症及/或運動神經反應的 改變(包括電解賓-/水的分泌),例如,功能性腸失調與功能 性胃腸失調(例如,燥腸徵候群(IBS)、便秘、腹瀉、功能性 消化不良、胃-食道逆流疾病、功能性腹部鼓脹與功能性腹 部疼痛),其他與内臟過敏症有關聯的病況,例如,有手術 後的内臟疼痛、腸平滑肌痙攣與應激性的膀胱與其他功能 性腸失調(未必與内臟過敏症或異常的運動反應有關聯)。 本發明對治療燥腸徵候群(IBS)尤其重要,特別是腹瀉-主燥 腸徵候群(IBS),與功能性消化不良(FD)。 . 上文與下文所使用的一般用語以具有下列含義為較佳: CVCV烷基係例如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁 基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、新戊基 、正-己基或正-庚基,以CrC4-烷基為較佳,特別是甲基或 乙基,以曱基為特佳。 鹵素係例如Ιι、氯、溪或破。 鹵苯基係例如(氟基-、氯基-、·/臭基-或破基-)苯基,以氟 1330177 (3) 發明說明續頁 苯基或氯苯基為較佳,以4-氟苯基或4-氯苯基為特佳,以4-氯苯基更為特佳。 二鹵苯基係例如二氯苯基、二氟苯基或氯氟苯基,以二 氣苯基或二氟苯基為較佳,以3, 4-二氯苯基或3,4-二氟苯基 為特佳,以3, 4-二氯苯基更為特佳。 三卣苯基係例如三氟苯基或三氣苯基。 l-Q-CV烷基-4哚-3-基係例如1-甲基-啕哚-3-基。 在每一案例中,C3-C8-環烷基-與類似的C5-C7-環烷基-係環 烷基基團,其具有所顯示的碳原子環數目。因此,C3-C8-環 烷基係例如環丙-基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或 環辛基,以環己基為較佳。 對應如下群組之D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基
NH Ο 其衍生自在位置3被取代的D(+)-ε -己内醯胺(胺基)[»D-3-胺 基-£-己内龜胺=(R) -3-胺基-7T氮-2-氮雜自同]。類似地’ L-氮 雜環庚烷-2-酮-3-基對應如下之基團 0 其衍生自在位置3被取代的L(-) - ε -己内醯胺(胺基)[=L-3-胺基
1330177 發明說明續頁
其中的*代表R組態,或者可具有式IB
其中之*代表S組態,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6與R7係如前文 中所定義般。 根據本發明,通常以使用式IA的化合物為較佳。 具有鹽基之式I的化合物,可例如與適合的礦物酸形成酸 加成鹽,該適合的礦物酸係諸如氫卣酸、硫酸或磷酸,例 如鹽酸鹽、氫溴嘰、硫酸鹽、硫化氫或磷酸鹽。當式I的化 合物含有酸基團時,亦可能是帶有鹼之對應的鹽,例如, 對應的驗金屬或驗土金屬鹽,例如,納、鉀或鎂鹽,或帶 有氨或有機胺的鹽,例如铵鹽。 發明内容 本發明以關於式I的化合物之用途為較佳,其中 R1係苯基、3, 5-雙三氟曱基-苯基或3, 4, 5-三甲氧苯基, R2係氫或CrC7-烷基, R3係氫或苯基, R4係苯基、鹵苯基、二鹵苯基、三鹵苯基、2-萘基、1H-啕哚-3-基或l-CVCV烷基-啕哚-3-基, R5與R6每一者各自係另外的氫或CrC7-烷基,R5與R6兩者中 至少一個是氫,與 R7係C5-C7環烷基、D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環庚烷-2-酮-3-基。 -9- 1330177 (5) 發明說明續頁 本發明特別關係於式I的化合物之用途,其中 R1係3, 5-雙三氟甲基-苯基, R2係氫、曱基或乙基 R3係氫或苯基, R4係苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3,4-二氯基-苯基、3,4-二 氟苯基、3-氟基-4-氯苯基,3, 4, 5-三氟基-苯基、2-莕基、1H-引哚-3-基或1-甲基-丨哚-3-基, R5與R6每一個別係另外的氫或甲基,R5與R6兩者中至少一 個是氫,與 R7係環己基、-Ώ-氮雜環庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環庚烷-2-酮-3-基。 