CN109549924B - Sklb023混合胶束及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及SKLB023混合胶束及其制备方法和用途，属于药物制剂领域。本发明所要解决的是SKLB023水溶性差、半衰期短、生物利用度低的问题，其技术方案是提供了SKLB023混合胶束，包含下述重量配比的原辅料制备而成：SKLB023 1～30份、磷脂30～80份、胆盐20～70份。本发明克服了SKLB023水溶性差，半衰期短，生物利用度低的缺点，提供了能提高其生物利用度且成本低，制备工艺简单，适于工业化生产且安全有效的SKLB023混合胶束，在肝纤维化、风湿性关节炎、系统红斑狼疮、肾纤维化等疾病的治疗方面具有广阔的临床应用前景。

Description

SKLB023混合胶束及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及SKLB023混合胶束及其制备方法和用途，属于药物制剂领域。
背景技术
SKLB023的化学结构如式Ⅰ所示，它是一种新型的iNOS小分子抑制剂，半数抑制率(IC50)仅为8.66μM，能够显著抑制关节炎模型小鼠的关节炎症和软骨破坏，也能抑制单侧输尿管结扎模型小鼠的肾间质纤维化。近来的研究发现，SKLB023能够通过抑制TGF-beta/Smad信号通路抑制蛋氨酸胆碱诱导模型小鼠的肝脏纤维化。
Figure BDA0001874269410000011
SKLB023为淡黄色结晶粉末，无臭无味，在四氢呋喃、丙酮、氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶(4.02μg/mL，25℃)。静脉注射后，其半衰期仅为28min，因此生物利用度较低。SKLB023的理化性质极大地限制了它潜在的临床应用。
目前，尚未见开发SKLB023制剂的相关研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供SKLB023混合胶束及其制备方法和用途，以解决SKLB023水溶性差、半衰期短、生物利用度低的问题。
本发明提供了SKLB023混合胶束，包含下述重量配比的原辅料制备而成：SKLB0231～30份、磷脂30～80份、胆盐20～70份。
进一步地，所述的SKLB023混合胶束是包含下述重量配比的原辅料制备而成：SKLB0231份、磷脂3～57份、胆盐4～67份。
优选地，所述的SKLB023混合胶束是包含下述重量配比的原辅料制备而成：SKLB0231份、磷脂16～45份、胆盐27～67份。
进一步优选地，SKLB023：磷脂：胆盐的重量比为1:20:30。
进一步地，所述胆盐选自脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、猪胆酸钠、牛磺胆酸钠、胆酸钠中一种或两种以上。
优选地，所述胆盐为甘氨胆酸钠。
进一步地，所述磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、多烯磷脂酰胆碱中一种或两种以上。
优选地，所述磷脂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。
本发明提供了SKLB023混合胶束注射液，它是将所述的SKLB023混合胶束分散于注射溶液中得到的，所述注射溶液选自注射用水、0.9％w/w氯化钠水溶液、5％w/w葡萄糖注射液或pH 7.4～8.2的磷酸盐溶液。
优选地，所述注射溶液为0.9％w/w氯化钠水溶液。
进一步地，所述的SKLB023混合胶束注射液满足以下至少一项：
所述SKLB023混合胶束注射液的pH为6.0-10.0；
优选地，所述SKLB023混合胶束注射液的pH为7.0-8.4；
进一步优选地，所述SKLB023混合胶束注射液的pH为7.4；
SKLB023的浓度为1mg/mL。
本发明提供了所述SKLB023混合胶束注射液的制备方法：采用共沉淀法制备得到。
进一步地，所述的制备方法包括如下步骤：
a、取各重量配比的原辅料，溶解于有机溶剂中，混合均匀；
b、除去有机溶剂，得到SKLB023混合胶束共沉淀物薄膜；
c、用注射溶液水化共沉淀物薄膜，调节pH，即得SKLB023混合胶束注射液。
进一步地，所述的制备方法满足以下至少一项：