本發明更特別關係於式I的化合物之用途,其中 R1係3, 5-雙三氟甲基-苯基, R2係氫或甲基, R3係氫或苯基, R4係苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、2-莕基、1H-吲哚-3-基或1-曱基弓丨哚-3-基, R5與R6係氫,與 R7係環己基、D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環庚烷-2-酮-3-基。 應特別提及的是式I化合物之群組下列的每一次群組: (1)式I的化合物,其中的R7係D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基;(2)式I 的化合物,其中的R5與R6係氫;(3)式I的化合物,其中的R1 係苯基、3, 5-雙三氟曱基-苯基或3,4, 5-三曱氧苯基;(4)呈游 -10- 1330177 發明說明續頁 ⑹ 離形式之式I的化合物,亦即不是呈鹽之形式。 式I化合物之特定實例包括: 卜(4R)-[N'-曱基-N'-(3,5-雙三氟曱基-苯甲醯基)-胺基]-5-(1-甲 基-啕哚-3-基)-第五-2-烯酸N-[(R)- ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, h(4R)-[NL甲基-Μ-(3,5-雙三氟曱基-苯甲醯基)-胺基]-5-(1-曱 基-4哚-3-基)-第五-2-烯酸N-[(S)- ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, 、-(411)-[1^-甲基-仏(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-5-(1-曱 基-4哚-3-基)-第五-2-烯酸Ν-環己基-醯胺, 甲基-仏(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-5-(1-甲 基-啕哚-3-基)-2--甲-基-第五-2-烯酸N-環己基-醯胺, 〆(4R)-[M-甲基-N'-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-5-(1-甲 基-叫丨嗓-3-基)-2-曱基-第五-2-烯酸N- [ (R) - e -己内醯胺-3-基]-醯胺, 、(4R)-[N’-曱基-N'-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-5-(1-曱 基-啕哚-3-基)-2-曱基-第五-2-烯酸N- [ (S) - ε -己内醯胺-3-基]-醯 胺, - r (4R) - (Ν·-甲基-Ν'-苯甲醯基-胺基)-5- (1-甲基-钏嗓-3-基.)-2-甲 基-第五-2-晞酸Ν- [ (R) - ε -己内醯胺-3-基]-醯胺’ c (4R)-[N'-甲基-Ν'-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-5-(茬-2-基)-第五-2-烯酸N- [ (R) - ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, 气(4R) - (Ν1-甲基-Ν'-苯甲醯基)-胺基-5-(茶-2-基)-第五-2-晞酸_乂 [(R) - ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, Λ (4R)-[N’_甲基-Ν'-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-5-(莕-2-基)-2-甲基-第五-2-烯酸N- [ (R) - ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, 1330177 ⑺ 發明說:明績頁 (4R)-[N'_甲基-N'-(3,4,5-三甲氧基-苯甲醯基)-胺基]-5-(莕-2-基)-2-甲基-第五-2-烯酸N- [ (R) - ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, .(4R)-[N'_曱基-Ν·-(3,5-雙三氟曱基-苯曱醯基)-胺基]-5-(莕-2-基)-2-甲基-第五-2-烯酸N- [ (S) - ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, (4R)-[N·-甲基-Ν'-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-第五-2-烯酸N-環己基-醯胺, (4R)-[N’-甲基-Ν'·(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-5-(1-甲 基-吲哚-3-基)-第五-2-烯酸N-[(S)- ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, (4R)-[N’_甲基-Ν'-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-4-(4-氣 苄基)-第四-2-烯-酸N- [ (R) - ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, (4R)-[N·-甲基-Ν'-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-4-(4-氯 芊基)-第四-2-晞酸N- [ (S) - ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, (4R)-[NT-甲基-Ν'-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-4-(4-氯 芋基)-第四-2-烯酸N-環己基-醯胺, (411)-[>4|-甲基-仏(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-4-(3,4-二 氣爷基)-第四-2-晞酸酸)N-環己基-酿胺, (411)-[1^-甲基-况-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]_4-(3,4-二 氟芊基)-第四-2-烯酸酸)N-環己基-醯胺, (4R)-[N’_甲基-N'-(3,5-雙三氟甲基-苯曱醯基)-胺基]-5-(4-氣 苯基)-2-甲基-第五-2-晞酸N-環己基-醯胺, (4R)-[N'_甲基-N'-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-5-(4-氯 苯基)-2-甲基-第五-2-婦酸)N-[(R)- ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, (4R)-[1nT-甲基-Ν'-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-4-(4-氣 芊基)-2-甲基-第四-2-烯酸[(S) - ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, -12- 1330177 ⑻ 發明說明續頁 (4R)-[N-乙基-N'-(3,5-雙三氟甲基-苯曱醯基)-胺基]-5-(4-氯 笨基)-第五-2-烯酸N- [ (S) - ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, (4R)-[N’_甲基-Ν^(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-5-(4-氯 笨基)-3-甲基-第五-2-烯酸N-環己基-醯胺, (411)-[^甲基-N'-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-4-(4-氣 苄基)-3-曱基-第四-2-烯酸[(R) - ε -己内醯胺-3-基]-醯胺,
(4R) - [ NT-曱基-ΝΓ- (3, 5-雙三氟甲基-苯曱醯基)-胺基]-4- (4-氣 苄基)-第四-2-烯酸N- [ (R) - e -己内醯胺-3-基]-醯胺, (4R)-4-[N’_曱基-N'-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-4-(3,4-二氯芊基)-第四_-2_-烯酸N-[(R)-ε-己内醯胺-3-基]-醯胺, (411)-及(48)-4-[仏甲基-仏(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-4- (3-氟-4-氯芊基)-第四-2-烯酸N-[(R)- ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, (4R)-及(4S)-4-[N'_甲基-Ν'-(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-