所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、氯仿、四氢呋喃、乙醇、二氯甲烷中一种或两种以上；
优选地，所述有机溶剂为乙醇，或者为乙醇：四氢呋喃体积比为1:1的混合溶剂；
步骤a采用超声混合均匀；
步骤b采用旋蒸除去有机溶剂，旋蒸温度为25～60℃；
优选地，旋蒸温度为40℃；
步骤c调节pH后用0.22～0.8μm微孔滤膜过滤；
优选地，用0.22μm微孔滤膜过滤。
本发明提供了所述SKLB023混合胶束或所述SKLB023混合胶束注射液在制备治疗和/或预防肝纤维化、非酒精性脂肪肝、风湿性关节炎、系统红斑狼疮、肾纤维化的药物中的用途。
本发明提供的SKLB023混合胶束，具有以下有益效果：
1、能显著提高SKLB023的溶解度(SKLB023原药在水中的溶解度仅为4.23μg/mL，本发明实施例1制备的SKLB023混合胶束注射液将其溶解度提高至1mg/mL)，且溶媒不含有机溶剂，有利于潜在的临床应用。
2、本发明制备的混合胶束溶液，粒径在10-60nm之间。其亲水链段构成的紧密外壳可有效阻止蛋白质的吸附与细胞的粘附，能更持久地延长药物在血液中的作用时间，避免网状内皮系统的吞噬，显著提高血药浓度，延长药物的血浆半衰期。
3、动物实验表明，本发明SKLB023混合胶束在体内能够对肝纤维化发挥显著的治疗作用。
总而言之，本发明克服了SKLB023水溶性差，半衰期短，生物利用度低的缺点，提供了能提高其生物利用度且成本低，制备工艺简单，适于工业化生产且安全有效的SKLB023混合胶束，在肝纤维化、非酒精性脂肪肝、风湿性关节炎、系统红斑狼疮、肾纤维化等疾病的治疗方面具有广阔的临床应用前景。
附图说明
图1为试验例1中磷脂与胆盐比例对增溶效率的影响结果图；
图2为试验例1中SKLB023与辅料比例对增溶效率的影响结果图；
图3为试验例1中溶液pH对增溶效率的影响结果图；
图4为试验例2中SKLB023和SKLB023混合胶束在大鼠体内的药代动力学结果图；
图5为试验例3中血清生化指标检测和肝脏组织H&E染色、油红O染色图；
图6为试验例3中肝脏天狼星红染色和Masson染色图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明为解决SKLB023水溶性差、半衰期短、生物利用度低的问题，以磷脂/胆盐胶束为载体材料，并通过一系列的处方筛选，提供了一种制备工艺简单、稳定性好、疗效高的SKLB023磷脂/胆盐混合胶束，它是包含下述重量配比的原辅料制备而成：SKLB0231～30份、磷脂30～80份、胆盐20～70份。
实施例1本发明SKLB023混合胶束注射液的制备
称取20mg的蛋黄卵磷脂、30mg的甘氨胆酸钠、1mg的SKLB023置于50mL圆底烧瓶中，加入8mL乙醇，超声溶解。在40℃水浴下旋蒸除去乙醇，烧瓶底部形成一层透明薄膜，加入1mL的生理盐水(0.9％w/w氯化钠水溶液)分散均匀，用氢氧化钠和盐酸调节pH为7.4。用0.22μm微孔滤膜过滤，取滤液即得SKLB023混合胶束注射液。用马尔文激光粒度仪测得其平均粒径为25±0.6nm，PDI为0.08。测得其增溶效率为98％，载药量1.95％。
增溶效率＝(处方中溶解的SKLB023的量)/(投入的总SKLB023的量)
载药量＝(处方中溶解的SKLB023的量)/{加入的原辅料总量(磷脂+胆盐+SKLB023)}
检测方法：精密吸取混合胶束溶液，甲醇定容，摇匀，作为供试品溶液，用HPLC测定。
色谱条件：
流动相：甲醇：0.5％三氟乙酸水溶液＝75:25；检测波长：240nm；柱温：25℃；色谱柱：C18(150mm*4.6mm,I.D.5μm，Kromasil)；流速：1.0ml/min。
实施例2本发明SKLB023混合胶束注射液的制备
称取20mg的大豆卵磷脂、20mg的脱氧胆酸钠、1mg的SKLB023置于50mL圆底烧瓶中，加入10mL乙醇，超声溶解。在40℃水浴下旋蒸除去乙醇，烧瓶底部形成一层透明薄膜，加入1mL的生理盐水分散均匀，用氢氧化钠和盐酸调节pH为7.4。用0.22μm微孔滤膜过滤，取滤液即得SKLB023混合胶束注射液。用马尔文激光粒度仪测得其平均粒径为36±1nm，PDI为0.12。测得其增溶效率为94％，载药量2.36％。检测方法同实施例1。