4- (3,4-二氟芊基)-第四-2-烯酸N-[(R)- ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, (4R)-及(4S) -4- [ Κ-甲基-Ν'- (3, 5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-4- (3,4-二溴苄基)-第四-2-烯酸N-[(R)- ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, (4R)-及(4S)-4-[Ν1-曱基-Ν’-(3, 5-雙三氟甲基-苯曱醯基)-胺基]-4- (3,4, 5-三氟苄基)-第四-2-烯酸N-[(R)- ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, (4R)-及(4S)-4-[ivT-曱基-Ν^(3,5-雙三氟甲基-苯甲醯基)-胺基]-4- (4-氟芊基)-第四-2-烯酸N-[(R)- ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, (4R)-及(4S)-[N’-(3,5-雙三氟甲基-苯曱醯基)Ν'-甲基-胺基]-5,5-聯苯-第五-2-烯酸Ν- [ (S) - ε -己内醯胺-3-基]-醯胺, (4S)-4-[Ν1-甲基-Ν1-(3,5-雙三氟曱基苯甲醯基)胺基]-4-(3, 4-二 氯笮基)-第四-2-烯酸N- [ (R) - ε ·己内醯胺-3-基]-醯胺, -13 - 1330177 (9) 發明說明續頁 (411)-4-[1^-甲基-仏(3,5-雙三氟甲基苯甲醯基)胺基]-4-(3,4--二氯苄基)-第四-2-烯酸N-[(S)- ε -己内醯胺-3-基]-醯胺,與 (48)-4-[1^-曱基-'^-(3,5-雙三氟甲基苯曱醯基)胺基]-4-(3,4-二 氯苄基)-第四-2-晞酸N-[(S)- ε -己内醯胺-3-基]-醯胺。 本發明最重要的係關於(4R)-4-[N'_甲基-Ν'-(3,5-雙三氟甲基 苯甲醯基)胺基]-4- (3,4-二氯苄基)-第四-2-烯酸Ν- [ (R) - ε -己内 醯胺-3-基]-ϊΐ;胺之用途,即,式II的化合物
Cl 式I的化合物,呈游離或醫藥上可接受之鹽之形式,可如 WO 98/07694或WO 01/85696中所描述的製備。就如本文中所提 及的,其等可呈其等的水合物之形式及/或可包括其他溶劑 ,例如,可能已被用於呈固體形式之化合物結晶之溶劑。 視變化的性質與不對稱中心的對應數目,以及視所選方 法的初始物質而定,可得到呈立體異構物的混合物形式之 式I化合物,例如,非對映異構物混合物或對掌異構物混合 物(例如,外消旋物),或亦可能得到呈純立體異構物形式 之式I化合物。可依本方法或藉由一些其他方法獲得的非對 映異構物混合物,可以慣用的方式分開成為對掌異構物混 合物(例如外消旋物),或成為個別的非對映異構物,例如 以組份間的理化差異為基礎,以習知方式藉由經分級結晶
-14 - 1330177 發明說明續頁 (10) 、蒸餾及/或色層分析等已知的方法後,基本在於在結構間 之不相同。有利的是很多活性異構物被離析。 鬌
依本方法或藉由一些其他方法獲得的對掌異構物混合物 ,特別是外消旋物,可以習知方法()分開成為個別的對掌 異構物,該習知方法係例如,從一種光學活性溶劑經再結 晶,加上微生物的幫助,經色層分析及/或藉由與光學活性 補助化合物(例如鹼、酸或醇)反應,形成非對映異構物鹽 混合物鹽之混合物或功能性的衍生物(例如酯),將其分離並 且使所欲的對掌異構物游離。有利的是分離出活性更高的 對掌異構物。-、