以下通过试验例证明本发明的有益效果。
试验例1本发明SKLB023混合胶束质量的影响因素
本实验将SKLB023混合胶束制备成注射液，用以研究影响混合胶束质量的因素。
1、磷脂与胆盐比例的影响
固定SKLB023的浓度为1.0mg/mL，考察不同配比蛋黄卵磷脂(EPC)和甘氨胆酸钠(SGC)所得SKLB023混合胶束的增溶效率，按照实施例1所述方法进行制备，结果见图1。
从图1可以看出，EPC/SGC质量比在(1：0.75)～(1：2)的范围内波动，均能够制备得到SKLB023混合胶束。其中，当EPC/SGC质量比从1:0.7降低到1:1.5时，SKLB023的增溶效率显著增加；当EPC/SGC质量比从1:1.5降低到1:2时，SKLB023的增溶效率有轻微下降。优选的EPC/SGC质量比范围为(1：1.25)～(1：2)，此时增溶效率在90％以上。增溶效率最高时EPC/SGC质量比为1:1.5。
2、SKLB023与辅料比例的影响
固定SKLB023的浓度为1.0mg/mL，考察添加不同量辅料(EPC和SGC总量，分别为10mg/mL、20mg/mL、50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL)所得SKLB023混合胶束的增溶效率，按照实施例1所述方法进行制备，结果见图2。
从图2可以看出，EPC和SGC的总浓度在10mg/mL～100mg/mL的范围内波动，均能够制备得到SKLB023混合胶束。其中，优选的总浓度范围为50mg/mL～100mg/mL，此时增溶效率在90％以上。增溶效率最高时EPC和SGC的总浓度为50mg/mL。
3、溶液pH的影响
固定SKLB023的浓度为1.0mg/mL，按照实施例1所述方法制备SKLB023混合胶束注射液，水化后调节溶液pH至2到10不等(分别为2、4、6、8、10)，增溶效率见图3。
从图3可以看出，在pH从2增加到8时，增溶效率显著增加，但当pH大于8时，其增溶效率轻微降低。其中，当pH为6～10时，增溶效率能够达到90％以上。考虑到使用安全性的问题，pH＝7.4为最佳。
试验例2药代动力学研究
SD雄性大鼠，体重220-260g，给药前禁食12小时并自由进水，共12只，随机分为两组，分别尾静脉注射给予SKLB023原药(配制方法：称取SKLB023粉末，加入聚乙二醇和无水乙醇超声溶解，加入生理盐水稀释定容，溶剂的比例为聚乙二醇400：无水乙醇：生理盐水＝3:1:6)和SKLB023混合胶束溶液(由实施例1制备得到)，二者浓度相同，剂量为10mg/kg。分别于给药后5min、15min、30min、45min、60min、120min、240min、300min眼眶取血约0.3mL，6000rpm离心10min，取100μL血浆，加入2倍体积的乙腈沉淀蛋白，12000rpm离心10min，取上清液进样，通过HPLC检测峰面积并计算结果(见图4)。其药代动力学参数见下表：
表1药代动力学参数
Figure BDA0001874269410000071
从上表可以看出，与SKLB023原药溶液相比，本发明SKLB023混合胶束注射液半衰期(t1/2)显著延长，峰浓度(Cmax)大幅增加，生物利用度得到了提高。
试验例3对蛋氨酸胆碱缺乏饮食诱导肝纤维化小鼠的治疗效果
将24只8周龄雄性C57BL/6J小鼠平均分为4组，标记为正常对照组，蛋氨酸胆碱缺乏饮食(MCD)模型组，游离SKLB023组(配制方法：称取SKLB023粉末，加入聚乙二醇和无水乙醇超声溶解，加入生理盐水稀释定容，溶剂的比例为聚乙二醇400：无水乙醇：生理盐水＝3:1:6)，SKLB023混合胶束组(制备方法同实施例1中所述)。对照组小鼠给予正常饮食，后三组小鼠给予MCD饮食，喂食4周后，游离SKLB023组和SKLB023混合胶束组按SKLB02310mg/kg的剂量尾静脉给药，连续给药2周后，处死小鼠，取血清测定生化指标，取肝脏进行病理切片染色。
通过酶动力法测定小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)，结果见图5A和图5B。从图中可以看出，MCD造模6周后，小鼠血清中ALT、AST均显著升高，给予SKLB023溶液和SKLB023混合胶束溶液治疗后均有一定程度地降低，且SKLB023混合胶束溶液组降低更为明显。