當依據本發明治療失調時,呈游離形式或以醫藥上可接 受之鹽的形式之式I化合物,可經任何適合的路徑來投藥, 例如口服(例如,鍵劑、膠囊或藥水形式)、非經腸的(例如 呈血管注射液或懸浮液之形式)或經鼻的(例如呈氣霧劑或 其他可噴霧的調配物之形式),使用一種適合經鼻的運送裝 置(例如,此技藝中所已知的嗅覺喷霧器)。 呈游離或鹽之形式的式I的化合物,可以醫藥組合物連同 醫藥上可接受之稀釋液或載劑一起投藥。此類組合物可如 WO 98/07694中所描述般,例如,如WO 98/07694實例A至E中所 描述之錠劑、膠囊、液體、注射溶液、灌注溶液或吸入懸 浮液,或可使用其他調配成份與此項技藝已知之技術來備 製。 呈游離或鹽之形式的式I化合物之配藥式,視各種因素而 定,例如,活性成份作用的活性與持久性、欲治療的病況 -15- 1330177 00 發明說明續頁 嚴重程度、投藥模式、人種、性別、種族血統、年齡與病 患之體重及/或個體別情況。正常情況下,例如對體重約75 公斤之溫血動物(特別是人類)口服投藥之每日投藥劑量估 計係從大約1毫克至大約1000毫克,特別是從大約5毫克至 大約200毫克。該劑量可以例如單一劑量或呈數個部分之劑 量(例如從5至100毫克)投藥。
上文描述的式I化合物在治療失調的效用上,可以如下文 實施例1中所描述之内臟過敏活體模式,例如,以下文實施 例2中所描述之蠕動性反射模式,例如如下文實施例3中所 描述之上皮分泌·物模式得到證明。 貫施方式 本發明經下列實施例來說明。 實施例1
在有知覺的天竺鼠身上,施予兩個實驗範例以誘使内臟 過敏,⑴圈制緊迫(將動物固定在管筒内)與(ii)刺激結腸組 織(將含1.5毫升之0.6%醋酸的鹽水,在接近肛門2釐米處作 結腸灌注)。先以經充氣成壓力淨值(對結腸壁)為20考米水 銀柱(mmHg)(26_7毫巴)之汽球完成結腸直腸的膨脹10分鐘,之 後誘使内臟過敏。在膨脹階段,内臟運動的反應期亦即, 腹部收縮(身體呈拱形並抬高骨盆的結構)的數量與質量皆 被紀錄且被量化在以盲目方式(blinded fashion)量化(Al-Chaer等人 ,腸胃病學2000 ; 119 : 1276-1285)。完成基底結腸直腸的膨脹 手續後,於第二次膨脹結腸直腸前一小時,口服投予載劑或 式II的化合物(3與10毫克/公斤)這些在誘導内臟過敏後完成 -16- (12) 1330177 發明說明續頁 以6-8又動物汗估載劑與式II的化合物之效果。圈制緊迫 «、纟二、纟。腸内灌注醋酸的局部組織刺激,分別明顯使結腸直 腸膨脹時之内臟運動反應比基底時的反應擴大到54.5%與 29,1 /°的在圈制緊迫誘導與組織刺激-誘導結腸過敏此兩 者上式Π的化合物使結腸直腸膨脹時擴大的行為性疼痛 反應逆轉疼痛反應之逆轉在3與1〇毫克/公斤(p.〇_)之劑量試 驗兩者上具有統許卜的音至, 疋0τ 上的思我(ρ< 0.05 ; ANOVA post-hoc Dunnetfs 試 驗)。 _· 實施例2 在Mayflower益言浴中用分離的天竺鼠迴腸節段研究物質p 、 所u成的擴大緣動(Holzer等人,了 ph㈣—e冲溯; 328) °用Krebs-Henseleit溶液灌注迴腸節段的内腔,並持續紀錄 g腔内的壓力。灌注時逐漸充滿每一迴腸節段,因此,管 腔内的壓力升高直到其等達到引發蠕動之閾值,即,蠕動 收細的離口移動波動。任何蠕動收縮的波動,造成管腔内— 的整力王長釘狀增加’並且部分清空節段的流體。壓力閾 _ 值觸動螺動收縮係被用來量化式π的化合物之效果。累積 - ♦ _ 施用物質Ρ (1 ηΜ至多30 μΜ)藉由降低觸動蠕動收縮所需之閾./ 值以引發擴大的蠕動事件。物質ρ的效果是與7 2〇之ρΕ>2值呈 濃度-相關。式II化合物(3〇 nM與1〇〇 μΜ)分別以7.35與7.23之明 顯的ρΑζ值競爭性地抑制物質ρ_引起的擴大蠕動。 . 眘施例3 · 以在天竺鼠結腸之黏膜下層/黏膜的製備物測試上皮分泌 物驗。利用小室(chamber)技術(Frieling 等人,Naunyn Schmiedebergs • 17· 1330177 發明說明續頁 (13)
Arch. Pharmacol. 1999; 359: 71-79)記錄短週電流,並經由漸增的物質 P (0.1 nM至多10 μΜ)處理刺激上皮分泌(電解基因氯化分泌物) ;其以濃度·取決之方式(pD2 = 7.50)觸發分泌(增加短奧電流) 。式II的化合物(30 nM、100 nM與300 nM)競爭性地抑制物質P-所誘導的電解基因氣化分泌物;Schild標續圖分析顯示ρΑ2值 為 7.94。 -18 -
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1330177 厂 tr. 第092102519號專利申請案 ,… 中文申請專利範圍替換本(99年5月义___ 拾、肀讀專利範爵 1. 一種如式II化合物之用途
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