提取肝脏脂质，定量测定肝脏甘油三脂(TG)的含量，结果如图5C所示。从图中可以看出，MCD造模后TG含量显著增加，SKLB023溶液和SKLB023混合胶束溶液治疗后均有一定程度地降低，且SKLB023混合胶束溶液组降低更为明显。
对肝脏分别进行苏木素&伊红染色(H&E)和油红O染色，结果如图5D所示。从图中可以看出，MCD造模后肝脏出现气泡样变性、炎症和严重的脂质积累，SKLB023溶液和SKLB023混合胶束溶液治疗后均在一定程度上降低了MCD饮食诱导的肝脏炎症和脂质积累，且SKLB023混合胶束溶液组治疗效果显著优于SKLB023溶液组。
天狼猩红染色和Masson染色是评价肝脏纤维化公认的指标。在天狼星红染色中红色显示的是胶原纤维的蓄积，Masson染色蓝色区域表示纤维化病变的程度。结果如图6所示，MCD造模后，肝脏出现明显的胶原纤维聚集，给予SKLB023溶液和SKLB023混合胶束溶液治疗后均在一定程度上降低肝脏胶原纤维的蓄积，且SKLB023混合胶束溶液组降低更为明显。

Claims (13)

1.SKLB023混合胶束注射液，其特征是：它是将SKLB023混合胶束分散于注射溶液中得到的，所述注射溶液选自注射用水、0.9%w/w氯化钠水溶液、5%w/w葡萄糖注射液或pH 7.4~8.2的磷酸盐溶液；所述SKLB023混合胶束是包含下述重量配比的原辅料制备而成的：SKLB023 1~30份、磷脂30~80份、胆盐20~70份；所述胆盐为甘氨胆酸钠；所述磷脂为蛋黄卵磷脂；蛋黄卵磷脂与甘氨胆酸钠的质量比例为(1:1.25）~（1:2）；蛋黄卵磷脂和甘氨胆酸钠的总浓度为50mg/mL～100mg/mL；所述SKLB023混合胶束注射液的pH为7.0-8.4。
2.如权利要求1所述的SKLB023混合胶束注射液，其特征是：所述注射溶液为0.9%w/w氯化钠水溶液。
3.如权利要求1所述的SKLB023混合胶束注射液，其特征是：包含下述重量配比的原辅料制备而成：SKLB023 1份、磷脂3~57份、胆盐4~67份。
4.如权利要求1所述的SKLB023混合胶束注射液，其特征是：包含下述重量配比的原辅料制备而成：SKLB023 1份、磷脂16~45份、胆盐27~67份。
5.如权利要求1所述的SKLB023混合胶束注射液，其特征是：SKLB023：磷脂：胆盐的重量比为1:20:30。
6.如权利要求1所述的SKLB023混合胶束注射液，其特征是：满足以下至少一项：
所述SKLB023混合胶束注射液的pH为7.4；
SKLB023的浓度为1 mg/mL。
7.权利要求1~6任意一项所述SKLB023混合胶束注射液的制备方法，其特征是：采用共沉淀法制备得到。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
a、取各重量配比的原辅料，溶解于有机溶剂中，混合均匀；
b、除去有机溶剂，得到SKLB023混合胶束共沉淀物薄膜；
c、用注射溶液水化共沉淀物薄膜，调节pH，即得SKLB023混合胶束注射液。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是：满足以下至少一项：
所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、氯仿、四氢呋喃、乙醇、二氯甲烷中一种或两种以上；
步骤a采用超声混合均匀；
步骤b采用旋蒸除去有机溶剂，旋蒸温度为25~60℃；
步骤c调节pH后用0.22~0.8 μm微孔滤膜过滤。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征是：所述有机溶剂为乙醇，或者为乙醇：四氢呋喃体积比为1:1的混合溶剂。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征是：步骤b采用旋蒸除去有机溶剂，旋蒸温度为40℃。
12.如权利要求8所述的制备方法，其特征是：步骤c调节pH后用0.22μm微孔滤膜过滤。
13.权利要求1~6任意一项所述SKLB023混合胶束注射液在制备治疗和/或预防肝纤维化、非酒精性脂肪肝、风湿性关节炎、系统红斑狼疮、肾纤维化的药物中的用途。
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